CN111153865A - 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。其制备方法包括以下步骤：具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物。上述方法操作简单、不存在安全隐患；合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确；也不会威胁使用者的身体健康。

Description

帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，商品名“特耐”，2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前药，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。

帕瑞昔布钠的合成路线较多，总结后主要有以下几种。

合成路线1：

CN97193747.8首次报道了帕瑞昔布钠的合成。该路线以4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(伐地昔布)为起始原料，与丙酸酐发生丙酰化反应后得到帕瑞昔布，再与氢氧化钠成盐得到帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

合成路线2：

WO2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再乙酰化；随后在醋酸纳和盐酸羟胺作用下脱水、环合，并在三氟乙酸催化下脱水得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

合成路线3：

EP1550658则以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

综上合成路线分析可知，伐地昔布是帕瑞昔布钠的关键中间体，而伐地昔布一般是由5-甲基-3，4-二苯基异恶唑先与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体对位氯磺化物，再与浓氨水发生氨化反应后得到。

5-甲基-3，4-二苯基异恶唑与氯磺酸发生氯磺化反应，在生成正常的对位氯磺化物中间体的同时，还会在两个苯环的其他位置发生副反应，产生多个单取代或双取代的氯磺化物副产物。

这些单取代或双取代的氯磺化物均会与氨水反应，生成相应的单取代或双取代磺酰胺，残留在伐地昔布中，这些磺酰胺如果进一步与丙酸酐反应，又会生成相应的丙酰化产物，残留在帕瑞昔布中。

从保证原料药帕瑞昔布钠的质量和成本角度出发，应该在源头，即氯磺化物阶段，控制异构体的产生和含量，但因为氯磺化物不稳定、易水解，结合原料药工艺路线，故可在氨化反应后，通过控制单取代和双取代磺酰胺杂质的残留，来保证中间体伐地昔布的质量，还可在丙酰化反应后，通过控制单取代和双取代杂质的残留，保证后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠的质量。

然而，在同一个工艺步骤中产生的单取代和双取代的杂质，极性非常相近，其中，取代基个数相同的异构体在高效液相色谱中的保留时间几乎一致，无法通过常规的层析或重结晶的方法进行分离纯化。同时，在帕瑞昔布钠合成工艺的磺酰化步骤中，因为磺酰基的体积较大，故5-甲基-3，4-二苯基异恶唑分子中两个苯环的邻位发生氯磺化反应的位阻也较大，中间体伐地昔布中的2个邻位单取代磺酰胺杂质和其中任一个苯环为邻位磺酰胺取代的5个双取代磺酰胺杂质的含量会更低，分离纯化与富集的难度也会更大。

故迫切需要开发出相应的杂质对照品，以便对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。

专利CN201811115517.X公开了帕瑞昔布钠两个邻位单取代磺酰胺杂质的制备方法。但该制备方法存在如下严重缺陷和弊端：

1)在用催化氢化将硝基还原成伯氨基时，需要加热回流，安全生产上有隐患；另外，残留的金属钯不易去除完全，造成后续杂质对照品的含量标定数值不准确。

2)在将伯氨基转变成磺酰氯时，使用了重氮化反应，反应体系不稳定，温度升高会促进放出氮气(N₂)，有爆炸危险；另外，重氮化反应在酸性环境下用到亚硝酸钠，并且前面肟的氯代反应用了溶剂DMF，可能导致最终目标物残留有N-亚硝基二甲胺等亚硝胺遗传毒性杂质的风险，对使用者的身体健康造成潜在危害。

因此，有必要开发出新的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，合成出了多种单取代和多取代的帕瑞昔布钠取代杂质，可用作为帕瑞昔布钠杂质对照品，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。

具体技术方案为：

一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；

(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；

(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；

(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；

所述R₁和R₂分别独立地选自H或Br，且所述R₁和R₂不同时为H；

所述R₃和R₄分别独立地选自H或-S(OO)R₅，且所述R₃和R₄不同时为H；

所述R₅选自Cl、-NH₂或丙酰氨基。

在其中一个优选的实施例中，所述式I选自以下结构中的一种；

在其中一个优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；

具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

在其中一个优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VIII结构的化合物与碘苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

本发明还提供一种上述的制备方法制得的帕瑞昔布钠取代杂质。

与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：

本申请的发明人以其在本领域长期的经验累积和大量创造性的实验，选用苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物(式I)为起始原料，依次经过成肟、关环、脱水和后续一锅煮的锂-卤交换、氯磺化、氨化或丙酰化反应，成功合成出了包括单取代和多取代在内的帕瑞昔布钠取代杂质。其中，以苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物为起始原料，经过成肟、关环、脱水后的反应产物在后续锂-卤交换反应活性高，有利于氯磺化、氨化或丙酰化反应的进行，得到相应的化合物，甚至能够在5-甲基-3，4-二苯基异恶唑分子中两个苯环的空间位阻较大的邻位发生氯磺化反应，得到对应的取代杂质。并且，反应原料相对容易获取。合成的这些取代杂质可用作为帕瑞昔布钠杂质对照品，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。上述方法操作简单、不存在安全隐患；合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确；也不会威胁使用者的身体健康。

附图说明

图1为3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑的高效液相色谱图；

图2为2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺的高效液相色谱图；

图3为2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；

(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；

(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；

(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；

所述R₁和R₂分别独立地选自H或Br，且所述R₁和R₂不同时为H；

所述R₃和R₄分别独立地选自H或-S(OO)R₅，且所述R₃和R₄不同时为H；

所述R₅选自Cl、-NH₂或丙酰氨基。

优选地，步骤(1)中，混合所述具有式I结构的化合物、醋酸钠、盐酸羟胺和溶剂，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，对反应产物进行萃取，得具有式II结构的化合物。

更优选地，步骤(1)中，于乙醇和水的混合溶剂中，混合所述具有式I结构的化合物、醋酸钠和盐酸羟胺，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，反应产物于-5℃～5℃下萃取，合并有机相，洗涤干燥后，加入乙酸乙酯打浆，得具有式II结构的化合物，即肟中间体。

优选地，步骤(2)中，于-70～-80℃下，混合所述具有式II结构的化合物、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液和溶剂，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，对反应产物进行萃取，得具有式III结构的化合物。

更优选地，步骤(2)中，于-70～-80℃下，于四氢呋喃溶剂中，混合所述具有式II结构的化合物、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，将反应产物与盐酸混合，再进行萃取，合并有机相，洗涤干燥后，加入正己烷和乙酸乙酯打浆，得具有式III结构的化合物，即二氢异恶唑中间体。

优选地，步骤(3)中，混合所述具有式III结构的化合物、对甲苯磺酸一水合物和溶剂，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，对反应产物进行分液和萃取，得具有式IV结构的化合物。

更优选地，步骤(3)中，室温下，于甲醇溶剂中，混合所述具有式III结构的化合物、对甲苯磺酸一水合物，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，依次加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对反应产物进行分液，分液后萃取，萃取后合并有机相，得具有式IV结构的化合物，即所述异恶唑中间体。

步骤(4)中，具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物。

优选地，步骤(4)中，于-70～-80℃下，于四氢呋喃溶剂中，混合所述具有式IV结构的化合物、正丁基锂的正己烷溶液，搅拌30min～60min，通入二氧化硫气体，通入时间为10min～20min，然后室温搅拌0.5h～2h，于-5℃～5℃下，加入硫酰氯，继续搅拌0.5h～2h，减压浓缩后，溶解于溶剂中，再加入氨水，室温搅拌10h～14h，去除所述溶剂后萃取，合并有机相，洗涤干燥后，加入正己烷和乙酸乙酯打浆，得具有式V结构化合物。

可以理解地，具有式III结构的化合物，即二氢异恶唑中间体，其结构中的半缩酮片段非常不稳定，极易脱水直接产生异恶唑中间体，故在有些反应中没能及时分离出，就直接生成了具有式IV结构的化合物，即异恶唑中间体。

可以理解地，上述具有式I结构的化合物中不包括R₁为苯环的对位Br取代，同时R₂为H的这种情况。因为，当采用上述制备方法时，如果以R₁为苯环的对位Br取代同时R₂为H的式I结构的化合物为起始原料，那么最终制得式Ⅴ的产品属于帕瑞昔布钠生产过程中的正常取代反应所产生的系列中间体，不属于杂质。

本发明以上述苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物为起始原料，依次经过成肟、关环、脱水和后续一锅煮的锂-卤交换、氯磺化、氨化或丙酰化反应，成功合成出了包括单取代和多取代在内的帕瑞昔布钠取代杂质。其中，以苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物为起始原料，经过成肟、关环、脱水后的反应产物在后续锂-卤交换反应活性高，有利于氯磺化、氨化或丙酰化反应的进行，得到相应的化合物，甚至能够在5-甲基-3，4-二苯基异恶唑分子中两个苯环的空间位阻较大的邻位发生氯磺化反应，得到对应的取代杂质。并且，反应原料相对容易获取。

在一些优选的实施例中，所述苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物，即，所述式I选自以下结构中的一种；

在一些优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；

具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

优选地，所述具有式I结构的化合物为4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯，结构式为：

所述具有式VI结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酸，结构式为：

所述具有式VII结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酰氯，结构式为：

进一步优选地，所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯的制备方法包括以下步骤：

于-5℃～5℃下，混合2-(间溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亚砜、溶剂，室温搅拌4h～6h后，得2-(间溴苯基)乙酰氯；

于-5℃～5℃下，混合所述2-(间溴苯基)乙酰氯、溴苯、三氯化铝和溶剂，室温搅拌8h～12h后，静置分液，得所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯。

可以理解地，以上述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯为起始原料，制备帕瑞昔布钠杂质[3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑]的合成路线如下：

优选地，所述具有式I结构的化合物为[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯，结构式为

所述具有式VI结构的化合物为2-(邻溴苯基)乙酸，结构式为

所述具有式VII结构的化合物2-(邻溴苯基)乙酰氯，结构式为

进一步优选地，所述[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯的制备方法包括以下步骤：

于-5℃～5℃下，混合2-(邻溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亚砜、溶剂，室温搅拌4h～6h后，得2-(邻溴苯基)乙酰氯；

于-5℃～5℃下，混合所述2-(邻溴苯基)乙酰氯、苯、三氯化铝和溶剂，室温搅拌8h～12h后，静置分液，得所述[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯。

可以理解地，以上述[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯为起始原料，制备帕瑞昔布钠取代杂质[2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺]的合成路线如下：

在一些优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VIII结构的化合物与碘苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

优选地，所述具有式I结构的化合物为2-(苯乙酰基)溴苯，结构式为

所述具有式VIII结构的化合物2-(乙酰基)溴苯，结构式为

进一步优选地，所述2-(苯乙酰基)溴苯的制备方法包括以下步骤：

混合2-(乙酰基)溴苯、碘苯、叔丁醇钾、醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和溶剂，升温至70～90℃，搅拌1h～2h。

可以理解地，以上述2-(苯乙酰基)溴苯为起始原料，制备帕瑞昔布钠取代杂质[2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺]的合成路线如下：

上述制备方法制得的帕瑞昔布钠取代杂质可用于帕瑞昔布钠杂质对照品中，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。

同时，上述帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法操作简单，合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确。

以下结合具体实施例作进一步说明。

实施例1

本实施例提供一种3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑及其制备方法。合成路线和具体步骤如下：

步骤1：4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯的制备

冰水浴冷却(-5℃～5℃)下，向含有10.0g 2-(间溴苯基)乙酸(

1eq)和微量DMF的50mL二氯甲烷溶液中，滴加23.6g的草酰氯(4eq)。反应液室温搅拌5小时后，直接减压浓缩得到2-(间溴苯基)乙酰氯

粗品，共12.0g，为无色油状物，粗品用200mL二氯甲烷溶解，直接用于下一步傅克反应。

冰水浴冷却(-5℃～5℃)下，向含有40.4g溴苯(5eq)的100mL二氯甲烷溶液中加入8.2g三氯化铝(1.2eq)，然后将上步反应得到的含有2-(间溴苯基)乙酰氯

粗品的二氯甲烷溶液滴加入反应体系中。反应液室温搅拌10小时后，倒入冰水中，搅拌后静置分液，有机相依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯

共8.5g，两步总收率51.5％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.77(d，J＝2.0Hz，2H)，7.54(d，J＝2.0Hz，2H)，7.34～7.32(m，2H)，7.16～7.11(m，2H)，4.15(s，2H)。

步骤2：肟中间体的制备

室温下，向含有8.5g 4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯(

1eq)的溶液中(溶剂为130mL乙醇和65mL水的混合溶剂)，依次加入3.9g醋酸钠(2eq)和3.3g盐酸羟胺(2eq)。反应液升温至75℃搅拌10小时，然后减压浓缩干后倒入150mL冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品。加入乙酸乙酯打浆，抽滤至干，得到肟中间体

共8.0g，收率90.3％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

8.02(s，1H)，7.40～7.37(m，4H)，7.35～7.30(m，1H)，7.27(bs，1H)，7.07～7.05(m，2H)，4.07(s，2H)。

步骤3：二氢异恶唑中间体的制备

干冰丙酮浴冷却(-78℃)下，向8.0g肟中间体(

1eq)的120mL四氢呋喃溶液中滴加27.1mL、2.0M的LDA/THF溶液(二异丙基胺锂/四氢呋喃，2.5eq)。搅拌1小时后，升温至-30℃再搅拌1小时；滴加2.8g乙酸酐(1.3eq)。反应液室温搅拌14小时后，将反应产物倒入稀盐酸中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干。加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂打浆，抽滤至干，得到二氢异恶唑中间体

共6.5g，收率72.9％，为黄色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.42～7.35(m，5H)，7.30～7.25(m，1H)，7.16～7.14(m，1H)，7.00～6.99(m，1H)，4.36(s，1H)，2.99(s，1H)，1.23(s，3H)。

LC-MS(m/z)：411.8[M+H]⁺。

步骤4：异恶唑中间体的制备

室温下，向含有6.5g二氢异恶唑中间体(

1eq)的150mL甲醇溶液中加入3.3g对甲苯磺酸一水合物(1.2eq)。反应液升温至60℃搅拌5小时，然后减压浓缩干后，依次加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到异恶唑中间体

共6.2g，收率99.8％，为黄色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.44～7.35(m，3H)，7.30(s，1H)，7.25～7.19(m，2H)，7.18～7.15(m，1H)，7.00～6.95(m，1H)，2.38(s，3H)。

步骤5：3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑的制备

干冰丙酮浴冷却(-78℃)下，向5.5g异恶唑中间体(

1eq)的110mL四氢呋喃溶液中滴加16.8mL、2.5M的n-BuLi/Hexane溶液(正丁基锂/正己烷，3.0eq)。搅拌45分钟后，向反应液中通入二氧化硫气体约15分钟，反应液室温搅拌1小时。冰水浴(-5℃～5℃)冷却下，滴加11.3g硫酰氯(6.0eq)，反应液室温搅拌1小时后，减压浓缩干，加入110mL四氢呋喃溶解成均相溶液，冰水浴(-5℃～5℃)冷却下，向上述四氢呋喃溶液中滴加入150mL浓氨水中，反应液室温搅拌12小时。反应液减压除去四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到湿粗品，液相分离纯化后，得到干粗品约400mg，收率7.3％。加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂打浆，抽滤至干，得到3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑

纯品约210mg，收率3.8％，为白色固体。上述3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑的高效液相色谱图如图1所示，经标定，其色谱纯度为：99.6％，符合杂质对照品的纯度要求。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：

7.86～7.84(m，3H)，7.77(s，1H)，7.62～7.61(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47～7.45(m，4H)，7.41～7.40(m，1H)，2.49(s，3H)。

LC-MS(m/z)：393.9[M+H]⁺，415.9[M+Na]⁺。

实施例2

本实施例提供一种2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺及其制备方法。合成路线和具体步骤如下：

步骤1：[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯的制备

冰水浴冷却(-5℃～5℃)下，向含有110.0g 2-(邻溴苯基)乙酸(

1eq)和少量DMF的800mL二氯甲烷溶液中，滴加259.7g的草酰氯(4eq)。反应液室温搅拌5小时后，直接减压浓缩得到2-(邻溴苯基)乙酰氯

粗品，共125.0g，为无色油状物，粗品用200mL二氯甲烷溶解，直接用于下一步傅克反应。

冰水浴冷却(-5℃～5℃)下，向含有43.3g苯(1.0eq)的800mL二氯甲烷溶液中加入85.7g三氯化铝(1.2eq)，然后将上步反应得到的含有2-(邻溴苯基)乙酰氯

粗品的二氯甲烷溶液滴加入反应体系中。反应液室温搅拌10小时后，倒入冰水中，搅拌后静置分液，有机相依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯

共70.0g，为橙色固体。加入乙酸乙酯打浆，抽滤至干得到[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯共60.0g，两步总收率43.0％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.99(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.0,1.6Hz，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，7.22～7.19(m，2H)，7.10～7.08(m，1H)，4.39(s，2H)。

步骤2：肟中间体的制备

室温下，向含有60.0g[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯(

1eq)的溶液中(溶剂为600mL乙醇和300mL水的混合溶剂)，依次加入35.8g醋酸钠(2eq)和30.3g盐酸羟胺(2eq)。反应液升温至75℃搅拌15小时，然后减压浓缩干后，乙酸乙酯溶解，氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到肟中间体

共45.0g，收率71.1％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

8.50(s，1H)，7.53～7.50(m，3H)，7.27～7.25(m，3H)，7.25～7.11(m，2H)，7.06～6.98(m，1H)，4.22(s，2H)。

步骤3：二氢异恶唑中间体的制备

干冰丙酮浴(-78℃)冷却下，向45.0g肟中间体(

1eq)的800mL四氢呋喃溶液中滴加193.9mL、2.0M的LDA/THF溶液(2.5eq)。搅拌1小时后，升温至-30℃再搅拌1小时；滴加19.0g乙酸酐(1.2eq)。反应液室温搅拌4小时后，将反应产物倒入冷的氯化铵饱和溶液中，用稀盐酸调pH至5～6，减压下浓缩除去四氢呋喃。乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩至干，得到二氢异恶唑中间体

共60.0g；加入乙酸乙酯打浆，抽滤至干得到二氢异恶唑中间体共45.0g，收率87.7％，为白色固体。

LC-MS(m/z)：333.8[M+H]⁺。

步骤4：异恶唑中间体的制备

室温下，向含有44.5g二氢异恶唑中间体(

1eq)的1L甲醇溶液中加入30.6g对甲苯磺酸一水合物(1.2eq)。反应液升温至60℃搅拌3小时后，减压浓缩干，加入乙酸乙酯打浆，抽滤至干，得到异恶唑中间体

共10.0g，收率23.8％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34～7.31(m，2H)，7.26～7.22(m，2H)，7.21～7.21(m，3H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，3H)。

步骤5：2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺的制备

干冰丙酮浴(-78℃)冷却下，向10.0g异恶唑中间体(

1eq)的240mL四氢呋喃溶液中滴加16.6mL、2.5M的n-BuLi/Hexane溶液(1.3eq)。搅拌45分钟后，向反应液中通入二氧化硫气体约15分钟，反应液室温搅拌1小时。冰水浴冷却下，滴加12.9g硫酰氯(3.0eq)，反应液室温搅拌1小时后，减压浓缩干，加入240mL四氢呋喃溶解成均相溶液，冰水浴冷却下，向上述四氢呋喃溶液中滴加入300mL浓氨水中，反应液室温搅拌12小时。反应液减压除去四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干后，乙酸乙酯打浆2次，又依次用二氯甲烷、正己烷打浆，抽滤至干，得到2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺

纯品约280mg，收率2.8％，为白色固体。上述2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺的高效液相色谱图如图2所示，经标定，其色谱纯度为：98.6％，符合杂质对照品的纯度要求。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58～7.55(m，2H)，7.34～7.30(m，2H)，7.29～7.27(m，2H)，7.21～7.19(m，2H)，4.26(s，2H)，2.25(s，3H)。

LC-MS(m/z)：314.9[M+H]⁺。

实施例3

本实施例提供一种2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺及其制备方法。合成路线和具体步骤如下：

步骤1：2-(苯乙酰基)溴苯的制备

室温下，向含有15.3g碘苯(1eq)和16.4g 2-(乙酰基)溴苯(

1.1eq)的250mL甲苯溶液中，加入10.9g叔丁醇钾(1.3eq)、1.18g醋酸钯(0.07eq)和6.5g 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，0.15eq)，反应液升温至80℃搅拌1.5小时后，反应液直接抽滤，用正己烷乙酸乙酯混合溶剂洗涤滤饼，合并洗滤液，依次用饱和氯化铵水溶液、氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到2-(苯乙酰基)溴苯

共17.0g，收率82.4％，为棕色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24～7.21(m，4H)，7.19～7.17(m，4H)，4.16(s，2H)。

步骤2：肟中间体的制备

室温下，向含有17.0g 2-(苯乙酰基)溴苯(

1eq)的200mL乙醇溶液中，依次加入10.1g醋酸钠(2eq)和4.7g盐酸羟胺(1.1eq)。反应液升温至90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩干后，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到肟中间体

共15.0g，收率83.7％，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

E式：8.59(br，1H)，7.50～7.46(m，1H)，7.18～7.08(m，7H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，4.11(br，2H)。

Z式：7.99(br，1H)，7.50～7.46(m，1H)，7.18～7.08(m，7H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.76(br，2H)。

步骤3：异恶唑中间体的制备

干冰丙酮浴(-78℃)冷却下，向14.0g肟中间体(

1eq)的200mL四氢呋喃溶液中滴加60.3mL、2.0M的LDA/THF溶液(2.5eq)。搅拌1小时后，升温至-30℃再搅拌1小时；滴加9.9g乙酸酐(2eq)。反应液室温搅拌8小时后，将反应产物倒入冰水中，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到异恶唑中间体

共7.3g，收率48.2％，为黄色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30～7.27(m，2H)，7.21～7.18(m，4H)，7.01(dd，J＝7.6,1.6Hz，2H)，2.49(s，3H)。

步骤4：2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺的制备

干冰丙酮浴(-78℃)冷却下，向5.5g异恶唑中间体(

1eq)的120mL四氢呋喃溶液中滴加8.4mL、2.5M的n-BuLi/Hexane溶液(1.2eq)。搅拌45分钟后，向反应液中通入二氧化硫气体约15分钟，反应液室温搅拌1小时。冰水浴冷却下，滴加7.1g硫酰氯(3.0eq)，反应液室温搅拌1小时后，然后减压浓缩干，加入80mL四氢呋喃溶解成均相溶液，冰水浴冷却下，向上述四氢呋喃溶液中滴加入100mL浓氨水中，反应液室温搅拌12小时。反应液减压除去四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到湿粗品；制备液相分离纯化后又得到干粗品；加入乙醇打浆，抽滤至干得到2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺

纯品约250mg，收率4.5％，为白色固体。上述2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺的高效液相色谱图如图3所示，经标定，其色谱纯度为：99.7％，符合杂质对照品的纯度要求。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：

8.23(dd，J＝8.4,0.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31～7.27(m，3H)，7.16(dd，J＝8.0,2.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.79(s，2H)，2.56(s，3H)。

LC-MS(m/z)：314.9[M+H]⁺。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；

(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；

(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；

(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；

所述R₁和R₂分别独立地选自H或Br，且所述R₁和R₂不同时为H；

所述R₃和R₄分别独立地选自H或-S(OO)R₅，且所述R₃和R₄不同时为H；

所述R₅选自Cl、-NH₂或丙酰氨基。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，

步骤(1)中，混合所述具有式I结构的化合物、醋酸钠、盐酸羟胺和溶剂，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，对反应产物进行萃取，得所述具有式II结构的化合物；及/或，

步骤(2)中，于-70～-80℃下，混合所述具有式II结构的化合物、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液和溶剂，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，对反应产物进行萃取，得所述具有式III结构的化合物；及/或，

步骤(3)中，混合所述具有式III结构的化合物、对甲苯磺酸一水合物和溶剂，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，对反应产物进行分液和萃取，得所述具有式IV结构的化合物；及/或，

步骤(4)中，所述具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得所述具有式V结构化合物。

3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述式I选自以下结构中的一种；

4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；

具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

5.根据权利要求4所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物为4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯；

所述具有式VI结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酸；

所述具有式VII结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酰氯。

6.根据权利要求5所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯的制备方法包括以下步骤：

于-5℃～5℃下，混合2-(间溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亚砜、溶剂，室温搅拌4h～6h后，得2-(间溴苯基)乙酰氯；

于-5℃～5℃下，混合所述2-(间溴苯基)乙酰氯、溴苯、三氯化铝和溶剂，室温搅拌8h～12h后，静置分液，得所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯。

7.根据权利要求4所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物为[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯；

所述具有式VI结构的化合物为2-(邻溴苯基)乙酸；

所述具有式VII结构的化合物2-(邻溴苯基)乙酰氯。

8.根据权利要求6所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯的制备方法包括以下步骤：

于-5℃～5℃下，混合2-(邻溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亚砜、溶剂，室温搅拌4h～6h后，得2-(邻溴苯基)乙酰氯；

于-5℃～5℃下，混合所述2-(邻溴苯基)乙酰氯、苯、三氯化铝和溶剂，室温搅拌8h～12h后，静置分液，得所述[2-(邻溴苯基)乙酰基]苯。

9.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式VIII结构的化合物与碘苯反应，得所述具有式I结构的化合物；

10.根据权利要求9所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物为2-(苯乙酰基)溴苯；

所述具有式VIII结构的化合物2-(乙酰基)溴苯。

11.根据权利要求10所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述2-(苯乙酰基)溴苯的制备方法包括以下步骤：

混合2-(乙酰基)溴苯、碘苯、叔丁醇钾、醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和溶剂，升温至70～90℃，搅拌1h～2h。

12.一种权利要求1-11任一项所述的制备方法制得的帕瑞昔布钠取代杂质。

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