KR20230072437A - 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체 - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
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Abstract
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제 및 상기 효능제를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 아이속사졸 유도체의 신규 제조 방법 및 그 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제 제조에 사용될 수 있는 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 상기 아이속사졸 유도체의 신규 제조 방법과 이에 사용되는 신규 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로 작용하여 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등을 치료하기 위한 의약품 또는 이러한 의약품 제조에 유용하게 이용될 수 있는 아이속사졸 유도체 화합물이 알려져 있다(국제공개공보 WO 2018/190643, 특허문헌 1).
상기 특허문헌 1에는 나타난 FXR 효능제로서 작용하는 아이속사졸 유도체 화합물의 제조 방법을 도시하면 하기 식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[식 1]
상기 방법은 3-클로로-4-아이오도페놀(화학식 a)에 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드를 반응시키고 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(3-클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(화학식 b)을 수득하고, 팔라듐 촉매(PdCl2(PPh3)2)를 사용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시키고 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(화학식 c)을 얻은 뒤, 플루오로화칼륨과 반응시켜서 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀(화학식 d)을 얻고, 이어서 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(화학식 e)과 반응시키고 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 f의 아이속사졸 유도체 화합물을 제조하는 것이다. 그러나, 이와 같은 종래 방법은 4 단계의 합성 공정을 거치게 되어 장시간, 고비용이 필요할 뿐만 아니라 공업적 생산에 적합하지 못하고 취급이 곤란하고 무엇 보다 출발물질로부터 얻을 수 있는 최종물질의 총 수율이 46%에 불과하여 산업적인 관점에서 볼 때 경제적이지 못한 문제점이 있다. 또한, 단계 1, 2, 4에서 얻어지는 화학식 b, 화학식 c, 화학식 f의 각각의 화합물들은 모두 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 수득되므로 공업적 대규모 생산을 어렵게 한다. 또한, 단계 1, 3에서 각각 제조, 수득 되는 중간체 화합물인 화학식 b와 화학식 d의 화합물이 모두 점착성의 오일 형태(sticky oil type)이므로 취급이 용이하지 않아 공업적 생산이 어렵다.
또한, 상기 방법의 단계 2는 고온 조건에서 고가의 팔라듐(Pd) 촉매를 사용하여 공업적 대량 생산 방법으로 적절하지 못하고, 특히 팔라듐(Pd)은 의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 (Q3D 금속불순물)에 따라 경구 투여 시 1일노출허용량(PDE)이 100 (㎍/day)로 제한되어 관리되어야 하는 인체독성 물질이므로 의약품으로 공급하기 위해서는 최종 화합물 중에 존재하는 팔라듐을 제거하기 위한 추가의 공정을 수행해야하는 번거로움이 있으며, 최종 합성단계에서 사용한 중금속 팔라듐의 제거도 용이하지 않은 문제점이 있다.
더욱이, 상기 방법의 단계 c는 화학식 c 화합물의 TBS 보호기 탈보호에 대한 선택성이 낮아서 식 1의 화학식 d 화합물 이외에도 TBS 보호기와 TMS 보호기가 모두 탈보호된 화학식 d'의 화합물이 부산물로 생성된다. 이에 따라, 부산물로 생성된 화학식 d'의 화합물도 무작위로 반응에 참여하게 되므로 합성 공정의 재현성을 확보하기 어렵고 반응물과 생성물의 정량 계산을 어렵게 한다.
이에, 본 발명자들은 아이속사졸 유도체 화합물을 보다 효율적으로 제조할 수 있는 생산적인 새로운 방법을 고안하여 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 아이속사졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체를 제공하는 것이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 중간체 물질이 취급이 어려운 점착성의 오일 형태(sticky oil type) 형태로 얻어지는 점, 낮은 수율, 복잡한 제조 단계, 팔라듐 촉매의 사용에 따른 독성, 시간, 비용 문제, 공정 중 부산물 발생에 따른 재현성, 생산성 저하와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고, 시간 및 비용상 보다 효율적이고 간편한 방법으로 아이속사졸 유도체를 제조할 수 있는 신규한 제조 방법과 이에 사용되는 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법을 제공할 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 제조 공정 중 중간체를 고체상으로 획득할 수 있어 취급이 보다 용이하고, 종래 기술과 같이 컬럼크로마토그래피를 이용한 화합물의 분리 및 정제가 필요하지 않아 대규모 합성에 보다 적합할 뿐만 아니라, 출발물질로부터 최종물질을 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 팔라듐과 같은 촉매를 사용하기 않아 인체 유해한 금속 불순물을 제거하기 위한 추가 공정을 필요로 하지 않고, 제조 단계가 감소되어 목적 화합물을 보다 경제적으로 합성할 수 있다. 또한, 불필요한 부산물의 생성을 억제하여 제조 공정의 재현성을 높이고, 공정에 필요한 시간 및 비용을 줄여 제조 생산성을 향상시킬 수 있다. 이에 따라, 화학식 1의 아이속사졸 유도체 화합물을 의약품의 상업적 제조가 가능한 규모로 생산할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 방법은 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 4]
상기 화학식 1 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
일 구체 예에서, α-디아조포스포네이트(α-diazophosphonates) (또는 α-Diazo-β-Carbonyl Phosphonates라고 지칭함) 계열의 시약을 사용하는 반응에 의해 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 반응은 세이퍼스-길버트 동족화(Seyferth-Gilbert homologation) 반응, 베스트만-오히라 반응(Bestmann-Ohira reaction) 등일 수 있으며, 이것 만으로 제한되지 않는다.
상기 반응을 위해 본 기술이 속하는 기술 분야에서 알려진 세이퍼스-길버트 동족화 반응 시약 또는 베스트만-오히라 반응 시약을 사용할 수 있다.
상기 반응은 본 기술이 속하는 기술 분야에서 알데하이드 또는 케톤을 아세틸렌화하여 출발 물질에서 하나의 추가적인 탄소 단위를 증가시키는 것으로 알려진 반응일 수 있으며, 탄소 단위 증가가 가능한 다른 반응으로 변형될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계는 세이퍼스-길버트 동족화(Seyferth-Gilbert homologation) 반응 또는 베스트만-오히라 반응(Bestmann-Ohira reaction)을 포함할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 베스트만-오히라 반응은
COCH3C(N2)P(O)(OCH3)2, COCH3C(N2)P(O)(OCH2CH3)2, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 베스트만-오히라 시약과,
K2CO3, Na2CO3, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 염기를 첨가하여 처리될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계는 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 COCH3C(N2)P(O)(OCH3)2와 K2CO3을 첨가하여 진행될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 베스트만-오히라 시약은 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기준으로 1:0.5 내지 1:5의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 베스트만-오히라 시약의 몰비는 1:0.5, 1:0.8, 1:1, 1:1.5, 1:1.8, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 앞서 언급된 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 염기는 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기준으로 1:1 내지 1:5의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 염기의 몰비는 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 앞서 언급된 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위일 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 베스트만-오히라 시약: 염기는 1:1:1 내지 1:1:3의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 베스트만-오히라 시약: 염기는 1:1:2의 몰비로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있다. 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 3의 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올일 수 있다.
이 때 사용되는 유기용매는 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g에 대하여 1 내지 50 mL, 예를 들어 5 내지 15 mL, 예를 들어 10 mL 일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 5 내지 50℃의 온도, 예컨대 10 내지 30℃ 또는 10 내지 20℃에서 처리될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 1 내지 10시간, 3 내지 8 시간, 또는 4 내지 7 시간 동안 처리될 수 있다.
다른 일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 화학식 9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계; 및
화학식 9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 9]
상기 화학식 1, 화학식 4, 또는 화학식 9에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
상기 제조 방법은, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 (ⅰ) DCM 용매, -5~5℃ 하에서 테트라브로모메탄(CBr4)과 트리페닐포스핀(PPh3)를 첨가하여 반응시키는 것, (ⅱ) 톨루엔 용매, -5~5℃ 하에서 이소프로필마그네슘 염화물(i-PrMgCl)을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 반응은 아래와 같이 화학식 4의 화합물로부터 화학식 9의 중간체 화합물을 제조하고 이로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 것으로 도시할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1, 화학식 4, 또는 화학식 9 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐이고,
p 및 q는 각각 1 또는 2 일 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 더 포함할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4 중,
R1, R2, 및 X는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐이고,
p 및 q는 각각 1 또는 2 일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1:0.5 내지 1:1.5의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있고, 예를 들어 상기 몰비는 1:1 일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계에는 K2CO3, Na2CO3, NaOH 또는 KOH 중에서 선택되는 염기가 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 염기는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기준으로 1:1 내지 5:1의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 염기의 몰비는 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 앞서 언급된 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계에는 KI 또는 NaI 중에서 선택되는 탈염소 활성화제(dechlorination activator)가 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 탈염소 활성화제는 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기준으로 1:0.01 내지 1:0.8의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 KI의 몰비는 1:0.05 내지 1:0.5의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있다. 상기 유기용매는 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세톤, 아세트산 에틸, 클로로포름, 또는 톨루엔일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 5 내지 70℃의 온도, 예컨대 10 내지 60℃ 또는 20 내지 50℃에서 처리될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 1 내지 30시간, 3 내지 20 시간, 또는 5 내지 10 시간 동안 처리될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 K2CO3 및 KI가 첨가하여 진행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: K2CO3: KI는 1:0.95:2:0.1의 몰비로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에 있어서, 총 2 단계의 제조에 의해 화학식 1의 화합물을 총 수율 약 76.4%로 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 5]
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 11의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
[화학식 11]
상기 화학식 11에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R4는 카르복실기이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
r은 0 내지 3의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 중간체 화합물로 사용하여 상기 화학식 11의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 상기 화학식 11의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 국제공개공보 WO 2018/190643에 기재된 방법에 따를 수 있다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체를 제공한다. 일 구체 예에서, 상기 중간체는 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은,
화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계 1; 및
화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계 2;를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 제조 방법을 도시하면 하기 식 2와 같이 나타낼 수 있다.
[식 2]
일 구체 예에서, 아이속사졸 유도체는 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 5]
일 구체 예에서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은
화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계 1; 및
상기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계 2;를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
일 구체 예에 있어서, 아이속사졸 유도체 제조 방법은 페놀 화합물의 알킬화(alkylation)가 이루어지는 단계 1, 및 이에 따라 생성된 알데하이드 화합물의 알카인으로의 전환(conversion)이 이루어지는 단계 2를 포함하는 총 2 단계에 의해 제조될 수 있다.
일 구체 예에 따른 상기 제조 방법은 하기 식 3과 같이 도시할 수 있다.
[식 3]
상기 단계 1은 킬로그램 규모(kilo-gram scale)로도 수행될 수 있다.
상기 단계 1에서 양질의 생성물을 얻기 위해 추가의 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 재슬러리(reslurry) 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 재슬러리 단계는 반응물에 에틸아세테이트(EA) 및 헵테인(heptane)을 첨가하여 수행될 수 있다.
상기 단계 2는 킬로그램 규모로도 수행될 수 있다.
상기 단계 2에서 얻어진 생성물의 순도를 높이기 위해 추가의 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어 재결정화 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체 예에 따른 제조 방법은 필요에 따라 교반, 가온, 세척, 건조 또는 농축 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 식 2 또는 식 3에 나타내지 않은 화합물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 변형되어 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 2018/190643에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또는, 다른 일 구체 예에서, 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계는 아래와 같이 화학식 8의 화합물로부터 화학식 10의 중간체 화합물을 제조하고 이로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체일 수 있다.
[화학식 12]
일 구체 예에서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 상기 화학식 12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 국제공개공보 WO 2018/190643에 기재된 방법에 따를 수 있다. 예컨대 아래와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
(ⅰ) 화학식 5의 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸을 용매에 녹이고, 메틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 커퍼(I)아이오다이드, 및 트리에틸아민을 첨가한 후, 80
에서 교반 하고, 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 이어서, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트를 얻는다(단계 1).
(ⅱ) 상기 단계 1에서 제조한 화합물을 용매에 녹이고 수산화 리튬을 첨가한 후 상온에서 교반하고, pH 2 ~ 3으로 조절하고 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 이어서, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 목적 화합물인 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산(화학식 12의 화합물)을 얻는다(단계 2).
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체를 제공한다. 일 구체 예에서, 하기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 8]
일 구체 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 나타내어지는 아이속사졸 유도체는 FXR 효능제 또는 이를 포함하는 의약품 제조에 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)의 효능제로서 담즙산(BA) 조절, 지질/당의 대사, 염증 및 섬유화 등의 다양한 생리학적 과정들을 조절하기 위한 의약품 제조에 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 치료용 의약품, 예컨대 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증, 또는 피부 노화 치료용 의약품 제조에 사용될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말하며, 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
단계 1: 2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
반응 용기에 화학식 6의 화합물(1933 g, 1.0 eq, 12.34 mol) 및 화학식 7의 화합물(3548 g, 0.95 eq, 11.73 mol)에 디메틸포름아마이드(DMF)(19 L)을 채우고 탄산칼륨(K2CO3)(3395 g, 2.0 eq, 24.68 mol) 및 요오드화칼륨(KI, 204 g, 0.1 eq, 1.234 mol)을 첨가하고 35도 내지 40도로 가온 한 후 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 물(35L)과 에틸아세테이트(EA)(18L)을 천천히 첨가 후 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 50% 염화나트륨 수용액으로 세척 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 농축하였다. 생성된 슬러리에 n-헵탄을 첨가하고 10도 내지 15도로 냉각 후 1시간 교반 하였으며 고체를 거르고 n-헵탄으로 세척하였다. 고체를 건조하여 상기 표제의 화합물(화학식 8의 화합물)(8500g, 수율 91%, 순도 98.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H); MS: m/z = 422.0 [M+H]+, 424.0 [M+2+H]+.
단계 2: 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
반응 용기에 화학식 8의 화합물(3500 g, 1.0 eq, 8.28 mol)와 메탄올(35 L)을 채우고 탄산칼륨(K2CO3)(2288 g, 2.0 eq, 16.56 mol)과 다이메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(베스트만-오히라 시약, Bestmann-Ohira reagent)(1748 g, 1.1 eq, 9.11mol)을 천천히 첨가하고 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 물(71L)과 터트-부틸메틸에스터(MTBE)(36L)을 천천히 첨가 후 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 50% 염화나트륨 수용액으로 세척 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 비슷한 내부 합격 기준(in-process control, IPC)의 다른 반응 배치(3500g과 1500g 규모)와 혼합하여 농축하였다. 농축한 노란 오일에 아이소프로판올(iPrOH)을 첨가하고 60도 내지 65도로 천천히 가온하여 완전히 용해시키고 15도 내지 20도로 천천히 냉각하여 16시간 동안 교반하였다. 생성된 노란 고체에 n-헵탄을 첨가하고 15도 내지 20도에서 1시간내지 3시간 동안 교반 한 후 고체를 거르고 n-헵탄으로 세척하였다. 고체를 건조하여 상기 표제의 화합물(화학식 5의 화합물)(7150g, 수율 84%, 순도 98.91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 2.14 (tt, 1 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.19-1.09 (m, 2 H); MS: m/z = 418.1 [M+H]+, 420.1 [M+2H]+.
실시예 2: 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
단계 1: 4-((3-클로로-4-(2,2-디브로모비닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로페닐)아이속사졸의 제조
반응 용기에 트리페닐포스핀 (PPh3)(6230g, 3.1 eq, 23.78mol) 및 다이클로로메탄(50L, 15v/w)을 채우고 질소 조건에서 교반 후 영하 5도 내지 5도로 냉각하고 분리된 적절한 용기에 테트라브로모메탄(CBr4) (3940g, 1.55 eq, 11.89mol)와 다이클로로메탄(10.0L, 3v/w)의 혼합액 및 트리에틸아민(2770g, 3.56eq, 27.34mol)을 영하 5도 내지 5도에서 천천히 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물에 화학식 8의 화합물(3240g, 1.0eq, 7.67mol)과 다이클로로메탄(6.5L, 2v/w)의 혼합액을 분리된 적절한 용기에서 영하 5도 내지 5도에서 15분 이상 천천히 첨가한 후 1시간 내지 2시간 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 물(32.4L, 10v/w)을 10도 이하에서 천천히 첨가한 후 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 농축하고 생성된 슬러리에 아이소프로판올(iPrOH)와 물을 첨가하고 10도 내지 15도로 냉각 후 2시간 내지 4시간 동안 교반 하였으며 고체를 거르고 아이소프로판올(iPrOH)과 물의 혼합액으로 세척하였다. 고체를 건조하여 상기 표제의 화합물(화학식 10의 화합물)(3900g, 수율 90%, 순도 99.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H).
단계 2: 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
반응 용기에 화학식 10의 화합물(3800g, 1.0eq, 6.67mol) 및 톨루엔(32900g, 10v/w)을 채우고 교반 후 영하 5도 내지 5도로 냉각하고 2N 아이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)(9600g, 3.0eq) 용액을 천천히 첨가한 후 30분 내지 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 염화암모늄 수용액을 10도 이하에서 천천히 첨가한 후 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 물과 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 비슷한 내부 합격 기준(IPC)의 다른 반응 배치(3800g 규모)와 혼합하여 농축하여 상기 표제의 화합물(화학식 5의 화합물)(6000g, 대략적인 수율(crude yield, >100%, 순도 98.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 2.14 (tt, 1 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.19-1.09 (m, 2 H); MS: m/z = 418.1 [M+H]+, 420.1 [M+2H]+.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것 본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (15)
- 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 4]
상기 화학식 1 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 청구항 1에 있어서, 세이퍼스-길버트 동족화(Seyferth-Gilbert homologation) 반응 또는 베스트만-오히라 반응(Bestmann-Ohira reaction)에 의해 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 제조 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 베스트만-오히라 반응은
COCH3C(N2)P(O)(OCH3)2, COCH3C(N2)P(O)(OCH2CH3)2, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 베스트만-오히라 시약과,
K2CO3, Na2CO3, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 염기를 첨가하여 처리되는 것인, 제조 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 베스트만-오히라 시약은 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기준으로 1:0.5 내지 1:5의 상대적인 몰비로 첨가되는 것인, 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 화학식 9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계; 및
화학식 9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 9]
상기 화학식 1, 화학식 4, 또는 화학식 9에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 청구항 1 또는 5에 있어서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐이고,
p 및 q는 각각 1 또는 2인 것인, 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 청구항 7에 있어서,
R1, R2, 및 X는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 선택되는 할로겐이고,
p 및 q는 각각 1 또는 2인 것인, 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인, 제조 방법:
[화학식 5]
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 11의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로 사용되는 것인, 제조 방법:
[화학식 11]
상기 화학식 11에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R4는 카르복실기이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
r은 0 내지 3의 정수이다.
- 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
X는 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을제조하는 단계; 및
상기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계;를 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
.
- 청구항 13에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로 사용되는 것인, 제조 방법:
[화학식 12]
.
- 하기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 8]
.
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| WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
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