JPWO2018212162A1 - ジアミノベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアシルオキシ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子であり、
R2は、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基である。)で示されるベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチル等のサルタン系原薬の中間体として、その工業的利用価値が非常に高い(例えば、特許文献1〜3参照。)。
R1は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアシルオキシ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、
RAは、水素原子、又は保護基である。)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物のニトロ基を還元し、下記式(7)
R1、およびRAは、前記式(6)におけるものと同義である。)で示されるジアミノベンゼン化合物又はN−保護アミノベンゼン化合物を合成する。この際、RAがtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基等の保護基(以下、この保護基を「RA1」とする場合もある。)であるN−保護アミノベンゼン化合物である場合には、脱保護反応を行い、ジアミノベンゼン化合物とする。
nは1〜4の整数であり、
R1は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアシルオキシ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、n≧2の場合には、複数個のR1は互いに同一であっても異なっていてもよく、
RAは、水素原子、又は保護基である。)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物と、
亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、
下記式(2)
下記式(3)
R2は、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基であり、
R3は、炭素数1〜6のアルキル基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。)で示されるオルトエステル誘導体(以下、単に「オルトエステル誘導体」とする場合もある。)とを反応させることにより、
下記式(4)
さらに、炭酸アルカリ金属塩を反応系内に存在させることにより、ベンゼン環がスルホン化された副生物(極性不純物)の生成をより一層抑制できる。また、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒を使用することにより、得られるジアミノベンゼン化合物の純度、収率をより高くすることができる。
本発明において、原料として使用するニトロベンゼン化合物は、下記式(1)
本発明においては、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩によって、前記ニトロベンゼン化合物のニトロ基をアミノ基に還元する。該亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を使用することによって、従来知られていたパラジウム系触媒よりも、安価であって、得られた前記アミノベンゼン化合物を単離精製することが容易となる。すなわち、反応終了後、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩は、パラジウム系触媒よりも除去がし易い。
本発明においては、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の他、反応系内に炭酸アルカリ金属塩を存在させることにより、反応を円滑に、短時間で、しかも副反応を抑制しつつ進行させることができる場合がある。具体的には、炭酸アルカリ金属塩が存在することにより、ベンゼン環のスルホン化などの副反応を抑制できるものと考えられる。また、反応で生じる硫酸水素アルカリ金属塩または亜硫酸水素アルカリ金属塩を中和し反応を促進させることができると考えられる。さらには、無機塩であるため、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩と同様に、反応終了後、除去が容易である。なお、この炭酸アルカリ金属塩は、本発明における必須成分ではなく、使用しなくとも反応(還元反応)は進行させることができる。特に、前記N−保護ニトロベンゼン化合物を使用した場合には、炭酸アルカリ金属塩を使用しなくとも、反応を良好に進めることができる。
(反応溶媒)
本発明において、前記ニトロベンゼン化合物を前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩で還元するためには、両者が十分に接触できるようにすればよい。そのため、前記ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを反応溶媒中で攪拌混合して、両者を十分に接触させることが好ましい。
水;
アルコール;
アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)等の非プロトン性極性溶媒;
トルエン等の芳香族溶媒;
塩化メチレン等のハロゲン系溶媒;
などが挙げられる。これら溶媒は、混合溶媒として使用することもできる。
本発明において、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を反応系内(反応容器内等の反応を行う場所)へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよい。そのため、予め反応系内に反応溶媒を仕込んでおき、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を同時に該反応系内に導入することもできる。また、必要に応じて反応溶媒で希釈した亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を撹拌して分散させた後、必要に応じて反応溶媒に溶解させた前記ニトロベンゼン化合物を反応系内に導入することもできる。さらに、この逆の方法で両者を反応系内に導入することもできる。この時、必要に応じて使用される炭酸アルカリ金属塩は、前記ニトロベンゼン化合物と一緒に存在させてもよいし、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩と一緒に存在させてもよいし、これらとは別に反応系内導入してもよい。また、反応溶媒は、水、および/又は非プロトン性極性溶媒を含んでいてもよい。
反応温度は、使用する溶媒によって適宜決定すればよい。具体的には、0℃以上、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を含んだ状態の反応溶媒の還流温度以下であることが好ましい。より具体的には、20℃以上150℃以下であることが好ましく、50℃以上120℃以下であることがより好ましく、60℃以上100℃以下であることが特に好ましい。当該温度で反応を実施することで、より高純度のアミノベンゼン化合物を取得することができる。
本発明において、その他の反応条件は、以下の条件を採用することが好ましい。反応時間は、前記ニトロベンゼン化合物の消費量、前記アミノニトロベンゼン化合物の生成量、反応のスケール等に応じて適宜決定すればよいが、通常、30分間以上10時間以下であればよい。
以上のような条件下で反応を実施することにより、前記ニトロベンゼン化合物を、
下記式(2)
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1、およびRAは、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるアミノベンゼン化合物(ジアミノベンゼン化合物又はN−保護アミノベンゼン化合物)にすることができる。
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1は、前記式(1)におけるものと同義であり、
RA1は、保護基であり、具体的には、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であることが好ましい。)で示されるN−保護ジアミノベンゼン化合物が有利となる。すなわち、下記式(2’’)
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるジアミノベンゼン化合物(式(2)においてRAが水素原子であるとなる化合物)と比較して、該N−保護ジアミノベンゼン化合物は該難水溶性有機溶媒に溶解し易く、水洗により容易に純度を高めることができる。
本発明において、前記N−保護ニトロベンゼン化合物を使用した場合には、下記式(2’)
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1は、前記式(1)におけるものと同義であり、
RA1は、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基である。)で示されるN−保護ジアミノベンゼン化合物が得られる。このN−保護ジアミノベンゼン化合物は、容易に下記式(2’’)
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるジアミノベンゼン化合物とすることができる。具体的には、前記N−保護アミノベンゼン化合物と、酸、塩基、又は水素とを接触させることにより、脱保護反応を実施することができる。そして、前記式(2’’)で示されるジアミノベンゼン化合物となる。好適な化合物としては、R1が1位の炭素原子と結合し、2,3−ジアミノベンゼン化合物となることが好ましい。
前記式(2)のRAが水素原子であるジアミノベンゼン化合物は、前記式(1)のRAが水素原子であるアミノニトロベンゼン化合物を使用することで得られる。また、前記式(2’’)で示されるジアミノベンゼン化合物は、前記の通り、脱保護反応を実施することで得られる。なお、当然のことであるが、前記式(2)のRAが水素原子であるジアミノベンゼン化合物と、前記式(2’’)で示されるジアミノベンゼン化合物とは同じ化合物である。
前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体との反応は、酸の存在下で行うが、この酸は、特に制限されるものではなく、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸を使用することができる、中でも、取り扱いの容易さから、酢酸等の有機酸を使用することが好ましい。この際、使用する酸を反応溶媒とすることもできる。
本発明においては、前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体とを、酸が存在する雰囲気下で、十分に接触させればよい。
nは1〜4の整数であり、好ましくは1であり、
R1は、前記式(1)におけるものと同義であり、
R2は、前記式(3)におけるものと同義である。)で示されるベンズイミダゾール誘導体が得られる。R1の好ましい位置、置換基も前記ニトロベンゼン化合物と同じである。
<HPLCの測定条件>
装置:高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
機種:2695−2489−2998(Waters社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:Kromasil C18、内径4.6mm、長さ15cm(粒子径5μm)
(AkzoNobel社製)
カラム温度:30℃一定
サンプル温度:25℃一定
移動相A:アセトニトリル
移動相B:15mMリン酸二水素カリウム水溶液(pH=2.5 リン酸にて調整)
移動相の送液:移動相A,Bの混合比を下記表1のように変えて濃度勾配制御する。
測定時間:40分
下記式の反応を行った。
IR(KBr)1693cm-1。
1H−NMR(CDCl3) δ7.30−7.80(m,1H),6.40−7.10(m.2H),1.45(brs,2H),3.85(s,3H),3.40(brs,2H)。
実施例1において、亜ジチオン酸ナトリウム(純度80質量%)(2.22g、10.2mmol((純度から算出したハイドロサルファイトナトリウムのモル数);和光純薬社製、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩)を使用し、反応時間を5時間とした以外は、実施例1と同様の操作を行った。転化率は10%であった。極性不純物は確認できなかった。
実施例1において、反応溶媒をDMF(7ml)、水(0.099ml、5.1mmol)の混合溶媒とした以外は、実施例1と同様の操作を行った。2,3−ジアミノ安息香酸メチルの収率は94%であった。転化率は100%であった。また、HPLCで確認した2,3−ジアミノ安息香酸メチルの純度は95.4%であり、極性不純物は2.5%であった。得られた2,3−ジアミノ安息香酸メチルの分析結果は実施例1と同様であった。
実施例1において、反応溶媒としてDMFを7ml使用した以外は、実施例1と同様の操作を行った。2,3−ジアミノ安息香酸メチルの収率は94%であった。転化率は100%であった。また、HPLCで確認した2,3−ジアミノ安息香酸メチルの純度は97.5%であり、極性不純物は確認できなかった。
実施例1において、炭酸カリウム、および反応溶媒の代わりに、15規定 アンモニア水(2.55ml、NH3 38.3mmol)を使用した以外は、実施例1と同様の操作を行った。転化率は21.5%であった。また、極性不純物は確認できなかった。
下記式の反応を行った。還元、および脱保護反応をまとめて示した。
亜ジチオン酸ナトリウム(純度80質量%)(12.5g、57.5mmol)のDMF(25mL)溶液を100℃で30分攪拌した。この溶液に2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(5g、16.9mmol、N−保護ニトロベンゼン化合物)、DMF(15mL)、水(1.4mL、77.8mmol)を含む溶液を1時間かけて滴下した。100℃で2時間反応した(攪拌混合した)後、反応液にトルエン(30m)および水(1000ml)を加えた。この混合物に24質量%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8.20とした後、酢酸エチルで(30ml)で生成物を抽出した。この抽出を合計4回行った。その後、抽出に使用した酢酸エチル溶液を合計し、水(80ml)で洗浄を3回行った。洗浄後の酢酸エチル溶液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で確認したところ、転化率は100%であった。また、2−tert−ブチルオキシカルボニル−2,3−ジアミノ安息香酸メチル(N−保護アミノベンゼン化合物)の純度は97.9%であった。極性不純物は確認できなかった。
2−tert−ブチルオキシカルボニル−2,3−ジアミノ安息香酸メチルを含む酢酸エチル溶液に、メタノール(50ml)、濃塩酸(5.1g、51mmol)を加え、50℃で8時間撹拌した。その後、この反応液を、水(200ml)で希釈して、24質量%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8.8とした。pHが8.8の混合液を分液して、水層を酢酸エチル(30mL)で4回抽出した。pHが8.8の混合液から分液した最初の有機層と抽出液(酢酸エチル)を合計し、水(80mL)で4回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、2,3−ジアミノ安息香酸メチル(2.4g、2,3−ジアミノベンゼン化合物、質量から求めた収率:85.7%)を得た。
下記式の反応を行った。
(還元反応;N−保護アミノベンゼン化合物の合成)
直径7.5cmの二枚撹拌翼を備えた500mL四つ口フラスコに2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(20g、67.50mmol、N−保護ニトロベンゼン化合物)を量りとり、DMF(60mL)、亜ジチオン酸ナトリウム(純度80質量%)(27.7g、135.01mmol)、水(4.9mL、270.01mmol)を加えて60℃で6時間撹拌しながら反応を行った。反応後の溶液にトルエン(200mL)を加えて抽出した後、1規定水酸化ナトリウム(200ml)で、2回有機層の洗浄を行った。さらに、水(200mL)で1回有機層の洗浄を行った。洗浄後のトルエン溶液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で確認したところ、2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(N−保護ニトロベンゼン化合物)の転化率は100%であった。また、2−tert−ブチルオキシカルボニル−2,3−ジアミノ安息香酸メチルの純度は98.0%であった。極性不純物は確認できなかった。
2−tert−ブチルオキシカルボニル−2,3−ジアミノ安息香酸メチルを含むトルエン溶液に、濃塩酸(15g、150mmol)を加え、50℃で3時間反応を行った。その後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加えてpHを約9とした。混合液を分液し、得られた有機層を水(100mL)で2回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、残渣として2,3−ジアミノ安息香酸メチル(9.9g、2,3−ジアミノベンゼン化合物、質量から求めた収率:88.3%)を得た。
上記、2,3−ジアミノ安息香酸メチルの残渣(9.9g)に酢酸(40mL)、テトラエトキシメタン(12.98g、67.50mmol;オルトエステル誘導体)を加え、20℃で3時間反応を行った。反応後の溶液を冷却した後、14%アンモニア水(120mL)を加えて、中和により2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルを結晶化した。得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、40℃で減圧乾燥して、2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(11.3g、収率:86%)を得た。また、HPLCで確認した2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルの純度は99.6%であった。
Claims (8)
- 下記式(1)
nは1〜4の整数であり、
R1は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアシルオキシ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、n≧2の場合には、複数個のR1は互いに同一であっても異なっていてもよく、
RAは、水素原子、又は保護基である。)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物と、
亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、
下記式(2)
R1、RAおよびnは、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるジアミノベンゼン化合物又はN−保護アミノベンゼン化合物を製造する方法。 - 非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒中で、前記式(1)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記反応溶媒が水を含み、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を1モルとしたとき、該水の量が1〜3モルであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 炭酸アルカリ金属塩の存在下において、前記式(1)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 前記式(1)で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はN−保護ニトロベンゼン化合物を1モルとしたとき、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の使用量が1〜5モルであることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 前記式(1)、および(2)において、
RAの保護基が、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であることを特徴とする請求項1〜5の何れかに記載の方法。 - 請求項6に記載の方法により、
下記式(2’)
R1およびnは、前記式(1)におけるものと同義であり、
RA1は、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であり
nは1〜4の整数である。)で示されるN−保護アミノベンゼン化合物を製造した後、
得られたN−保護アミノベンゼン化合物と、酸、塩基、又は水素とを接触させて、
下記式(2’’)
R1およびnは、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるジアミノベンゼン化合物を製造する方法。
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