TWI464162B - 新穎溶劑合物結晶 - Google Patents

新穎溶劑合物結晶 Download PDF

Info

Publication number
TWI464162B
TWI464162B TW099113167A TW99113167A TWI464162B TW I464162 B TWI464162 B TW I464162B TW 099113167 A TW099113167 A TW 099113167A TW 99113167 A TW99113167 A TW 99113167A TW I464162 B TWI464162 B TW I464162B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acetone
crystal
olmesartan medoxomil
solvent
trityl
Prior art date
Application number
TW099113167A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201043616A (en
Inventor
Hiroshi Kiyota
Hideaki Ishikawa
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43032159&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI464162(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201043616A publication Critical patent/TW201043616A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI464162B publication Critical patent/TWI464162B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

新穎溶劑合物結晶
本發明係關於新穎的溶劑合物結晶。
為血管加壓素II之受體拮抗劑的奧美沙坦酯，作為用於治療或預防高血壓症之醫藥之有效成分為有用(例如，專利文獻1至4，及非專利文獻1及2)。
奧美沙坦酯係從奧美沙坦經過以下步驟製造，但是，關於為最終生成物之前驅體的三苯甲基奧美沙坦酯，為了達成操作性改善及達成高純度之最終生成物的良好效率的生產，希望得到新穎的結晶。
[先前技術文献] [專利文獻]
[專利文獻1]特公平7-121918號公報(專利第2082519號)
[專利文獻2]美國專利第5616599號公報
[專利文獻3]國際公開第2006/029056號小冊
[專利文獻4]國際公開第2006/029057號小冊
[專利文獻5]國際公開第2006/073519號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Med. Chem.,39,323-338(1996)
[非專利文獻2]Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.(Sankyo Kenkyusho Nempo) 55,1-91(2003)
本發明之課題在於提供一種新穎的三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶。
本案發明人等經過努力研究，結果發現藉由於含水丙酮中進行三苯甲基化及DMDO酯化步驟後將反應物冷卻，能析出三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，乃完成本發明。
本發明之態樣，包含下述(1)至(23)。
(1)一種三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶。
(2)　如(1)之結晶，於粉末X射線結晶繞射顯示與第1圖或第2圖同等之圖案。
(3)　如(1)或(2)之結晶，於結晶之熱分析顯示與第4圖或第5圖同等之圖案。
(4)　如(1)至(3)中任一項之結晶，其中，三苯甲基奧美沙坦酯每1莫耳含有丙酮1莫耳。
(5)　一種如(1)至(4)中任一項之結晶之製造方法，包含使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶從三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液析出之步驟。
(6)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為也可含水之丙酮。
(7)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為含20%(w/w)以下之水的丙酮。
(8)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為含10%(w/w)以下之水的丙酮。
(9)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為含5%(w/w)以下之水的丙酮。
(10)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為含2%(w/w)以下之水的丙酮。
(11)　如(5)之方法，其中，含丙酮之溶液的溶劑為丙酮。
(12)　如(5)至(11)中任一項之方法，其中，進行種晶之接種。
(13)　一種(1)至(4)中任一項之結晶之製造方法，包含以下步驟而成：第1步驟，在也可含水之丙酮溶劑中將奧美沙坦進行三苯甲基化及DMDO酯化；第2步驟，由第1步驟得到之反應物使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
(14)　如(13)之方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為20%(w/w)以下。
(15)　如(13)之方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為10%(w/w)以下。
(16)　如(13)之方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為5%(w/w)以下。
(17)　如(13)之方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為2%(w/w)以下。
(18)　如(13)至(17)中任一項之方法，其中，藉由將第1步驟得到之反應物冷卻至0至25℃，使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
(19)　如(13)至(17)中任一項之方法，其中，藉由將第1步驟得到之反應物冷卻至15至25℃，使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
(20)　如(13)至(19)中任一項之方法，其中，進行種晶之接種。
(21)　一種奧美沙坦酯之製造方法，係包含由(1)至(4)中任一項之結晶除去三苯甲基之步驟而成。
(22)　如(21)之方法，係包含(5)之步驟而成。
(23)　如(21)之方法，係包含(13)之第1步驟及第2步驟而成。
本發明中，奧美沙坦、三苯甲基奧美沙坦酯、奧美沙坦酯、奧美沙坦酯脫水物、三苯甲基鹵化物、及DMDO鹵化物，各代表以上圖記載之構造式表示之化合物。三苯甲基鹵化物及DMDO鹵化物之構造式中，X獨立而表示如氯、溴、碘之鹵素原子。Tr表示三苯基甲基。DMDO表示DMDO鹵化物之構造式中排除X後之部分。三苯甲基奧美沙坦代表以下圖記載之構造式表示之化合物。
奧美沙坦、三苯甲基奧美沙坦酯、奧美沙坦酯、及DMDO氯化物(DMDO-C1)之化合物名，於下述實施例中表示，如下所示。
奧美沙坦：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸；三苯甲基奧美沙坦酯：(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯；奧美沙坦酯：(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯；DMDO氯化物(DMDO-C1)：4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮。
本發明之結晶，係指內部構造以三維地規則重複構成原子(或其集團)而成之固體，係與不具有如此規則之內部構造的無定形固體區別。
即使是同化合物之結晶，也會因為結晶化條件而有時生成多數的具不同內部構造及物理化學性質之結晶(結晶多形)，本發明之結晶，也可為此等結晶多形中任一者，也可為2種以上結晶多形之混合物。
本發明之結晶形態，例如以X射線結晶繞射呈現第1圖或第2圖之圖案者，於熱分析呈現第4圖或第5圖之圖案者，但是只要是三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶即可，不限於此等。
本發明提供之新穎的溶劑合物結晶，容易操作，作為奧美沙坦酯之合成中間體為有用。
 [實施發明之形態]
本發明之製造方法使用之起始原料奧美沙坦，可依照日本特公平7-121918號公報(專利第2082519號；美國專利第5616599號公報)等記載之方法，輕易地製造。
本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，例如可經過以下步驟得到。
(三苯甲基化步驟)
本步驟係使奧美沙坦於溶劑中、鹼存在下與三苯甲基鹵化物反應而製造三苯甲基奧美沙坦之步驟。
三苯甲基鹵化物，通常係使用三苯甲基氯化物、三苯甲基溴化物，但宜為三苯甲基氯化物。
反應溶劑通常相對於奧美沙坦係使用5至20(v/w)倍量，但無特別限制。
使用之鹼無特別限制，宜使用如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)之胺類，DBU為最適。
反應溫度無特別限制，通常於0℃至溶劑之沸點溫度之範圍進行，較佳為20至60℃。
反應終了後，可利用有機合成化學領域通常實行的手法，將三苯甲基奧美沙坦單離，但本發明中不單離三苯甲基奧美沙坦，而直接將反應液使用在其次的DMDO酯化步驟中較佳。
(DMDO酯化步驟)
本步驟係使三苯甲基奧美沙坦於丙酮中、鹼存在下與DMDO鹵化物反應而製造三苯甲基奧美沙坦酯之步驟。
DMDO鹵化物，通常使用DMDO氯化物、DMDO溴化物，但是以DMDO氯化物較佳。
使用之鹼與先前三苯甲基化步驟同，以DBU較佳。
反應溫度無特別限制，通常於0℃至溶劑之沸點溫度之範圍進行，較佳為20至60℃。
本發明，於上述三苯甲基化步驟及DMDO酯化步驟中，以使反應系含水較佳。
反應系含水之量，通常可藉由在反應系中加水以調整。水可於三苯甲基化步驟中一次加入，也可分成在三苯甲基化步驟與DMDO酯化步驟中加入。
反應系中加水之量，宜考慮起始原料、反應試藥及溶劑含有之水分量，而調整為使反應系全體含水分之含量(反應系內之水分含量)為適當量。
反應系內之水分含量，為加總起始原料、反應試藥及反應溶劑含有之水分量，定義為總水分量(重量)相對於反應混合物全體之總重量的比例(w/w)%[或%(w/w)]。
起始原料、反應試藥及反應溶劑含有之水分量，可利用卡爾費雪水分測定裝置測定。又，關於市售之試藥或溶劑，也可利用依照提供者的添附文書記載之測定值或規格值計算。
反應系內之水分含量，就下限而言通常為0.3(w/w)%以上，較佳為0.4(w/w)%以上，最佳為0.5(w/w)%以上。
就上限而言，通常為3(w/w)%以下，較佳為2(w/w)%以下，最佳為1.5(w/w)%以下。
反應系內之水分含量若增加，則三苯甲基化、DMDO酯化反應之效率降低且與反應時間延長或反應產率降低有關。因此，考慮雜質含量之減低與反應效率兩者時，反應系內之水分含量為1.3(w/w)%以下較佳。
因此，考慮雜質含量之減低及反應效率兩者時，反應系內之水分含量通常為0.3至3.0(w/w)%，較佳為0.3至1.5(w/w)%，更佳為0.4至1.5(w/w)%，最佳為0.4至1.3(w/w)%。
反應系中加水之量，更簡便為以相對於起始原料之奧美沙坦(重量)之比例(w/w)%的形式調整。
起始原料之奧美沙坦，通常使用水分含量為0.3至0.5(w/w)%者。DBU通常使用水分含量約0.5%者。三苯基甲基氯化物(TPC)與DMDO氯化物中，通常幾乎不含水。溶劑使用丙酮時，通常使用含有約0.2%之水分者。丙酮通常相對於奧美沙坦使用5至20(v/w)倍量。
以如此之條件進行反應時，添加之水之量，就下限而言，相對於奧美沙坦通常為1.0(w/w)%以上，較佳為2.0(w/w)%以上，最佳為4.0(w/w)%以上。惟，起始原料、試藥及溶劑中所含水分比起上述為多時，反應系中加水之量也可為少量。
就上限而言，通常為28(w/w)%以下，較佳為18(w/w)%以下，最佳為13(w/w)%以下。考慮雜質含量之減低與反應效率兩者時，以10(w/w)%以下較佳。
反應系中加水之量，相對於奧美沙坦通常為1.0至28(w/w)%，較佳為1.0至13(w/w)%，更佳為2.0至13(w/w)%，最佳為2.0至10(w/w)%。
(使結晶析出之步驟)
藉由將上述步驟得到之反應物(反應液)冷卻，能使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
丙酮合物之結晶，可藉由將反應溶液濃縮或冷卻而使析出。又，也可藉由在反應液中加入適量的水使析出。
結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量通常為20%(w/w)以下，較佳為10%(w/w)以下，更佳為5%(w/w)以下，最佳為2%(w/w)以下。
冷卻溫度以0至25℃為佳，15至25℃更佳。
冷卻時間通常為10分鐘以上，較佳為30分鐘以上。也可冷卻6小時以上。
為了以良好效率使所望之結晶析出，冷卻時宜進行攪拌。
結晶之析出，可於反應容器中自然開始，但是，也可利用種晶之接種、超音波刺激、摩擦反應器表面等給予機械性刺激而使開始或促進。丙酮溶劑中之水分含量超過5%(w/w)時，宜接種種晶。
又，本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，也可與經過上述步驟之製造方法係獨立而依照以下方法製造。
亦即，三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，可藉由將既存方法製造之三苯甲基奧美沙坦酯或其鹽溶於含丙酮之溶劑，進行pH調整、溶液濃縮、不良溶劑之混合、種結晶之添加等，使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物導入過飽和狀態而使析出以製造。
含丙酮之溶劑，宜為亦可含水之丙酮。也可將三苯甲基奧美沙坦酯溶於丙酮後加水。
丙酮所含水之量，只要是不妨礙丙酮合物結晶析出之範圍即可，不特別限制，通常為20%(w/w)以下，較佳為10%(w/w)以下，更佳為5%(w/w)以下，又更佳為2%(w/w)以下。
結晶之析出，可於反應容器中自然開始，但是，也可利用種晶之接種、超音波刺激、摩擦反應器表面等給予機械性刺激而使開始或促進。丙酮溶劑中之水分含量超過5%(w/w)時，宜接種種晶。
又，視需要，也可進行pH調節、濃縮、冷卻等操作。
例如，可藉由將三苯甲基奧美沙坦酯溶於丙酮，並加入適量水而調整水分含量，並將溶液濃縮或冷卻以使丙酮合物結晶析出。
例如，可將苯甲基奧美沙坦酯溶於丙酮，並使溶液濃縮或使溶液冷卻，藉此使丙酮合物結晶析出。
例如，可使三苯甲基奧美沙坦酯溶於含有20%(w/w)以下之水的丙酮，使溶液濃縮或將溶液冷卻，藉此，使丙酮合物結晶析出。
析出之結晶例如，可利用過濾、離心分離或傾斜法進行單離。經單離之結晶可視需要以適當的溶劑清洗。
將丙酮合物結晶清洗時，例如可使用如水、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸甲酯或醚之溶劑，較佳為水或含水丙酮。
經單離之結晶通常於10至100℃之溫度，較佳為30至50℃之溫度乾燥至使重量大致成為一定為止。結晶之乾燥，可視需要，於如矽膠或氯化鈣之乾燥劑之存在下或於減壓下進行。
乾燥之結晶，通常可於10至30℃之溫度，於20%至90%之相對濕度，較佳為20至30℃之溫度、50%至80%之相對濕度，使吸濕至重量成為大致一定為止。
本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，於X射線繞射呈現與第1圖或第2圖為同等圖案，於熱分析(DSC)中呈現與第4圖或第5圖為同等圖案。
本發明中，「同等圖案」係指主要峰部的行為沒有顯著差異之圖案。
本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，其乾燥體中，三苯甲基奧美沙坦酯每1莫耳含有丙酮1莫耳。
本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，可經脫三苯甲基化步驟(將三苯甲基除去之步驟)而衍生為奧美沙坦酯。亦即，本發明之奧美沙坦酯之製造方法，也包含藉由將上述步驟得到之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶進行脫三苯甲基化步驟，得到奧美沙坦酯之步驟。本發明之特徵為：將新穎的三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶作為脫三苯甲基化步驟之起始原料。脫三苯甲基化步驟，例如：專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻1、非專利文獻2記載之方法，但不特別限定。
藉由將本發明之三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶作為合成中間體，可製造雜質或類緣物質之含量減低的高純度奧美沙坦酯。含量減低之雜質或類緣物質，例如：奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物。
本發明得到之高純度奧美沙坦酯作為醫藥使用時，投予量可依患者之症狀、年齡、體重等各種條件變化。其投予量視症狀、年齡等而異，但是經口投予時，每日的下限為0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)，上限為10mg/kg(較佳為1mg/kg)，可將其依症狀一日投予1至6次。
對成人使用時，通常1日1次經口投予5至40mg，最佳為1日1次經口投予含有選自5mg、10mg、20mg、40mg中之投予量之錠劑。
本發明得到之含有高純度奧美沙坦酯之醫藥，例如對於高血壓症或來自於高血壓症之疾病(更具體而言，為高血壓症、心臟疾病[狹心症、心肌梗塞、心律不整、心臟衰竭或心肥大]、腎臟疾病[糖尿病性腎症、腎絲球體腎炎或腎硬化症]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])等之預防或治療有效。
[實施例]
以下以實施例等對於本發明更詳細說明，但本發明不限於此等。
(實施例1) (1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(30g)、丙酮(210ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](25.5g)及三苯基甲基氯化物[TPC](23.79g)混合，加水(0.6ml)，以丙酮(30mL)清洗，於48～52℃攪拌2小時。之後加水(0.9ml)，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-2-酮[DMDO-C1](18.5g)，於48～52℃攪拌5小時。
(2)　取得三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶(丙酮合物晶)
將反應液冷卻至20℃，晶析後，於15～25℃攪拌40分鐘，花25分鐘滴加水(96mL)後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，以丙酮水(150ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(57.83g)。之後於真空下於60℃乾燥約15小時，得到乾品(57.50g)之丙酮合物晶。
(實施例2) (1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(700kg)、丙酮(4630L)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](610L)及三苯基甲基氯化物[TPC](570kg)混合，加水(14L)，以丙酮(800L)清洗，並於48～52℃攪拌2小時。之後加水(20L)，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮[DMDO-Cl](315L)，於48～52℃攪拌5小時。
(2)　取得三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶(丙酮合物晶)
將反應液於15～25℃攪拌一夜晶析後，於30℃加水(2170L)，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，以丙酮水(3360L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶丙酮合物晶　濕品(1360kg)。
(參考例) (1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(700kg)、丙酮(5300L)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](614L)及三苯基甲基氯化物[TPC](570kg)混合，以丙酮(140L)清洗，加水(14L)，於30～45℃攪拌1小時，之後，於48～54℃攪拌2小時。之後，於10～20℃加水(20L)，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮[DMDO-Cl](316L)，於28~32℃攪拌3小時，之後，於48～52℃攪拌3.5小時。
(2)　取得三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液於28～32℃攪拌一夜後，於25℃加水(2240L)，於15～25℃攪拌晶析後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，以丙酮水(3420L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶濕品(1460kg)。
(實施例3)丙酮合物晶之X射線結晶繞射
對於將實施例1得到之乾品之結晶及實施例2及參考例得到之結晶之濕品於真空下於60℃乾燥約15小時得到之乾品之結晶，測定粉末X射線結晶繞射。
實施例1得到之結晶之X射線結晶繞射圖案如第1圖。
實施例2得到之結晶之X射線結晶繞射圖案如第2圖。
參考例得到之結晶之X射線結晶繞射圖案如第3圖。
(實施例4)丙酮合物晶之熱分析(DSC)
將實施例1得到之乾品之結晶，及實施例2及參考例得到之結晶之濕品於真空下於60℃乾燥約15小時得到之乾品之結晶，供熱分析(DSC)。
實施例1得到之結晶之熱分析(DSC)圖案如第4圖。
實施例2得到之結晶之熱分析(DSC)圖案如第5圖。
參考例得到之結晶之熱分析(DSC)圖案如第6圖。
(實施例5)丙酮合物晶之丙酮含量
對於實施例1得到之乾品之結晶及實施例2及參考例得到之結晶之濕品於真空下於60℃乾燥約15小時得到之乾品之結晶，以下述條件測定丙酮含量。
試驗條件
檢測器：氫離子化檢測器
管柱：內徑0.53mm、長度30m之FSOT管之內面以氣相層析用聚乙二醇被覆厚度1μm。
管柱溫度：於50℃保持5分鐘，之後以每分鐘10℃升溫至180℃，並於180℃保持5分鐘。
注入口溫度：200℃附近之定溫。
檢測器溫度：200℃附近之定溫。
載流氣體：氦氣
流量：調整為丙酮之滯留時間為約2.5分鐘。
分流比：　1：5
頂部空間試樣導入裝置之操作條件
小玻璃瓶內平衡溫度：80℃附近之定溫
小玻璃瓶內平衡時間：30分鐘
注入管線溫度：90℃附近之定溫
載流氣體：氦氣
試樣注入量：1mL
如第7圖所示，實施例1及實施例2得到之結晶之丙酮含量為6.8%。三苯甲基奧美沙坦酯分子量為800.91、丙酮分子量為58.08，後者1莫耳相當於6.76%，啟示實施例1及實施例2得到之結晶中，三苯甲基奧美沙坦酯每1莫耳含有丙酮1莫耳。
相對於此，參考例得到之結晶之丙酮含量為0.4%。
第1圖顯示實施例1得到之結晶之X射線結晶繞射圖案。
第2圖顯示實施例2得到之結晶之X射線結晶繞射圖案。
第3圖顯示參考例得到之結晶之X射線結晶繞射圖案。
第4圖顯示實施例1得到之結晶之熱分析(DSC)圖案。
第5圖顯示實施例2得到之結晶之熱分析(DSC)圖案。
第6圖顯示參考例得到之結晶之熱分析(DSC)圖案。
第7圖顯示實施例1及2及參考例得到之結晶之丙酮含量。

Claims (20)

  1. 一種三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶，其特徵為在結晶之熱分析圖中於96.3℃具有吸熱波峰，且每1莫耳三苯甲基奧美沙坦酯含有丙酮1莫耳。
  2. 一種如申請專利範圍第1項之結晶的製造方法，係包含使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶從三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液析出之步驟。
  3. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑為可含水之丙酮。
  4. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑為含20%(w/w)以下之水的丙酮。
  5. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑為含10%(w/w)以下之水的丙酮。
  6. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑為含5%(w/w)以下之水的丙酮。
  7. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑為含2%(w/w)以下之水的丙酮。
  8. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，該三苯甲基奧美沙坦酯之含丙酮之溶液的溶劑僅含丙酮。
  9. 如申請專利範圍第2至8項中任一項之製造方法，其中，進行種晶之接種。
  10. 一種如申請專利範圍第1項之結晶的製造方法，係包含以下步驟而成：第1步驟，在也可含水之丙酮溶劑中將奧美沙坦三苯甲基化及DMDO酯化；第2步驟，使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶由第1步驟中所得到之反應物析出。
  11. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為20%(w/w)以下。
  12. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為10%(w/w)以下。
  13. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為5%(w/w)以下。
  14. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中，結晶析出時，丙酮溶劑中之水分含量為2%(w/w)以下。
  15. 如申請專利範圍第10至14項中任一項之製造方法，其中，藉由將第1步驟中所得到之反應物冷卻至0至25℃，而使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
  16. 如申請專利範圍第10至14項中任一項之製造方法，其中，藉由將第1步驟中所得到之反應物冷卻至15至25℃，而使三苯甲基奧美沙坦酯之丙酮合物結晶析出。
  17. 如申請專利範圍第10至14項中任一項之製造方法，其中，於第2步驟中進行種晶之接種。
  18. 一種奧美沙坦酯之製造方法，係包含由如申請專利範圍第1項之結晶除去三苯甲基之步驟而成。
  19. 如申請專利範圍第18項之製造方法，係包含如申請專 利範圍第2項之步驟而成。
  20. 如申請專利範圍第18項之製造方法，係包含如申請專利範圍第10項之第1步驟及第2步驟而成。
TW099113167A 2009-04-28 2010-04-27 新穎溶劑合物結晶 TWI464162B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009109160 2009-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201043616A TW201043616A (en) 2010-12-16
TWI464162B true TWI464162B (zh) 2014-12-11

Family

ID=43032159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113167A TWI464162B (zh) 2009-04-28 2010-04-27 新穎溶劑合物結晶

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8859600B2 (zh)
EP (1) EP2426127B1 (zh)
JP (2) JP5697593B2 (zh)
KR (1) KR20120006513A (zh)
CN (1) CN102414201B (zh)
AU (1) AU2010242635A1 (zh)
BR (1) BRPI1013336B1 (zh)
CA (1) CA2760031C (zh)
CO (1) CO6470817A2 (zh)
ES (1) ES2753874T3 (zh)
IL (1) IL215965A0 (zh)
MX (1) MX2011011540A (zh)
MY (1) MY158090A (zh)
NZ (1) NZ596326A (zh)
RU (1) RU2563631C2 (zh)
SG (2) SG10201501131SA (zh)
TW (1) TWI464162B (zh)
WO (1) WO2010126014A1 (zh)
ZA (1) ZA201107813B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011021224A2 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Msn Laboratories Limited Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate
CN103214469B (zh) * 2013-04-29 2014-12-10 孙威 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h
CN110082449B (zh) * 2019-05-24 2020-05-19 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美沙坦酯中三苯基氯甲烷的检测方法
CN113105439A (zh) * 2021-04-15 2021-07-13 迪嘉药业集团有限公司 一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法
CN116217628B (zh) * 2023-05-08 2023-07-14 华东理工常熟研究院有限公司 奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019304A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of olmesartan medoxomil

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0282519A (ja) 1988-09-19 1990-03-23 Sanyo Electric Co Ltd 固相エピタキシャル成長方法
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
JPH0753489A (ja) * 1993-06-11 1995-02-28 Sankyo Co Ltd ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法
JPH07121918A (ja) 1993-08-30 1995-05-12 Tdk Corp 光磁気記録媒体
JP3521304B2 (ja) 1996-03-21 2004-04-19 東洋化成工業株式会社 １−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体の製造方法
JP3671266B2 (ja) 1996-03-21 2005-07-13 東洋化成工業株式会社 ５−置換テトラゾール類の製造方法
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
IT1295405B1 (it) * 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
JP2004217542A (ja) 2003-01-10 2004-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd ４，５−ジアルコキシカルボニルイミダゾールの製造方法
CA2575177A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of olmesartan medoxomil
US7528258B2 (en) * 2004-09-02 2009-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation of olmesartan medoxomil
US20070054948A1 (en) 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
JP2006111586A (ja) 2004-10-15 2006-04-27 Nippon Petrochemicals Co Ltd 置換芳香族化合物の酸化方法
CA2592160A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
US7943779B2 (en) 2005-07-29 2011-05-17 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
SI22092A (sl) * 2005-07-29 2007-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo olmesartan medoksomila
WO2007047838A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil
CZ299902B6 (cs) 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
WO2007148344A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of olmesartan medoxomil
ITMI20061848A1 (it) 2006-09-27 2008-03-28 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti feniltetrazolici
US8076492B2 (en) 2006-10-09 2011-12-13 Cipla Limited Process for preparing trityl olmesartan medoxomil and olmesartan medoxomil
EP2036904A1 (en) * 2007-08-08 2009-03-18 LEK Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of olmesartan medoxomil
ES2540062T3 (es) 2008-06-09 2015-07-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol
SI2334668T1 (sl) 2008-09-05 2014-08-29 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek priprave intermediata olmesartan medoksomila
TWI539948B (zh) * 2009-04-28 2016-07-01 第一三共股份有限公司 奧美沙坦酯之製造方法
WO2011014611A2 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of olmesartan medoxomil
US20130190506A1 (en) 2010-06-28 2013-07-25 Hetero Research Foundation Process for olmesartan medoxomil

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019304A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of olmesartan medoxomil

Also Published As

Publication number Publication date
CN102414201B (zh) 2015-10-14
NZ596326A (en) 2014-02-28
BRPI1013336B1 (pt) 2020-02-04
EP2426127B1 (en) 2019-09-04
US8859600B2 (en) 2014-10-14
JP2015071647A (ja) 2015-04-16
ES2753874T3 (es) 2020-04-14
CO6470817A2 (es) 2012-06-29
EP2426127A1 (en) 2012-03-07
IL215965A0 (en) 2012-01-31
US20160102079A1 (en) 2016-04-14
JP5944539B2 (ja) 2016-07-05
RU2011148101A (ru) 2013-06-10
BRPI1013336A2 (pt) 2016-03-29
TW201043616A (en) 2010-12-16
AU2010242635A1 (en) 2011-12-01
MX2011011540A (es) 2012-04-30
CA2760031C (en) 2015-03-10
SG175296A1 (en) 2011-11-28
RU2563631C2 (ru) 2015-09-20
JPWO2010126014A1 (ja) 2012-11-01
WO2010126014A1 (ja) 2010-11-04
CN102414201A (zh) 2012-04-11
EP2426127A4 (en) 2012-10-03
MY158090A (en) 2016-08-30
KR20120006513A (ko) 2012-01-18
SG10201501131SA (en) 2015-04-29
JP5697593B2 (ja) 2015-04-08
AU2010242635A2 (en) 2014-08-07
CA2760031A1 (en) 2010-11-04
ZA201107813B (en) 2012-07-25
US20120059172A1 (en) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI464162B (zh) 新穎溶劑合物結晶
RU2414470C2 (ru) Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения
JP6471103B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ
KR20110017907A (ko) 엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ｈｃｌ의 결정형
TWI539948B (zh) 奧美沙坦酯之製造方法
JP2004520446A5 (zh)
WO2017131218A1 (ja) アジルサルタン及びその製造方法
JP2018521055A (ja) サクビトリルカルシウム塩
JP6676491B2 (ja) アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
JPWO2003010152A1 (ja) アリールエテンスルホンアミド誘導体の新規結晶及びその製造法
KR101523264B1 (ko) 올메사탄 메독소밀의 유연물질의 제조방법
JP6663232B2 (ja) 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法
KR101257272B1 (ko) 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법
JP2006328055A (ja) ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＡ型結晶及びその製造方法