CN103539659A - 2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式（I）所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，还提供了上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法及其在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物，还涉及其制备方法及应用。
背景技术
心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大、心力衰竭（心衰）、脑卒中或致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。
内皮素(endothclin,ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病过程中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET－1，ET－2和E－3，ET经内皮素转换酶（ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用；其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。
由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。因此，许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦药物，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得一定的治疗效果。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物，该类化合物口服生物利用度高、生物活性好。
本发明的第二目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供上述化合物的应用。
技术方案：本发明提供了式（I）所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1为-COCH3、-COOH或-CN；
R2为-COOH或-CN；
Ar为-Ph、-4-ClPh、-4-OCH3Ph、-3-OCH3Ph、-3,4-OCH2OPh、
或者
上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，优选选自：4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6a）、4-（2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基）-4-苯基丁酸（6b）、4-（2-乙酰基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6c）、4-（2-乙酰基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6d）、4-（2-乙酰基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6e）、4-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6f）、4-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6g）、4-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6h）、4-（2-羧基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6i）、4-（2-羧基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6j）、4-（2-羧基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6k）、4-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6l）、4-（2-腈基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6m）、4-（2-腈基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6n）、4-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6o）、4-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6p）、4-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁腈（6q）和4-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁腈（6r）。
其结构式如（I）所示，取代基、熔点、分子式见表1。
表1结构式如（I）所示的化合物熔点、分子式
本发明还提供了上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）式(1)所示的化合物与取代的苄基氯(2)反应，得式(3)所示的化合物；
（2）式(3)所示的化合物与式（4）所示的化合物反应后，酸性或碱性条件下水解，即得。
反应式如下：
其中，步骤（1）中，式(1)所示的化合物与取代的苄基氯(2)的摩尔比为1：（1-2），反应温度为55-65℃，反应时间为2.5-12.5h。
其中，步骤（2）中，式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物的摩尔比为1：（1-2），反应温度为50-70℃，反应时间为20-30h；水解反应温度为70-90℃，时间为1-3h，pH为10-14。
本发明还提供了上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
所述应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
本发明还提供了一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐。
作为优选，还包括药学上可接受的载体。
其中，化合物2,4-二羟基苯乙酮（1a）、2，4-二羟基苯甲酸甲酯(1b)均为市售。
其中，化合物（1c）以2，4-二羟基苯甲醛为原料，与羟胺缩合，再经醋酐脱水，水解即得。
反应式如下：
其中，取代的苄基氯（2a-2b）为市售。
其中，取代的苄基氯（2c-2e）由相应的芳甲醛经还原、氯化制得。该法操作简便，产物纯度好，收率高；反应式如下：
其中，取代的苄基氯（2f）以对-氯苯甲醛为原料，经硝化，叠氮化，环合，脱氧，还原，氯化制得；反应式如下：
其中，取代的苄基氯（2g）以对-甲苯胺为原料经硝化、还原、与氯化亚砜环合、NBS溴代制得；反应式如下：
化合物(4a)的制备：苯经傅克酰化得到苯甲酰丙酸，再经还原得内酯化合物，进一步生成γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a）；反应式如下：
化合物(4b)的制备：以苯甲醛为原料，与烯丙腈在NaCN存在下生成苯甲酰丙腈，再经还原，氯代生成γ-苯基-γ-氯代正丁腈（4b）；反应式如下：
有益效果：本发明提供的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐具有很强的内皮素受体拮抗活性，用于治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘、甲状腺亢进等疾病。
10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用试验结果表明本发明所述化合物对内皮素受体具有不同程度的拮抗作用。其中6e，6g和6o对ET-1引起的大鼠主动脉血管环收缩有显著的抑制作用（P<0.05）。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
熔点用b形熔点管测定，温度计未校正；红外光谱仪为Nicolet Impact410型，KBr压片；核磁共振仪为JEOL FX90Q型及Bruker-ACF-300型，TMS为内标；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析仪测定；质谱用Finnigan FTMS-2000型及HP1100LC/MSD型质谱仪测定。
实施例12，4-二羟基苯甲腈（1c）的制备
（1）2，4-二羟基苯甲醛肟（1c1）的制备
将28g(0.4mol)盐酸羟胺溶于20ml水中，冷却下滴入23g(0.41mol)KOH的20ml水溶液，滴毕，加入无水乙醇50ml及20ml冰乙酸，制得此溶液备用。将50g(0.362mol)2，4-二羟基苯甲醛溶于150ml无水乙醇中，冷却下加入上述备用液，加毕，回流反应0.5hr，冷至室温，过滤生成的氯化钾，滤液浓缩至干，残余物用水重结晶得白色针晶53.5g，收率96%，mp191-192℃（文献191℃）。
（2）2，4-二乙酰氧基苯甲腈（1c2）的制备
将3.4g(0.022mol)化合物2，4-二羟基苯甲醛肟与20ml乙酸酐回流反应8hr，冷至室温，反应液倒在冰水中，析出的片状晶体过滤，用乙醇-水重结晶得无色针晶4.1g，收率85%，mp73-75℃（文献72℃）。
（3）2，4-二羟基苯甲腈（1c）的制备
将60g(0.274mol)化合物2，4-二乙酰氧基苯甲腈在含有50g NaOH的700ml水溶液中于室温皂化反应1.5hr，然后用10%HCl调节pH=3，水溶液用5×100ml乙醚提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得白色针晶34g，收率92%，mp179-181℃（文献179℃）。实施例2对-甲氧基苄基氯（2c）的制备
将27g(0.2mol)大茴香醛溶于80ml甲醇中，加入20ml水，分批加入5g(0.1mol)KBH4，加毕，于室温反应2hr，冷却下用10%HCl调节pH=3，再用饱和NaHCO3中和至pH=8，减压蒸去甲醇，出现大量油状物，用甲苯提取，依次用水，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到无色透明液体30.7g，收率98%。
间-甲氧基苄基氯（2d）的制备：参照对-甲氧基苄基氯（2c）的制备方法，得无色油状液体，收率79%。
3，4-亚甲二氧基苄基氯（2e）的制备：参照对-甲氧基苄基氯（2c）的制备方法，得无色针晶，收率85%。
实施例35-氯甲基-2，1，3-苯并噁二唑（2f）的制备
（1）4-氯-3-硝基苯甲醛（2f1）的制备
将70g(0.5mol)对-氯苯甲醛在<10℃下，分批加入到55ml发烟硝酸和55ml浓硫酸中，然后在此温度下反应2hr，反应毕，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化，过滤，用70%乙醇重结晶，得白色针晶90g，收率97%，mp62-63℃。
（2）4-叠氮基-3-硝基苯甲醛（2f2）的制备
将46.4g(0.25mol)化合物4-氯-3-硝基苯甲醛溶于300ml DMSO中，分批加入18g(0.276mol)NaN3，控制温度<30℃，然后于室温搅拌1hr，反应毕，将反应液倒入100ml冰水中，析出浅黄色的粉末状固体，过滤，水洗至滤液无色为止，干燥后得产物45g，收率94%，用无水乙醇重结晶可得黄色晶体，mp80-82℃（文献74-75℃）。
（3）5-甲酰基-2，1，3-苯并噁二唑-1N-氧化物（2f3）的制备
将45g（0.23mol）上述化合物4-叠氮基-3-硝基苯甲醛溶于250ml甲苯中，加热回流至不再放出N2为止（约需30min），蒸去甲苯，残余物用200ml乙酸乙酯溶解，加入900ml石油醚，冷却，析出淡黄色硬针晶26g，收率69%，mp69-71℃（文献68.5-69℃）。
（4）2，1，3-苯并噁二唑-5-甲醛（2f4）的制备
将10g（0.061mol）化合物5-甲酰基-2，1，3-苯并噁二唑-1N-氧化物溶于50mlCH2Cl2中，在冰水浴下慢慢滴入16g(0.061mol)三苯基膦的50ml CH2Cl2溶液，滴毕，继续搅拌反应05hr，蒸去CH2Cl2，残余用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=20：1（v/v））分得白色针晶6.3g，收率70%。
（5）2,1,3-苯并噁二唑-5-甲醇（2f5）的制备
将3g(0.02mol)化合物2，1，3-苯并噁二唑-5-甲醛溶于30ml甲醇中，分批加入0.5g(9mmol)KBH4，再于室温反应1hr，冷却下用10%HCl调节pH=4，复用饱和Na2CO3调节pH=8，蒸去甲醇，残余油状物用乙酸乙酯提取，提取液用饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去乙酸乙酯，得白色长针晶2.5g，收率83%。
（6）5-氯甲基-2，1，3-苯并噁二唑（2f）的制备
将2.5g（0.017mol）化合物2,1,3-苯并噁二唑-5-甲醇溶于20ml CH2Cl2中，加入1.6g(0.02mol)吡啶，在冰水冷却下慢慢滴入2.4g（0.02mol）氯化亚砜，滴毕，于室温反应1.5hr，用大量水冲洗反应液，再用饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得无色油状物2.4g，收率84%。
实施例45-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑（2g）的制备
（1）对-乙酰氨基甲苯（2g1）的制备
在搅拌下，向32.2g（0.3mol）对-甲苯胺的60ml苯溶液中，滴加31g（0.3mol）乙酸酐，滴加过程中保持反应液微沸，滴毕再反应10min，冷至室温，析出无色结晶，过滤，用石油醚洗涤固体，干燥得白色结晶39.5g，收率88%，mp147-149℃。
（2）4-乙酰氨基-3-硝基甲苯（2g2）的制备
向冷至<10℃的160ml发烟硝酸中，分批加入39.5g(0.265mol)化合物对-乙酰氨基甲苯，保持反应温度<10℃，再反应1hr，反应液倒入冰水中，析出的固体用乙醇重结晶得黄色针晶27g,mp91-92℃。
（3）4-氨基-3-硝基甲苯（2g3）的制备
将10g(0.052mol)化合物4-乙酰氨基-3-硝基甲苯加入到含6.8g（0.12mol）KOH的60ml乙醇和10ml水溶液中，回流3hr，向反应液中加入72ml水，冷却，析出砖红色针晶7.3g，收率92%,mp114-115℃。
(4)3，4-二氨基甲苯（2g4）的制备
将10g(0.066mol)化合物4-氨基-3-硝基甲苯，40g(0.23mol)连二亚硫酸钠（保险粉）与50ml乙醇，70ml水的混合物加热回流反应30min，冷至室温，加入大量冰水，用乙酸乙酯3×80ml提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得浅棕色晶体4.8g，收率60%。
(5)5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑（2g5）的制备
将4.8g（0.04mol）化合物3，4-二氨基甲苯，20ml三乙胺溶于150ml苯中，在冰水冷却下，将15ml氯化亚砜的30ml苯溶液滴入上述混合物中，再回流反应3hr，反应液依次用大量水，饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残余用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=8：1（v/v））分得无色颗粒状晶体2g，收率33%,mp32-33℃。
(6)5-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑（2g）的制备
将2g(0.013mol)化合物5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑与2.4g(0.0136mol)N-溴代丁二酸亚胺（NBS）及催化量的过氧化苯甲酰在50ml四氯化碳中回流反应20hr，冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=20：1（v/v））分得白色针晶2.5g，收率84%，mp88-89℃（文献89-90℃）。
实施例5γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a）的制备
（1）苯甲酰丙酸（4a1）的制备
在500ml三颈瓶中加入干燥的100g(1.28mol)苯及20g(0.2mol)丁二酸酐，开动机械搅拌，一次性加入66g（0.5mol）三氯化铝，然后回流反应45min，冷至室温，在冰水浴下，小心地滴入100ml冷水，常压蒸馏除去过量的苯，残余加入活性炭，趁热过滤，滤液酸化，析出大量固体，用30%乙醇重结晶得无色硬针晶30g，收率84%，mp117-119℃(文献mp117-119℃)。
（2）γ-苯基-γ-丁内酯（4a2）的制备
将9g(0.05mol)苯甲酰丙酸（41）溶于40ml95%乙醇中，加入30ml10%NaOH，在冰水浴下，分批加入1g（0.03mol）硼氢化钠，在室温反应过夜，冷却下，小心地滴入10%HCl调节pH=3，然后在50℃水浴中保温30min，冷至室温，用乙醚提取，醚层依次用饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚得无色油状物6.8g，收率84%。
（3）γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a）的制备
将3.2g（0.02mol）γ-苯基-γ-氯代丁内酯（42）与5ml苯及4.5ml氯化亚砜回流反应3hr，冷至室温，将反应液慢慢滴入到20ml HCl饱和的乙醇溶液中，于室温搅拌反应3hr，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，依次用大量水，饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得淡棕色具刺激性气味液体4.0g，收率89%。
实施例63-氯-3-苯基丙腈（4b）的制备
（1）3-苯甲酰丙腈（4b1）的制备
将1g（0.02mol）氰化钠溶解于160mlDMF中，加入12g(0.2mol)苯甲醛，搅拌15min，温度会自动上升，再慢慢滴入8g（0.15mol）烯丙腈的40mlDMF溶液（保持30℃），滴毕，于30℃反应2hr，反应液倒入400ml水中，用氯仿提取，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残余用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=7：1(v/v)）分离得到4.1g白色针晶，收率18%，mp76-77℃(文献76℃)。
（2）3-羟基-3-苯基丙腈（4b2）的制备
将1.6g(0.01mol)3-苯甲酰基丙腈与20ml甲醇混合，在冷却下分批加入0.4g（0.01mol）硼氢化钠，于室温反应5hr，然后用10%HCl调节pH=3，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得无色透明油状物，可直接用于下步反应。
（3）3-氯-3-苯基丙腈（4b）的制备
将上述油状物溶于20mlCH2Cl2中，加入1ml吡啶，在冷却及搅拌下慢慢滴入0.88ml氯化亚砜，于室温反应3hr，反应毕，用大量水冲洗CH2Cl2层，然后依次用饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得油状物，即得3-氯-3-苯基丙腈。
实施例74-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6a）的制备
（1）4-（4-氯苄氧基）-2-羟基苯乙酮（3a）的制备：
将7.6g(0.05mol)2，4-二羟基苯乙酮（1a）、14g K2CO3、3g KI、0.1gTBAB混合于150ml丙酮中，在机械搅拌下于室温慢慢滴入7.8g(0.05mol)对氯苄基氯（2a），滴毕，60℃回流反应4hr，冷至室温，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤至滤液无色为止，合并滤液，浓缩，残余物用70ml无水乙醇重结晶得7g淡红色片状晶体，即为4-（4-氯苄氧基）-2-羟基苯乙酮（3a），收率52%。
（2）4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6a）的制备
将0.63g(2.7mmol)化合物（3a），1g(4.5mmol)化合物γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a），3g K2CO3，1g KI混合在25mlDMF中，在60℃反应24hr，冷至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯3×20ml提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂残余物用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=10：1（v/v））分得浅棕色油状物4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸乙酯（5）1.0g，收率85%。
将上述1.0g(2.2mol)油状物（5）溶于20ml乙醇中，加入10%NaOH调pH至12，80℃回流反应2hr，冷至室温，减压蒸去过量乙醇，用10%HCl调节pH=3，粘稠油状物用少量甲醇重结晶得淡黄色针晶，收率72%。
mp137-138℃,Anal.C25H23ClO5.Calcd:C,68.45;H,5.25.Found:C,68.22;H,5.17.IR(KBr)ν3021,2946,1721,1629,1584,1493,1440,1361,1273,1185,1138,1052,835,703,592,cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.05-2.31(4H,m,-CHCH 2CH 2-),2.71(3H,s,-COCH3),4.86(2H,s,-OCH2Ar),5.29(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.32(1H,d,J=2.3,6-H),6.47(1H,dd,J=2.3and8.8,4-H),7.22-7.32(9H,m,-PhH and ArH),7.77(1H,d,J=8.6,3-H),10.92(1H,br,-CO2H);MS(ESI(-))m/e437(M--1),275(100)。
实施例84-（2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基）-4-苯基丁酸（6b）的制备
（1）4-（4-氯苄氧基）-2-羟基苯乙酮（3b）的制备：
将0.05mol2，4-二羟基苯乙酮（1a）、14g K2CO3、3g KI、0.1gTBAB混合于150ml丙酮中，在机械搅拌下于室温慢慢滴入0.075mol苄基氯（2b），滴毕，55℃回流反应12.5hr，冷至室温，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤至滤液无色为止，合并滤液，浓缩，残余物用70ml无水乙醇重结晶得片状晶体，即为化合物3b。
（2）4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6b）的制备
将2.7mmol化合物3b，1g2.7mmol化合物γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a），3g K2CO3，1g KI混合在25mlDMF中，在50℃反应30hr，冷至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯3×20ml提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂残余物用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=10：1（v/v））分得浅棕色油状物（5）。
将上述油状物（5）溶于20ml乙醇中，加入10%NaOH调pH至14，70℃回流反应3hr，冷至室温，减压蒸去过量乙醇，用10%HCl调节pH=3，粘稠油状物用少量甲醇重结晶得白色针晶。总收率48%。
mp:114-115℃.Anal.C25H24O5.Calcd:C,74.26;H,5.94.Found:C,74.60;H,5.83.IR(KBr)ν3085,2967,1731,1634,1592,1276,169,1028,838,738cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.20(2H,m,-CHCH 2CH2-),2.54(2H,m,-CHCH2CH 2CO2H),2.73(3H,s,-COCH3),4.93(2H,s,-OCH2Ph),5.31(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.36(1H,d,J=1.9,6-H),6.53(1H,dd,J=2.0and8.7,4-H),7.25-7.40(10H,m,-PhH),7.79(1H,d,J=8.7,3-H);MS(ESI(-))m/e403(M--1),241(100)。
实施例94-（2-乙酰基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6c）的制备
（1）4-（4-氯苄氧基）-2-羟基苯乙酮（3c）的制备：
将0.05mol2，4-二羟基苯乙酮（1a）、14g K2CO3、3g KI、0.1gTBAB混合于150ml丙酮中，在机械搅拌下于室温慢慢滴入0.10mol对甲氧基苄基氯（2c），滴毕，65℃回流反应2.5hr，冷至室温，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤至滤液无色为止，合并滤液，浓缩，残余物用70ml无水乙醇重结晶得7g淡红色片状晶体，即为化合物（3c）。
（2）4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6a）的制备
将2.7mmol化合物（3c），5.4mmol化合物γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯（4a），3g K2CO3，1g KI混合在25mlDMF中，在70℃反应20hr，冷至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯3×20ml提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂残余物用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=10：1（v/v））分得油状物（5）。
将上述油状物（5）溶于20ml乙醇中，加入10%NaOH调pH至10，90℃回流反应1hr，冷至室温，减压蒸去过量乙醇，用10%HCl调节pH=3，粘稠油状物用少量甲醇重结晶得淡黄色颗粒状晶体。总收率73%。
mp127-128℃,Anal.C26H26O6.Calcd:C,71.89;H,6.00.Found:C,72.03;H,6.07.IR(KBr)ν3058,3006,2959,2932,1733,1627,1584,1517,1441,1270,1177,1143,1013,843,701cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.22(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.39(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.52(2H,m,-CHCH2CH 2CO2H),2.71(3H,s,2-COCH3),3.79(3H,s,4’-CH3of5-Ar),4.82(2H,s,5-OCH2Ph),5.30(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.33(1H,d,J=2.1,6-H),6.50(1H,dd,J=2.2and8.8,4-H),6.88(2H,d,J=8.6,3’,5’-H of5-Ar),7.22(2H,d,J=8.6,2’,6’-H of5-Ar),7.25-7.38(5H,m,-PhH),7.78(1H,d,J=8.8,3-H),10.10(1H,br,-CO2H).MS(ESI(-))m/e433(M--1),271(100)。
实施例104-（2-乙酰基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6d）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，经过与间甲氧基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6d，浅黄色透明颗粒晶体，收率65%。mp111-112℃,Anal.C26H26O6.Calcd:C,71.89;H,6.00.Found:C,71.90;H,5.86.IR(KBr)ν3084,2964,1733,1630,1590,1435,1362,1252,1184,1126,1040,825,695cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.26(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.42(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.51(2H,m,-CHCH2CH 2CO2H),2.73(3H,s,2-COCH3),3.80(3H,s,3’-CH3of5-Ar),4.91(2H,s,5-OCH2Ph),5.31(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.36(1H,d,J=2.0,6-H),6.53(1H,dd,J=2.0and8.5,4-H),6.86-7.40(9H,m,-PhH and5-ArH),7.79(1H,d,J=8.6,3-H),9.63(1H,br,-CO2H).MS(ESI(-))m/e433(M--1),271(100)。
实施例114-（2-乙酰基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6e）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，经过与3，4-二氧亚甲基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6e，浅灰色颗粒状晶体，收率30%。mp123-124℃,Anal.C26H24O7·0.5H2O.Calcd:C,68.27;H,5.47.Found:C,68.21;H,5.41.IR(KBr)ν3058,2895,1728,1629,1585,1494,1443,1361,1272,1185,1148,1040,1014,933,845,699cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.24(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.39(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.55(2H,m,-CHCH2CH 2CO2H),2.71(3H,s,2-COCH3),4.80(2H,s,5-OCH2Ar),5.30(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),5.94(2H,s,3’,4’-OCH2O of5-Ar),6.32(1H,d,J=2.0,6-H),6.49(1H,dd,J=2.1and8.8,4-H),6.73-6.79(3H,m,5-ArH),7.27-7.38(5H,m,-PhH),7.77(1H,d,J=8.7,3-H),10.10(1H,br,-CO2H).MS(ESI(-))m/e447(M--1),285(100)。
实施例124-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6f）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，经过与5-氯甲基-2，1，3-苯并噁二唑(2f)，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6f，淡黄色针晶，收率93%。mp132-134℃,Anal.C25H22N2O6.Calcd:C,67.26;H,4.93;N,6.28.Found:C,67.46;H,4.95;N,6.20.IR(KBr)ν3075,2933,1711,1657,1601,1572,1494,1435,1359,1301,1267,1188,1132,1007,806,701cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.28(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.44(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.54(2H,m,-CHCH2CH 2CO2H),2.73(3H,s,2-COCH3),5.02(2H,s,5-OCH2Ar),5.34(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.39(1H,d,J=2.2,6-H),6.54(1H,dd,J=2.2and8.7,4-H),7.78(1H,d,J=8.7,3-H),7.25-7.35(6H,m,-PhH and6’-Hof5-Ar),7.73(1H,s,4’-H of5-Ar),7.83(1H,d,J=9.8,7’-H of5-Ar).MS(ESI(-))m/e445(M--1),283(100)。
实施例134-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6g）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，经过与5-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑(2g)，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6g，淡黄色针晶，收率87%。mp146-148℃,Anal.C25H22N2O5S.Calcd:C,64.93;H,4.76;N,6.06.Found:C,65.03;H,4.95;N,6.27.IR(KBr)ν3078,3026,2933,1723,1627,1586,1436,1268,1239,1183,1129,1024,835cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.51(4H,m,-CHCH 2CH 2-),2.71(3H,s,2-COCH3),5.14(2H,s,5-OCH2Ar),5.36(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.43(1H,d,J=2.2,6-H),6.56(1H,dd,J=2.2and8.7,4-H),7.18-7.34(5H,m,-PhH),7.55(1H,dd,J=1.5and9.0,6’-Hof5-Ar),7.78(1H,d,J=8.7,3-H),7.92(1H,s,4’-H of5-Ar),7.98(1H,d,J=9.0,7’-H of5-Ar).MS(ESI(-))m/e461(M--1)(100),299。
实施例144-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6h）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6h，白色针晶，收率74%。mp135-136℃,Anal.C24H22O6.Calcd:C,70.94;H,5.42.Found:C,70.63;H,5.83.IR(KBr)ν3470,3216,3032,1707,1659,1608,1565,1501,1432,1252,1186,1165,1097,1024,836,704cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.52(4H,m,-CHCH 2CH 2-),4.97(2H,s,5-OCH2Ar),5.44(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.48(1H,d,J=2.1,6-H),6.63(1H,dd,J=2.1and8.8,4-H),7.28-7.41(10H,m,-PhH),8.06(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e405(M--1),243(100)。
实施例164-（2-羧基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6i）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与对氯苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6i，白色针晶，收率73%。mp166-168℃,Anal.C24H21ClO6.Calcd:C,65.45;H,4.77.Found:C,65.91;H,4.81.IR(KBr)ν3082,2923,1691,1601,1573,1495,1444,1296,1261,1244,1189,1090,1013,820,704cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.68(4H,m,-CHCH 2CH 2-),4.95(2H,s,5-OCH2Ar),5.45(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.46(1H,d,J=1.9,6-H),6.60(1H,dd,J=2.0and8.8,4-H),7.24-7.39(9H,m,-PhH and ArH),8.06(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e439(M--1),277(100)。
实施例154-（2-羧基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6j）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与对甲氧基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6j，白色针晶，收率89%。mp103-106℃,Anal.C25H24O7.Calcd:C,68.81;H,5.50.Found:C,68.62;H,5.65.IR(KBr)ν3371,3169,1706,1656,1608,1563,1519,1444,1299,1250,1183,1020,839,771cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.67(4H,m,-CHCH 2CH 2-),3.82(3H,s,4’-OCH3of5-Ar),4.89(2H,s,5-OCH2Ar),5.44(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.46(1H,s,6-H),6.61(1H,d,J=8.9,4-H),6.89-7.41(9H,m,-PhH and ArH),8.04(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e435(M--1),273(100)。
实施例164-（2-羧基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6k）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与间甲氧基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6k，白色针晶，收率84%。mp142-143℃,Anal.C25H24O7.Calcd:C,68.81;H,5.50.Found:C,68.74;H,5.59.IR(KBr)ν3030,2945,1698,1677,1603,1571,1491,1460,1282,1188,1109,1042,833,774,700cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.65(4H,m,-CHCH 2CH 2-),3.81(3H,s,3’-OCH3of5-Ar),4.96(2H,s,5-OCH2Ar),5.44(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.48(1H,d,J=2.2,6-H),6.63(1H,dd,J=2.2and8.8,4-H),6.88-7.38(9H,m,-PhH and ArH),8.06(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e435(M--1),273(100)。
实施例174-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6l）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与3，4-二氧亚甲基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6l，白色针晶，收率79%。mp137-139℃,Anal.C25H22O8.Calcd:C,66.67;H,4.89.Found:C,66.21;H,5.18.IR(KBr)ν3083,2896,1693,1608,1567,1501,1448,1254,1186,1039,1024,930,770cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.46-2.68(4H,m,-CHCH 2CH 2-),3.81(3H,s,3’-OCH3of5-Ar),4.86(2H,s,5-OCH2Ar),5.45(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),5.98(3H,s,3’,4’-OCH2O-of5-Ar),6.46(1H,d,J=2.2,6-H),6.59(1H,dd,J=2.2and8.8,4-H),6.78-7.39(8H,m,-PhH and ArH),8.05(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e449(M--1),287(100)。
实施例184-（2-腈基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6m）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲腈为起始原料，经过与苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6m，淡黄色结晶，收率77%。mp130-132℃,IR(KBr)ν3062,3032,2929,2220,1705,1603,1575,1505,1431,1397,1328,1298,1268,1216,1186,1114,1026,835,736,700cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.11-2.59(4H,m,-CHCH 2CH 2-),5.05(2H,s,5-OCH2Ph),5.17(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.41(1H,dd,J=2.2and8.6,4-H),6.47(1H,d,J=2.1,6-H),7.25-7.38(11H,m,-PhH and3-H).MS(SCI)m/e388(M++1),225。
实施例194-（2-腈基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸（6n）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲腈为起始原料，经过与3，4-二氧亚甲基苄基氯，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6n，淡黄色油状物，收率81%。IR(film)ν3062,3027,2928,2222,1710,1605,1573,1502,1445,1250,1178,1120,1038,929,808,755,702cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.18-2.64(4H,m,-CHCH 2CH 2-),4.95(2H,s,5-OCH2Ph),5.16(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),5.95(2H,s,3’,4’-OCH2O-of5-Ar),6.44(1H,dd,J=2.2and8.6,4-H),6.78(1H,d,J=2.3,6-H),6.85(1H,d,J=1.1,2’-H of5-Ar),7.27-7.35(8H,m,-PhH,ArH and3-H).MS(ESI(-))m/e430(M--1),268。
实施例204-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6o）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲腈为起始原料，经过与5-氯甲基-2，1，3-苯并噁二唑(2f)，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6o，淡黄色针晶，收率90%。mp132-134℃,Anal.C24H19N3O5.Calcd:C,67.13;H,4.43;N,9.79.Found:C,67.12;H,4.60;N,9.45.IR(KBr)ν3451,3087,2936,2223,1708,1610,1576,1503,1454,1431,1300,1255,1201,1124,1044,837,750,702cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.17(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.28(1H,m,-CHCH 2CH2-),2.45-2.60(2H,m,-CHCH2CH 2-),5.10(2H,s,5-OCH2Ar),5.22(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.46-6.49(2H,m,4-H and6-H),7.21-7.33(5H,m,-PhH),7.37(1H,d,J=9.3,6’-H of5-Ar),7.43(1H,d,J=9.3,7’-H of5-Ar),7.83(1H,s,4’-H of5-Ar),7.86(1H,d,J=8.9,3-H).MS(ESI(-))m/e428(M--1)(100)。
实施例214-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸（6p）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲腈为起始原料，经过与5-溴甲基-2，1，3-苯并噻二唑(2g)，γ-苯基-γ-氯代丁酸乙酯缩合，NaOH水解得到6p，淡黄色晶体0.5g，收率83%。mp120-122℃,Anal.C24H19N3O4S.Calcd:C,64.72;H,4.27;N,9.44.Found:C,64.87;H,4.47;N,9.66.IR(KBr)ν3459,3028,2933,2222,1707,1608,1575,1502,1454,1430,1307,1256,1189,1123,1039,1018,815,702cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.13-2.23(2H,m,-CHCH 2CH2-),2.44-2.59(2H,m,-CHCH2CH 2-),5.18(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),5.23(2H,s,5-OCH2Ar),6.44(1H,d,J=2.1,6-H),6.48(1H,dd,J=2.1and8.9,4-H),7.19-7.31(5H,m,-PhH),7.37(1H,d,J=8.6,6’-H of5-Ar),7.63(1H,d,J=8.7,7’-H of5-Ar),7.96(1H,s,4’-H of5-Ar),8.01(1H,d,J=8.9,3-H).MS(ESI(-))m/e444(M--1),282。
实施例224-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁腈（6q）的制备
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与苄基氯，3-氯-3-苯基丙腈的制备（4b）缩合，NaOH水解得到6q，无色透明针晶，收率37%。mp142-144℃,Anal.C24H21NO4.Calcd:C,74.42;H,5.43;N,3.62.Found:C,74.55;H,5.40;N,4.05.IR(KBr)ν3029,2934,2252,1692,1674,1608,1571,1498,1453,1276,1190,1153,1099,1047,1026,827,732,701cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.23-2.82(4H,m,-CHCH 2CH 2-),4.95(2H,s,5-OCH2Ph),5.39(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),6.39(1H,d,J=2.2,6-H),6.61(1H,dd,J=2.1and8.9,4-H),7.30-7.40(10H,m,-PhH),8.04(1H,d,J=8.8,3-H).MS(ESI(-))m/e386(M--1)。
实施例234-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁腈（6r）
参照化合物6a的制备方法，以2，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过与3，4-二氧亚甲基苄基氯，3-氯-3-苯基丙腈的制备（4b）缩合，NaOH水解得到6r，无色针晶，收率32%。mp162-164℃,Anal.C25H21NO6.Calcd:C,69.61;H,4.87;N,3.25.Found:C,69.75;H,5.03;N,3.42.IR(KBr)ν2889,2244,1681,1663,1605,1573,1494,1449,1254,1188,1099,1038,1014,990,813cm-1;1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.93(4H,m,-CHCH 2CH 2-),4.80(2H,s,5-OCH2Ph),5.29(1H,t,-OCH(Ph)CH2-),5.97(2H,s,3’,4’-OCH2O-of5-Ar),6.28(1H,d,J=2.1,6-H),6.51(1H,dd,J=2.2and8.7,4-H),6.72-7.37(5H,m,-PhH),7.85(1H,d,J=8.6,3-H).MS(ESI(-))m/e430(M--1)(100)。
实施例生物活性研究
对本发明所述化合物进行生物活性的初筛，检测它们在10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用。
1.实验条件
（1）药品与试剂
盐酸去甲肾上腺素(上海禾丰制药有限公司,规格:10mg/ml)
乙酰胆碱
内皮素(上海医科大学)
（2）仪器：
超级恒温水浴(上海市实验仪器厂)
肌张力换能器(高碑店市新航机电设备有限公司)
D95软件系统(南京医科大学)
15ml玻璃浴皿
（3）实验动物：SD大鼠，雄性，250-300g，中国药科大学实验动物中心提供。
2.实验方法:
将SD大鼠放血处死后开胸，取胸主动脉，分离附着的结缔组织，用具齿的软胶管在血管内来回拉三次以上以除去内皮。将血管切成2.5mm的血管环，置于含有通于100%O2的K-H液的15ml浴皿中，恒温37℃，调节静息张力为1g。平衡60min，其间每20min换液一次，平衡后用10-6mol/L的去甲肾上腺素使其收缩，待收缩稳定后，加10-6mol/L的乙酰胆碱观察是否舒张，如未舒张则证明内皮已去除。
再用K-H液洗脱至基线，浴皿定容于15ml，用2nmol/L的ET-1孵育20min后，加入所合成的空白对照品或本发明内皮素拮抗剂（6a-6R）(10μmol/L)，观察30min内其对ET-1的血管收缩反应的拮抗作用。
3.实验结果
结果见表1。
表1化合物6a-6r在10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用
a以10μmol/L的DMSO为空白对照；bBQ123的浓度为0.3μmol/L，文献报道对ETA受体的IC50为22nmol/L；c括号内为实验动物数；d化合物组与空白对照组抑制作用t-检验的P值(*:P<0.05;**:P<0.01)。
其中6e，6g和6o对ET-1引起的大鼠主动脉血管环收缩有显著的抑制作用（P<0.05）。
Claims (9)
1.式（I）所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1为-COCH3、-COOH或-CN；
R2为-COOH或-CN；
Ar为-Ph、-4-ClPh、-4-OCH3Ph、-3-OCH3Ph、-3,4-OCH2OPh、
或者
2.如权利要求1上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，选自：4-（2-乙酰基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸、4-（2-乙酰基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基-）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-（4-氯苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-（3-甲氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-腈基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸、4-（2-腈基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁酸、4-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）苄氧基）苯氧基-4-苯基丁酸、4-（2-腈基-5-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基）苯氧基-4-苯基丁酸、4-（2-羧基-5-苄氧基）苯氧基-4-苯基丁腈和4-（2-羧基-5-（3，4-亚甲二氧基苄氧基）苯氧基）-4-苯基丁腈。
3.一种权利要求1或2所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）式(1)所示的化合物与取代的苄基氯(2)反应，得式(3)所示的化合物；
（2）式(3)所示的化合物与式（4）所示的化合物反应后，酸性或碱性条件下水解，即得。
4.根据权利要求3所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，式(1)所示的化合物与取代的苄基氯的摩尔比为1：（1-2），反应温度为55-65℃，反应时间为2.5-12.5h。
5.根据权利要求3所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，式(3)所示的化合物与式（4）所示的化合物的摩尔比为1：（1-2），反应温度为50-70℃，反应时间为20-30h；水解反应温度为70-90℃，时间为1-3h，pH为10-14。
6.权利要求1或2所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。
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