JPWO2003010152A1 - アリールエテンスルホンアミド誘導体の新規結晶及びその製造法 - Google Patents
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Abstract
（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩の新規な結晶、及びその製造法、並びに（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドの新規な溶媒和物。
Description
技術分野
本発明は、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド（以下「化合物Ａ」という。）カリウム塩の新規結晶、化合物Ａの新規溶媒和物である化合物Ａ酢酸エチル和物、及び化合物Ａエタノール和物、並びに化合物Ａカリウム塩α型結晶の製造法に関するものである。
背景技術
エンドセリン（以下、「ＥＴ」という。）はアミノ酸２１個よりなる内因性の生理活性ペプチドであり、アミノ酸配列がわずかに異なる、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３の３種のイソペプチドの存在が知られている。ＥＴは、標的細胞膜上のＥＴ受容体と結合することによりその生理活性を発現し、ＥＴ受容体としては、いままでに少なくともＥＴＡ及びＥＴＢ受容体の２種のサブタイプが存在することが知られている。ＥＴＡ受容体はＥＴ−３よりもＥＴ−１及びＥＴ−２に対して高い親和性を示し、ＥＴＢ受容体は、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３に対して同等の親和性を示す。
化合物Ａカリウム塩は、下記の式（Ｉ）の化学構造を有し、ＥＴ受容体、特にＥＴＡ受容体に高い親和性を有し、ＥＴ受容体への結合を競合的に阻害する作用を有し、心血管系疾患を初めとするＥＴが関与する種々の疾患、例えば本態性高血圧などの疾患の治療剤として有用であることが報告されている（国際公開パンフレットＷＯ９７／２２５９５号参照）。
該文献の実施例１５（ａ）には、実験室レベルの少量の化合物Ａカリウム塩の製造法が開示されており、３２０ｍｇの化合物Ａカリウム塩がエタノール−水混合溶媒から再結晶を施すことにより得られ、その結晶は２０１−２０３℃の融点を示すことが記載されている。
また、該文献の実施例２には、化合物Ａ及びその製造例として、実験室レベルの少量の化合物Ａの製造法が開示されており、２７３ｍｇの化合物Ａがカラム精製の後、エーテルを溶媒として結晶化を施すことにより得られることが記載されている。
しかしながら、該文献には、化合物Ａカリウム塩が結晶多形を示すこと、及び化合物Ａ酢酸エチル和物及び化合物Ａエタノール和物が安定に存在することについては、開示も示唆もない。
また、本発明者等は、化合物Ａカリウム塩の大量生産化を目的とし、同一品質の化合物Ａカリウム塩の工業的生産化研究を行ったが、前記文献に開示されている、２０１−２０３℃の融点を示す化合物Ａカリウム塩を得ることはできなかった。
従って、一定の作用効果が期待でき、医薬品原薬としてふさわしい同一品質の化合物Ａカリウム塩の結晶を、再現性よく高収率で得ることのできる製造法の確立が望まれていた。
また、前記文献には、化合物Ａカリウム塩の製造中間体となる化合物Ａ及びその製造法が記載されているものの、カラムでの精製を必要としているため、工業製造上望ましくなかった。そのため、工業製造上操作を煩雑にするカラムによる精製を必要としない化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を高純度で得られる製造法の確立が望まれていた。
発明の開示
このような技術水準下、本発明者等は、化合物Ａカリウム塩の結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動すること、即ち、化合物Ａカリウム塩に結晶多形が存在することを見出した。
通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医薬品においては、作用効果の異なる化合物を同一効力と予想し使用した場合、予測と異なる作用効果を生じ、不測の事態を招くことが考えられるため、常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物を提供することが要請されている。従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として使用する場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、その化合物のある単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。
さらに、化合物Ａの結晶多形について検討した結果、前記文献で開示される化合物Ａカリウム塩の結晶とは異なる融点を有する新規な３種の結晶を見出した。これらの結晶について、結晶学的データ及び物理化学的性質の解析を行った結果、いずれの新規な結晶も、医薬品原薬として優れた性質、例えば、熱安定性、水系溶媒への溶解度、生物学的利用能又は低い静電性を有することを見出した。即ち、化合物Ａカリウム塩α型結晶は、他の２種の結晶と比較して高い水溶解性を示すため、製剤化の観点からも有利であり、経口剤としての吸収性の向上等の作用効果をも期待できること；化合物Ａカリウム塩β型結晶は、高い融点を有し、熱安定性に優れること；化合物Ａカリウム塩γ型結晶は、より高い融点を有し、吸湿性も低く安定性に優れる上、低い静電性と高い流動性のため、工業的生産、特に濾過性能に優れること；を見出した。
また、一般的に化合物の製造に当たっては、その製造中間体の精製度が高い方が、純度の高い目的化合物を得ることができるため製造上有利であるが、カラムを用いた精製は工業製造上操作が煩雑になるため望ましくない。
ここで、化合物Ａカリウム塩の製造中間体である化合物Ａに関し、その精製に際して先行技術文献に記載されている化合物Ａの製造方法で必要であったカラムによる精製が不要である、新規な２種の溶媒和物、即ち化合物Ａ０．４酢酸エチル和物及び化合物Ａ１．０エタノール和物を見出した。これらの溶媒和物の純度測定の結果、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物が化合物Ａ１．０エタノール和物に比べてより精製効果が高いことを見出した。従って、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物の中で、化合物Ａカリウム塩の工業的製造の製造中間体として最も適しており、化合物Ａカリウム塩の製造に当たり、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を経由した製造法を採用することが最も工業上有利であることを見出した。
一方、化合物Ａ０．４酢酸エチルを製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造する際の、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの酢酸エチルによる過剰消費、及び最終原体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチル混入が、化合物Ａ１．０エタノール和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造することにより防止できる。
従って、本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであり、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶；Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１２．００、９．５２、４．７７、４．２３及び４．０８Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａカリウム塩のα型結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で示されることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のα型結晶；及び、１９６−１９８℃の融点を有する化合物Ａカリウム塩のα型結晶が提供される。
また、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のβ型結晶；Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１１．６５及び４．６６Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａカリウム塩のβ型結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表２で示されることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のβ型結晶；及び、２３１−２３３℃の融点を有する化合物Ａカリウム塩のβ型結晶が提供される。
また、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のγ型結晶；Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１１．１０、４．９２、４．６７、４．２３、４．１８、４．１０、３．４７及び３．４４Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａカリウム塩のγ型結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表３で示されることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のγ型結晶；及び、２５１−２５４℃の融点を有する化合物Ａカリウム塩のγ型結晶が提供される。
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動しうるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、本発明は純粋な化合物Ａカリウム塩α型結晶；化合物Ａカリウム塩β型結晶；化合物Ａカリウム塩γ型結晶に関するものであるが、これらの純粋なα型、β型あるいはγ型結晶と本質的に同一視できる混合物もまた本発明に包含される。
さらに、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶の製造中間体として有用な化合物Ａ酢酸エチル和物、及び化合物Ａエタノール和物、好ましくは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物、及び化合物Ａ１．０エタノール和物が提供される。
また、本発明によれば、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物、好ましくは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物又は化合物Ａ１．０エタノール和物に、エタノール−水の混合溶媒中にて水酸化カリウム若しくは炭酸カリウム、好ましくは水酸化カリウムを作用させて溶解させた後、水−エタノールの比率が水１に対してエタノール１２．５以上の混合溶媒中で晶析させることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のα型結晶の製造方法が提供される。
製造法
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を、反応対応量あるいは過剰量の水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのエタノール／水系の混合溶媒の溶液に加えて溶解させ（この際、必要であれば加熱攪拌してもよい）、不溶物の濾過後、室温放冷により晶析させることで製造することができる。
このとき、化合物Ａカリウム塩はエタノールに溶解しにくい性質を有しているため、化合物Ａカリウム塩をエタノール／水系の混合溶媒に溶解させるに当たり、体積比で水１に対してエタノール１０程度の混合溶媒に溶解させることが好ましい。
また、晶析させる際には、エタノールを加え体積比で水１に対してエタノール１２．５以上のエタノール含有量の高い混合溶媒とすることによりα型結晶を得ることができる。この際、水１に対してエタノール１０程度の混合溶媒中で溶解、濾過、晶析を行うと、β型結晶、γ型結晶が生成することがある。
本発明にかかる化合物Ａカリウム塩の３種類の新規な結晶の融点及び室温における水への溶解度を、表４に示す。
この結果、化合物Ａカリウム塩のα型結晶が最も水溶解性に優れること、β型結晶及びγ型結晶の融点が高く、熱安定性に優れることが示された。
また、本発明にかかる化合物Ａカリウム塩の３種類の新規な結晶の吸湿性を図１０〜１２に示す。この結果、化合物Ａカリウム塩のγ型結晶は、湿度の上昇に伴って徐々に吸湿するが、約１％（水０．３ｍｏｌ相当）までしか吸湿せず、吸湿性に起因する安定性に優れることが示された。一方、化合物Ａカリウム塩のα型結晶は湿度６５％を越えると急激に吸湿し、約６％（水１．８ｍｏｌ相当）まで吸湿した。また、化合物Ａカリウム塩のβ型結晶は湿度４５％を越えると徐々に吸湿し、約４％（水１．２ｍｏｌ相当）まで吸湿した。
化合物Ａカリウム塩のα型結晶を上記製造法で製造する際に用いる化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物としては、既述の通り、カラムによる精製操作が不要である化合物Ａ０．４酢酸エチル和物、又は化合物Ａ１．０エタノール和物を用いることが工業上有利である。
本発明の化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａの精製の際、酢酸エチルから再結晶することにより、あるいは酢酸エチル中での加熱懸濁により製造することができる。
また、化合物Ａ１．０エタノール和物は、化合物Ａの精製の際、エタノールから再結晶することにより、又は、エタノール中で加熱懸濁することにより、あるいは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物をエタノールから再結晶することにより、又は、エタノール中で加熱懸濁することにより製造することができる。
本発明にかかる化合物Ａの２種類の新規な溶媒和物の物理化学的性質を、表５に示す。
表５における「主不純物」とは、精製の際に最も多く見られる不純物であり、以下の構造で示される化合物である。
上記に示すように、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物及び化合物Ａ１．０エタノール和物は、工業的製造過程において操作を煩雑にするカラムによる精製が不要な点で、化合物Ａカリウム塩の製造に当たって有利である。
また、特に医薬の分野においては、安全性が高く、かつ有効な作用効果を奏する医薬を提供するために、その原体の純度をより高く保つことは重要な課題である。
この点において、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａ１．０エタノール和物と比較して不純物の含有率が低いため、化合物Ａカリウム塩を製造する際、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を使用した際には、化合物Ａ１．０エタノール和物を使用した際に比べ、不純物の含有量を４０％程度減少させることができると考えられる。
また、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの酢酸エチルによる過剰消費を防止し、医薬原体としての最終体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチルの混入を防止するため、精製度の高い化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を溶媒媒介転位により化合物Ａ１．０エタノール和物とした後、化合物Ａカリウム塩の製造に供することもできる。この場合、化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの過剰消費が防止でき、さらに、最終原体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチルの混入を防止することができる。
本発明化合物の原料となるＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドは、前記文献の参考例１に記載された方法で製造することができる。
本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、β型結晶及びγ型結晶に比べて水溶性が高いため、経口剤における吸収性の向上等の作用効果が期待できる。また、本発明の化合物Ａカリウム塩のβ型結晶は熱安定性に優れており、化合物Ａのγ型結晶は吸湿性が低く安定性に優れ、低い静電性と高い流動性のため、工業的製造における濾過性能に優れている。さらに、上記製造法により化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶を単一の結晶形として製造することにより、医薬品として要求される一定の品質を確保することができる。
さらに、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶及びγ型結晶は、形態学的に純粋である。また、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、試薬ビン中における常温、常圧の保存状態において、２年間の安定性が確認されている。しかも静電気を帯びにくく、なおかつ流動性にも優れているため、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を調整するに際して作業がしやすいという利点をも有している。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
なお、融点測定及びＤＳＣ分析は以下のように行った。
＜融点測定＞
日本薬局方（ＪＰ）の融点測定法（昇温速度：１℃／分）に従って各結晶形についての融点測定を行い、その実測値を基に各結晶形の融点を特定した。
＜ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析＞
試料及び基準物質（熱分析用α−アルミナ：Ａｌ２Ｏ３）の各５ｍｇを試料容器に充填した後、一定の加熱速度（１０℃／分）に従って加熱炉部を加熱し、この温度変化の過程で試料と基準物質間に発生する熱量変化（ＤＳＣ）を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った（使用機器：ＴＧ８１１０）。
実施例１
メタノール１００ｍｌに８ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１０ｇを加えた。反応混合物を還流下に３時間撹拌した後に溶媒を留去し、加温下に酢酸エチルと塩酸水を加えて有機層を分取し、得られた有機層（酢酸エチル溶液）を室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．６ｇの化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を得た。上述の融点測定法による融点は、１２３−１２５℃であった。
この化合物の元素分析値を表７に示す。
実施例２
メタノール１００ｍｌに８ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１０ｇを加えた。反応混合物を還流下に３時間撹拌した後に溶媒を留去し、加温下に酢酸エチルと塩酸水を加えて有機層を分取した。得た有機層（酢酸エチル溶液）を濃縮した残渣にエタノールを加えて加熱撹拌後に室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、１０．３ｇの化合物Ａ１．０エタノール和物を得た。上述の融点測定法による融点は、９９−１０１℃であった。
この化合物の元素分析値を表６に示す。
実施例３
エタノール１００ｍｌに１０ｇの実施例１の化合物を加え、還流下に１時間撹拌した後に室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．６ｇの化合物Ａ１．０エタノール和物を得た。
この化合物の元素分析値は、実施例２の化合物のものと同様であった。
実施例４
エタノール１５０ｍｌと水１５ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、ろ液に熱エタノール５０ｍｌを加えて室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．５ｇの化合物Ａカリウム塩のα型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、１９６−１９８℃であった。
この化合物の元素分析値を表８に、粉末Ｘ線回折データを図１に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図４に、赤外吸収スペクトルを図７に、吸湿性データを図１０に示す。
実施例５
エタノール１５０ｍｌと水１５ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例３の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、ろ液に熱エタノール５０ｍｌを加えて室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．４ｇの化合物Ａカリウム塩のα型結晶を得た。
この化合物の元素分析値、粉末Ｘ線回折データ、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データ、赤外吸収スペクトル及び吸湿性データは、実施例４の化合物のものと同様であった。
実施例６
エタノール５０ｍｌと水５０ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、約０℃の氷水浴中にて急速に冷却し１０℃以下で晶析を開始させた。析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、６．７ｇの化合物Ａカリウム塩のβ型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、２３１−２３３℃であった。
この化合物の粉末Ｘ線回折データを図２に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図５に、赤外吸収スペクトルを図８に、吸湿性データを図１１に示す。
実施例７
メタノール１００ｍｌと水１００ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、約２０℃の水浴中にて析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、７．９ｇの化合物Ａカリウム塩のγ型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、２５１−２５４℃であった。
この化合物の粉末Ｘ線回折データを図３に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図６に、赤外吸収スペクトルを図９に、吸湿性データを図１２に示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、製造に関して工業製造上有利であり、かつ、高い溶解性を示すため、製剤化の観点からも有利であり、良好な経口吸収性を示すことが期待される、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のα型結晶；高い融点を示し熱安定性に優れる、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のβ型結晶；高い融点を示し吸湿性が低いため安定性に優れ、低い静電性と高い流動性のため、工業的生産、特に濾過性能に優れる、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のγ型結晶；が提供される。さらに、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶の製造方法によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶を単一の結晶形で工業的大量規模で製造することが可能となる。
また、本発明によれば、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩の製造中間体としての化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物においては、工業生産過程において操作を煩雑にするため望ましくないカラム精製を必要とせずに製造することができる、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物及び化合物Ａ１．０エタノール和物が提供される。これらのうち、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は化合物Ａ１．０エタノール和物に比べ精製度が高く、化合物Ａ１．０エタノール和物は、化合物Ａカリウム塩の製造に際し用いられる水酸化カリウムの過剰消費が防止でき、最終原体への酢酸エチルの混入をも防止することができる。
【図面の簡単な説明】
図１： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図２： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図３： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図４： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図５： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図６： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図７： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図８： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図９： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図１０： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の吸湿性を示すチャートである。
図１１： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の吸湿性を示すチャートである。
図１２： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の吸湿性を示すチャートである。
本発明は、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド（以下「化合物Ａ」という。）カリウム塩の新規結晶、化合物Ａの新規溶媒和物である化合物Ａ酢酸エチル和物、及び化合物Ａエタノール和物、並びに化合物Ａカリウム塩α型結晶の製造法に関するものである。
背景技術
エンドセリン（以下、「ＥＴ」という。）はアミノ酸２１個よりなる内因性の生理活性ペプチドであり、アミノ酸配列がわずかに異なる、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３の３種のイソペプチドの存在が知られている。ＥＴは、標的細胞膜上のＥＴ受容体と結合することによりその生理活性を発現し、ＥＴ受容体としては、いままでに少なくともＥＴＡ及びＥＴＢ受容体の２種のサブタイプが存在することが知られている。ＥＴＡ受容体はＥＴ−３よりもＥＴ−１及びＥＴ−２に対して高い親和性を示し、ＥＴＢ受容体は、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３に対して同等の親和性を示す。
化合物Ａカリウム塩は、下記の式（Ｉ）の化学構造を有し、ＥＴ受容体、特にＥＴＡ受容体に高い親和性を有し、ＥＴ受容体への結合を競合的に阻害する作用を有し、心血管系疾患を初めとするＥＴが関与する種々の疾患、例えば本態性高血圧などの疾患の治療剤として有用であることが報告されている（国際公開パンフレットＷＯ９７／２２５９５号参照）。
また、該文献の実施例２には、化合物Ａ及びその製造例として、実験室レベルの少量の化合物Ａの製造法が開示されており、２７３ｍｇの化合物Ａがカラム精製の後、エーテルを溶媒として結晶化を施すことにより得られることが記載されている。
しかしながら、該文献には、化合物Ａカリウム塩が結晶多形を示すこと、及び化合物Ａ酢酸エチル和物及び化合物Ａエタノール和物が安定に存在することについては、開示も示唆もない。
また、本発明者等は、化合物Ａカリウム塩の大量生産化を目的とし、同一品質の化合物Ａカリウム塩の工業的生産化研究を行ったが、前記文献に開示されている、２０１−２０３℃の融点を示す化合物Ａカリウム塩を得ることはできなかった。
従って、一定の作用効果が期待でき、医薬品原薬としてふさわしい同一品質の化合物Ａカリウム塩の結晶を、再現性よく高収率で得ることのできる製造法の確立が望まれていた。
また、前記文献には、化合物Ａカリウム塩の製造中間体となる化合物Ａ及びその製造法が記載されているものの、カラムでの精製を必要としているため、工業製造上望ましくなかった。そのため、工業製造上操作を煩雑にするカラムによる精製を必要としない化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を高純度で得られる製造法の確立が望まれていた。
発明の開示
このような技術水準下、本発明者等は、化合物Ａカリウム塩の結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動すること、即ち、化合物Ａカリウム塩に結晶多形が存在することを見出した。
通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医薬品においては、作用効果の異なる化合物を同一効力と予想し使用した場合、予測と異なる作用効果を生じ、不測の事態を招くことが考えられるため、常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物を提供することが要請されている。従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として使用する場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、その化合物のある単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。
さらに、化合物Ａの結晶多形について検討した結果、前記文献で開示される化合物Ａカリウム塩の結晶とは異なる融点を有する新規な３種の結晶を見出した。これらの結晶について、結晶学的データ及び物理化学的性質の解析を行った結果、いずれの新規な結晶も、医薬品原薬として優れた性質、例えば、熱安定性、水系溶媒への溶解度、生物学的利用能又は低い静電性を有することを見出した。即ち、化合物Ａカリウム塩α型結晶は、他の２種の結晶と比較して高い水溶解性を示すため、製剤化の観点からも有利であり、経口剤としての吸収性の向上等の作用効果をも期待できること；化合物Ａカリウム塩β型結晶は、高い融点を有し、熱安定性に優れること；化合物Ａカリウム塩γ型結晶は、より高い融点を有し、吸湿性も低く安定性に優れる上、低い静電性と高い流動性のため、工業的生産、特に濾過性能に優れること；を見出した。
また、一般的に化合物の製造に当たっては、その製造中間体の精製度が高い方が、純度の高い目的化合物を得ることができるため製造上有利であるが、カラムを用いた精製は工業製造上操作が煩雑になるため望ましくない。
ここで、化合物Ａカリウム塩の製造中間体である化合物Ａに関し、その精製に際して先行技術文献に記載されている化合物Ａの製造方法で必要であったカラムによる精製が不要である、新規な２種の溶媒和物、即ち化合物Ａ０．４酢酸エチル和物及び化合物Ａ１．０エタノール和物を見出した。これらの溶媒和物の純度測定の結果、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物が化合物Ａ１．０エタノール和物に比べてより精製効果が高いことを見出した。従って、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物の中で、化合物Ａカリウム塩の工業的製造の製造中間体として最も適しており、化合物Ａカリウム塩の製造に当たり、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を経由した製造法を採用することが最も工業上有利であることを見出した。
一方、化合物Ａ０．４酢酸エチルを製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造する際の、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの酢酸エチルによる過剰消費、及び最終原体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチル混入が、化合物Ａ１．０エタノール和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造することにより防止できる。
従って、本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであり、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶；Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１２．００、９．５２、４．７７、４．２３及び４．０８Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａカリウム塩のα型結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で示されることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のα型結晶；及び、１９６−１９８℃の融点を有する化合物Ａカリウム塩のα型結晶が提供される。
さらに、本発明によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶の製造中間体として有用な化合物Ａ酢酸エチル和物、及び化合物Ａエタノール和物、好ましくは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物、及び化合物Ａ１．０エタノール和物が提供される。
また、本発明によれば、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物、好ましくは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物又は化合物Ａ１．０エタノール和物に、エタノール−水の混合溶媒中にて水酸化カリウム若しくは炭酸カリウム、好ましくは水酸化カリウムを作用させて溶解させた後、水−エタノールの比率が水１に対してエタノール１２．５以上の混合溶媒中で晶析させることを特徴とする化合物Ａカリウム塩のα型結晶の製造方法が提供される。
製造法
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を、反応対応量あるいは過剰量の水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのエタノール／水系の混合溶媒の溶液に加えて溶解させ（この際、必要であれば加熱攪拌してもよい）、不溶物の濾過後、室温放冷により晶析させることで製造することができる。
このとき、化合物Ａカリウム塩はエタノールに溶解しにくい性質を有しているため、化合物Ａカリウム塩をエタノール／水系の混合溶媒に溶解させるに当たり、体積比で水１に対してエタノール１０程度の混合溶媒に溶解させることが好ましい。
また、晶析させる際には、エタノールを加え体積比で水１に対してエタノール１２．５以上のエタノール含有量の高い混合溶媒とすることによりα型結晶を得ることができる。この際、水１に対してエタノール１０程度の混合溶媒中で溶解、濾過、晶析を行うと、β型結晶、γ型結晶が生成することがある。
本発明にかかる化合物Ａカリウム塩の３種類の新規な結晶の融点及び室温における水への溶解度を、表４に示す。
また、本発明にかかる化合物Ａカリウム塩の３種類の新規な結晶の吸湿性を図１０〜１２に示す。この結果、化合物Ａカリウム塩のγ型結晶は、湿度の上昇に伴って徐々に吸湿するが、約１％（水０．３ｍｏｌ相当）までしか吸湿せず、吸湿性に起因する安定性に優れることが示された。一方、化合物Ａカリウム塩のα型結晶は湿度６５％を越えると急激に吸湿し、約６％（水１．８ｍｏｌ相当）まで吸湿した。また、化合物Ａカリウム塩のβ型結晶は湿度４５％を越えると徐々に吸湿し、約４％（水１．２ｍｏｌ相当）まで吸湿した。
化合物Ａカリウム塩のα型結晶を上記製造法で製造する際に用いる化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物としては、既述の通り、カラムによる精製操作が不要である化合物Ａ０．４酢酸エチル和物、又は化合物Ａ１．０エタノール和物を用いることが工業上有利である。
本発明の化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａの精製の際、酢酸エチルから再結晶することにより、あるいは酢酸エチル中での加熱懸濁により製造することができる。
また、化合物Ａ１．０エタノール和物は、化合物Ａの精製の際、エタノールから再結晶することにより、又は、エタノール中で加熱懸濁することにより、あるいは、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物をエタノールから再結晶することにより、又は、エタノール中で加熱懸濁することにより製造することができる。
本発明にかかる化合物Ａの２種類の新規な溶媒和物の物理化学的性質を、表５に示す。
また、特に医薬の分野においては、安全性が高く、かつ有効な作用効果を奏する医薬を提供するために、その原体の純度をより高く保つことは重要な課題である。
この点において、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は、化合物Ａ１．０エタノール和物と比較して不純物の含有率が低いため、化合物Ａカリウム塩を製造する際、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を使用した際には、化合物Ａ１．０エタノール和物を使用した際に比べ、不純物の含有量を４０％程度減少させることができると考えられる。
また、化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を製造中間体として化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの酢酸エチルによる過剰消費を防止し、医薬原体としての最終体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチルの混入を防止するため、精製度の高い化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を溶媒媒介転位により化合物Ａ１．０エタノール和物とした後、化合物Ａカリウム塩の製造に供することもできる。この場合、化合物Ａカリウム塩を製造するに際し用いられる水酸化カリウムの過剰消費が防止でき、さらに、最終原体である化合物Ａカリウム塩への酢酸エチルの混入を防止することができる。
本発明化合物の原料となるＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドは、前記文献の参考例１に記載された方法で製造することができる。
本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、β型結晶及びγ型結晶に比べて水溶性が高いため、経口剤における吸収性の向上等の作用効果が期待できる。また、本発明の化合物Ａカリウム塩のβ型結晶は熱安定性に優れており、化合物Ａのγ型結晶は吸湿性が低く安定性に優れ、低い静電性と高い流動性のため、工業的製造における濾過性能に優れている。さらに、上記製造法により化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶を単一の結晶形として製造することにより、医薬品として要求される一定の品質を確保することができる。
さらに、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶及びγ型結晶は、形態学的に純粋である。また、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶は、試薬ビン中における常温、常圧の保存状態において、２年間の安定性が確認されている。しかも静電気を帯びにくく、なおかつ流動性にも優れているため、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を調整するに際して作業がしやすいという利点をも有している。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
なお、融点測定及びＤＳＣ分析は以下のように行った。
＜融点測定＞
日本薬局方（ＪＰ）の融点測定法（昇温速度：１℃／分）に従って各結晶形についての融点測定を行い、その実測値を基に各結晶形の融点を特定した。
＜ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析＞
試料及び基準物質（熱分析用α−アルミナ：Ａｌ２Ｏ３）の各５ｍｇを試料容器に充填した後、一定の加熱速度（１０℃／分）に従って加熱炉部を加熱し、この温度変化の過程で試料と基準物質間に発生する熱量変化（ＤＳＣ）を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った（使用機器：ＴＧ８１１０）。
実施例１
メタノール１００ｍｌに８ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１０ｇを加えた。反応混合物を還流下に３時間撹拌した後に溶媒を留去し、加温下に酢酸エチルと塩酸水を加えて有機層を分取し、得られた有機層（酢酸エチル溶液）を室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．６ｇの化合物Ａ０．４酢酸エチル和物を得た。上述の融点測定法による融点は、１２３−１２５℃であった。
この化合物の元素分析値を表７に示す。
メタノール１００ｍｌに８ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１０ｇを加えた。反応混合物を還流下に３時間撹拌した後に溶媒を留去し、加温下に酢酸エチルと塩酸水を加えて有機層を分取した。得た有機層（酢酸エチル溶液）を濃縮した残渣にエタノールを加えて加熱撹拌後に室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、１０．３ｇの化合物Ａ１．０エタノール和物を得た。上述の融点測定法による融点は、９９−１０１℃であった。
この化合物の元素分析値を表６に示す。
エタノール１００ｍｌに１０ｇの実施例１の化合物を加え、還流下に１時間撹拌した後に室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．６ｇの化合物Ａ１．０エタノール和物を得た。
この化合物の元素分析値は、実施例２の化合物のものと同様であった。
実施例４
エタノール１５０ｍｌと水１５ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、ろ液に熱エタノール５０ｍｌを加えて室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．５ｇの化合物Ａカリウム塩のα型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、１９６−１９８℃であった。
この化合物の元素分析値を表８に、粉末Ｘ線回折データを図１に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図４に、赤外吸収スペクトルを図７に、吸湿性データを図１０に示す。
エタノール１５０ｍｌと水１５ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例３の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、ろ液に熱エタノール５０ｍｌを加えて室温に放冷し、析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、９．４ｇの化合物Ａカリウム塩のα型結晶を得た。
この化合物の元素分析値、粉末Ｘ線回折データ、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データ、赤外吸収スペクトル及び吸湿性データは、実施例４の化合物のものと同様であった。
実施例６
エタノール５０ｍｌと水５０ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、約０℃の氷水浴中にて急速に冷却し１０℃以下で晶析を開始させた。析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、６．７ｇの化合物Ａカリウム塩のβ型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、２３１−２３３℃であった。
この化合物の粉末Ｘ線回折データを図２に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図５に、赤外吸収スペクトルを図８に、吸湿性データを図１１に示す。
実施例７
メタノール１００ｍｌと水１００ｍｌに１．３ｇの水酸化カリウムを溶解し、室温下撹拌しながら実施例１の化合物１０ｇを加熱下に撹拌して完全に溶解した。熱時濾過後、約２０℃の水浴中にて析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥し、７．９ｇの化合物Ａカリウム塩のγ型結晶を得た。上述の融点測定法による融点は、２５１−２５４℃であった。
この化合物の粉末Ｘ線回折データを図３に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析の結果を図６に、赤外吸収スペクトルを図９に、吸湿性データを図１２に示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、製造に関して工業製造上有利であり、かつ、高い溶解性を示すため、製剤化の観点からも有利であり、良好な経口吸収性を示すことが期待される、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のα型結晶；高い融点を示し熱安定性に優れる、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のβ型結晶；高い融点を示し吸湿性が低いため安定性に優れ、低い静電性と高い流動性のため、工業的生産、特に濾過性能に優れる、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩のγ型結晶；が提供される。さらに、本発明の化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶の製造方法によれば、化合物Ａカリウム塩のα型結晶、β型結晶又はγ型結晶を単一の結晶形で工業的大量規模で製造することが可能となる。
また、本発明によれば、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａカリウム塩の製造中間体としての化合物Ａ、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物においては、工業生産過程において操作を煩雑にするため望ましくないカラム精製を必要とせずに製造することができる、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物及び化合物Ａ１．０エタノール和物が提供される。これらのうち、化合物Ａ０．４酢酸エチル和物は化合物Ａ１．０エタノール和物に比べ精製度が高く、化合物Ａ１．０エタノール和物は、化合物Ａカリウム塩の製造に際し用いられる水酸化カリウムの過剰消費が防止でき、最終原体への酢酸エチルの混入をも防止することができる。
【図面の簡単な説明】
図１： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図２： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図３： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図４： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図５： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図６： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）のＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析データを示すチャートである。
図７： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図８： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図９： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
図１０： 化合物Ａカリウム塩のα型結晶（実施例４）の吸湿性を示すチャートである。
図１１： 化合物Ａカリウム塩のβ型結晶（実施例６）の吸湿性を示すチャートである。
図１２： 化合物Ａカリウム塩のγ型結晶（実施例７）の吸湿性を示すチャートである。
Claims (18)
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のα型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１２．００、９．５２、４．７７、４．３４及び４．０８Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のα型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表９で示されることを特徴とする、請求の範囲２記載のα型結晶。
- １９６−１９８℃の融点を有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のα型結晶。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のβ型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１１．６５及び４．６６Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のβ型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１０で示されることを特徴とする、請求の範囲６記載のβ型結晶。
- ２３１−２３３℃の融点を有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のβ型結晶。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のγ型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１１．１０、４．９２、４．６７、４．２３、４．１８、４．１０、３．４７及び３．４４Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のγ型結晶。
- Ｃｕ−Ｋａ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１１で示されることを特徴とする、請求の範囲１０記載のγ型結晶。
- ２５１−２５４℃の融点を有することを特徴とする、（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のγ型結晶。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド酢酸エチル和物。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド０．４酢酸エチル和物。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドエタノール和物。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１．０エタノール和物。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物に、エタノール−水の混合溶媒中にて水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムを作用させて溶解させた後、水−エタノールの比率が水１に対してエタノール１２．５以上の混合溶媒中で晶析させることを特徴とする、請求の範囲１乃至４のいずれかに記載の（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のα型結晶の製造法。
- （Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド０．４酢酸エチル和物又は（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド１．０エタノール和物に、エタノール−水の混合溶媒中にて水酸化カリウムを作用させて溶解させた後、水−エタノールの比率が水１に対してエタノール１２．５以上の混合溶媒中で晶析させることを特徴とする、請求の範囲１乃至４のいずれかに記載の（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミドカリウム塩のα型結晶の製造法。
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