KR100757701B1 - 아릴에텐설폰아미드 유도체의 신규한 결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

아릴에텐설폰아미드 유도체의 신규한 결정 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는, (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염의 신규한 결정, 이의 제조방법, 및 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드의 신규한 용매화물이 기재되어 있다.
(E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염, 용매화물, α형 결정, β형 결정, γ형 결정, 결정 석출, 분말 X선 회절 스펙트럼, Cu-Kα 선

Description

아릴에텐설폰아미드 유도체의 신규한 결정 및 이의 제조방법{Novel crystal of arylethenesulfonamide derivative and process for producing the same}
본 발명은 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드(이하, 「화합물 A」라고 한다) 칼륨염의 신규한 결정, 화합물 A의 신규 용매화물인 화합물 A 에틸 아세테이트 및 화합물 A 에탄올레이트, 및 당해 화합물 A의 칼륨염의 α형 결정의 제조방법에 관한 것이다.
엔도텔린(이하, 「ET」라고 한다)은 아미노산 21개로 이루어진 내인성의 생리 활성 펩티드이며, 아미노산 서열이 근소하게 상이한 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3종의 이소펩티드의 존재가 공지되어 있다. ET는 표적 세포막 위의 ET 수용체와 결합함으로써 이의 생리 활성을 발현하며, ET 수용체로서는 지금까지 적어도 ETA 및 ETB 수용체의 2종의 서브 타입이 존재하는 것으로 공지되어 있다. ETA 수용체는 ET-3보다 ET-1 및 ET-2에 대하여 높은 친화성을 나타내며, ETB 수용체는 ET-1, ET-2 및 ET-3에 대하여 동등한 친화성을 나타낸다.
화합물 A 칼륨염은 하기 화학식 I의 화학 구조를 가지며, ET 수용체, 특히 ETA 수용체에 높은 친화성을 가지며, ET 수용체에 대한 결합을 경합적으로 억제하는 작용을 가지며, 심혈관계 질환을 위시해서 ET가 관여하는 각종 질환, 예를 들면, 본태성 고혈압 등의 질환의 치료제로서 유용한 것으로 보고되어 있다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 97/22595호].
Figure 112004002729558-pct00001
당해 문헌의 실시예 15(a)에는 실험실 수준의 소량의 화합물 A 칼륨염의 제조방법이 기재되어 있고, 화합물 A 칼륨염 320mg이 에탄올-물 혼합 용매에서 재결정을 실시함으로써 수득되며, 이러한 결정은 융점이 201 내지 203℃인 것으로 기재되어 있다.
또한, 당해 문헌의 실시예 2에는 화합물 A 및 이의 제조예로서 실험실 수준의 소량의 화합물 A의 제조방법이 기재되어 있으며, 화합물 A 273mg이 칼럼 정제 후, 에테르를 용매로 하여 결정화를 실시함으로써 수득되는 것으로 기재되어 있다.
그러나, 당해 문헌에는 화합물 A 칼륨염이 결정 다형을 나타내며 화합물 A 에틸 아세테이트 및 화합물 A 에탄올레이트가 안정적으로 존재하는 것에 관해서는 아무런 기재나 시사가 없다.
또한, 본 발명자들은 화합물 A 칼륨염의 대량 생산화를 목적으로 하고, 동일 품질의 화합물 A 칼륨염의 공업적 생산화 연구를 진행했지만 상기 문헌에 기재되어 있는 융점이 201 내지 203℃인 화합물 A 칼륨염을 수득할 수 없었다.
따라서, 일정한 작용 효과를 기대할 수 있으며 의약품 원약으로서 적합한 동일 품질의 화합물 A 칼륨염의 결정을 재현성이 양호하고 고수율로 수득할 수 있는 제조방법의 확립이 요망되고 있다.
또한, 상기 문헌에는 화합물 A 칼륨염의 제조 중간체로 되는 화합물 A 및 이의 제조방법이 기재되어 있지만, 칼럼에서의 정제를 필요로 하므로 공업 제조상 바람직하지 않다. 따라서, 공업 제조상 조작을 번잡하게 하는 칼럼에 의한 정제를 필요로 하지 않는 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 고순도로 수득하는 제조방법의 확립이 요망되고 있다.
발명의 개시
이러한 기술 수준하에, 본 발명자들은, 화합물 A 칼륨염의 결정의 제공에 관하여 예의 연구한 결과, 의외로 이의 상세한 제조 조건의 차이에 따라 생성되는 결정이 변동되며, 즉 화합물 A 칼륨염에 결정 다형이 존재함을 밝혀내었다.
통상적으로, 결정 다형이 존재하는 화합물은 결정형에 따라 각종 성질이 상이하므로 비록 동일 화합물이라도 완전히 상이한 작용 효과를 나타내는 경우가 있다. 특히, 의약품에서는 작용 효과가 상이한 화합물을 동일 효력이라고 예상하여 사용하는 경우, 예측과 다른 작용 효과를 발생시키며 불측의 사태를 초래하는 것으로 생각되므로, 항상 일정한 작용 효과를 기대할 수 있는 동일 품질의 화합물을 제공하도록 요청되고 있다. 따라서, 결정 다형이 존재하는 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우, 의약품으로서 요구되는 균일한 품질 및 일정한 작용 효과를 확보하기 위해서는 이러한 화합물의 특정한 단일 결정을 항상 일정하게 제공할 것이 필요하다.
또한, 화합물 A의 결정 다형에 관해서 검토한 결과, 상기 문헌에 기재된 화합물 A 칼륨염의 결정과는 융점이 상이한 신규한 3종의 결정을 밝혀내었다. 이들 결정에 관해서 결정학적 데이터 및 물리 화학적 성질을 해석한 결과, 어떠한 신규한 결정도 의약품 원약으로서 우수한 성질, 예를 들면, 열 안정성, 수계 용매에 대한 용해도, 생물학적 이용능 또는 낮은 정전성을 가짐을 밝혀내었다. 즉, 화합물 A 칼륨염 α형 결정은 다른 2종의 결정과 비교하여 높은 수용해성을 나타내므로 제제화의 관점에서도 유리하고 경구제로서 흡수성의 향상 등의 작용 효과를 기대할 수 있으며; 화합물 A 칼륨염 β형 결정은 융점이 높으며 열 안정성이 우수하며; 화합물 A 칼륨염 γ형 결정은 융점이 보다 높고 흡습성도 낮으며 안정성이 우수한 바, 낮은 정전성과 높은 유동성 때문에 공업적 생산, 특히 여과 성능이 우수함을 밝혀내었다.
또한, 일반적인 화합물의 제조에 있어서는 이의 제조 중간체의 정제도가 높은 편이 순도가 높은 목적 화합물을 수득할 수 있으므로 제조상 유리하며, 칼럼을 사용하는 정제는 공업 제조상 조작이 번잡해지므로 바람직하지 않다.
여기서, 화합물 A 칼륨염의 제조 중간체인 화합물 A에 관한 것이며, 이를 정제할 때에 선행 기술 문헌에 기재되어 있는 화합물 A의 제조방법에 필요한 칼럼에 의한 정제가 불필요한 신규한 2종의 용매화물, 즉 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 및 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 밝혀내었다. 이들 용매화물의 순도 측정의 결과, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트가 화합물 A 1.0 에탄올레이트와 비교하여 보다 정제효과가 높음을 밝혀내었다. 따라서, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트는 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 염의 용매화물 중에서 화합물 A 칼륨염의 공업적 제조의 제조 중간체로서 가장 적합하며, 화합물 A 칼륨염의 제조에 있어서 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 경유한 제조방법을 사용하는 것이 공업상 가장 유리함을 밝혀내었다.
한편, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 제조 중간체로서 화합물 A 칼륨염을 제조할 때에 사용되는 수산화칼륨의 에틸 아세테이트에 의한 과잉 소비 및 최종 원체인 화합물 A 칼륨염으로의 에틸 아세테이트 혼입이 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 제조 중간체로 하여 화합물 A 칼륨염을 제조함으로써 방지할 수 있다.
따라서, 본 발명은 이들 발견에 기초하여 완성된 것이며, 본 발명에 따르면 화합물 A 칼륨염의 α형 결정; Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격 12.00, 9.52, 4.77, 4.23 및 4.08Å 부근에서 주요 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정; 바람직하게는 Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 1에 기재된 것임을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정; 및 융점이 196 내지 198℃인 화합물 A 칼륨염의 α형 결정이 제공된다.
격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도
13.42 약간 강하게 4.23 강하게
12.00 강하게 4.08 강하게
9.52 강하게 3.87 약간 강하게
7.46 중간 정도 3.65 약간 강하게
6.72 중간 정도 3.46 약간 강하게
5.43 중간 정도 3.31 중간 정도
4.77 강하게 3.03 중간 정도
또한, 본 발명에 따르면, 화합물 A 칼륨염의 β형 결정; Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격 11.65 및 4.66Å 부근에 주요 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 β형 결정; 바람직하게는 Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 2에 기재된 것임을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 β형 결정; 및 융점이 231 내지 233℃인 화합물 A 칼륨염의 β형 결정이 제공된다.
격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도
11.65 강하게 4.09 중간 정도
9.65 중간 정도 3.99 약간 강하게
8.60 중간 정도 3.88 약간 강하게
5.13 약간 강하게 3.69 약간 강하게
4.79 중간 정도 3.41 중간 정도
4.66 강하게 3.17 중간 정도
4.36 중간 정도 3.08 중간 정도
4.22 약간 강하게
또한, 본 발명에 따르면, 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정; Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격 11.10, 4.92, 4.67, 4.23, 4.18, 4.10, 3.47 및 3.44Å 부근에 주요 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정; 바람직하게는 Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 3에 기재된 것임을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정; 및 융점이 251 내지 254℃인 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정이 제공된다.
격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도
11.10 강하게 4.51 약간 강하게
9.24 중간 정도 4.23 강하게
8.65 약간 강하게 4.18 강하게
4.92 강하게 4.10 강하게
4.87 약간 강하게 3.47 강하게
4.78 약간 강하게 3.44 강하게
4.67 강하게
또한, 분말 X선 회절 스펙트럼은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에서는 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변동할 수 있는 것이므로 엄밀하게 해석되어야 하는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 순수한 화합물 A 칼륨염 α형 결정; 화합물 A 칼륨염 β형 결정; 화합물 A 칼륨염 γ형 결정에 관한 것이지만, 이들의 순수한 α형, β형 또는 γ형 결정과 본질적으로 동일시할 수 있는 혼합물도 또한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에 따르면, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정의 제조 중간체로서 유용한 화합물 A 에틸 아세테이트 및 화합물 A 에탄올레이트, 바람직하게는 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 및 화합물 A 1.0 에탄올레이트가 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물, 바람직하게는 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 또는 화합물 A 1.0 에탄올레이트에 에탄올-물의 혼합 용매 속에서 수산화칼륨 또는 탄산칼륨, 바람직하게는 수산화칼륨을 작용시켜 용해시킨 다음, 물-에탄올의 비율이 물 1에 대하여 에탄올 12.5 이상인 혼합 용매 속에서 결정을 석출시킴을 특징으로 하는, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정의 제조방법이 제공된다.
제조방법
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 화합물 A 칼륨염의 α형 결정은 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 반응 대응량 또는 과잉량의 수산화칼륨 또는 탄산칼륨의 에탄올/수계의 혼합 용매의 용액에 가하여 용해(이때, 필요하면, 가열 교반할 수 있다)시키고, 불용물을 여과한 후, 실온 방냉에 의해 결정 석출시킴으로써 제조할 수 있다.
이때, 화합물 A 칼륨염은 에탄올에 용해되기 어려운 성질을 갖고 있으므로, 화합물 A 칼륨염을 에탄올/수계의 혼합 용매에 용해시킬 때에 체적비로 물 1에 대하여 에탄올 10정도의 혼합 용매에 용해시키는 것이 바람직하다.
또한, 결정 석출시킬 때에는 에탄올을 가하여 체적비로 물 1에 대하여 에탄올 12.5 이상의 에탄올 함유량이 높은 혼합 용매로 함으로써 α형 결정을 수득할 수 있다. 이때, 물 1에 대하여 에탄올 10 정도의 혼합 용매 속에서 용해, 여과 및 결정 석출을 실시하면, β형 결정 및 γ형 결정이 생성되는 경우가 있다.
본 발명에 이러한 화합물 A 칼륨염의 3종의 신규한 결정의 융점 및 실온에서 의 물에 대한 용해도를 표 4에 기재한다.
결정형 융점(℃) 실온에서 물에 대한 용해도(mg/mL)
α형 결정 196-198 19.3
β형 결정 231-233 9.0
γ형 결정 251-254 6.9
이러한 결과, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정이 가장 수용해성이 우수하고, β형 결정 및 γ형 결정의 융점이 높으며 열 안정성이 우수한 것으로 나타난다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물 A 칼륨염의 3종의 신규한 결정의 흡습성을 도 10 내지 12에 도시한다. 이 결과, 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정은 습도의 상승에 따라 서서히 흡습되지만, 약 1%(물 0.3몰 상당)까지 밖에 흡습되지 않으며, 흡습성에 기인하는 안정성이 우수한 것으로 나타난다. 한편, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정은 습도 65%를 초과하면 급격하게 흡습되며, 약 6%(물 1.8몰 상당)까지 흡습한다. 또한, 화합물 A 칼륨염의 β형 결정은 습도 45%를 초과하면 서서히 흡습되며, 약 4%(물 1.2몰 상당)까지 흡습한다.
화합물 A 칼륨염의 α형 결정을 상기 제조방법으로 제조할 때에 사용하는 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물로서는 이미 기재된 바와 같이 칼럼에 의한 정제조작이 불필요한 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 또는 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 사용하는 것이 공업상 유리하다.
본 발명의 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트는 화합물 A를 정제할 때, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 또는 에틸 아세테이트 중에서 가열 현탁에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화합물 A 1.0 에탄올레이트는 화합물 A를 정제할 때, 에탄올로부터 재결정하거나, 에탄올 속에서 가열 현탁하거나, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 에탄올로부터 재결정하거나, 에탄올 속에서 가열 현탁함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 A의 2종의 신규한 용매화물의 물리화학적 성질을 표 5에 기재한다.
조성 융점(℃) 결정화에 의한 정제 효과
순도(%) 주요 불순물의 함유율(%)
화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 123-125 99.2 0.3
화합물 A 1.0 에탄올레이트 99-101 98.7 0.7
표 5에서의 「주요 불순물」이란 정제할 때에 가장 많이 보이는 불순물이며, 하기 구조의 화합물이다.
Figure 112004002729558-pct00002
표 5에서의 「주요 불순물」
상기에 기재된 바와 같이, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 및 화합물 A 1.0 에탄올레이트는 공업적 제조과정에서 조작을 번잡하게 하는 칼럼에 의한 정제가 불필요하다는 점에서 화합물 A 칼륨염을 제조할 때에 유리하다.
또한, 특히 의약 분야에서는 안전성이 높으며, 또한 효과적인 작용 효과를 나타내는 의약을 제공하기 위해 이의 원체의 순도를 보다 높게 유지하는 것은 중요한 과제이다.
이러한 점에서 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트는 화합물 A 1.0 에탄올레이트와 비교하여 불순물의 함유율이 낮으므로, 화합물 A 칼륨염을 제조할 때, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 사용할 때에는 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 사용할 때와 비교하여 불순물의 함유량을 40% 정도 감소시킬 수 있다고 생각된다.
또한, 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제조 중간체로서 화합물 A 칼륨염을 제조할 때에 사용되는 수산화칼륨의 에틸 아세테이트에 의한 과잉 소비를 방지하며, 의약 원체로서의 최종체인 화합물 A 칼륨염에 대한 에틸 아세테이트의 혼입을 방지하기 위해, 정제도가 높은 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 용매 매개 전위(轉位)에 의해 화합물 A 1.0 에탄올레이트로 한 다음, 화합물 A 칼륨염의 제조에 제공할 수 있다. 이 경우, 화합물 A 칼륨염을 제조할 때에 사용되는 수산화칼륨의 과잉소비를 방지할 수 있으며, 또한 최종 원체인 화합물 A 칼륨염으로의 에틸 아세테이트의 혼입을 방지할 수 있다.
본 발명 화합물의 원료로 되는 N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-4-피리미디닐]-2-페닐에텐설폰아미드는 상기 문헌의 참고예 1에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 A 칼륨염의 α형 결정은 β형 결정 및 γ형 결정과 비교하여 수용성이 높으므로 경구제에서 흡수성의 향상 등의 작용 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 A 칼륨염의 β형 결정은 열 안정성이 우수하고, 화합물 A의 γ형 결정은 흡습성이 낮고 안정성이 우수하며, 낮은 정전성과 높은 유동성 때문에 공업적 제조에서 여과성능이 우수하다. 또한, 상기 제조방법에 의해 화합물 A 칼륨염의 α형 결정, β형 결정 또는 γ형 결정을 단일 결정형으로서 제조함으로써 의약품으로서 요구되는 일정한 품질을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 A 칼륨염의 α형 결정, β형 결정 및 γ형 결정은 형태학적으로 순수하다. 또한, 본 발명의 화합물 A 칼륨염의 α형 결정은 시약 빈(bin) 중에서 상온 및 상압의 보존상태에서 2년간의 안정성이 확인되고 있다. 또한, 정전기를 띠기 어려우며 또한 유동성에서도 우수하므로, 산제(散劑), 과립제, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제를 조정할 때에 작업하기 쉽다는 이점을 갖고 있다.
발명을 실시하고자 하는 최량의 형태
하기에 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
또한, 융점 측정 및 DSC 분석은 아래와 같이 실시한다.
<융점 측정>
일본 약국방(JP)의 융점 측정법(승온 속도: 1℃/분)에 따라서 각 결정형에 관한 융점 측정을 실시하며, 이의 실측치를 기초하여 각 결정형의 융점을 특정한다.
<TG-DSC 열중량 분석>
시료 및 기준 물질(열분석용 α-알루미나: Al2O3) 각 5mg을 시료 용기에 충전한 다음, 일정한 가열속도(10℃/분)에 따라서 가열로부를 가열하며, 이러한 온도 변화의 과정에서 시료와 기준 물질간에 발생하는 열량 변화(DSC)를 연속적으로 측정하여 기록한다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따른다(사용 기기: TG 8110).
실시예 1
메탄올 100ml에 수산화칼륨을 8g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-4-피리미디닐]-2-페닐에텐설폰아미드를 10g 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한 후에 용매를 증류 제거하고, 가온하에 에틸 아세테이트와 염산수를 가하여 유기층을 분취(分取)한 다음, 수득된 유기층(에틸 아세테이트 용액)을 실온에서 방냉시키고, 석출된 결정을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조시키고, 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트를 9.6g 수득한다. 상기한 융점 측정법에 의한 융점은 123 내지 125℃이다.
이러한 화합물의 원소 분석치를 표 7에 기재한다.
화합물 A 0.4 에틸 아세테이트(C24H21N5O5Sㆍ0.4 C4H8O2)로서
C(%) H(%) N(%) O(%) S(%)
계산치 58.37 4.63 13.30 17.62 6.09
실측치 58.16 4.56 13.12 5.96

실시예 2
메탄올 100ml에 수산화칼륨을 8g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드를 10g 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한 후에 용매를 증류 제거하고, 가온하에 에틸 아세테이트와 염산수를 가하여 유기층을 분취시킨다. 수득된 유기층(에틸 아세테이트 용액)을 농축한 잔사에 에탄올을 가하고, 가열 교반한 후에 실온에서 방냉시킨 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시킨 다음, 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 10.3g 수득한다. 상기한 융점 측정법으로 측정한 융점은 99 내지 101℃이다.
이러한 화합물의 원소 분석치를 표 6에 기재한다.
화합물 A 1.0 에틸 아세테이트(C24H21N5O5Sㆍ1.0 C2H5OH)로서
C(%) H(%) N(%) O(%) S(%)
계산치 58.09 5.06 13.03 17.86 5.96
실측치 57.87 4.91 13.12 6.08

실시예 3
에탄올 10Oml에 실시예 1의 화합물을 10g 가하고, 환류하에 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 방냉시킨 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시킨 다음, 화합물 A 1.0 에탄올레이트를 9.6g 수득한다.
이러한 화합물의 원소 분석치는 실시예 2의 화합물의 것과 동일하다.
실시예 4
에탄올 150ml과 물 15ml에 수산화칼륨을 1.3g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 실시예 1의 화합물 10g을 가열하에 교반하여 완전하게 용해시킨다. 가열시 여과한 후, 여액에 열 에탄올 50ml를 가하여 실온에서 방냉시키고, 석출된 결정을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조시키고, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정을 9.5g 수득한다. 상기한 융점 측정법에 의한 융점은 196 내지 198℃이다.
이러한 화합물의 원소 분석치를 표 8, 분말 X선 회절 데이터를 도 1, TG-DSC 열중량 분석의 결과를 도 4, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 7, 흡습성 데이터를 도 10에 도시한다.
화합물 A 칼륨염(C24H20KN5O5S)으로서
C(%) H(%) N(%) O(%) S(%) K(%)
계산치 54.43 3.81 13.22 15.10 6.05 7.38
실측치 54.29 3.79 13.22 6.05

실시예 5
에탄올 150ml와 물 15ml에 수산화칼륨을 1.3g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 실시예 3의 화합물 10g을 가열하에 교반하여 완전하게 용해시킨다. 가열시 여과한 후, 여액에 열 에탄올 50ml를 가하여 실온에서 방냉시키고, 석출된 결정을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조시키고, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정을 9.4g 수득한다.
이러한 화합물의 원소 분석치, 분말 X선 회절 데이터, TG-DSC 열중량 분석 데이터, 적외선 흡수 스펙트럼 및 흡습성 데이터는 실시예 4의 화합물의 것과 동일 하다.
실시예 6
에탄올 50ml와 물 50ml에 수산화칼륨을 1.3g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 실시예 1의 화합물 10g을 가열하에 교반하여 완전하게 용해시킨다. 가열시 여과한 후, 약 0℃의 빙수욕 중에서 급속하게 냉각시켜 10℃ 이하에서 결정 석출을 시작한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시킨 다음, 화합물 A 칼륨염의 β형 결정을 6.7g 수득한다. 상기한 융점 측정법에 의한 융점은 231 내지 233℃이다.
이러한 화합물의 분말 X선 회절 데이터를 도 2, TG-DSC 열중량 분석의 결과를 도 5, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 8, 흡습성 데이터를 도 11에 기재한다.
실시예 7
메탄올 100ml와 물 100ml에 수산화칼륨을 1.3g 용해시키고, 실온하에 교반하면서 실시예 1의 화합물 10g을 가열하에 교반하여 완전하게 용해시킨다. 가열시 여과한 후, 약 20℃의 수욕 중에서 석출된 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시킨 다음, 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정을 7.9g 수득한다. 상기한 융점 측정법에 의한 융점은 251 내지 254℃이다.
이러한 화합물의 분말 X선 회절 데이터를 도 3, TG-DSC 열중량 분석의 결과를 도 6, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 9, 흡습성 데이터를 도 12에 기재한다.
본 발명에 따르면, 제조에 관해서 공업제조상 유리하고, 또한 높은 용해성을 나타내므로 제제화의 관점에서도 유리하며, 양호한 경구 흡수성을 나타내는 것이 기대되는, 의약품의 유효성분으로서 유용한 화합물 A 칼륨염의 α형 결정; 융점이 높고 열 안정성이 우수한, 의약품의 유효 성분으로서 유용한 화합물 A 칼륨염의 β형 결정; 융점이 높고 흡습성이 낮으므로 안정성이 우수하며 정전성이 낮고 유동성이 높기 때문에 공업적 생산, 특히 여과 성능이 우수한, 의약품의 유효 성분으로서 유용한 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정이 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물 A 칼륨염의 α형 결정, β형 결정 또는 γ형 결정의 제조방법에 따르면, 화합물 A 칼륨염의 α형 결정, β형 결정 또는 γ형 결정을 단일 결정형으로 공업적 대량 규모로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 의약품의 유효성분으로서 유용한 화합물 A 칼륨염의 제조 중간체로서의 화합물 A, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에서는 공업 생산과정에서 조작을 번잡하게 하기 때문에 바람직하지 않은 칼럼 정제를 필요로 하지 않고 제조할 수 있는 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트 및 화합물 A 1.0 에탄올레이트가 제공된다. 이들 중에서 화합물 A 0.4 에틸 아세테이트는 화합물 A 1.0 에탄올레이트와 비교하여 정제도가 높고, 화합물 A 1.0 에탄올레이트는 화합물 A 칼륨염을 제조할 때에 사용되는 수산화칼륨의 과잉 소비를 방지할 수 있으며, 최종 원체로의 에틸 아세테이트의 혼입을 방지할 수 있다.
도 1은 화합물 A 칼륨염의 α형 결정(실시예 4)의 분말 X선 회절 데이터를 도시한 챠트이며, 세로축은 X선의 강도, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 화합물 A 칼륨염의 β형 결정(실시예 6)의 분말 X선 회절 데이터를 도시한 챠트이며, 세로축은 X선의 강도, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 3은 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정(실시예 7)의 분말 X선 회절 데이터를 도시한 챠트이며, 세로축은 X선의 강도, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 4는 화합물 A 칼륨염의 α형 결정(실시예 4)의 TG-DSC 열중량 분석 데이터를 도시한 챠트이다.
도 5는 화합물 A 칼륨염의 β형 결정(실시예 6)의 TG-DSC 열중량 분석 데이터를 도시한 챠트이다.
도 6은 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정(실시예 7)의 TG-DSC 열중량 분석 데이터를 도시한 챠트이다.
도 7은 화합물 A 칼륨염의 α형 결정(실시예 4)의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한 챠트이다.
도 8은 화합물 A 칼륨염의 β형 결정(실시예 6)의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한 챠트이다.
도 9는 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정(실시예 7)의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한 챠트이다.
도 10은 화합물 A 칼륨염의 α형 결정(실시예 4)의 흡습성을 도시한 챠트이다.
도 11은 화합물 A 칼륨염의 β형 결정(실시예 6)의 흡습성을 도시한 챠트이다.
도 12는 화합물 A 칼륨염의 γ형 결정(실시예 7)의 흡습성을 도시한 챠트이다.

Claims (18)

  1. Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 9에 기재된 것이고, 융점이 196 내지 198℃임을 특징으로 하는, α형 결정을 갖는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염.
    격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도 13.42 약간 강하게 4.23 강하게 12.00 강하게 4.08 강하게 9.52 강하게 3.87 약간 강하게 7.46 중간 정도 3.65 약간 강하게 6.72 중간 정도 3.46 약간 강하게 5.43 중간 정도 3.31 중간 정도 4.77 강하게 3.03 중간 정도
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 10에 기재된 것이고, 융점이 231 내지 233℃임을 특징으로 하는, β형 결정을 갖는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염.
    격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도 11.65 강하게 4.09 중간 정도 9.65 중간 정도 3.99 약간 강하게 8.60 중간 정도 3.88 약간 강하게 5.13 약간 강하게 3.69 약간 강하게 4.79 중간 정도 3.41 중간 정도 4.66 강하게 3.17 중간 정도 4.36 중간 정도 3.08 중간 정도 4.22 약간 강하게
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. Cu-Kα 선을 사용하여 수득한 분말 X선 회절 스펙트럼에서 격자 간격과 상대 강도가 표 11에 기재된 것이고, 융점이 251 내지 254℃임을 특징으로 하는, γ형 결정을 갖는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염.
    격자 간격(Å) 상대 강도 격자 간격(Å) 상대 강도 11.10 강하게 4.51 약간 강하게 9.24 중간 정도 4.23 강하게 8.65 약간 강하게 4.18 강하게 4.92 강하게 4.10 강하게 4.87 약간 강하게 3.47 강하게 4.78 약간 강하게 3.44 강하게 4.67 강하게
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 수산화칼륨 또는 탄산칼륨을 에탄올-물의 혼합 용매 속에서 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 작용시켜 용해시킨 다음, 물-에탄올의 비율이 체적비로 물 1에 대하여 에탄올 12.5 이상인 혼합 용매 속에서 결정을 석출시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 α형 결정을 갖는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염의 제조방법.
  18. 수산화칼륨을 에탄올-물의 혼합 용매 속에서 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 0.4 에틸 아세테이트 또는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 1.0 에탄올레이트에 작용시켜 용해시킨 다음, 물-에탄올의 비율이 체적비로 물 1에 대하여 에탄올 12.5 이상인 혼합 용매 속에서 결정을 석출시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 α형 결정을 갖는 (E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미드 칼륨염의 제조방법.
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