JPWO2020004043A1 - α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法 - Google Patents

α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

アニリン誘導体を出発原料として、α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造できる方法を提供する。本発明は式（１）で示されるアニリン誘導体とアジド化剤とを、水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させることにより、式（２）で示されるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造する方法を含む（式（１）中、Ｒ1からＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数７〜１４のアラルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜１３のアリール基、置換又は非置換の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換又は非置換の炭素数１〜２０のカルボニル基、又は、隣接する基が一体となって脂肪族炭化水素環、芳香族環又は複素環を形成してもよい。式（２）中、Ｒ1からＲ3及びＲ5は式（１）のＲ1からＲ3及びＲ5のそれぞれと同義であり、Ｒ4はアジド基（Ｎ3）であるか又は式（１）のＲ4と同義である）

Description

本発明は、化学製品、原薬等の中間体として有用なα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の新規な製造方法に関する。
ベンズイミダゾール誘導体は、化学製品、原薬の中間体として非常に利用価値が高い。例えば、下記式（７）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基であり、Ｒ7は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチル等のサルタン系原薬の中間体等として、その工業的利用価値が非常に高い（例えば、特許文献１〜３参照）。
通常、前記式（７）で示されるベンズイミダゾール誘導体の一つであるＢＩＭは、以下の方法で合成されている。
Figure 2020004043
先ず、ｏ−フタル酸１から３工程を経て２−アミノ−３−ニトロ安息香酸エステル４を得る。次いで、該２−アミノ−３−ニトロ安息香酸エステル４を還元しジアミノ体５を得る。更に該ジアミノ体５を環化してＢＩＭを合成している。
しかし、本法は、工程が長いうえ、危険なアシルアジドを高温で取り扱うクルチウス転位（化合物２→３）を用いるため、工業的製法としては必ずしも満足できるものではなかった。さらに、前記２−アミノ−３−ニトロ安息香酸エステル４のアミノ基を還元する場合、従来技術においては、高価なニッケル触媒（特許文献１参照）やパラジウム触媒（特許文献２参照）を使用したり、毒性の高い錫化合物（特許文献３参照）を使用したりしているのが現状であった。
ジアミノ安息香酸エステル、及び前記式（７）で示されるベンズイミダゾール誘導体からカンデサルタンシレキセチルのような原薬を製造するためには、この後、非常に多くの工程を必要とする。そのため、これら中間体は、なるべく安価で、取り扱いやすい試薬を用いて合成されることが望まれている。従来技術においては、この点で改善の余地があった。
非特許文献１は、酢酸銅を触媒として用いて、水溶媒中、安価なアジ化ナトリウム及び過酸化水素を用いたアニリン誘導体のアジド化反応を開示している。
国際公開第２００６／０１５１３４号 国際公開第２０１５／１７３９７０号 国際公開第２０１２／０１８３２５号
Ｈｏｎｇｌｉ Ｆａｎｇ ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，８２，２０，１１２１２−１１２１７
上記の現状を鑑みて、本発明の目的は、より安価な材料を使用して、より簡便にジアミノ安息香酸エステル、及びベンズイミダゾール誘導体を製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、アニリン誘導体とアジド化剤とを、水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させることにより、アニリン誘導体のアミノ基に対しα−位の炭素にアジド基を導入できることを見出した。そこで、安価で入手容易なアントラニル酸エステルに上記反応を適用した結果、アントラニル酸エステルのアミノ基に対しα−位の炭素をアジド化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、（１）第一の本発明は、下記式（１）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ1からＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数７〜１４のアラルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜１３のアリール基、置換又は非置換の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換又は非置換の炭素数１〜２０のカルボニル基、又は、隣接する基が一体となって脂肪族炭化水素環、芳香族環又は複素環を形成してもよい。）
で示されるアニリン誘導体とアジド化剤とを、
水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ1からＲ3、及びＲ5は、それぞれ前記式（１）のＲ1からＲ3、及びＲ5と同義であり、Ｒ4は、アジド基（Ｎ3）であるか又は前記式（１）のＲ4と同義である）
で示されるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造する方法である。
上記第一の本発明では、以下の態様を好適に採りうる：
（１ａ）前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、下記式（３）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルである；
（１ｂ）前記アジド化剤がアジ化ナトリウム、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、アジ化テトラメチルアンモニウム、アジ化テトラエチルアンモニウム又はアジ化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択される少なくとも一種である；
（１ｃ）前記過硫酸塩が、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、及び過硫酸水素カリウムから選択される少なくとも一種である；
（１ｄ）アニリン誘導体とアジド化剤を接触させる際の反応液のｐHが３．０〜７．０である；
（１ｅ）アニリン誘導体とアジド化剤を接触させる際の反応溶媒が、水又は含水溶媒である。
（２）第二の本発明は、下記式（４）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（５）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、前記式（４）のＲ6と同義である。）
で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法である。
第二の本発明は、好ましくは上記第一の本発明の製造方法により前記式（４）のアントラニル酸エステルのアジド体を製造することを含む。
（３）第三の本発明は、上記第二の本発明の製造方法により前記式（５）で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造した後、酸の存在下、得られた該ジアミノ安息香酸エステルと、下記式（６）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ7は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ8は、炭素数１〜６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。）
で示されるオルトエステル誘導体とを接触させることにより、下記式（７）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、前記式（３）のＲ6と同義であり、Ｒ7は、前記式（６）のＲ7と同義である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法である。
（４）第四の本発明は、下記式（４）
Figure 2020004043
 （式中、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）で示されるアントラニル酸エステルのアジド体である。
本発明によれば、安価で入手容易なアニリン誘導体を出発原料として、従来の合成方法よりも短い（少ない）工程で、且つ安全な方法でα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造することができる。本発明の製造方法によって製造されるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体は種々の化合物の合成原料として使用することができるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
特に安価で入手容易なアントラニル酸エステルを出発原料として、α−アジドアニリン誘導体を経ることにより、従来の合成方法よりも短い（少ない）工程で、ジアミノ安息香酸エステルを製造することができる。上記方法によれば、危険なアシルアジドを高温で取り扱うクルチウス転位を経ることなく、安全にジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
得られた前記ジアミノ安息香酸エステルは、オルトエステル誘導体と反応させることにより、容易にベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。得られたベンズイミダゾール誘導体は、様々な化学製品、カンデサルタンシレキセチルのような原薬の中間体として使用することができるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
本発明は、前記式（１）で示されるアニリン誘導体とアジド化剤とを、水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させることにより、アニリン誘導体のアミノ基のα−位の炭素にアジド基を導入する、α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法である。アニリン誘導体にアジド基を導入するためには、アニリン誘導体、アジド化剤、水、過硫酸塩及び銅化合物を混合すれば良い。
以下、順を追って説明する。
＜α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法＞
〔原料化合物〕
（アニリン誘導体）
本発明において、原料として使用するアニリン誘導体は、下記式（１）
Figure 2020004043
で示される化合物である。
前記式（１）中、Ｒ1からＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数７〜１４のアラルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜１３のアリール基、置換又は非置換の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である。また、Ｒ1からＲ5はニトロ基、ハロゲン基、シアノ基、置換又は非置換の炭素数１〜２０のカルボニル基であってもよい。上記置換基としては炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基、炭素数２〜１０のアシルアミノ基、炭素数２〜１０のエステル基、ニトロ基、ハロゲン基等が挙げられる。上記、アラルキル基、アリール基には、環構造として、芳香族炭化水素環基を有するアラルキル基、アリール基の他に、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基等のヘテロ環を有する、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリール基も含む。
なお、前記式（１）におけるＲ4が水素原子である場合には、アニリン誘導体のアミノ基に対してＲ4もα−位となるため、かかるアニリン誘導体を合成原料として、本発明の製造方法を行うことで、原料の使用量に応じたα，α’−ジアジド誘導体を所定量得ることができる。
また、上記式（１）におけるＲ1からＲ5は、例えば、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3のように隣接する基が一体となって脂肪族炭化水素環、芳香族環又は複素環を形成してもよい。
環を形成する構成原子としては、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子を含んでも良い。また環を形成する構成原子の数（アニリン誘導体のベンゼン環骨格の炭素原子の数を含めない）としては、工業的に入手可能な点等を勘案すると、１〜５であることが好ましい。
また、カンデサルタンシレキセチルの原料として使用できる点から、前記アニリン誘導体としては下記式（３）
Figure 2020004043
で示されるアントラニル酸エステルが特に好ましい。
ここで、前記式（３）中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。中でも、様々な物質、原薬の中間体として使用するためには、炭素数１〜５のアルキル基であることが好ましい。また、Ｒ6が炭素数１〜５のアルキル基である場合には、該化合物をカンデサルタンシレキセチルの原料として好適に使用することができる。
式（３）で示されるアントラニル酸エステルは、市販されているものを用いることができる。また、公知の方法を利用して製造してもよい。
（アジド化剤）
本発明においては、アジド化剤により、前記式（１）で示されるアニリン誘導体にアジド基を導入し、下記式（２）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ1からＲ3、及びＲ5は、それぞれ前記式（１）の、Ｒ1からＲ3、及びＲ5と同義であり、Ｒ4は、アジド基（Ｎ3）であるか又は前記式（１）のＲ4と同義である）
で示されるアニリン誘導体のアジド体であるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造する。
本発明において用いられるアジド化剤は、公知のアジド化剤を制限なく用いることができる。
アジド化剤として具体的には、アジ化リチウム（ＬｉＮ3）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ3）、アジ化カリウム（ＫＮ3）、アジ化セシウム（ＣｓＮ3）、アジ化ルビジウム（ＲｂＮ3）等の無機アジド；トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、ベンゼンスルホニルアジド（ＰｈＳＯ2Ｎ3）、ｐ−トルエンスルホニルアジド（ｐ−ＴｏｌＳＯ2Ｎ3）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、アジ化テトラメチルアンモニウム、アジ化テトラエチルアンモニウム及びアジ化ベンジルトリエチルアンモニウム等の有機アジド等を挙げることができる。
上記アジド化剤の中でも、工業的に入手可能な点、収率、安全性及び価格の点からアジ化ナトリウム、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、アジ化テトラメチルアンモニウム、アジ化テトラエチルアンモニウム及びアジ化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択される少なくとも一種であることが好ましい。
アジド化剤の使用量は、特に制限されるものではない。安全性向上とコストダウンのための使用量低減、及び高い変換率を達成するためには、前記アニリン誘導体１モルに対して、アジド化剤を１〜１０モル使用することが好ましく、１〜５モル使用することがより好ましく、１〜３モル使用することがさらに好ましい。
本発明においては、アジド化剤によるアジド化は、水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下で行う。
（過硫酸塩）
本発明において、アジド化剤と共に存在させる過硫酸塩は、特に制限されない。過硫酸塩としては、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸水素カリウム又はオキソン（ペルオキシ一硫酸塩）等を挙げることができる。これらの過硫酸塩の中でも収率、コスト、及び安全性の点から、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及び過硫酸水素カリウムから選択される少なくとも一種であることが好ましい。
過硫酸塩の使用量は、特に制限されるものではない。後述する銅化合物の触媒の酸化再生及びベンゼン環の酸化等アジド化反応を進行させるためには、前記アニリン誘導体１モルに対して、過硫酸塩を１〜１０モル使用することが好ましく、１〜４モル使用することがより好ましく、１〜２モル使用することがさらに好ましい。
（銅化合物）
本発明において、アジド化剤と共に存在させる銅化合物は、特に制限されない。塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ2）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ2）、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）2）、硝酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＮＯ3）2），硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ4）等の銅塩、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ2Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）等の銅酸化物、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）2）、安息香酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＢｚ）、安息香酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＢｚ）2）等の有機銅塩、及びこれら銅塩の水和物又は溶媒和物等を挙げることができる。このうち、収率、コストの点から銅化合物は酢酸銅（ＩＩ）若しくは硫酸銅（ＩＩ）、又はこれらの水和物であることが好ましい。
銅化合物の使用量は、特に制限されるものではない。変換率を向上させるためには、銅化合物を前記アニリン誘導体１モルに対して、銅化合物として０．００１〜４モル使用することが好ましく、０．００１〜２モル使用することがより好ましく、０．０５〜１モル使用することがさらに好ましい。
（水）
本発明において、アジド化剤と共に存在させる水は、アジド化剤及び銅化合物を溶解させ、反応速度を向上させるために用いる。水の使用量は、特に制限されるものではなく、後述するように水を反応溶媒として用いても良い。アニリン誘導体からα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体への変換率を向上させるためには、前記アニリン誘導体１質量部に対して、水を１〜１０００質量部使用することが好ましく、５〜５００質量部使用することがより好ましく、１０〜１００質量部使用することがさらに好ましい。後述する有機溶媒を使用する場合には、水を有機溶媒／水の容量比が０．１〜１０となるように使用すれば良い。
〔α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造する際の反応条件〕
（反応溶媒）
本発明において、α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造するため、前記アニリン誘導体とアジド化剤とを、水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させる。その際、前記アニリン誘導体とアジド化剤とを反応溶媒中で攪拌混合して、両者を充分に接触させることが好ましい。本発明において、使用する反応溶媒は、前記アニリン誘導体、アジド化剤、過硫酸塩及び銅化合物に悪影響を及ぼさず、アニリン誘導体のアジド体の製造を円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。反応溶媒としては、前記アニリン誘導体、アジド化剤、過硫酸塩、銅化合物、及び得られるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の溶解度、安定性、反応性、コスト、安全性等の点を考慮すると、水；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチルＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、混合溶媒又は含水溶媒として使用することもできる。
これらの中でも、得られるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の純度、収率を高めるためには、水、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ＤＭＳＯ又はこれらの混合溶媒若しくは含水溶媒を使用することが好ましい。
本発明において、反応溶媒を使用する場合には、各成分が充分に混合できるような量を使用することが好ましい。具体的には、前記アニリン誘導体に対して、反応溶媒を１〜１００倍容量使用することが好ましく、１〜５０倍容量使用することがより好ましく、２〜３０倍容量使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれよい。
（反応系内への原料の導入方法）
本発明において、前記アニリン誘導体、アジド化剤、水、過硫酸塩、銅化合物及び反応溶媒を反応系内（反応容器内等の反応を行う場所）へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよいが、アミノ基への銅塩の配位を促進するため、好ましくは、予め反応系内に反応溶媒にアニリン誘導体を仕込んでおき、そこに銅化合物を導入して攪拌、混合した後、アジド化剤を添加して攪拌、混合し、その後過硫酸塩を導入する。予め反応系内に反応溶媒にアニリン誘導体を仕込んでおき、そこに銅化合物を導入して攪拌、混合した後、アジド化剤及び過硫酸塩を同時に導入してもよい。過硫酸塩は、必要に応じて水に溶解して系内に導入するのがよい。
上記添加方法において、銅化合物を導入してからアジド化剤を添加するまでの時間としては、０〜２時間が好ましく、５分〜１時間とするのがより好ましい。また、アジド化剤を添加してから過硫酸塩を導入するまでの時間としては０〜２時間が好ましく、５分〜１時間とするのがより好ましい。さらに、過硫酸塩は、０〜１０時間かけて添加することが好ましく、１０分〜５時間とするのがより好ましい。
また、反応時の反応液のｐＨについて過硫酸塩又はアジド化剤の活性、原料であるアニリン誘導体及び生成物であるアジド化合物の安定性等の点からｐＨ３．０〜７．０がより好ましく、ｐＨ３．５〜６．０がより好ましく、ｐＨ３．５〜５．０がさらに好ましい。ｐＨは過硫酸塩を添加する前に上記範囲にあれば良いが、過硫酸塩を添加後、反応が進行するにつれて、ｐＨが酸性側に変化するため、反応の進行に応じてｐＨを確認し、アルカリ水溶液を添加し、上記ｐＨ範囲となるように調整しながら反応を行えばよい。
（反応温度）
反応温度は、使用する溶媒によって適宜決定すればよい。具体的には、−３０℃以上、前記アニリン誘導体、アジド化剤、過硫酸塩及び銅化合物を含んだ状態の反応溶媒の還流温度以下であることが好ましい。より具体的には、−３０℃以上１００℃以下であることが好ましく、１０℃以上８０℃以下であることがより好ましく、２０℃以上６０℃以下であることが特に好ましい。当該温度で反応を実施することで、反応を促進するとともに、生成物の分解を抑制し、より高純度のα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体をより高収率に取得することができる。
（その他の条件）
本発明において、その他の反応条件は、以下の条件を採用することが好ましい。反応時間は、前記アニリン誘導体の消費量、前記α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の生成量、反応のスケール等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１０分間以上４８時間以下であればよく、好ましくは１時間以上２４時間以下である。
本発明において、反応雰囲気の条件は、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、又は水素雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、湿気の混入抑制等を考慮すると、窒素等の不活性雰囲気下であることが好ましい。
また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下の実施が好ましい。
以上のような条件下で反応を実施することにより、前記α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を得ることができる。
（α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の精製・取り出し方法）
前記反応条件によって得られたα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体は、以下の方法によって反応系内から取り出すことが好ましい。具体的には、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンのような難水溶性有機溶媒を、得られた反応溶液と接触させ、該難水溶性有機溶媒で前記α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を抽出することが好ましい。その後、前記α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体が含まれる難水溶性有機溶媒を水で洗浄して、銅塩や無機塩を除去することが好ましい。
また、得られたα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体は、カラム分離、再結晶等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
＜アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルを製造する方法＞
本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体を、後述する方法で還元することによりジアミノ安息香酸エステルを製造することができる。
また、上記＜α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法＞において、アニリン誘導体としてアントラニル酸エステルを用いた場合には、アントラニル酸エステルのアジド体が得られるが、これを還元してジアミノ安息香酸エステルを製造することができる。アントラニル酸エステルのアジド体の還元は、公知の還元方法を特に制限なく採用することができる。具体的には、アントラニル酸エステルのアジド体と水素、蟻酸若しくは蟻酸アンモニウム、又は亜鉛末とを接触させること、又はアントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させてアントラニル酸エステルのイミノホスホラン体にした後に加水分解すること、等によりアントラニル酸エステルのアジド体を還元することができる。
（水素を用いたアジド体の還元方法）
本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体を還元するために水素と接触させる方法としては、水素ガスを、パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒又はラネーニッケル等のニッケル触媒等の触媒存在下、アントラニル酸エステルのアジド体と接触させる方法を挙げることができる。
水素ガスは、１気圧〜１００気圧の圧力範囲でアントラニル酸エステルのアジト体の溶媒に供給すれば良く、好ましくは１〜８０気圧、より好ましくは１〜５０気圧である。
触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、触媒中の金属原子換算で０．０００１〜１０モルであることが好ましく、０．０００５〜５モルであることがより好ましく、０．００１〜２モルであることがさらに好ましい。
本発明において、前記還元を行うために、アントラニル酸エステルのアジド体と水素とを接触させるためには、両者を攪拌混合することが好ましい。攪拌混合する際には、溶媒中の還元の実施が好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、１，４−ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、水又は水と前記溶媒との混合溶媒を挙げることができる。
還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０〜１２０℃であること好ましく、２０〜１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルへの変換率に応じて適宜決定すればよい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
（蟻酸又は蟻酸アンモニウムを用いたアジド体の還元方法）
本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体と蟻酸又は蟻酸アンモニウムとを接触させて還元を行う場合、蟻酸又は蟻酸アンモニウムの使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましく、１〜５０モルであることがより好ましく、１〜１０モルであることがさらに好ましい。
アントラニル酸エステルのアジド体と蟻酸又は蟻酸アンモニウムとを接触させるためには、両者を攪拌混合することが好ましい。攪拌混合する際には、溶媒中でこれらの接触を実施することが好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、１，４−ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、水又は水と前記溶媒との混合溶媒を挙げることができる。
還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０〜１２０℃であること好ましく、２０〜１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルへの変換率に応じて適宜決定すればよい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
（亜鉛を用いたアジド体の還元方法）
本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体と亜鉛末とを接触させて還元を行う場合には、塩化アンモニウム、塩酸又は硫酸等の酸性物質の存在下にアントラニル酸エステルのアジド体と亜鉛末とを接触させる。酸性物質としては塩化アンモニウムが好ましい。
亜鉛末の使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、１〜８モルであることがより好ましく、１〜５モルであることがさらに好ましい。酸性物質として塩化アンモニウムを使用するとき、塩化アンモニウムの使用量は、亜鉛末１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましい。
水素により還元を行う場合と同様、アントラニル酸エステルのアジド体、亜鉛末及び酸性物質は溶媒中で攪拌混合することが好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。中でも、反応加速性、コスト、安全性等の点から、エタノールと水の混合溶媒を用いることが好ましい。
溶媒は、アントラニル酸エステルのアジド体に対して、１〜２００倍容量使用することが好ましく、１〜１００倍容量使用することがより好ましく、１〜５０倍容量使用することがさらに好ましい。
アントラニル酸エステルのアジド体、亜鉛末、酸性物質及び反応溶媒を反応系内（反応容器内等の反応を行う場所）へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよい。例えば、予め反応系内にアントラニル酸エステルのアジド体と酸性物質とを仕込んでおき、そこに溶媒を導入して溶解させた後、亜鉛末を導入して還元反応を開始することができる。
亜鉛末による還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０〜１５０℃であること好ましく、１０〜１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．５〜２４時間であることが好ましく、１〜１７時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
反応終了後は、残渣を濾別し、濾液を水洗することによりジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
（ホスフィンを用いたアジド体の還元方法）
本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルへの還元反応は、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させてアントラニル酸エステルのイミノホスホラン体を得た後、該イミノホスホラン体を加水分解することにより行う。
ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）等の芳香族ホスフィン、トリブチルホスフィン等のアルキルホスフィンを挙げることができる。反応性、コスト、安全性の点から、トリフェニルホスフィンを用いることが好ましい。
トリフェニルホスフィンの使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、１〜８モルであることがより好ましく、１〜５モルであることがさらに好ましい。
アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させる際には、これらを溶媒中で攪拌混合することが好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。中でも、収率、コスト、安全性の点から、水、又はＴＨＦと水の混合溶媒を用いることが好ましい。
溶媒は、アントラニル酸エステルのアジド体に対して、１〜２００倍容量使用することが好ましく、１〜１００倍容量使用することがより好ましく、１〜５０倍容量使用することがさらに好ましい。
還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０〜１２０℃であること好ましく、１０〜１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．１〜４８時間であることが好ましく、１〜２４時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
次に、上記アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応により得られたイミノホスホラン体を加水分解してジアミノ安息香酸エステルを合成する。得られたイミノホスホラン体は分離して加水分解しても良いが、分離せず反応液中に存在したまま加水分解しても良い。
イミノホスホラン体の加水分解は、イミノホスホラン体と酸とを接触させることで行うことができる。
加水分解に用いる酸としては、特に制限されず公知の酸を挙げることができる。収率、コスト、安全性の点から、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸の添加量は特に制限されないが、反応液のｐＨを４以下にしてイミノホスホラン体を加水分解することが好ましい。
加水分解を行うためにイミノホスホラン体と酸とを接触させるためには、両者を攪拌混合することが好ましく、攪拌混合する際には、溶媒中の実施が好ましい。イミノホスホラン体を分離せず、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に引き続いて加水分解する場合には、反応後の溶液に酸を加えれば良い。イミノホスホラン体を分離して加水分解する場合、使用する溶媒としては、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に用いる溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
加水分解時には水が存在していることが必要であり、溶媒として水又は水と他の溶媒との混合溶媒を用いる。アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に引き続いて加水分解する場合であって、溶媒に水が含まれていない場合には、加水分解時に別途水を添加すれば良い。水の添加量は特に制限されないが、イミノホスホラン体に対して０．０１〜２００倍容量であることが好ましい。
加水分解を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、１０〜１５０℃であること好ましく、２０〜１２０℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．５〜４８時間であること好ましく、１〜２４時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
加水分解終了後の反応液を、塩基でアルカリ性にした後、溶媒抽出等することによりジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
上記アントラニル酸エステルのアジド体の還元により得られたジアミノ安息香酸エステルは、再結晶、カラム分離等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
＜ジアミノ安息香酸エステルからベンズイミダゾール誘導体を製造する方法＞
上記で得られたジアミノ安息香酸エステルとオルトエステル誘導体とを、酸の存在下で接触させて、ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法について説明する。ジアミノ安息香酸エステルとオルトエステル誘導体との接触によるベンズイミダゾール誘導体の合成反応自体は公知であり、特許文献１等に記載の方法を採用することができる。
（オルトエステル誘導体）
本発明において、前記ジアミノ安息香酸エステルと反応させるオルトエステル誘導体は、下記式（６）
Figure 2020004043
で示される。
前記式中、Ｒ7は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基である。Ｒ7がアルコキシ基の場合には、アルコキシ基を四つ有する化合物となる。Ｒ7の中でも、得られるベンズイミダゾール誘導体をカンデサルタンシレキセチルの中間体として使用するためには、エトキシ基であることが好ましい。Ｒ8は、炭素数１〜６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。このようなオルトエステル誘導体は、市販のものを使用することができる。
前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応において、該オルトエステル誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ジアミノ安息香酸エステルを１モルに対して、０．５〜１０モルとすることが好ましく、０．９５〜２モルとすることがさらに好ましい。
（酸）
前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応は、酸の存在下で行うが、この酸は、特に制限されるものではなく、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を使用することができる、中でも、取り扱いの容易さから、酢酸等の有機酸を使用することが好ましい。この際、使用する酸を反応溶媒とすることもできる。
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、酸を反応溶媒として使用する場合には過剰量加えればよい。ただし、反応後の後処理等を考慮すると、前記ジアミノ安息香酸エステル１ｇに対して、酸を０．５〜１０ｍＬ使用することが好ましく、０．５〜５ｍＬ使用することがより好ましい。また、反応溶媒として有機溶媒を使用する場合には反応進行性、後処理等を考慮すると、前記ジアミノ安息香酸エステル１モルに対して、０．１〜１０モルとすることが好ましく、０．５〜３モルとすることがさらに好ましい。
（ベンズイミダゾール誘導体の製造条件）
本発明のベンズイミダゾール誘導体の製造方法においては、前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体とを、酸の存在下で、接触させる。
反応溶媒として有機溶媒を使用する場合、有機溶媒は、前記ジアミノ安息香酸エステル、前記酸、及び前記オルトエステル誘導体に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。ただし、反応温度を高め、反応時間を短くし、後処理を容易にするためには、反応溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等であることが好ましく、特に、トルエンであることが好ましい。
前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応においては、アミノ基とアルコキシ基との縮合反応が起こり、次いで、環化反応が生じて、下記式（７）
Figure 2020004043
（式中、Ｒ6は、前記式（３）のＲ6と同義であり、Ｒ7は、前記式（６）のＲ7と同義である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体が得られる。
本反応において、反応温度は、設定した反応条件によって適宜決定すれば良いが、０〜１５０℃であることが好ましく、１０〜１００℃であることがより好ましく、１０〜５０℃であることが特に好ましい。当該範囲を満たすことにより、反応で副生する不純物量を低減することができる。また、反応時間は、０．５〜５時間であれば充分である。雰囲気も、特に制限されるのではなく、空気雰囲気下であればよい。さらに、減圧下、加圧下、大気圧下の何れの状態でも反応を進めることができる。
得られたベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で反応系内から取り出せばよい。また、該ベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で精製することができる。
また、得られたベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチルのようなサルタン系原薬の中間体（原料）として、好適に使用することができる。
＜アントラニル酸エステルのアジド体＞
本発明のアントラニル酸エステルのアジド体は、下記式（４）
Figure 2020004043
 （式中、Ｒ６は、前記式（３）のＲ６と同義である。）
で示される。アントラニル酸エステルのアジド体は上記ベンズイミダゾール誘導体を製造する場合に、中間体（原料）として好適に使用することができる。
アントラニル酸エステルのアジド体は、例えば、上記＜α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法＞において、アニリン誘導体として下記式（３）
Figure 2020004043
 （式中、Ｒ６は、前記式（３）のＲ６と同義である。）で示されるアントラニル酸エステルを使用した場合と同様の操作によって製造することができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）
（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：２０分間
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：水
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を測定対象に応じて下記の通りに変えて濃度勾配制御する。
測定対象：２，３−ジアミノ安息香酸メチル
２−エトキシ−１H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
移動相Ａ，Ｂの混合比：２０−１００％アセトニトリル（０−２０ｍｉｎ）
上記条件において、２，３−ジアミノ安息香酸メチル（前記ジアミノ安息香酸エステル）は約５．９分、２−エトキシ−１H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（前記ベンズイミダゾール誘導体）は約７．３分にピークが確認される。
測定対象：アントラニル酸メチル
３−アジドアントラニル酸エステル
移動相Ａ，Ｂの混合比：５０−１００％アセトニトリル（０−２０ｍｉｎ）
上記条件において、アントラニル酸メチル（前記アントラニル酸エステル）は約３．７分、３−アジドアントラニル酸エステル（前記アントラニル酸エステルのアジド体）は約５．８分にピークが確認される。
以下の実施例において、前記アントラニル酸エステル、前記アントラニル酸エステルのアジド体、前記ジアミノ安息香酸エステル、前記ベンズイミダゾール誘導体の各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。
実施例１〜１５において、下記式のアジド化反応により、３−アジドアントラニル酸メチルの合成（実施例１〜１５において、単に「合成」という）を行った。
Figure 2020004043
［実施例１］（酢酸銅（ＩＩ）１水和物を用いた合成）
酢酸銅（ＩＩ）１水和物（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を２５℃で加え溶解させた。この溶液にアントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え４０℃で１０分間攪拌した。ここへアジ化ナトリウム（０．４３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。ここへ酢酸（１ｍＬ程度）を加えて、反応液のｐＨを５．８に調整した後４０℃で５分間攪拌した。この混合物へ過硫酸ナトリウム（１．１８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を同温で一度に加え３時間攪拌した。この間、反応液のｐＨは徐々に酸性になるが、ｐＨが４．０程度になった時点で２４％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを４．０〜４．５に維持した。
反応終了後、反応液を１５℃以下に冷やし、チオ硫酸ナトリウムをヨードでんぷん紙の発色がなくなるまで加えた後、濃塩酸にてｐＨを０．５に調整した。有機層、及び水層をＨＰＬＣ分析することにより、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４６９ｍｇ、７３．９％）が含まれていることが分かった。
反応液へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて濾過を行った。濾過液を濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、３−アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（４４６ｍｇ、７０．２％）。３−アジドアントラニル酸メチルの分析値は以下の通りであった。
融点 ６１〜６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ２１１６、１６８５ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．９０（ｍ、１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １６８．２、１４２．６、１２７．６、１２５．９、１２２．０、１１５．５、１１１．４、５１．８
［実施例２］（硫酸銅（ＩＩ）５水和物を用いた合成）
硫酸銅（ＩＩ）５水和物（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に水（８ｍＬ）を加え室温で溶解させた。この溶液にアントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え４０℃で１０分間攪拌した。この溶液に４０℃でアジ化ナトリウム（０．４３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この反応液に４０℃で２０％硫酸を加えて、反応液のｐＨを５．０に調整し、同温で５分間攪拌した。この反応液に、過硫酸ナトリウム（１．１８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、４０℃で、２４％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを４．０〜５．０に調整しながら滴下した。
滴下終了後、反応液を１時間攪拌した。この反応液を１５℃以下まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムをヨードでんぷん紙の発色がなくなるまで加えた後、濃塩酸を加えて、ｐＨを０．５に調整した。得られた混合液をＨＰＬＣ分析することにより、３−アジドアントラニル酸メチル（４５１ｍｇ、７１．１％）が含まれていることが分かった。
［実施例３］（アジド化の反応中、ｐＨを調整せずアジド化反応を行った合成）
実施例１で、溶媒として、水（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を用い、過硫酸ナトリウムを添加する前の反応液のｐＨを５．８に調整した後は、ｐＨを所定の範囲に調整せず２５℃で１７時間反応した他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（１７８ｍｇ、２８．２％）が含まれていることが分かった。
［実施例４］（過硫酸アンモニウムを用いた合成）
実施例３で、過硫酸ナトリウムの代わりに過硫酸アンモニウムを用いた他は、実施例３と同じ仕込み、後処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（１４３ｍｇ、２２．６％）が含まれていることが分かった。
［実施例５］（反応液のｐＨを３．０〜３．５で行った合成）
実施例１で、溶媒として、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を用い、反応液のｐＨを、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加え、３．０〜３．５に維持した。その他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（３３５ｍｇ、５２．９％）が含まれていることが分かった。
［実施例６］（反応液のｐＨを３．５〜４．０で行った合成）
実施例１で、溶媒として、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を用い、反応液のｐＨを、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加え、３．５〜４．０に維持した。その他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４１７ｍｇ、６５．８％）が含まれていることが分かった。
［実施例７］（反応液のｐＨを４．０〜５．０で行った合成）
実施例１で、溶媒として、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を用い、反応液のｐＨを、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加え、４．０〜５．０に維持した。その他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４１４ｍｇ、６５．３％）が含まれていることが分かった。
［実施例８］（反応液のｐＨを５．０〜６．０で行った合成）
実施例１で、溶媒として、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を用い、反応液のｐＨを、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加え、５．０〜６．０に維持した。その他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（３７０ｍｇ、５８．４％）が含まれていることが分かった。
［実施例９］（反応液のｐＨを６．０〜７．０で行った合成）
実施例１で、溶媒として、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を用い、反応液のｐＨを、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加え、６．０〜７．０に維持した。その他は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（３１９ｍｇ、５０．４％）が含まれていることが分かった。
［実施例１０］（酢酸銅（ＩＩ）水和物の使用量を増やし、アジド化の反応を２０℃で１７時間行った合成）
実施例１で、酢酸銅（ＩＩ）１水和物（０．６０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１７時間反応を行ったこと以外は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４１９ｍｇ、６６．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１１］（アジド化の反応温度を２０℃で、反応を１７時間行った合成）
実施例１で、２０℃で１７時間反応を行ったこと以外は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（１７８ｍｇ、２８．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１２］（アジド化の反応を４時間行った合成）
実施例１で、反応を４時間行ったこと以外は、実施例１と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４１３ｍｇ、６５．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１３］（硫酸銅（ＩＩ）５水和物を用いて、アジド化の反応を３時間行った合成）
実施例２で、反応を３時間行ったこと以外は、実施例２と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（４５１ｍｇ、７１．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１４］（硫酸銅（ＩＩ）５水和物を用いて、アジド化剤を加えた後、反応液のｐＨを４．５に調整してから、過硫酸ナトリウムを添加しアジト化反応を３時間行った合成）
実施例２で、アジ化ナトリウムを加えた後のｐＨ、即ち過硫酸ナトリウム添加時のｐＨを４．５に調整したのち、過硫酸ナトリウムの水溶液を一度に加えて、反応を３時間行ったこと以外は、実施例２と同じ仕込み、反応処理を行った。処理液をＨＰＬＣで分析した結果、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（５０８ｍｇ、８０．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１５］（硫酸銅（ＩＩ）５水和物を用いて、反応液のｐＨを４．５に調整してから、過硫酸ナトリウムとアジ化ナトリウムを同時に添加して行った合成）
硫酸銅（ＩＩ）５水和物（０．４１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２５モル％）に水（５ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え室温で溶解させた。この溶液にアントラニル酸メチル（１．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え４０℃で１５分攪拌した。この反応液に４０℃で２４％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを４．５に調整した後、アジ化ナトリウム（０．６５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）と過硫酸ナトリウム（２．３６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）とを混合した粉体を、ｐＨを４〜４．５に維持したまま１．５時間かけて添加した。
滴下終了後、反応液を同温、同ｐＨに維持したまま４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムをヨードでんぷん紙の発色がなくなるまで加えた後、濃塩酸にてｐＨを０．５に調整した。有機層を分液ロートで分離した。この有機層をＨＰＬＣで分析した結果、有機層中に３−アジドアントラニル酸メチル（１．０７ｇ、８４％）が含まれていることが分かった。
［比較例１］（過硫酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキシド（ＴＢＨＰ）を用いた合成）
臭化銅（Ｉ）（０．０４７３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍＬ）を２０℃で加え溶解させた。この溶液にアントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え２０℃で１０分間攪拌した。ここへトリメチルシリルアジド（０．７６２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキシド（０．５９５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え１７時間攪拌した。
反応終了後、反応液を１５℃以下に冷やし、チオ硫酸ナトリウムをヨードでんぷん紙の発色がなくなるまで加えた後、濃塩酸にて反応液のｐＨを０．５に調整した。有機層、及び水層をＨＰＬＣ分析したが、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチルは含まれていなかった。
［比較例２］（過硫酸塩の代わりに過酸化水素を用いた合成）
酢酸銅（ＩＩ）１水和物（０．０６６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を２０℃で加え溶解させた。この溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）、及びアントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え２０℃で１０分間攪拌した。ここへアジ化ナトリウム（０．４３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、３０％過酸化水素水（０．７４９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え１７時間攪拌した。
反応終了後、反応液を１５℃以下に冷やし、チオ硫酸ナトリウムをヨードでんぷん紙の発色がなくなるまで加えた後、濃塩酸にて反応液のｐＨを０．５に調整した。有機層、及び水層をＨＰＬＣ分析することにより、反応液中に、３−アジドアントラニル酸メチル（６．３４ｍｇ、１．０％）が含まれていることが分かった。
［実施例１６〜２５］（種々のアニリン誘導体を使用したアジド体の合成）
原料のアニリン誘導体として下記表１〜３に記載の原料化合物を用いて、同表の反応温度、反応時間とした他は実施例１５と同様にして、下記反応式によるアニリン誘導体のアジド体の合成を行った。式中、ＳＰＳは過硫酸ナトリウムを示す。得られた生成物であるアニリン誘導体のアジト体と、その収率及び融点、並びに測定データを表１〜３に示した。
Figure 2020004043
Figure 2020004043
Figure 2020004043
Figure 2020004043
［実施例２６］（還元剤として亜鉛末を用いた、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルの製造）
下記式の反応を、還元剤として亜鉛末を用いて行った。
Figure 2020004043
実施例１で得た３−アジドアントラニル酸メチル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、エタノール（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えてこれらを溶解させた。この溶液に亜鉛末（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌したが、出発原料の３−アジドアントラニル酸メチルが残存していたため、ここへ、さらに塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾過液及び洗液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上、脱水濾過し、濾過液をＨＰＬＣ分析した。３−アジドアントラニル酸メチルから２，３−ジアミノ安息香酸メチルへの変換率は９９．７％であった。
この濾過液を減圧濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、２，３−ジアミノ安息香酸メチルを得た（質量から求めた収率：９９％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めた３−アジドアントラニル酸メチルから２，３−ジアミノ安息香酸メチルへの変換率：９９．７％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。得られた２，３−ジアミノ安息香酸メチルの分析値は以下の通りであった。
ＩＲ（ＫＢｒ） １６９３ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７．３０−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．４０−７．１０（ｍ．２Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）
［実施例２７］（還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いた、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルの製造）
下記式の反応を、還元剤としてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）を用いて行った。
Figure 2020004043
実施例１で得た３−アジドアントラニル酸メチル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び水（０．０１ｇ）を加え、５５℃で１６時間攪拌して反応させた。反応液をＴＨＦ及び水が飛ばなくなるまで減圧濃縮し、水（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、塩酸を加えてｐＨ１にして加水分解した。分液して得られた水層を２４％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を減圧濃縮することにより２，３−ジアミノ安息香酸メチルを得た。
実施例２６と同様にして、精製した２，３−ジアミノ安息香酸メチルを得た（質量から求めた収率：９５％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めた３−アジドアントラニル酸メチルから２，３−ジアミノ安息香酸メチルへの変換率：９９％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
［実施例２８］（ジアミノ安息香酸エステルからベンズイミダゾール誘導体の製造）
オルトエステル誘導体を用いて、下記式の反応を行った。
Figure 2020004043
実施例２６で得た２，３−ジアミノ安息香酸メチル（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌジアミノ安息香酸エステル）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシメタン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；オルトエステル誘導体）を室温で加え１００℃で２時間攪拌して反応させた。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２，３−ジアミノ安息香酸メチルからベンズイミダゾール誘導体への変換率は１００％であった。
反応液へ水（０．５ｍL）を加えて結晶化、濾過することにより２−エトキシ−１H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（１１．９ｍｇ、収率：９０％）を得た。また、ＨＰＬＣで確認した２−エトキシ−１H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルの純度は９５％であった。

Claims (10)

  1. 下記式（１）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ1からＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数７〜１４のアラルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜１３のアリール基、置換又は非置換の炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換又は非置換の炭素数１〜２０のカルボニル基、
    又は、隣接する基が一体となって脂肪族炭化水素環、芳香族環又は複素環を形成してもよい。）
    で示されるアニリン誘導体とアジド化剤とを、
    水、過硫酸塩及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ1からＲ3、及びＲ5は、それぞれ前記式（１）のＲ1からＲ3、及びＲ5と同義であり、Ｒ4は、アジド基（Ｎ3）であるか又は前記式（１）のＲ4と同義である）
    で示されるα−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体を製造する方法。
  2. 前記式（１）で示されるアニリン誘導体が、下記式（３）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルである請求項１記載の方法。
  3. 前記アジド化剤がアジ化ナトリウム、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、アジ化テトラメチルアンモニウム、アジ化テトラエチルアンモニウム及びアジ化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択される少なくとも一種である請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記過硫酸塩が、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及び過硫酸水素カリウムから選択される少なくとも一種である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記アニリン誘導体と前記アジド化剤を接触させる際の反応液のｐHが３．０〜７．０である請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記アニリン誘導体と前記アジド化剤を接触させる際の反応溶媒が、水又は含水溶媒である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 下記式（４）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（５）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ6は、前記式（４）のＲ6と同義である。）
    で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法。
  8. 請求項２に記載の方法により、前記式（４）で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造する請求項７に記載のジアミノ安息香酸エステルの製造方法。
  9. 請求項７又は８に記載の製造方法により、前記式（５）で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造した後、
    酸の存在下、得られた該ジアミノ安息香酸エステルと、
    下記式（６）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ7は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ8は、炭素数１〜６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。）
    で示されるオルトエステル誘導体とを接触させることにより、
    下記式（７）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ6は、前記式（３）のＲ6と同義であり、Ｒ7は、前記式（６）のＲ7と同義である。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
  10. 下記式（４）
    Figure 2020004043
     （式中、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数８〜１１のアルコキシアラルキル基である。）で示されるアントラニル酸エステルのアジド体。
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