TW202005951A - α－疊氮基苯胺衍生物或α，α’－二疊氮基衍生物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供能夠將苯胺衍生物作為起始原料而製造α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之方法。
本發明係包含藉由在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下使由式(1)表示之苯胺衍生物和疊氮化劑接觸，而製造由式(2)表示之α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之方法(式(1)中，R1至R5各別獨立地為氫原子、鹵原子、硝基、氰基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷氧基、經取代或未經取代之碳數7至14之芳烷基、經取代或未經取代之碳數2至13之芳香基、經取代或未經取代之碳數2至7之烷氧基羰基、經取代或未經取代之碳數1至20之羰基，或鄰接之基可成為一體而形成脂肪族烴環、芳香族環或雜環。式(2)中，R1至R3以及R5係各別與式(1)之R1至R3以及R5具有相同意義，R4係疊氮基(N3)或與式(1)之R4具有相同意義)。
Description
本發明係關於有用於作為化學製品、原料藥等的中間體之α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之新穎的製造方法。
苯并咪唑衍生物作為化學製品、原料藥的中間體的利用價值非常高。例如，由下述式(7)表示之苯并咪唑衍生物，作為坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)等的沙坦(Sartan)系原料藥的中間體等，其工業的利用價值非常高(例如，參照專利文獻1至3)。
(式中，R6係碳數1至6之烷基，碳數2至12之烷氧基烷基，碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基，R7係碳數1至6之烷基，或碳數1至6之烷氧基)
通常，由前述式(7)表示之苯并咪唑衍生物之一的BIM由以下方法合成。
首先，將o-酞酸經由步驟1至3而得到2-胺基-3-硝基安息香酸酯4。然後，還原該2-胺基-3-硝基安息香酸酯4得到二胺基體5。接著環化該二胺基體5合成BIM。
但是，本方法不僅步驟長，為了使用將危險的醯基疊氮化物在高溫處理的庫爾提斯重排反應(Curtius rearrangement)(化合物2→3)，未必得以滿足作為工業的製法。並且，以往的技術中，還原前述2-胺基-3-硝基安息香酸酯4之胺基時，現狀為使用高價的鎳觸媒(參照專利文獻1)或鈀觸媒(參照專利文獻2)，或是使用毒性高的錫化合物(專利文獻3參照)。
為了從二胺基安息香酸酯以及由前述式(7)表示之苯并咪唑衍生物製造如坎地沙坦酯的原料藥，在這之後需要非常多的步驟。因此，期望該等的中間體盡可能地便宜，且使用易於處理的試藥來合成。以往的技術中在這點有改善的餘地。
非專利文獻1揭示了使用乙酸銅作為觸媒、在水溶劑中使用便宜的疊氮化鈉以及過氧化氫的苯胺衍生物之疊氮化反應。
[專利文獻1]國際公開第2006/015134號
[專利文獻2]國際公開第2015/173970號
[專利文獻3]國際公開第2012/018325號
Hongli Fang et.al, Journal of Organic Chemistry, 2017, 82, 20, 11212-11217
有鑑於上述之現狀，本發明之目的，係提供使用更便宜的材料，能夠製造更簡便的二胺基安息香酸酯以及苯并咪唑衍生物的方法。
本發明者們為了解決上述課題不斷積極進行研究。結果發現，藉由在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下，使苯胺衍生物和疊氮化劑接觸，能夠將疊氮基導入相對於苯胺衍生物的胺基為α-位的碳。在此，對於便宜且容易取得的鄰胺苯甲酸酯適用上述反應後的結果，發現能夠將相對於鄰胺苯甲酸酯的胺基為α-位的碳疊氮化，遂而完成本發明。
亦即，(1)第一之本發明係一種α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之製造方法，係藉由在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下，使由下述式(1)表示之苯胺衍生物和疊氮化劑接觸，而製造由下述式(2)表示之α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。
(式(1)中，R1至R5各別獨立地為氫原子、鹵原子、硝基、氰基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷氧基、經取代或未經取代之碳數7至14之芳烷基、經取代或未經取代之碳數2至13之芳香基、經取代或未經取代之碳數2至7之烷氧基羰基、經取代或未經取代之碳數1至20之羰基，或鄰接之基可成為一體而形成脂肪族烴環、芳香族環或雜環。)
(式中，R1至R3以及R5係各別與前述式(1)之R1至R3以及R5具有相同意義，R4係疊氮基(N3)或與前述式(1)之R4具有相同意義)。
上述第一之本發明中，可適宜採取以下的態樣：
(1a)由前述式(1)表示之苯胺衍生物，係由下述式(3)表示之鄰胺苯甲酸酯。
(式中，R6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基。)
(1b)前述疊氮化劑係選擇自疊氮化鈉、疊氮化四正丁銨、疊氮化四甲銨、疊氮化四乙銨或疊氮化苯三乙銨之至少一種；
(1c)前述過硫酸鹽係選擇自過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨以及過硫酸氫鉀之至少一種；
(1d)使苯胺衍生物和疊氮化劑接觸時的反應液的pH為3.0至7.0；
(1e)使苯胺衍生物和疊氮化劑接觸時的反應溶劑係水或含水溶劑。
(2)第二之本發明係一種二胺基安息香酸酯之製造方法，係將由下述式(4)表示之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體還原，而製造由下述式(5)表示之二胺基安息香酸酯。
(式中，R6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基。)
(式中，R6和前述式(4)之R6具有相同意義。)
第二之本發明，較佳係包含藉由上述第一之本發明之製造方法製造前述式(4)之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體。
(3)第三之本發明係一種苯并咪唑衍生物之製造方法，係藉由上述第二之本發明之製造方法製造由前述式(5)表示之二胺基安息香酸酯後，在酸之存在下，藉由使所製得之該二胺基安息香酸酯和下述式(6)表示之原酯(ortho-ester)衍生物接觸，而製造下述式(7)表示之苯并咪唑衍生物。
(式中，R7係碳數1至6之烷基，或碳數1至6之烷氧基，R8係碳數1至6之烷基，可以彼此為相同或相異之基。)
(式中，R6係和前述式(3)之R6具有相同意義，R7係和前述式(6)之R7具有相同意義)。
(4)第四之本發明，係一種由下述式(4)表示之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體。
根據本發明，將便宜且取得容易的苯胺衍生物作為起始原料，能夠藉由較以往的合成方法短(少)的步驟，並且較為安全的方法製造α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。由於藉由本發明之製造方法製造之α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物能夠使用作為種種的化合物的合成原料，故本發明之工業的利用價值非常高。
尤其將便宜的取得容易的鄰胺苯甲酸酯作為起始原料，能夠藉由經由α-疊氮基苯胺衍生物以較以往的合成方法短(少)的步驟，製造二胺基安息香酸酯。根據上述方法，能夠不經由危險的在高溫處理醯基疊氮化物的庫爾提斯重排反應，安全地得到二胺基安息香酸酯。
得到的前述二胺基安息香酸酯，藉由和原酯衍生物反應，能夠容易地製造苯并咪唑衍生物。得到的苯并咪唑衍生物，由於能夠作為各式各樣的化學製品，如坎地沙坦酯的原料藥的中間體使用，故本發明之工業的利用價值非常高。
本發明係α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之製造方法，藉由在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下使由前述式(1)表示之苯胺衍生物和疊氮化劑接觸，將疊氮基導入於苯胺衍生物的胺基α-位的碳。要將疊氮基導入苯胺衍生物的話，將苯胺衍生物、疊氮化劑、水、過硫酸鹽以及銅化合物混合即可。以下，依照順序說明之。
本發明中，使用作為原料之苯胺衍生物係由下述式(1)表示之化合物。
前述式(1)中，R1至R5各別獨立地為氫原子、經取代或未經取代之碳數1至12之烷基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷氧基、經取代或未經取代之碳數7至14之芳烷基、經取代或未經取代之碳數2至13之芳香基、經取代或未經取代之碳數2至7之烷氧基羰基。又，R1至R5可以為硝基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之碳數1至20之羰基。作為上述置換基可舉例如：碳數1至5之烷氧基、碳數2至10之二烷基胺基、碳數2至10之醯基胺基、碳數2至10之酯基、硝基、鹵 基等。上述之芳烷基、芳香基中，作為環構造，具有芳香族烴環基之芳烷基、芳香基之外，還包含呋喃基，噻吩基，三唑基等的具有雜環的雜芳烷基，雜芳香基。
此外，前述式(1)之R4為氫原子時，相對於苯胺衍生物之胺基R4也成為α-位，因此透過將該苯胺衍生物作為合成原料進行本發明之製造方法，能夠因應原料的使用量得到指定量的α,α’-二疊氮基衍生物。
又，例如，上述式(1)之R1至R5，如R1和R2，R2和R3鄰接的基可以成為一體而形成脂肪族烴環、芳香族環或雜環。
作為形成環的構成原子，除了碳原子以外，可以包含氮原子、氧原子、硫原子、磷原子。又作為形成環的構成原子數(不包含苯胺衍生物的苯環骨架的碳原子數)，考量工業上取得可能的點等較佳為1至5。
又，由可以使用作為坎地沙坦酯的原料的點，作為前述苯胺衍生物係尤其較佳為由下述式(3)
表示之鄰胺苯甲酸酯。
在此，前述式(3)中，R6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基。其中，為了使用作為各式各樣的物質、原料藥的中間體，較佳為碳數1至5之烷基。又，R6為碳數1至5之烷基時，能夠適宜地將該化合物作為坎地沙坦酯的原料使用。
由式(3)表示之鄰胺苯甲酸酯能夠使用市售者。又，可以利用公知的方法製造。
本發明中，藉由疊氮化劑，將疊氮基導入於由前述式(1)表示之苯胺衍生物，製造由下述式(2)表示之屬於苯胺衍生物疊氮化物體的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。
(式中，R1至R3以及R5係各別與式(1)之R1至R3以及R5具有相同意義，R4係疊氮基(N3)或與式(1)之R4具有相同意義)
本發明中使用之疊氮化劑，能夠使用不限於公知的疊氮化劑。
作為疊氮化劑具體而言可舉例如：疊氮化鋰(LiN3)、疊氮化鈉(NaN3)、疊氮化鉀(KN3)、疊氮化銫(CsN3)、疊氮化銣(RbN3)等的無機疊氮化物；三甲基矽基疊氮化物(TMSN3)、苯磺醯疊氮化物(PhSO2N3)、對甲基苯磺醯疊氮化物(p-TolSO2N3)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮化四正丁銨、疊氮化四甲銨、疊氮化四乙銨以及疊氮化苯三乙銨等的有機疊氮化物等。
上述疊氮化劑之中，由工業上可能取得的點、回收率、安全性以及價格的點而言，較佳為選擇自疊氮化鈉、疊氮化四正丁銨、疊氮化四甲銨、疊氮化四乙銨以及疊氮化苯三乙銨之至少一種。
疊氮化劑之使用量並沒有特別限制。為了提升安全性和降低成本的使用量低減，以及為了達成高轉換率，相對於前述苯胺衍生物1莫耳，較佳為使用疊氮化劑1至10莫耳，再佳為使用1至5莫耳，更佳為使用1至3莫耳。
本發明中，藉由疊氮化劑的疊氮化係在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下進行。
本發明中，和疊氮化劑共同存在的過硫酸鹽沒有特別限制。作為過硫酸鹽可舉例如：過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸氫鉀或過氧單硫酸氫鉀(Oxone)(過氧硫酸鹽)等。此等的過硫酸鹽之中，由回收率、成本、以及安全性的點而言，較佳為選擇自過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨以及過硫酸氫鉀之至少一種。
過硫酸鹽之使用量並沒有特別限制。為了使後述的銅化合物之觸媒的氧化再生以及苯環的氧化等疊氮化反應進行，相對於前述苯胺衍生物1莫耳，較佳為使用過硫酸鹽1至10莫耳，再佳為使用1至4莫耳，更佳為使用1至2莫耳。
本發明中，和疊氮化劑共同存在的銅化合物，並沒有特別限制。可舉例如：氯化銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2)、溴化銅(I)(CuBr)、溴化銅(II)(CuBr2)、碘化銅(I)(CuI)、碘化銅(II)(CuI2)、乙酸銅(I)(CuOAc)、乙酸銅(II)(Cu(OAc)2)、硝酸銅(II)(Cu(NO3)2)、硫酸銅(II)(CuSO4)等的銅鹽、氧化銅(I)(Cu2O)、氧化銅(II)(CuO)等的銅氧化物、三氟甲磺酸銅(II)(Cu(OTf)2)、安息香酸銅(I)(CuOBz)、安息香酸銅(II)(Cu(OBz)2)等的有機銅鹽，以及此等的銅鹽的水合物或溶劑化物等。其中， 由回收率、成本的點而言銅化合物較佳為乙酸銅(II)或硫酸銅(II)，或此等的水合物。
銅化合物之使用量並沒有特別限制。為了提升轉換率，將銅化合物相對於前述苯胺衍生物1莫耳，作為銅化合物較佳為使用0.001至4莫耳，再佳為使用0.001至2莫耳，更佳為使用0.05至1莫耳。
本發明中，和疊氮化劑共同存在的水，係為了用於讓疊氮化劑以及銅化合物溶解，提升反應速度。水之使用量並沒有特別限制，可以將後述的水作為反應溶劑使用。為了提升由苯胺衍生物至α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物的轉換率，相對於前述苯胺衍生物1質量份，較佳為使用水1至1000質量份，再佳為使用5至500質量份，更佳為使用10至100質量份。使用後述的有機溶劑時，將水以有機溶劑/水的容積比為0.1至10而使用即可。
本發明中，為了製造α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物，係使前述苯胺衍生物和疊氮化劑，在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下接觸。此時，較佳為將前述苯胺衍生物和疊氮化劑在反應溶劑中攪拌混合，使兩者充分地接觸。本發明中，使用的反應溶劑，只要為不對對於前述苯胺衍生物、疊氮化劑、過硫酸鹽以及銅化合物有不良影響，能夠讓苯胺衍生物之疊氮化物體的製造順利地進行之溶劑，並沒有特別限制。考慮前述苯胺衍生物、疊氮化劑、過硫酸鹽、銅化合物、以及得到的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物的溶解度、 安定性、反應性、成本、安全性等的點時，作為反應溶劑可舉例如：水；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯等的乙酸酯類；乙腈、丙腈等的脂肪族腈類；四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-甲基THF)、1,4-二
烷、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等的醚類；丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮等的酮類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等的鹵化烴類；甲苯，二甲苯等的芳香族烴；己烷、庚烷等的脂肪族烴；二甲基亞碸(DMSO)等的非質子性極性溶劑等。此等溶劑，也可以作為混合溶劑或含水溶劑使用。
此等之中，為了將得到的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之純度、回收率提高，較佳為使用水、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMSO或此等的混合溶劑或含水溶劑。
本發明中，使用反應溶劑時，使用各成分能夠充分地混合的量較佳。具體而言，相對於前述苯胺衍生物，較佳為使用反應溶劑1至100倍容積，再佳為使用1至50倍容積，更佳為使用2至30倍容積。此外，將混合溶劑作為反應溶劑使用時，混合溶劑之全量滿足前述範圍即可。
本發明中，將前述苯胺衍生物、疊氮化劑、水、過硫酸鹽、銅化合物以及反應溶劑對反應系統內(反應容器內等進行反應之地方)導入的方法，並沒有特別限制。亦即，任何的導入順序均可，但為了促進銅鹽對胺基的配位，較佳為，事先對反應系統內將苯胺衍生物置入於反應溶劑中，將銅化合物導入其中攪拌、混合後，添加疊氮化劑攪拌、混合，之後導入過硫酸鹽。也可以事先在反應系統內將苯胺衍生物置入於反應溶劑中，將銅化合物導入其中攪拌、混合後，將疊氮化劑以及過硫酸鹽同時導入。過硫酸鹽可以因應需要溶解於水並導入於系統內。
上述添加方法中，作為自將銅化合物導入至添加疊氮化劑為止的時間，較佳為0至2小時，再佳為5分鐘至1小時。又，自添加疊氮化劑至導入過硫酸鹽為止的時間較佳為0至2小時，再佳為5分鐘至1小時。另外，過硫酸鹽較佳為花費0至10小時添加，再佳為10分鐘至5小時。
又，關於反應時的反應液的pH由過硫酸鹽或疊氮化劑的活性、為原料的苯胺衍生物以及生成物的疊氮化合物的安定性等的點而言，較佳為pH3.0至7.0，再佳為pH3.5至6.0，更佳為pH3.5至5.0。在添加過硫酸鹽之前pH於上述範圍中即可，添加了過硫酸鹽後，隨著反應的進行，由於pH朝酸性側變化，以因應反應的進行確認pH，添加鹼性水溶液調整pH為上述範圍的方式同時進行反應即可。
反應溫度依據使用的溶劑適宜決定即可。具體而言，較佳係-30℃以上，包含前述苯胺衍生物、疊氮化劑、過硫酸鹽以及銅化合物的狀態的反應溶劑之回流溫度以下。再具體而言，較佳係-30℃以上100℃以下，再佳為10℃以上80℃以下，特佳為20℃以上60℃以下。藉由在該溫度實施反應，促進反應，並且抑制生成物的分解，可以更高回收率地取得更高純度的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。
本發明中，其他的反應條件較佳係採用以下之條件。反應時間係因應前述苯胺衍生物的消耗量、前述α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物的生成量、反應的規模等適宜決定即可，通常為10分鐘以上48小時以下即可，較佳為1小時以上24小時以下。
本發明中，反應氣體環境之條件並沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下、非活性氣體的氣體環境下、或氫氣氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考量抑制濕氣的混入等，較佳為氮氣等的非活性氣體環境下。
又，反應系統內可以為在大氣壓下、加壓下、減壓下的任何一者。其中，較佳為在大氣壓下實施。
藉由在如以上的條件下實施反應，可以得到前述α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。
藉由前述反應條件得到的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物，較佳為依據以下的方法由反應系統內取出。具體而言，較佳為使如乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷的難溶水性有機溶劑，和得到的反應溶液接觸，藉由該難溶水性有機溶劑萃取前述α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物。其後，將含有前述α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之難溶水性有機溶劑用水洗淨，將銅鹽或無機鹽除去。
又，將得到的α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物，能夠藉由管柱分離，再結晶等的公知的方法，更高純度化。
本發明中，能夠將鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，藉由用後述的方法還原而製造二胺基安息香酸酯。
又，上述<α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之製造方法>中，使用鄰胺苯甲酸酯作為苯胺衍生物時，可以得到鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，但將其還原則能夠製造二胺基安息香酸酯。鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體的還原，可以採用公知的還原方法而沒有特別限制。具體而言，藉由將鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和氫、甲酸或甲酸銨，或和鋅末(Zinc dust)接觸，或藉由將鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦接觸為鄰胺苯甲酸酯之亞胺膦基(Iminophosphorane)體後水解等，能夠還原鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體。
本發明中，為了將鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體還原而作為和氫接觸的方法，可舉例如：將氫氣體，在鈀碳、鈀黑等的鈀觸媒或雷氏鎳(Raney nickel)等的鎳觸媒等等觸媒的存在下，和鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體接觸的方法。
氫氣體，可以在1大氣壓至100大氣壓之壓力範圍內供給於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體的溶劑，較佳為1至80大氣壓，再佳為1至50大氣壓。
觸媒之使用量並沒有特別限制特，然而相對於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體1莫耳，換算觸媒中的金屬原子較佳為0.0001至10莫耳，再佳為0.0005至5莫耳，更佳為0.001至2莫耳。
本發明中，由於要進行前述還原，為了使鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和氫接觸，較佳為將兩者攪拌混合。攪拌混合時，溶劑中的還原實施較佳。作為使用的溶劑，只要無賦予影響於還原反應者，並沒有特別限制。具體而言，可列舉例如：甲醇、乙醇、異丙醇等的醇、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、THF、水，或水和前述溶劑的混合溶劑。
進行還原反應時之溫度，並沒有特別限制，較佳為0至120℃，再佳為20至100℃。反應時間也並沒有特別限制，因應由鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體至二胺基安息香酸酯之轉換率適宜決定即可。氣體環境也並沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下，或非活性氣體的氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考慮操作性等，較佳為空氣氣體環境下。
本發明中，將鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和甲酸或甲酸銨接觸而進行還原時，甲酸或甲酸銨之使用量並沒有特別限制，然而相對於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體1莫耳，較佳為1至100莫耳，再佳為1至50莫耳，更佳為1至10莫耳。
為了使鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和甲酸或甲酸銨接觸，較佳為將兩者攪拌混合。攪拌混合時，較佳為在溶劑中實施此等的接觸。作為使用的溶劑，只要對還原反應無影響者，並沒有特別限制。具體而言，可列舉例如：甲醇、乙醇、異丙醇等的醇、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、THF、水、或水和前述溶劑的混合溶劑。
進行還原反應時的溫度並沒有特別限制，較佳為0至120℃，再佳為20至100℃。反應時間也並沒有特別限制，因應由鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體至二胺基安息香酸酯之轉換率適宜決定即可。氣體環境也並沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下，或非活性氣體的氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考慮操作性等，較佳為空氣氣體環境下。
本發明中，使鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和鋅末接觸而進行還原時，係在氯化銨、鹽酸或硫酸等的酸性物質的存在下使鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和鋅末接觸。作為酸性物質較佳為氯化銨。
鋅末之使用量並沒有特別限制，然而相對於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體1莫耳，較佳為1至10莫耳，再佳為1至8莫耳，更佳為1至5莫耳。使用作為酸性物質的氯化銨時，相對於鋅末1莫耳，氯化銨之使用量較佳為1至10莫耳。
藉由氫進行還原時，同樣地較佳為鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體、鋅末以及酸性物質在溶劑中攪拌混合。作為使用的溶劑，只要無賦予影響於還原反應者，並沒有特別限制。具體而言，可列舉例如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、三級丁醇、THF、2-甲基THF、1,4-二
烷、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘二甲醚、丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、DMSO、水或此等溶劑的混合溶劑。其中，由反應加速性、成本、安全性等的點而言，較佳為使用乙醇和水的混合溶劑。
溶劑相對於鄰胺苯甲酸酯疊氮化物體，較佳為使用1至200倍容積，再佳為使用1至100倍容積，更佳為使用1至50倍容積。
鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體、鋅末、酸性物質以及將反應溶劑導入反應系統內(反應容器內等的進行反應之場所)的方法，並沒有特別限制。亦即，任何的導入順序均可。例如，能夠事先在反應系統內置入鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和酸性物質，在此導入溶劑並溶解後，導入鋅末並開始還原反應。
藉由鋅末進行還原反應時之溫度，並沒有特別限制，較佳為0至150℃，再佳為10至100℃。反應時間也沒有特別限制，較佳為0.5至24小時，更佳 為1至17小時。氣體環境也沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下，或非活性氣體的氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考慮操作性等，較佳為空氣氣體環境下。
反應結束後，可以藉由過濾殘渣，將濾液水洗，得到二胺基安息香酸酯。
本發明中，由鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體至二胺基安息香酸酯的還原反應，係在使鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦接觸而得到鄰胺苯甲酸酯之亞胺膦基體後，藉由將該亞胺膦基體水解而進行者。
作為膦可舉例如：三苯基膦(PPh3)等的芳香族膦、三丁基膦等的烷基膦。由反應性、成本、安全性的點而言，較佳為使用三苯基膦。
三苯基膦之使用量並沒有特別限制，然而相對於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體1莫耳，較佳為1至10莫耳，再佳為1至8莫耳，更佳為1至5莫耳。
鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦接觸時，較佳為將此等在溶劑中攪拌混合。作為使用的溶劑，只要無賦予影響於還原反應者，並沒有特別限制。具體而言，可舉例如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈、THF、2-甲基THF、1,4-二
烷、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘二甲醚、丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、DMSO、水，或此等溶劑的混合溶劑。其中，就回收率‘成本’安全性的點而言，較佳為使用水，或THF和水的混合溶劑。
溶劑相對於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，較佳為使用1至200倍容積，再佳為使用1至100倍容積，更佳為使用1至50倍容積。
進行還原反應時之溫度並沒有特別限制，較佳為0至120℃，更佳為10至100℃。反應時間也沒有特別限制，較佳為0.1至48小時，更佳為1至24小時。氣體環境也沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下，或非活性氣體的氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考慮操作性等，較佳為空氣氣體環境下。
接著，將藉由上述鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦的反應得到的亞胺膦基體水解合成二胺基安息香酸酯。得到的亞胺膦基體可以分離再水解，也可以不分離直接在存在於反應液中的狀況水解。
亞胺膦基體之水解，能夠藉由使亞胺膦基體和酸接觸來進行。
作為水解用所使用的酸沒有特別限制，可以舉例如公知的酸。由回收率、成本、安全性的點而言，較佳為：鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸，再佳為鹽酸。
酸之添加量沒有特別限制，然而較佳為使反應液的pH為4以下將亞胺膦基體水解。
為了要進行水解將亞胺膦基體和酸接觸，較佳為將兩者攪拌混合，攪拌混合時，較宜在溶劑中實施。於不分離亞胺膦基體，鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦持續反應而水解的情形，於反應後的溶液中添加酸即可。於分離亞胺膦基體而水解的情形，作為使用的溶劑，可以使用與鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦反應時所使用的溶劑相同的溶劑。
水解時需要水的存在，而溶劑係使用水或水和其他的溶劑的混合溶劑。於鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體和膦持續反應而水解的情形且溶劑中不含 水時，於水解時另外添加水即可。水的添加量沒有特別限制，然相對於亞胺膦基體較佳為0.01至200倍容積。
進行水解時之溫度，並沒有特別限制，較佳為10至150℃，更佳為20至120℃。反應時間也並沒有特別限制，較佳為0.5至48小時，更佳為1至24小時。氣體環境也並沒有特別限制，可以在空氣氣體環境下，或非活性氣體的氣體環境下的任何的氣體環境下。其中，考慮操作性等，較佳為空氣氣體環境下。
將水解結束後的反應液使用鹼成為鹼性後，能夠藉由溶劑萃取等得到二胺基安息香酸酯。
藉由上述鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體的還原得到的二胺基安息香酸酯，可以透過再結晶、管柱分離等的公知的方法更高純度化。
說明關於將上述中得到的二胺基安息香酸酯和原酯衍生物在酸的存在下接觸，製造苯并咪唑衍生物的方法。藉由將二胺基安息香酸酯和原酯衍生物的接觸而合成苯并咪唑衍生物的反應本身為公知，可採用專利文獻1等所述之方法。
本發明中，和前述二胺基安息香酸酯反應之原酯衍生物，由下述式(6)
表示之。
前述式中，R7係碳數1至6之烷基，或碳數1至6之烷氧基。在R7為烷氧基的情況時，則成為具有四個烷氧基之化合物。R7之中，為了將得到之苯并 咪唑衍生物使用作為坎地沙坦酯的中間體，較佳為乙氧基。R8係碳數1至6之烷基，可以彼此為相同或相異之基。此種原酯衍生物能夠使用市售者。
前述二胺基安息香酸酯和前述原酯衍生物的反應中，該原酯衍生物之使用量並沒有特別限制，然而相對於前述二胺基安息香酸酯1莫耳，較佳為0.5至10莫耳，更佳為0.95至2莫耳。
前述二胺基安息香酸酯和前述原酯衍生物的反應，係在酸的存在下進行，該酸並沒有特別限制，能夠使用鹽酸、硫酸等的無機酸，甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的有機酸，其中，由處理的難易度而言，較佳為使用乙酸等的有機酸。此時，也能夠將使用的酸作為反應溶劑。
酸之使用量並沒有特別限制，將酸作為反應溶劑使用時添加過剰量即可。然而，考慮反應後的後處理等，相對於前述二胺基安息香酸酯1g，較佳為使用酸0.5至10mL，更佳為使用0.5至5mL。又，將有機溶劑作為反應溶劑使用時，考慮反應進行性、後處理等，相對於前述二胺基安息香酸酯1莫耳，較佳為0.1至10莫耳，更佳為0.5至3莫耳。
本發明之苯并咪唑衍生物之製造方法中，係使前述二胺基安息香酸酯和前述原酯衍生物在酸的存在下接觸。
將有機溶劑作為反應溶劑使用時，有機溶劑只要對於前述二胺基安息香酸酯、前述酸、以及前述原酯衍生物無影響，並沒有特別限制。然而，為了增高反應溫度、縮短反應時間、使後處理容易地進行，反應溶劑較佳為乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃(THF)等，尤其，較佳為甲苯。
在前述二胺基安息香酸酯和前述原酯衍生物的反應中，發生胺基和烷氧基的縮合反應，接著，產生環化反應，得到由下述式(7)表示之苯并咪唑衍生物。
(式中，R6係和前述式(3)之R6具有相同意義，R7係和前述式(6)之R7具有相同意義。)
本反應中，反應溫度依據已設定的反應條件為適宜決定即可，較佳為0至150℃，更佳為10至100℃，特佳為10至50℃。藉由滿足於該範圍，能夠減低反應中所副生的雜質量。又，反應時間只要為0.5至5小時即為充分。氣體環境也並沒有特別限制，空氣氣體環境下即可。並且，也能夠在減壓下、加壓下、大氣壓下的任何的狀態進行反應。
得到的苯并咪唑衍生物用公知的方法由反應系統內取出即可。又，該苯并咪唑衍生物能夠用公知的方法精製。
又，得到的苯并咪唑衍生物，能夠適宜地作為如坎地沙坦酯的沙坦(Sartan)系原料藥的中間體(原料)使用。
本發明之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，由下述式(4)
(式中，R6和前述式(3)之R6具有相同意義。)表示之。鄰胺苯甲酸之疊氮化物體在製造上述苯并咪唑衍生物時，能夠適宜地使用作為中間體(原料)。
鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，例如，在上述<α-疊氮基苯胺衍生物或α,α’-二疊氮基衍生物之製造方法>中，能夠藉由與使用由下述式(3)
(式中，R6和前述式(3)之R6具有相同意義。)表示之鄰胺苯甲酸酯作為苯胺衍生物時同樣的操作來製造。
舉出下列之實施例來詳細地說明本發明，惟本發明不限定於此等具體例。
此外，實施例中的純度評價係藉由使用以下的高效能液相層析法(HPLC)之方法進行。
裝置：高效能液相層析儀(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：254nm)
管柱：XBridge C18，內徑4.6mm，長度15cm(粒子徑5μm)
(Waters公司製)
管柱溫度：固定30℃
樣品溫度：固定25℃
流速：1.0mL/min
測定時間：20分鐘
移動相A：乙腈
移動相B：水
移動相之輸送液：因應測定對象，如下述地改變移動相A、B的混合比，控制濃度梯度。
測定對象：2,3-二胺基安息香酸甲酯
2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲基
移動相A、B的混合比：20至100%乙腈(0至20min)
上述條件中，確認2,3-二胺基安息香酸甲酯(前述二胺基安息香酸酯)在約5.9分，2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲基(前述苯并咪唑衍生物)在約7.3分為高峰。
測定對象：鄰胺苯甲酸甲酯
3-疊氮基鄰胺苯甲酸酯
移動相A、B的混合比：50至100%乙腈(0至20min)
上述條件中，確認鄰胺苯甲酸甲酯(前述鄰胺苯甲酸酯)約3.7分，3-疊氮基鄰胺苯甲酸酯(前述鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體)約5.8分為高峰。
以下之實施例中，所有前述鄰胺苯甲酸酯、前述鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體、前述二胺基安息香酸酯、前述苯并咪唑衍生物之各純度，均為以上述條件測定的全峰之面積值(溶劑由來的峰除外)的總和相對於各化合物之峰面積值的比例。
實施例1至15中，藉由下述式之疊氮化反應，進行3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯之合成(實施例1至15中，單獨稱為「合成」)。
將乙酸銅(II)1水合物(0.17g,0.85mmol)於25℃加入水(10mL)並使其溶解。該溶液中加入鄰胺苯甲酸甲酯(0.5g,3.30mmol)，以及乙腈(20mL)於40℃攪拌10分鐘。在此加入疊氮化鈉(0.43g,6.61mmol)並攪拌10分鐘。在此加入乙酸(1mL左右)，將反應液之pH調整至5.8後於40℃攪拌5分鐘。該混合物於同溫度將過硫酸鈉(1.18g,4.96mmol)一次性地加入並攪拌3小時。在此期間，反應液之pH緩緩地成為酸性，於pH成為4.0左右的時點添加24%氫氧化鈉水溶液使pH維持於4.0至4.5。
反應結束後，將反應液冷卻至15℃以下，將硫代硫酸鈉加入至碘-澱粉試紙的變色消失為止後，透過濃鹽酸調整pH至0.5。將有機層，以及水層藉由HPLC分析，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(469mg,73.9%)。
於反應液中加入乙酸乙酯(200mL)並進行過濾。將過濾液濃縮後，藉由用矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯=20：1)精製並得到3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯結晶(446mg,70.2%)。3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯之分析值如以下所述。
融點61至63℃
IR(KBr)2116,1685cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ 3.85(s,3H),6.00(brs,2H),6.5-6.90(m,1H),7.00-7.40(m,1H),7.60-7.90(m,1H)
13C-NMR(CDCl3)168.2,142.6,127.6,125.9,122.0,115.5,111.4,51.8
將硫酸銅(II)5水合物(0.21g,0.84mmol)於室溫加入水(8mL)並溶解。該溶液中加入鄰胺苯甲酸甲酯(0.5g,3.30mmol)、乙腈(20mL)於40℃攪拌10分鐘。該溶液中於40℃加入疊氮化鈉(0.43g,6.61mmol)攪拌10分鐘。該反應液中於40℃加入20%硫酸，調整反應液之pH至5.0，於同溫度攪拌5分鐘。該反應液中，將過硫酸鈉(1.18g,4.96mmol)溶於水(3mL)之溶液，於40℃，用24%氫氧化鈉水溶液滴定並同時將反應液之pH由4.0調整至5.0。
滴下結束後，將反應液攪拌1小時。將該反應液冷卻至15℃以下，將硫代硫酸鈉加入至碘-澱粉試紙的變色消失為止後，加入濃鹽酸，將pH調整至0.5。將得到的混合液藉由HPLC分析，得知含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(451mg,71.1%)。
實施例1中，使用水(5mL)、乙腈(5mL)作為溶劑，將在添加過硫酸鈉前的反應液之pH調整至5.8後，不調整pH至指定的範圍地於25℃反應17小時，除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(178mg,28.2%)。
實施例3中，使用過硫酸銨取代過硫酸鈉，除此之外，以與實施例3相同之組合，進行後處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(143mg,22.6%)。
實施例1中，使用乙腈(10mL)、水(5mL)作為溶劑，加入24%氫氧化鈉水溶液將反應液之pH維持於3.0至3.5。除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(335mg,52.9%)。
實施例1中，使用乙腈(10mL)、水(5mL)作為溶劑，加入24%氫氧化鈉水溶液，將反應液之pH維持於3.5至4.0。除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(417mg,65.8%)。
實施例1中，使用乙腈(10mL)、水(5mL)作為溶劑，加入24%氫氧化鈉水溶液，將反應液之pH維持於4.0至5.0。除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(414mg,65.3%)。
實施例1中，使用乙腈(10mL)、水(5mL)作為溶劑，加入24%氫氧化鈉水溶液，將反應液之pH維持於5.0至6.0。除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(370mg,58.4%)。
實施例1中，使用乙腈(10mL)、水(5mL)作為溶劑，加入24%氫氧化鈉水溶液，將反應液之pH維持於6.0至7.0。除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應 處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(319mg,50.4%)。
實施例1中，加入乙酸銅(II)1水合物(0.60g,3.31mmol)，於20℃進行反應17小時，除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(419mg,66.0%)。
實施例1中，於20℃將反應進行17小時，除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(178mg,28.0%)。
實施例1中，反應進行4小時，除此之外，以與實施例1相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(413mg,65.0%)。
實施例2中，反應進行3小時，除此之外，以與實施例2相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(451mg,71.0%)。
實施例2中，加入疊氮化鈉後之PH，亦即調整過硫酸鈉添加時之pH至4.5後，一次性地加入過硫酸鈉之水溶液，反應進行3小時，除此之外，以與實施例2相同之組合，進行反應處理。將處理液用HPLC分析的結果，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(508mg,80.0%)。
將硫酸銅(II)5水合物(0.41g,1.62mmol,25莫耳%)於室溫加入水(5ml)、乙腈(10ml)並使其溶解。該溶液中加入鄰胺苯甲酸甲酯(1.0g,6.60mmol)於40℃攪拌15分鐘。該反應液中於40℃加入24%氫氧化鈉水溶液，調整反應液之pH至4.5後，維持pH為4至4.5的狀態花費1.5小時添加混合疊氮化鈉(0.65g,9.82mmol,1.5當量)和過硫酸鈉(2.36g,9.91mmol,1.5當量)的粉體。
滴下結束後，將反應液維持在同溫、同pH的狀態攪拌4小時。將該反應液冷卻至室溫，將硫代硫酸鈉加入至碘-澱粉試紙的變色消失為止後，用濃鹽酸將pH調整至0.5。將有機層用分液漏斗分離。將該有機層用HPLC分析的結果，得知有機層中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(1.07g,84%)。
於20℃將溴化銅(I)(0.0473g,0.33mmol)加入乙腈(20mL)並使其溶解。該溶液中加入鄰胺苯甲酸甲酯(0.5g,3.30mmol)於20℃攪拌10分鐘。在此加入三甲基矽基疊氮化物(0.762g,6.61mmol)攪拌10分鐘後，加入過氧化三級丁醇(0.595g,6.60mmol)攪拌17小時。
反應結束後，將反應液冷卻至15℃以下，將硫代硫酸鈉加入至碘-澱粉試紙的變色消失為止後，用濃鹽酸將反應液之pH調整至0.5。將有機層以及水層用HPLC分析後，反應液中不含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯。
將乙酸銅(II)1水合物(0.066g,0.33mmol)於20℃加入水(10mL)並使其溶解。該溶液中，加入乙腈(20mL)，以及鄰胺苯甲酸甲酯(0.5g,3.30mmol)並於20℃攪拌10分鐘。在此加入疊氮化鈉(0.43g,6.61mmol)攪拌10分鐘後，加入30%過氧化氫水(0.749g,6.61mmol)攪拌17小時。
反應結束後，將反應液冷卻至15℃以下，將硫代硫酸鈉加入至碘-澱粉試紙的變色消失為止後，用濃鹽酸將反應液之pH調整至0.5。將有機層，以及水層藉由HPLC分析，得知反應液中含有3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(6.34mg,1.0%)。
使用下述表1至3所述之原料化合物作為原料的苯胺衍生物，依同表的反應溫度、反應時間，其他與實施例15同樣地，藉由下述反應式進行苯胺衍生物之疊氮化物體之合成。式中，SPS表示過硫酸鈉。將得到的生成物的苯胺衍生物之疊氮化物體、其回收率以及融點，以及測定的數據表示於表1至3。
[表1]
[表2]
[表3]
使用鋅末作為還原劑進行下述式之反應。
於實施例1中得到的3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(10mg,0.05mmol)和氯化銨(7mg,0.13mmol)中，加入乙醇(1mL)以及水(0.3mL)並使該等物溶解。於該溶液中加入鋅末(5mg,0.07mmol)，於室溫攪拌16小時，但由於殘存有起始原料之3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯，故於此另外加入氯化銨(7mg,0.13mmol)以及鋅粉末(5mg,0.07mmol)於室溫攪拌4小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，濾過，將濾過取得的固體用乙酸乙酯洗淨。將過濾液以及洗液混合，用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂脫水濾過，將過濾液用HPLC分析。由3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯至2,3-二胺基安息香酸甲酯之轉換率為99.7%。
將該濾過液減壓濃縮後，藉由用矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯=1：1)精製，得到2,3-二胺基安息香酸甲酯(由質量求得的回收率：99%，用高效能液相層析法(HPLC)所求得由3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯至2,3-二胺基安息香酸甲酯之轉換率：99.7%，根據HPLC純度為95%)。得到的2,3-二胺基安息香酸甲酯之分析值如以下所述。
IR(KBr)1693cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ 7.30-7.80(m，1H)，6.40-7.10(m.2H)，1.45(brs，2H)，3.85(s，3H)，3.40(brs，2H)
使用三苯基膦(PPh3)作為還原劑進行下述式之反應。
於實施例1中得到的3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯(10mg,0.05mmol)之THF(0.5mL)溶液中加入三苯基膦(16mg,0.06mmol)以及水(0.01g)，於55℃攪拌16小時使其反應。將反應液減壓濃縮至THF以及水消失為止，加入水(1mL)以及乙酸乙酯(1mL)後，加入鹽酸至pH1並水解。將分液得到的水層用24%NaOH使pH為10，用乙酸乙酯萃取後，藉由將有機層減壓濃縮而得到2,3-二胺基安息香酸甲酯。
與實施例26同樣地得到精製的2,3-二胺基安息香酸甲酯(由質量求得的回收率：95%，用高效能液相層析法(HPLC)所求得由3-疊氮基鄰胺苯甲酸甲酯至2,3-二胺基安息香酸甲酯之轉換率：99%，根據HPLC的純度為95%)。
使用原酯衍生物進行下述式之反應。
將實施例26中得到的2,3-二胺基安息香酸甲酯(10mg,0.06mmol二胺基安息香酸酯)溶解於甲苯(1mL)，於室溫加入乙酸(4mg,0.07mmol)以及四乙氧基甲烷(10mg,0.08mmol；原酯衍生物)，於100℃攪拌2小時使其反應。將反應液用HPLC分析後，由2,3-二胺基安息香酸甲酯至苯并咪唑衍生物之轉換率為100%。
將水(0.5mL)加入反應液結晶化，藉由過濾得到2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(11.9mg，回收率：90%)。又，用HPLC確認之2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的純度為95%。
Claims (10)
- 一種製造 α-疊氮基苯胺衍生物或 α, α’-二疊氮基衍生物之方法，係藉由在水、過硫酸鹽以及銅化合物之存在下，使由下述式(1)表示之苯胺衍生物和疊氮化劑接觸，而製造由下述式(2)表示之 α-疊氮基苯胺衍生物或 α, α’-二疊氮基衍生物；
式(1)中，R 1至R 5各別獨立地為氫原子、鹵原子、硝基、氰基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷基、經取代或未經取代之碳數1至12之烷氧基、經取代或未經取代之碳數7至14之芳烷基、經取代或未經取代之碳數2至13之芳香基、經取代或未經取代之碳數2至7之烷氧基羰基、經取代或未經取代之碳數1至20之羰基，或鄰接之基可成為一體而形成脂肪族烴環、芳香族環或雜環；
式(2)中，R 1至R 3以及R 5係各別與式(1)之R 1至R 3以及R 5具有相同意義，R 4係疊氮基(N 3)或與式(1)之R 4具有相同意義。 - 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，由前述式(1)表示之苯胺衍生物係由下述式(3)表示之鄰胺苯甲酸酯；
式中，R 6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基。 - 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，前述疊氮化劑係選擇自疊氮化鈉、疊氮化四正丁銨、疊氮化四甲銨、疊氮化四乙銨以及疊氮化苯三乙銨之至少一種。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，前述過硫酸鹽係選擇自過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨以及過硫酸氫鉀之至少一種。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中，使前述苯胺衍生物和前述疊氮化劑接觸時的反應液的pH為3.0至7.0。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中，使前述苯胺衍生物和前述疊氮化劑接觸時的反應溶劑係水或含水溶劑。
- 一種二胺基安息香酸酯之製造方法，係將由下述式(4)表示之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體還原，製造由下述式(5)表示之二胺基安息香酸酯；
式中，R 6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基；
式中，R 6和前述式(4)之R 6具有相同意義。 - 如申請專利範圍第7項所述之二胺基安息香酸酯之製造方法，其中，藉由如申請專利範圍第2項所述之方法，製造由前述式(4)表示之鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體。
- 一種製造苯并咪唑衍生物之方法，係在藉由如申請專利範圍第7或8項所述之製造方法製造由前述式(5)表示之二胺基安息香酸酯後，在酸之存在下，使所得之該二胺基安息香酸酯和下述式(6)表示之原酯衍生物接觸，藉此製造由下述式(7)表示之苯并咪唑衍生物，
式中，R 7係碳數1至6之烷基，或碳數1至6之烷氧基，R 8係碳數1至6之烷基，可以彼此為相同或相異之基；
式中，R 6係和前述式(3)之R 6具有相同意義，R 7係和前述式(6)之R 7具有相同意義。 - 一種鄰胺苯甲酸酯之疊氮化物體，係由下述式(4)表示，
式中，R 6係碳數1至6之烷基、碳數2至12之烷氧基烷基、碳數7至10之芳烷基或碳數8至11之烷氧基芳烷基。
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