KR20200009001A - 디아미노벤젠 화합물의 제조 방법 - Google Patents

디아미노벤젠 화합물의 제조 방법 Download PDF

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마사히코 세키
겐지 다나카
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가부시끼가이샤 도꾸야마
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Abstract

본 발명은 저렴하고 간편한 방법으로 디아미노벤젠 화합물, 및 벤즈이미다졸화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에서는, 하기 식(1)
Figure pct00026

(식 중, n은 1∼4의 정수이며, R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며, n≥2의 경우에는, 복수개의 R1은 서로 동일해도 달라도 되고, RA은, 수소 원자, 또는 보호기임)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과, 아(亞)디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시킴으로써, 하기 식(2)
Figure pct00027

(식 중, R1, RA 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의(同義)임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물을 제조하는 방법, 및 필요에 따라, 탈보호 반응을 행하는 방법을 제공한다.

Description

디아미노벤젠 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학제품, 원약(原藥) 등의 중간체로서 유용한 디아미노벤젠 화합물의 신규의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱이는, 당해 제조 방법으로 디아미노벤젠 화합물을 제조한 후, 얻어진 디아미노벤젠 화합물로부터 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸 유도체는, 화학제품, 원약의 중간체로서 매우 이용 가치가 높다. 예를 들면, 하기 식(5)
Figure pct00001
(식 중,
R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며,
R2은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 탄소수 1∼6의 알콕시기임)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체는, 칸데사르탄실렉세틸 등의 사르탄계 원약의 중간체로서, 그 공업적 이용 가치가 매우 높다(예를 들면, 특허문헌 1∼3 참조).
통상, 상기 식(5)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체는, 이하의 방법으로 합성되어 있다. 우선, 하기 식(6)
Figure pct00002
(식 중,
R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며,
RA은, 수소 원자, 또는 보호기임)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물의 니트로기를 환원하고, 하기 식(7)
Figure pct00003
(식 중
R1, 및 RA은, 상기 식(6)에 있어서의 것과 동의(同義)임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물을 합성한다. 이때, RA이 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기 등의 보호기(이하, 이 보호기를 「RA1」이라고 할 경우도 있음)인 N-보호 아미노벤젠 화합물일 경우에는, 탈보호 반응을 행하고, 디아미노벤젠 화합물이라고 한다.
그 다음에, 얻어진 디아미노벤젠 화합물과 원하는 기를 갖는 오르토 에스테르 유도체와 반응시켜, 축합, 환화(環化) 반응을 행함으로써, 상기 식(5)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체가 합성되어 있다.
상기 식(6)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물의 니트로기를 환원할 경우, 종래 기술에 있어서는, 고가(高價)인 니켈 촉매(특허문헌 1 참조)나 팔라듐 촉매(특허문헌 2 참조)를 사용하거나, 독성이 높은 주석 화합물(특허문헌 3 참조)을 사용하고 있는 것이 현상(現狀)이었다.
디아미노벤젠 화합물, 및 상기 식(5)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체로부터 칸데사르탄실렉세틸과 같은 원약을 제조하기 위해서는, 이후, 매우 많은 공정을 필요로 한다. 그 때문에, 이들 중간체는, 가능한 한 저렴하며, 취급하기 쉬운 시약을 사용하여 합성되는 것이 요망되고 있다. 종래 기술에 있어서는, 이 점에서 개선의 여지가 있었다.
국제공개 제2006／015134호 국제공개 제2015／173970호 국제공개 제2012／018325호
따라서, 본 발명의 목적은, 보다 저렴한 재료를 사용하여, 보다 간편하게 디아미노벤젠 화합물, 및 벤즈이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭했다. 그 결과, 저렴한 아(亞)디티온산([S2O2]2-)의 알칼리 금속염을 사용해도, 상기 식(6)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물의 환원 반응이 진행됨을 발견했다. 더욱이는, 당해 환원 반응을, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매(물을 포함하고 있어도 되는 반응 용매) 중에서 행하거나, 탄산알칼리 금속염의 존재 하에서 행함으로써, 얻어지는 디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물의 순도, 및 수율을 높일 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, (1) 제1 본 발명은, 하기 식(1)
Figure pct00004
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며,
R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며, n≥2의 경우에는, 복수개의 R1은 서로 동일해도 달라도 되고,
RA은, 수소 원자, 또는 보호기임)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과,
아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시킴으로써,
하기 식(2)
Figure pct00005
(식 중
R1, RA 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물을 제조하는 방법이다.
이하, 상기 식(1)에 있어서 RA이 수소 원자인 화합물을, 단순히 「아미노니트로벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다. 또한, 상기 식(1)에 있어서 RA이 보호기일 경우의 화합물을, 단순히 「N-보호 니트로벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다. 또한, 「아미노니트로벤젠 화합물」과 「N-보호 니트로벤젠 화합물」을 총칭할 경우에는, 단순히 「니트로벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다.
마찬가지로, 상기 식(2)에 있어서 RA이 수소 원자인 화합물을, 단순히 「디아미노벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다. 또한, 상기 식(2)에 있어서 RA이 보호기일 경우의 화합물을, 단순히 「N-보호 아미노벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다. 또한, 「디아미노벤젠 화합물」과 「N-보호 아미노벤젠 화합물」을 총칭할 경우에는, 단순히 「아미노벤젠 화합물」이라고 할 경우도 있다.
또한, 상기한 바와 같이, 상기 식(1), 상기 식(2)에 있어서, RA이 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기 등의 보호기를 「RA1」이라고 할 경우도 있다.
(2) 제1 본 발명에 있어서는, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매 중에서, 상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시키는 것이 바람직하다.
(3) 제1 본 발명에 있어서는, 상기 반응 용매가 물을 포함하고, 아디티온산의 알칼리 금속염을 1몰로 했을 때, 당해 물의 양이 1∼3몰인 것이 바람직하다.
제1 본 발명에 있어서, (2) (3)의 태양을 만족함으로써, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염의 분해를 억제함과 함께, 기질(基質) 및 반응제의 용해를 촉진하고, 상기 아미노벤젠 화합물의 순도, 수율을 높게 할 수 있다.
(4) 제1 본 발명에 있어서는, 탄산알칼리 금속염의 존재 하에 있어서, 상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시키는 것이 바람직하다. 탄산알칼리 금속염이 존재함으로써, 벤젠환의 설폰화 등의 부(副)반응을 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 반응에서 생기는 황산수소 알칼리 금속염 또는 아황산수소 알칼리 금속염을 중화하여 반응을 촉진할 수 있다고 생각된다. 또한, 상기 아미노벤젠 화합물의 추출 단리(單離)를 용이하게 할 수 있다.
(5) 제1 본 발명에 있어서는, 상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물을 1몰로 했을 때, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염의 사용량이 1∼5몰인 것이 바람직하다. 상기 아디티온산의 알칼리 금속염의 사용량을 상기 범위로 함으로써, 상기 아미노벤젠 화합물의 수율을 높게 할 수 있다.
(6) 제1 본 발명에 있어서는, 상기 식(1), 상기 식(2)에 있어서, RA의 보호기가, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기인 것이 바람직하다. 이들 보호기이면, 그 탈보호 반응이 용이해진다.
(7) 상기 (6)의 방법에 있어서, N-보호 아미노벤젠 화합물을 제조한 후, 얻어진 N-보호 아미노벤젠 화합물은, 산, 염기, 또는 수소와 접촉시켜, 디아미노벤젠 화합물로 하는 것이 바람직하다.
(8) 제2 본 발명은, 제1 본 발명에 따라, 상기 디아미노벤젠 화합물을 제조한 후, 산의 존재 하, 얻어진 당해 디아미노벤젠 화합물과,
하기 식(3)
Figure pct00006
(식 중,
R2은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 탄소수 1∼6의 알콕시기이며,
R3은, 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 동일해도, 다른 기여도 됨)으로 나타나는 오르토 에스테르 유도체(이하, 단순히 「오르토 에스테르 유도체」라고 할 경우도 있음)를 반응시킴으로써,
하기 식(4)
Figure pct00007
(식 중,
R1 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
R2은, 상기 식(3)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체(이하, 단순히 「벤즈이미다졸 유도체」라고 할 경우도 있음)를 제조하는 방법이다.
본 발명에 따르면, 종래 사용하고 있었던 환원제보다도, 저렴하고 안전한 아디티온산의 알칼리 금속염을 사용하여, 디아미노벤젠 화합물을 제조할 수 있다. 이 아디티온산의 알칼리 금속염을 사용함으로써, 종래의 팔라듐 촉매를 사용한 방법보다도, 얻어지는 디아미노벤젠 화합물의 단리 정제가 용이해진다.
또한, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매 중에서, 상기 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시킴으로써, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염의 분해를 억제함과 함께 기질 및 반응제의 용해를 촉진하고, 상기 아미노벤젠 화합물의 순도, 수율을 높게 할 수 있다. 또한, 이 경우, 상기 반응 용매는 물을 포함해도 되고, 물을 포함함으로써, 상기 효과가 보다 현저하게 발휘된다.
또한, 탄산알칼리 금속염을 반응계 내에 존재시킴으로써, 벤젠환이 설폰화된 부생물(극성 불순물)의 생성을 보다 한층 억제할 수 있다. 또한, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매를 사용함으로써, 얻어지는 디아미노벤젠 화합물의 순도, 수율을 보다 높게 할 수 있다.
또한, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용함으로써, 벤젠환이 설폰화된 부생물(이하, 이 부생물을 「극성 불순물」이라고 할 경우도 있음)의 생성을 억제할 수도 있다. 또한, 얻어지는 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물은, 비수용성 유기 용매에의 용해도가 높아진다. 그 결과, 수세(水洗)·추출의 조작에 의해,보다 간편하게 고순도화하는 것이 가능해진다.
얻어진 상기 디아미노벤젠 화합물은, 오르토 에스테르 유도체와 반응시킴으로써, 용이하게 벤즈이미다졸 유도체를 제조할 수 있다. 얻어진 벤즈이미다졸 유도체는, 다양한 화학제품, 원약의 중간체로서 사용할 수 있기 때문에, 본 발명의 공업적 이용 가치는 매우 높다.
본 발명은, 상기 니트로벤젠 화합물의 니트로기를 아디티온산의 알칼리 금속염에서 아미노기로 환원하고, 상기 아미노벤젠 화합물을 제조하는 방법이다. 환원하기 위해서는, 상기 니트로벤젠 화합물과 아디티온산의 알칼리 금속염을 혼합하면 된다. 이하, 단계별로 설명한다.
(원료 화합물; 니트로벤젠 화합물)
본 발명에 있어서, 원료로서 사용하는 니트로벤젠 화합물은, 하기 식(1)
Figure pct00008
으로 나타나는 화합물이다.
상기 식(1) 중, n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며, R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며, n≥2의 경우, 복수개의 R1은 서로 동일해도 달라도 된다. 그 중에서도, 다양한 물질, 원약의 중간체로서 사용하기 위해서는, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기인 것이 바람직하다. 또한, 상기 니트로벤젠 화합물의 R1이 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기일 경우에는, 칸데사르탄실렉세틸의 원료로서 사용할 수 있다. 또한, 사르탄계 원약의 중간체로서 사용하기 위해서는, 상기 식(1) 중, n＝1이며, R1이 탄소수 1∼6의 알킬기인 것이 바람직하고, 칸데사르탄실렉세틸의 원료로서 사용하기 위해서는 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기인 것이 특히 바람직하다.
또한, R1의 위치는, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그 중에서도, 칸데사르탄실렉세틸의 원료로서 사용하는 것이라면, NHRA기와 결합해 있는 탄소 원자 옆의 탄소 원자와 R1이 결합해 있는 것이 바람직하다. 그 때문에, R1이 1위치의 탄소 원자와 결합하고, 2-아미노-3-니트로벤젠 화합물 또는 2-N-보호 아미노-3-니트로벤젠 화합물인 것이 바람직하다.
RA은, 수소 원자, 또는 보호기이다. RA이 수소 원자일 경우에는, 공정(탈보호 반응)을 간략화할 수 있다.
한편, RA이 보호기일 경우에는, 얻어지는 화합물이 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물이 되고, 수세·추출 조작 등에 의해, 용이하게 순도를 높게 할 수 있다. 이에 더하여, 보호기를 가짐으로써, 벤젠환이 설폰화된 부생물(극성 불순물)의 생성을 억제할 수 있다. 보호기를 구체적으로 예시하면, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기 등의 보호기(RA1)를 들 수 있다. 이들 보호기이면, 용이하게 탈보호 반응을 진행시킬 수 있고, 디아미노벤젠 화합물로 할 수 있다. 이들 구체적인 보호기 중에서도, 불순물 억제 효과, 및 탈보호 반응의 용이성 등을 고려하면, RA(RA1)은, tert-부톡시카르보닐기인 것이 바람직하다.
상기 니트로벤젠 화합물은, 공지(公知)의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
(아디티온산의 알칼리 금속염)
본 발명에 있어서는, 아디티온산의 알칼리 금속염에 의해, 상기 니트로벤젠 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원한다. 당해 아디티온산의 알칼리 금속염을 사용함으로써, 종래 알려져 있던 팔라듐계 촉매보다도, 저렴하며, 얻어진 상기 아미노벤젠 화합물을 단리 정제하는 것이 용이해진다. 즉, 반응 종료 후, 아디티온산의 알칼리 금속염은, 팔라듐계 촉매보다도 제거하기 쉽다.
아디티온산의 알칼리 금속염에 있어서, 당해 알칼리 금속은, 나트륨, 칼륨인 것이 바람직하고, 입수(入手)하기 쉽고, 취급하기 쉽다는 점에서는, 나트륨인 것이 바람직하다. 아디티온산의 알칼리 금속염을 구체적으로 예시하면, 하이드로설파이트나트륨, 하이드로설파이트칼륨을 들 수 있고, 하이드로설파이트나트륨인 것이 바람직하다.
아디티온산의 알칼리 금속염은, 시판하는 것을 사용할 수 있다. 시판하는 것 중에는, 불순물로서, 이아황산나트륨, 탄산칼륨을 포함하는 것도 있지만, 본 발명에서는 이들도 사용할 수도 있다. 또한, 아디티온산의 알칼리 금속염은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 70질량％ 이상 100질량％ 이하의 순도인 것을 사용할 수 있다. 그 중에서도, 순도가 70질량％ 이상 95질량％ 이하인 아디티온산의 알칼리 금속염이 공업적으로 입수하기 쉽고, 본 발명에 있어서도 사용하기 쉽다.
아디티온산의 알칼리 금속염의 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니다. 단, 환원 반응을 비교적 짧은 시간에 행하고, 후처리를 용이하게 하기 위해서는, 상기 니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 아디티온산의 알칼리 금속염을 1∼10몰 사용하는 것이 바람직하고, 1∼5몰 사용하는 것이 보다 바람직하고, 1∼4몰 사용하는 것이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 반응계 내에, 아디티온산의 알칼리 금속염을 존재시키는 것만으로 환원 반응을 진행시킬 수 있다. 단, 반응을, 원활하게, 단시간에, 게다가 부반응을 억제하면서 진행시키기 위해서는, 반응계 내에, 추가로 탄산알칼리 금속염을 존재시키는 것이 바람직하다.
(탄산알칼리 금속염)
본 발명에 있어서는, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염 외, 반응계 내에 탄산알칼리 금속염을 존재시킴으로써, 반응을 원활하게, 단시간에, 게다가 부반응을 억제하면서 진행시킬 수 있을 경우가 있다. 구체적으로는, 탄산알칼리 금속염이 존재함으로써, 벤젠환의 설폰화 등의 부반응을 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 반응에서 생기는 황산수소 알칼리 금속염 또는 아황산수소 알칼리 금속염을 중화하여 반응을 촉진시킬 수 있다고 생각된다. 더욱이는, 무기염이기 때문에, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염과 마찬가지로, 반응 종료 후, 제거가 용이하다. 또한, 이 탄산알칼리 금속염은, 본 발명에 있어서의 필수 성분이 아니라, 사용하지 않더라도 반응(환원 반응)은 진행시킬 수 있다. 특히, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용했을 경우에는, 탄산알칼리 금속염을 사용하지 않더라도, 반응을 양호하게 진행시킬 수 있다.
통상, 아디티온산의 알칼리 금속염을 사용한 환원 반응에 있어서는, 중화 반응시키기 위해, 암모니아수와 같은 염기를 사용한다. 본 발명에 있어서는, 암모니아수를 사용하여 반응을 진행시킬 수도 있지만, 탄산알칼리 금속염을 사용함으로써, 반응을 원활하게, 보다 빨리 진행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄산알칼리 금속염은, 공지의 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산루비듐 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 비용, 반응성, 용해도 등을 고려하면, 탄산칼륨, 탄산나트륨이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 탄산알칼리 금속염을 사용할 경우, 그 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그 중에서도, 고수율로 목적물을 얻기 위해서는, 상기 니트로벤젠 화합물 1몰에 대하여, 당해 탄산알칼리 금속염의 사용량은 0.5∼5몰인 것이 바람직하고, 1.0∼3.0몰인 것이 보다 바람직하다.
(환원할 때의 반응 조건)
(반응 용매)
본 발명에 있어서, 상기 니트로벤젠 화합물을 상기 아디티온산의 알칼리 금속염으로 환원하기 위해서는, 양자가 충분히 접촉할 수 있도록 하면 된다. 그 때문에, 상기 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 반응 용매 중에서 교반 혼합하여, 양자를 충분히 접촉시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 사용하는 반응 용매는, 상기 니트로벤젠 화합물, 및 상기 아디티온산의 알칼리 금속염에 악영향을 미치게 하지 않고, 환원 반응을 원활하게 진행할 수 있는 용매이면, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그 중에서도, 상기 니트로벤젠 화합물, 아디티온산의 알칼리 금속염, 필요에 따라 사용되는 탄산알칼리 금속염, 및 얻어지는 아미노벤젠 화합물의 용해도 등의 점을 고려하면,
물;
알코올;
아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등의 비프로톤성 극성 용매;
톨루엔 등의 방향족 용매;
염화메틸렌 등의 할로겐계 용매;
등을 들 수 있다. 이들 용매는, 혼합 용매로서 사용할 수도 있다.
이들 중에서도, 얻어지는 아미노벤젠 화합물의 순도, 수율을 높이기 위해서는, DMF, DMA, DMSO, NMP 등 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 수율, 순도의 점에서 DMF를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 상기 반응 용매는 물을 포함하는 것이 바람직하다. 반응 용매에 포함되는 물의 양은, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그 중에서도, 아디티온산의 알칼리 금속염의 용해도를 높게 하고, 상기 극성 불순물의 부생을 억제하기 위해서는, 물의 양은, 아디티온산의 알칼리 금속염 1몰에 대하여, 1∼3몰인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 호적(好適)한 반응 용매로서는, DMF, DMA, DMSO, NMP 등 비프로톤성 극성 용매, 및 물을 포함하는 혼합 용매를 들 수 있다. 특히, DMF, 및 물을 포함하는 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이 혼합 용매를 사용할 경우에도, 물의 양은, 아디티온산의 알칼리 금속염 1몰에 대하여, 1∼3몰인 것이 바람직하다. 반응 용매가 DMF와 같은 비프로톤성 극성 용매를 포함함으로써, 불순물(추정이지만, 아디티온산의 알칼리 금속염으로부터 생긴 설포기가 치환된 부생물(극성 불순물))의 생성을 억제할 수 있다. 또한, 반응 용매가 물을 포함함으로써, 아디티온산의 알칼리 금속염의 용해량을 많게 할 수 있다. 단, 반응 용매에 있어서, 물의 양이 지나치게 많아지면, 예를 들면, 아디티온산의 알칼리 금속염 1몰에 대하여, 3몰을 초과하는 양이 되면, 상기 극성 불순물의 생성량이 늘어나는 경향이 있다.
또한, 혼합 용매를 반응 용매로서 사용할 경우, 물과 상기 비프로톤성 극성 용매와의 혼합 용매에, 추가로, 톨루엔과 같은 방향족 용매를 배합할 수도 있다. 방향족 용매가 포함됨으로써, 원료인 니트로벤젠 화합물, 생성물인 아미노벤젠 화합물의 용해량을 높일 수 있기 때문에, 교반 효율을 올릴 수 있다. 이 경우, 혼합 용매의 배합 비율은, 상기 니트로벤젠 화합물 1g에 대하여, 비프로톤성 극성 용매를 1∼100ml, 방향족 용매를 1∼100ml 사용하는 것이 바람직하고, 또한, 비프로톤성 극성 용매를 2∼25ml, 방향족 용매를 2∼25ml 사용하는 것이 바람직하다. 단, 이 경우에 있어서도, 반응 용매에 있어서, 물의 양이 많아지면, 상기 불순물의 생성량이 늘어나는 경향이 있기 때문에, 물의 양은, 아디티온산의 알칼리 금속염 1몰에 대하여, 1∼3몰로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 반응 용매를 사용할 경우에는, 각 성분을 충분히 혼합할 수 있는 양을 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 23℃의 온도에 있어서, 상기 니트로벤젠 화합물 1g에 대하여, 반응 용매를 1∼250ml 사용하는 것이 바람직하고, 2∼80ml 사용하는 것이 보다 바람직하고, 2∼25ml 사용하는 것이 더 바람직하다. 또한, 반응 용매로서 혼합 용매를 사용할 경우에는, 혼합 용매의 전량(全量)이 상기 범위를 만족하면 된다.
(반응계 내에의 도입 방법)
본 발명에 있어서, 상기 니트로벤젠 화합물, 아디티온산의 알칼리 금속염, 및 필요에 따라 사용하는 탄산알칼리 금속염을 반응계 내(반응 용기 내 등의 반응을 행하는 장소)에 도입하는 방법은, 특별히 제한되는 것이 아니다. 즉, 어떤 도입 순서여도 된다. 그 때문에, 미리 반응계 내에 반응 용매를 투입해 두고, 상기 니트로벤젠 화합물, 아디티온산의 알칼리 금속염, 및 필요에 따라 사용하는 탄산알칼리 금속염을 동시에 당해 반응계 내에 도입할 수도 있다. 또한, 필요에 따라 반응 용매로 희석한 아디티온산의 알칼리 금속염을 교반하여 분산시킨 후, 필요에 따라 반응 용매에 용해시킨 상기 니트로벤젠 화합물을 반응계 내에 도입할 수도 있다. 또한, 이 반대의 방법으로 양자를 반응계 내에 도입할 수도 있다. 이때, 필요에 따라 사용되는 탄산알칼리 금속염은, 상기 니트로벤젠 화합물과 함께 존재시켜도 되고, 아디티온산의 알칼리 금속염과 함께 존재시켜도 되고, 이들과는 별개로 반응계 내에 도입해도 된다. 또한, 반응 용매는, 물, 및／또는 비프로톤성 극성 용매를 포함하고 있어도 된다.
또한, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용할 경우에는, 이하의 방법으로 반응계 내에 도입하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매 중에 아디티온산의 알칼리 금속염을 반응계 내에서 교반하면서 분산(용해)시킨 후, 비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매에 용해시킨 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 당해 반응계 내에 도입(첨가)하는 것이 바람직하다. 이 경우, 물은, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 용해시킨 반응 용매에 포함되는 것이 바람직하다.
(반응 온도)
반응 온도는, 사용하는 용매에 따라 적의(適宜) 결정하면 된다. 구체적으로는, 0℃ 이상, 상기 니트로벤젠 화합물, 아디티온산의 알칼리 금속염, 및 필요에 따라 사용하는 탄산알칼리 금속염을 포함한 상태의 반응 용매의 환류 온도 이하인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 20℃ 이상 150℃ 이하인 것이 바람직하고, 50℃ 이상 120℃ 이하인 것이 보다 바람직하고, 60℃ 이상 100℃ 이하인 것이 특히 바람직하다. 당해 온도에서 반응을 실시함으로써, 보다 고순도의 아미노벤젠 화합물을 취득할 수 있다.
(그 밖의 조건)
본 발명에 있어서, 그 밖의 반응 조건은, 이하의 조건을 채용하는 것이 바람직하다. 반응 시간은, 상기 니트로벤젠 화합물의 소비량, 상기 아미노니트로벤젠 화합물의 생성량, 반응의 스케일 등에 따라 적의 결정하면 되지만, 통상, 30분간 이상 10시간 이하이면 된다.
본 발명에 있어서, 반응 분위기 하는, 특별히 제한되는 것이 아니라, 공기 분위기 하, 불활성 가스 분위기 하, 또는 수소 분위기 하 중 어느 분위기 하여도 된다. 그 중에서도, 조작성 등을 고려하면, 공기 분위기 하인 것이 바람직하다.
또한, 반응계 내는, 대기압 하, 가압 하, 감압 하 중 어느 것이어도 된다. 그 중에서도, 대기압 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
(아미노벤젠 화합물의 정제·취출 방법)
이상과 같은 조건 하에서 반응을 실시함으로써, 상기 니트로벤젠 화합물을,
하기 식(2)
Figure pct00009
(식 중
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1, 및 RA은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 아미노벤젠 화합물(디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물)로 할 수 있다.
상기 식(2) 중, R1, 및 RA은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이다. 당연히, R1의 바람직한 위치, 치환기도 상기 니트로벤젠 화합물과 같다. 그 때문에, R1이 1위치의 탄소 원자와 결합하고, 2,3-디아미노벤젠 화합물 또는 2-N-보호 아미노-3-아미노벤젠 화합물이 되는 것이 바람직하다. RA이 수소 원자일 경우에는, 하기 식(2'')으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물을 직접 얻을 수 있기 때문에, 공정을 적게 할 수 있다.
상기 반응 조건에 따라 얻어진 아미노벤젠 화합물은, 이하의 방법에 따라 반응계 내에서 취출하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 아세트산에틸, 염화메틸렌과 같은 난수용성 유기 용매를, 얻어진 반응 용액과 접촉시키고, 당해 난 수용성 유기 용매와 상기 아미노벤젠 화합물을 추출하는 것이 바람직하다. 그 후, 상기 아미노벤젠 화합물이 포함되는 난수용성 유기 용매를 물로 세정하여, 아디티온산의 알칼리 금속염, 필요에 따라 사용되는 탄산염을 제거하는 것이 바람직하다.
이러한 수세·추출의 작업에 있어서는, 하기 식(2')
Figure pct00010
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
RA1은, 보호기이며, 구체적으로는, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기인 것이 바람직함)으로 나타나는 N-보호 디아미노벤젠 화합물이 유리해진다. 즉, 하기 식(2'')
Figure pct00011
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물(식(2)에 있어서 RA이 수소 원자가 되는 화합물)과 비교하여, 당해 N-보호 디아미노벤젠 화합물은 당해 난수용성 유기 용매에 용해하기 쉽고, 수세에 의해 용이하게 순도를 높일 수 있다.
본 발명에 있어서는, 아디티온산의 알칼리 금속염, 및 필요에 따라 사용되는 탄산알칼리 금속염 등은, 무기염이기 때문에, 수세에 의해 용이하게 제거할 수 있다. 게다가, 수세에 의해 고순도의 상기 아미노벤젠 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 얻어진 아미노벤젠 화합물은, 재결정, 칼럼 분리 등의 공지의 방법에 따라, 보다 고순도화할 수도 있다.
(N-보호 아미노벤젠 화합물을 디아미노벤젠 화합물로 하는 방법)
본 발명에 있어서, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용했을 경우에는, 하기 식(2')
Figure pct00012
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
RA1은, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기임)으로 나타나는 N-보호 디아미노벤젠 화합물이 얻어진다. 이 N-보호 디아미노벤젠 화합물은, 용이하게 하기 식(2'')
Figure pct00013
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물로 할 수 있다. 구체적으로는, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물과, 산, 염기, 또는 수소를 접촉시킴으로써, 탈보호 반응을 실시할 수 있다. 그리고, 상기 식(2'')으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물이 된다. 호적한 화합물로서는, R1이 1위치의 탄소 원자와 결합하고, 2,3-디아미노벤젠 화합물이 되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 보호기를 탈리시키기 위해 사용하는 산으로서는, 공지의 산을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 염산, 황산, 브롬화수소산, 메탄설폰산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 조작성의 관점에서는 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 산의 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.1∼100몰인 것이 바람직하고, 1∼10몰인 것이 더 바람직하다.
또한, 보호기를 탈리하기 위해 사용하는 염기로서는, 공지의 염기를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 무기염기, 피페리딘, 모르폴린 등의 유기염기, 티오페놀칼륨염 등의 염을 들 수 있다. 그 중에서도, 조작성의 관점에서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기, 피페리딘과 같은 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 염기의 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.1∼100몰인 것이 바람직하고, 1∼10몰인 것이 더 바람직하다.
또한, 보호기를 탈리하기 위해 사용하는 수소로서는, 수소 가스, 수소 가스를 발생하는 화합물을 들 수 있다. 수소를 사용할 경우에는, 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 태양으로서는, 팔라듐 촉매 존재 하, 수소 가스, 포름산, 포름산염 등을 존재시켜, 수소에 의해 환원하여 보호기를 탈리하는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 조작성의 관점에서는, 팔라듐탄소 및 수소를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 팔라듐 촉매를 사용할 경우에는, 그 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.001∼0.5몰인 것이 바람직하고, 0.01∼0.1몰인 것이 더 바람직하다. 수소도, 환원하는 것에 충분한 양이면, 특별히 제한되는 것이 아니다. 예를 들면, 포름산을 사용했을 경우에는, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물 1몰에 대하여, 포름산을 1.0∼10몰 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 탈보호 반응을 행하기 위해서는, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물과, 산, 염기, 또는 수소를 접촉시키기 위해서는, 양자를 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 교반 혼합할 때에는, 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용하는 용매로서는, 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물과 산 또는 염기에 영향을 주지 않는 것이면, 특별히 제한되는 것이 아니다. 구체적으로는, 물, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, THF(테트라히드로퓨란), 디옥산 등을 들 수 있다.
상기 N-보호 아미노벤젠 화합물과 산 또는 염기를 반응계 내에서 교반 혼합할 때, 당해 계 내에 양자를 도입하는 순번은, 특별히 제한되는 것이 아니다. 필요에 따라 용매로 희석한 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물과, 산 또는 염기를 동시에 반응계 내에 도입할 수도 있고, 필요에 따라 용매로 희석한 한쪽의 것을 당해 계 내에 먼저 도입해 두고, 필요에 따라 용매로 희석한 다른쪽의 것을 당해 계 내에 첨가할 수도 있다. 그 중에서도, 보다 원활하게 탈보호 반응을 행하기 위해서는, 필요에 따라 용매로 희석한 상기 N-보호 아미노벤젠 화합물을 반응계 내에 먼저 도입해 두고, 그 다음에, 필요에 따라 용매로 희석한 산 또는 염기를 당해 계 내에 첨가하는 것이 바람직하다.
탈보호 반응을 행할 때의 온도는, 특별히 제한되는 것이 아니라, 0∼200℃인 것 바람직하고, 5∼120℃인 것이 더 바람직하다. 반응 시간도, 특별히 제한되는 것이 아니라, 상기 디아미노벤젠 화합물의 생성량에 따라 적의 결정하면 된다. 분위기도 특별히 제한되는 것이 아니라, 공기 분위기 하, 또는 불활성 가스 분위기 하 중 어느 분위기 하여도 된다. 그 중에서도, 조작성 등을 고려하면, 공기 분위기 하인 것이 바람직하다.
또한, 반응계 내는, 대기압 하, 가압 하, 감압 하 중 어느 것이어도 된다. 그 중에서도, 대기압 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 이상과 같은 조건에 따라 탈보호 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 탈보호 반응이 종료한 후에는, 수세 등에 의해 산 또는 염기 등을 제거하면 된다. 또한, 얻어진 디아미노벤젠 화합물은, 재결정, 칼럼 분리 등의 공지의 방법에 따라, 보다 고순도화할 수도 있다.
다음으로, 얻어진 디아미노벤젠 화합물과 오르토 에스테르 유도체를, 산의 존재 하에서 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 대해서 설명한다. 디아미노벤젠 화합물과 오르토 에스테르 유도체와의 반응 자체는 공지이며, 특허문헌 1 등에 기재된 방법을 채용할 수 있다.
(오르토 에스테르 유도체)
상기 식(2)의 RA이 수소 원자인 디아미노벤젠 화합물은, 상기 식(1)의 RA이 수소 원자인 아미노니트로벤젠 화합물을 사용함으로써 얻어진다. 또한, 상기 식(2'')으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물은, 상기한 바와 같이, 탈보호 반응을 실시함으로써 얻어진다. 또한, 당연한 것이지만, 상기 식(2)의 RA이 수소 원자인 디아미노벤젠 화합물과, 상기 식(2'')으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물은 같은 화합물이다.
본 발명에 있어서, 상기 디아미노벤젠 화합물과 반응시키는 오르토 에스테르 유도체는, 하기 식(3)
Figure pct00014
으로 나타난다.
상기 식 중, R2은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 탄소수 1∼6의 알콕시기이다. R2이 알콕시기일 경우에는, 알콕시기를 네 개 갖는 화합물이 된다. R2 중에서도, 얻어지는 벤즈이미다졸 유도체를 칸데사르탄실렉세틸의 중간체로서 사용하기 위해서는, 에톡시기인 것이 바람직하다.
R3은, 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 동일해도, 다른 기여도 된다.
이러한 오르토 에스테르 유도체는, 시판하는 것을 사용할 수 있다.
상기 디아미노벤젠 화합물과 상기 오르토 에스테르 유도체와의 반응에 있어서, 당해 오르토 에스테르 유도체의 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 상기 디아미노벤젠 화합물을 1몰에 대하여, 0.5∼10몰로 하는 것이 바람직하고, 0.95∼2몰로 하는 것이 더 바람직하다.
(산)
상기 디아미노벤젠 화합물과 상기 오르토 에스테르 유도체와의 반응은, 산의 존재 하에서 행하지만, 이 산은, 특별히 제한되는 것이 아니라, 염산, 황산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 사용할 수 있고, 그 중에서도, 취급의 용이성으로부터, 아세트산 등의 유기산을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 사용하는 산을 반응 용매로 할 수도 있다.
산의 사용량은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 산을 반응 용매로서 사용할 경우에는 과잉량 더하면 된다. 단, 반응 후의 후처리 등을 고려하면, 상기 디아미노벤젠 화합물 1g에 대하여, 산을 0.5∼10mL 사용하는 것이 바람직하고, 0.5∼5mL 사용하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 용매로서 유기 용매를 사용할 경우에는 반응 진행성, 후처리 등을 고려하면, 상기 디아미노벤젠 화합물 1몰에 대하여, 0.1∼10몰로 하는 것이 바람직하고, 0.5∼3몰로 하는 것이 더 바람직하다.
(벤즈이미다졸 유도체의 제조 조건)
본 발명에 있어서는, 상기 디아미노벤젠 화합물과 상기 오르토 에스테르 유도체를, 산이 존재하는 분위기 하에서, 충분히 접촉시키면 된다.
반응 용매로서 유기 용매를 사용할 경우에는, 상기 디아미노벤젠 화합물, 상기 산, 및 상기 오르토 에스테르 유도체에 악영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 제한되는 것이 아니다. 단, 반응 온도를 높이고, 반응 시간을 짧게 하고, 후처리를 용이하게 하기 위해서는, 용매는, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라히드로퓨란(THF) 등인 것이 바람직하고, 특히, 톨루엔인 것이 바람직하다.
상기 디아미노벤젠 화합물과 상기 오르토 에스테르 유도체와의 반응은, 아미노기와 알콕시기와의 축합 반응이 일어나고, 그 다음에, 환화 반응이 생겨, 하기 식(4)
Figure pct00015
(식 중,
n은 1∼4의 정수이며, 바람직하게는 1이며,
R1은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
R2은, 상기 식(3)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체가 얻어진다. R1의 바람직한 위치, 치환기도 상기 니트로벤젠 화합물과 같다.
본 반응에 있어서, 반응 온도는, 설정한 반응 조건에 따라 적의 결정하면 되지만, 0∼150℃인 것이 바람직하고, 10∼100℃인 것이 보다 바람직하고, 10∼50℃인 것이 특히 바람직하다. 당해 범위를 충족시킴으로써, 반응에서 부생하는 불순물량을 저감할 수 있다. 또한, 반응 시간은, 0.5∼5시간이면 충분하다. 분위기도, 특별히 제한되는 것이 아니고, 공기 분위기 하이면 된다. 또한, 감압 하, 가압 하, 대기압 하 중 어느 상태여도 반응을 진행시킬 수 있다.
얻어진 벤즈이미다졸 유도체는, 공지의 방법으로 반응계 내에서 취출하면 된다. 또한, 당해 벤즈이미다졸 유도체는, 공지의 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 얻어진 벤즈이미다졸 유도체는, 칸데사르탄실렉세틸과 같은 사르탄계 원약의 중간체(원료)로서, 호적하게 사용할 수 있다.
[실시예]
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 구체예로서, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것이 아니다.
또한, 실시예에 있어서의 순도 평가는, 이하의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 방법으로 행했다.
<HPLC의 측정 조건>
장치: 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)
기종: 2695-2489-2998(Waters사제)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 210㎚)
칼럼: Kromasil C18, 내경 4.6㎜, 길이 15㎝(입자경 5㎛)
(AkzoNobel사제)
칼럼 온도: 30℃ 일정
샘플 온도: 25℃ 일정
이동상 A: 아세토니트릴
이동상 B: 15mM 인산이수소칼륨 수용액(pH＝2.5 인산으로 조정)
이동상의 송액: 이동상 A, B의 혼합비를 하기 표 1과 같이 바꾸어 농도 구배 제어한다.
유속: 1.0mL／min
측정 시간: 40분
[표 1]
Figure pct00016
상기 조건에 있어서, 2-아미노-3-니트로벤조산메틸(상기 2-아미노-3-니트로벤젠 화합물)은 약 11.4분, 2,3-디아미노벤조산메틸(상기 2,3-디아미노벤젠 화합물)은 약 2.6분, 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-니트로벤조산메틸(상기 N-보호 니트로벤젠 화합물)은 약 19.1분, 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸(상기 벤즈이미다졸 유도체)은 약 4.0분에 피크가 확인된다.
이하의 실시예에 있어서, 상기 2-아미노-3-니트로벤젠 화합물, 상기 N-보호 니트로벤젠 화합물, 상기 2,3-디아미노벤젠 화합물, 상기 벤즈이미다졸 유도체의 각 순도는, 전부, 상기 조건에서 측정되는 전(全) 피크의 면적치(용매 유래의 피크를 제외함)의 합계에 대한 각 화합물의 피크 면적치의 비율이다.
실시예 1(아미노니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예)
하기 식의 반응을 행했다.
Figure pct00017
2-아미노-3-니트로벤조산메틸(1.0g, 5.1mmol; 2-아미노-3-니트로벤젠 화합물), 아디티온산나트륨(순도 80질량％)(3.33g, 15.3mmol((순도로부터 산출한 아디티온산나트륨의 몰수); 와코준야쿠사제, 아디티온산의 알칼리 금속염), 탄산칼륨(1.4g, 10.2mmol; 탄산알칼리 금속염)을, 디메틸포름아미드(DMF)(4ml), 물(0.367ml, 20.4mmol), 톨루엔(3ml)의 혼합 용매(반응 용매) 중, 반응 온도 100℃에서 4시간(반응 시간), 교반 혼합했다.
얻어진 반응액에 물(14mL)을 더하고, 그 다음에, 얻어진 반응액과 물과의 혼합액을 아세트산에틸(5mL)로 추출했다. 이 아세트산에틸(5ml)에 의한 추출을 5회 반복했다. 당해 아세트산에틸 용액(합계 25ml)을 수세한 후, 감압 농축함으로써, 목적물인 2,3-디아미노벤조산메틸(0.72g, 2,3-디아미노벤젠 화합물; 질량으로부터 구한 수율: 85％, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에서 구한 아미노니트로벤젠 화합물의 전화율은 100％였음)을 얻었다. 또한, HPLC에서 확인한 2,3-디아미노벤조산메틸의 순도는 94.0％이며, 극성 불순물(추정이지만, 5위치에 설포기를 갖는 화합물(2,3-디아미노-5-설포벤조산메틸))은, 2.2％였다. 2,3-디아미노벤조산메틸의 분석치는 이하와 같았다.
IR(KBr) 1693㎝-1.
1H-NMR(CDCl3) δ7.30-7.80(m,1H), 6.40-7.10(m.2H), 1.45(brs,2H), 3.85(s,3H), 3.40(brs,2H).
실시예 2(아미노니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예)
실시예 1에 있어서, 아디티온산나트륨(순도 80질량％)(2.22g, 10.2mmol((순도로부터 산출한 하이드로설파이트나트륨의 몰수); 와코준야쿠사제, 아디티온산의 알칼리 금속염)을 사용하고, 반응 시간을 5시간으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행했다. 전화율은 10％였다. 극성 불순물은 확인할 수 없었다.
실시예 3(아미노니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예)
실시예 1에 있어서, 반응 용매를 DMF(7ml), 물(0.099ml, 5.1mmol)의 혼합 용매로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행했다. 2,3-디아미노벤조산메틸의 수율은 94％였다. 전화율은 100％였다. 또한, HPLC에서 확인한 2,3-디아미노벤조산메틸의 순도는 95.4％이며, 극성 불순물은 2.5％였다. 얻어진 2,3-디아미노벤조산메틸의 분석 결과는 실시예 1과 마찬가지였다.
실시예 4(아미노니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예)
실시예 1에 있어서, 반응 용매로서 DMF를 7ml 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행했다. 2,3-디아미노벤조산메틸의 수율은 94％였다. 전화율은 100％였다. 또한, HPLC에서 확인한 2,3-디아미노벤조산메틸의 순도는 97.5％이며, 극성 불순물은 확인할 수 없었다.
실시예 5(아미노니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예)
실시예 1에 있어서, 탄산칼륨, 및 반응 용매 대신에, 15규정 암모니아수(2.55ml, NH3 38.3mmol)를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행했다. 전화율은 21.5％였다. 또한, 극성 불순물은 확인할 수 없었다.
실시예 6(N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용하여 디아미노벤젠 화합물을 제조한 예 환원 반응, 및 탈보호 반응)
하기 식의 반응을 행했다. 환원, 및 탈보호 반응을 정리하여 나타냈다.
Figure pct00018
(환원 반응)
아디티온산나트륨(순도 80질량％)(12.5g, 57.5mmol)의 DMF(25mL) 용액을 100℃에서 30분 교반했다. 이 용액에 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-니트로벤조산메틸(5g, 16.9mmol, N-보호 니트로벤젠 화합물), DMF(15mL), 물(1.4mL, 77.8mmol)을 포함하는 용액을 1시간 걸쳐 적하했다. 100℃에서 2시간 반응한(교반 혼합한) 후, 반응액에 톨루엔(30m) 및 물(1000ml)을 더했다. 이 혼합물에 24질량％ 수산화나트륨 수용액을 더하여 pH를 8.20으로 한 후, 아세트산에틸로 (30ml)에서 생성물을 추출했다. 이 추출을 합계 4회 행했다. 그 후, 추출에 사용한 아세트산에틸 용액을 합계하고, 물(80ml)로 세정을 3회 행했다. 세정 후의 아세트산에틸 용액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에서 확인한 바, 전화율은 100％였다. 또한, 2-tert-부틸옥시카르보닐-2,3-디아미노벤조산메틸(N-보호 아미노벤젠 화합물)의 순도는 97.9％였다. 극성 불순물은 확인할 수 없었다.
(탈보호 반응)
2-tert-부틸옥시카르보닐-2,3-디아미노벤조산메틸을 포함하는 아세트산에틸 용액에, 메탄올(50ml), 진한 염산(5.1g, 51mmol)을 더하고, 50℃에서 8시간 교반했다. 그 후, 이 반응액을, 물(200ml)로 희석하여, 24질량％ 수산화나트륨 수용액을 더하여 pH를 8.8로 했다. pH가 8.8인 혼합액을 분액하여, 수층을 아세트산에틸(30mL)로 4회 추출했다. pH가 8.8인 혼합액으로부터 분액한 최초의 유기층과 추출액(아세트산에틸)을 합계하고, 물(80mL)로 4회 세정했다. 얻어진 유기층을 감압 농축함으로써, 2,3-디아미노벤조산메틸(2.4g, 2,3-디아미노벤젠 화합물, 질량으로부터 구한 수율: 85.7％)을 얻었다.
실시예 7(디아미노벤젠 화합물과 오르토 에스테르 유도체와의 반응)
하기 식의 반응을 행했다.
Figure pct00019
실시예 4에서 얻어진 2,3-디아미노벤조산메틸(0.70g, 4.21mmol; 2,3-디아미노벤젠 화합물)을 톨루엔(1mL)에 녹이고, 테트라에톡시메탄(0.81g, 4.21mmol; 오르토 에스테르 유도체), 아세트산(0.25g, 4.21mmol; 산)을 순차 실온에서 더한 후 100℃에서 2시간 반응을 행했다. 반응액에 물(5mL)을 더하여 결정화, 여과함으로써 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸(742㎎, 수율: 80％)을 얻었다. 또한, HPLC에서 확인한 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸의 순도는 96.7％였다.
실시예 8(N-보호 니트로벤젠 화합물을 사용하여 벤즈이미다졸 유도체를 제조한 예)
(환원 반응; N-보호 아미노벤젠 화합물의 합성)
직경 7.5㎝의 2매 교반 날개를 구비한 500mL 4구 플라스크에 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-니트로벤조산메틸(20g, 67.50mmol, N-보호 니트로벤젠 화합물)을 측량하여 취하고, DMF(60mL), 아디티온산나트륨(순도 80질량％)(27.7g, 135.01mmol), 물(4.9mL, 270.01mmol)을 더하여 60℃에서 6시간 교반하면서 반응을 행했다. 반응 후의 용액에 톨루엔(200mL)을 더하여 추출한 후, 1규정 수산화나트륨(200ml)으로, 2회 유기층의 세정을 행했다. 또한, 물(200mL)로 1회 유기층의 세정을 행했다. 세정 후의 톨루엔 용액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에서 확인한 바, 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-니트로벤조산메틸(N-보호 니트로벤젠 화합물)의 전화율은 100％였다. 또한, 2-tert-부틸옥시카르보닐-2,3-디아미노벤조산메틸의 순도는 98.0％였다. 극성 불순물은 확인할 수 없었다.
(탈보호 반응; 디아미노벤젠 화합물의 합성)
2-tert-부틸옥시카르보닐-2,3-디아미노벤조산메틸을 포함하는 톨루엔 용액에, 진한 염산(15g, 150mmol)을 더하고, 50℃에서 3시간 반응을 행했다. 그 후, 1규정 수산화나트륨 수용액(150mL)을 더하여 pH를 약 9로 했다. 혼합액을 분액하고, 얻어진 유기층을 물(100mL)로 2회 세정했다. 얻어진 유기층을 감압 농축함으로써, 잔사(殘渣)로서 2,3-디아미노벤조산메틸(9.9g, 2,3-디아미노벤젠 화합물, 질량으로부터 구한 수율: 88.3％)을 얻었다.
(축합, 환화 반응; 벤즈이미다졸 유도체의 합성)
상기, 2,3-디아미노벤조산메틸의 잔사(9.9g)에 아세트산(40mL), 테트라에톡시메탄(12.98g, 67.50mmol; 오르토 에스테르 유도체)을 더하고, 20℃에서 3시간 반응을 행했다. 반응 후의 용액을 냉각한 후, 14％ 암모니아수(120mL)를 더하여, 중화에 의해 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸을 결정화했다. 얻어진 슬러리액을 감압 여과하여 석출한 결정을 분취(分取)하고, 40℃에서 감압 건조하여, 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸(11.3g, 수율: 86％)을 얻었다. 또한, HPLC에서 확인한 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복시산메틸의 순도는 99.6％였다.

Claims (8)

  1. 하기 식(1)
    Figure pct00020

    (식 중,
    n은 1∼4의 정수이며,
    R1은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 아실옥시기, 탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 또는 할로겐 원자이며, n≥2의 경우에는, 복수개의 R1은 서로 동일해도 달라도 되고,
    RA은, 수소 원자, 또는 보호기임)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과,
    아(亞)디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시킴으로써,
    하기 식(2)
    Figure pct00021

    (식 중
    R1, RA 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의(同義)임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물 또는 N-보호 아미노벤젠 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    비프로톤성 극성 용매를 포함하는 반응 용매 중에서, 상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 반응 용매가 물을 포함하고, 아디티온산의 알칼리 금속염을 1몰로 했을 때, 당해 물의 양이 1∼3몰인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    탄산알칼리 금속염의 존재 하에 있어서, 상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물과 상기 아디티온산의 알칼리 금속염을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(1)으로 나타나는 아미노니트로벤젠 화합물 또는 N-보호 니트로벤젠 화합물을 1몰로 했을 때, 상기 아디티온산의 알칼리 금속염의 사용량이 1∼5몰인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (1), 및 (2)에 있어서,
    RA의 보호기가, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 기재된 방법에 따라,
    하기 식(2')
    Figure pct00022

    (식 중,
    R1 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
    RA1은, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 토실기, 또는 노실기이며
    n은 1∼4의 정수임)으로 나타나는 N-보호 아미노벤젠 화합물을 제조한 후,
    얻어진 N-보호 아미노벤젠 화합물과, 산, 염기, 또는 수소를 접촉시켜,
    하기 식(2'')
    Figure pct00023

    (식 중,
    R1 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라, 상기 식(2) 또는 상기 식(2'')으로 나타나는 디아미노벤젠 화합물을 제조한 후,
    산의 존재 하, 얻어진 당해 디아미노벤젠 화합물과,
    하기 식(3)
    Figure pct00024

    (식 중,
    R2은, 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 탄소수 1∼6의 알콕시기이며,
    R3은, 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 동일해도, 다른 기여도 됨)으로 나타나는 오르토 에스테르 유도체를 반응시킴으로써,
    하기 식(4)
    Figure pct00025

    (식 중,
    R1 및 n은, 상기 식(1)에 있어서의 것과 동의이며,
    R2은, 상기 식(3)에 있어서의 것과 동의임)으로 나타나는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.
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