TWI482778B - 結晶型式之製備方法 - Google Patents

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Description

結晶型式之製備方法
本發明關於一種用於製備結晶型式之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之方法。此外,本發明關於一種藉由該方法獲得之結晶形式及該結晶形式用於製備藥劑之用途。
化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(以下將其稱為「化合物A」)係描述於國際專利申請案WO 2005/092877中且具有如式A之化學結構:
其中所描述之化合物對鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT(特定言之,SGLT2)具有有效的抑制作用。
國際專利申請案WO 2006/120208描述多種合成SGLT2抑制劑(尤其化合物A)之方法。
結晶型式之化合物A及其製備方法係描述於國際申請案WO 2006/117359中。描述(例如)甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二乙醚、丙酮、水及其混合物為用於結晶製程之較佳溶劑。
在化合物A之合成中,例如,根據WO 2006/120208,觀察到在最終物質中可能發現某些雜質。此外,發現如WO 2006/117359中描述之結晶方法減少雜質含量且增加化合物之純度,但不是完全令人滿意之方式。
熟習此項技術者熟知在醫藥領域中需要高純化合物。極高純度可改良長期儲存之安定性。另一方面,雜質可能導致不需要的物理化學性質(例如,吸濕性或藥理學副作用)產生。
本發明之目的係發現一種有利於製備結晶型式之化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之方法;尤其可獲得高純度結晶型式,某些雜質含量較低,及/或允許在商業範圍內製備低技術支出及高時空產率之結晶型式之穩健的方法。
本發明之另一目的係提供一種結晶型式之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,尤其是高純度。
本發明之另一目的係提供一種包含結晶型式之醫藥組合物。
本發明之另一目的係提供一種結晶型式之用途。
本發明之其他目的對於熟習此項技術者將直接自上述及以下描述中變得明顯。
在第一態樣中,本發明關於一種用於製備結晶型式之化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之方法,其包含以下步驟:
(a) 將化合物溶解於至少兩種溶劑之混合物中以形成溶液,其中第一溶劑係選自由甲苯及四氫呋喃組成之溶劑之群,及第二溶劑係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇組成之溶劑之群,或第一溶劑係乙醇及第二溶劑係選自由乙酸乙酯、乙酸正丙酯及甲基乙基酮組成之溶劑之群;
(b) 儲存溶液以使結晶型式之化合物自溶液中沉澱出;
(c) 自溶液中分離結晶型式之化合物。
發現利用根據本發明之方法可獲得高純度及高產率之結晶型式,尤其是商業上可行的規模。該方法顯示低技術支出及高時空產率。儘管起始材料之純度可能出現變化,但是該方法生產高純度之結晶型式。特定言之可高度減少下式IMP.1及IMP.2之雜質:
在另一態樣中,本發明關於藉由上文及下文描述之方法獲得之結晶型式之化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯。
在另一態樣中,本發明關於一種結晶型式之化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯,其具有包含在18.84、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)處之峰之X-射線粉末繞射圖,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得,其特徵為藉由HPLC測定之純度為99%以上。
在另一態樣中,本發明關於一種包含如上文及下文描述之結晶型式之醫藥組合物。
在另一態樣中,本發明關於如上文及下文描述之結晶型式用於製備適用於治療或預防代謝障礙之醫藥組合物之用途,特定言之選自由以下組成之群之代謝障礙:1型及2型糖尿病、糖尿病併發症、代謝性酸中毒或酮症、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝障礙、抗胰島素症、代謝症候群、不同來源之血脂異常、動脈粥狀硬化及相關疾病、肥胖、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
本發明其他態樣對於熟習此項技術者將自以下本發明之詳細描述及實例變得明顯。
可藉由其典型的X-射線粉末繞射(XRPD)圖確定化合物A之結晶型式,特定言之如WO 2006/117359中所描述。
結晶型式之特徵在於包含在18.84、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)處之峰之X-射線粉末繞射圖,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得。
特定言之,該X-射線粉末繞射圖包含14.69、18.84、19.16、19.50、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)處之峰,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得。
該X-射線粉末繞射圖之特徵更進一步在於14.69、17.95、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81及25.21度2θ(±0.1度2θ)處之峰,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得。
更特定言之,結晶型式之化合物A之特徵在於使用CuKα1 輻射獲得之X-射線粉末繞射圖,其包含如含於WO 2006/117359之表1中或如含於本申請案實例A之表1中之度數2θ處(±0.1度2θ),或如WO 2006/117359之圖1中顯示或如本申請案之圖1中顯示之峰。
此外,結晶型式之化合物A之特徵在於熔點約151℃±5℃(經由DSC確定;評估為起始溫度;加熱速率10 K/分鐘)。
在本發明之範圍內,使用裝配位置敏感監測器(OED)及Cu-陽極作為X-射線來源之傳輸模式STOE-STADI P-繞射儀(CuKα1 輻射,λ=1,54056,40 kV,40 mA)記錄X-射線粉末繞射圖。
為了允許實驗誤差,認為以上描述之2θ值應精確至±0.1度2θ,特定言之±0.05度2θ。換言之,當評估化合物A結晶體之規定樣品是否係根據本發明之結晶型式時,若其落入特徵值之±0.1度2θ之範圍內,尤其是±0.05度2θ,則實驗觀察到之樣品之2θ值應視為與以上描述之特徵值相同。
使用DSC 821(Mettler Toledo)藉由DSC(差示掃描熱量測定)確定熔點。
本發明關於一種用於製備結晶型式之化合物A之方法,其包含以下步驟:
(a) 將化合物A溶解於至少兩種溶劑之混合物中以形成溶液,其中第一溶劑係選自由甲苯及四氫呋喃組成之溶劑之群,及第二溶劑係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇組成之溶劑之群,或第一溶劑係乙醇及第二溶劑係選自由乙酸乙酯、乙酸正丙酯及甲基乙基酮組成之溶劑之群;
(b) 儲存溶液以使結晶型式之化合物自溶液中沉澱出;
(c) 自溶液中分離結晶型式之化合物。
第一溶劑較佳係選自由甲苯及四氫呋喃組成之溶劑之群。
第二溶劑較佳係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇組成之溶劑之群;更佳選自由乙醇、1-丙醇及2-丙醇組成之溶劑之群。
根據較佳的另一選擇,第一溶劑係乙醇及第二溶劑係乙酸正丙酯或乙酸乙酯。
至少兩種溶劑之混合物之實例係甲苯/甲醇、甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、四氫呋喃/甲醇、四氫呋喃/乙醇、四氫呋喃/1-丙醇、四氫呋喃/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基乙基酮。
至少兩種溶劑之混合物之實例較佳係甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、四氫呋喃/乙醇、四氫呋喃/1-丙醇、四氫呋喃/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯。
第一溶劑對第二溶劑之重量比率較佳係約1:10至10:1之間,更佳約1:5至5:1之間,特別佳約1:2至2:1之間,最佳約1:1。
對於較佳的實例甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇、甲苯/2-丙醇、乙醇/乙酸正丙酯、乙醇/乙酸乙酯而言,第一溶劑對第二溶劑之重量比率較佳約1:5至5:1之間,更佳約1:2至2:1之間,最佳約1:1。
對於較佳的實例四氫呋喃/乙醇、四氫呋喃/1-丙醇、四氫呋喃/2-丙醇而言,第一溶劑對第二溶劑之重量比率較佳約1:10至2:1之間,更佳約1:5至1:1之間,特別佳約1:4至1:2之間。
在步驟(a)中,化合物A可使用非晶體或結晶型式或以溶液使用,例如在化合物A之合成中所獲得。
自步驟(a)中獲得之溶液較佳係在既定溫度下飽和或幾乎飽和之溶液。
術語「飽和」或「幾乎飽和」意指如步驟(a)中使用之化合物A之起始材料。例如,關於化合物A之起始材料為飽和之溶液關於其結晶型式可能為過飽和。
化合物A相對於溶劑之混合物之重量比率較佳係1:8至1:2之間,更佳1:6至1:3之間,特別佳1:5至1:4之間。
在步驟(a)中,可加熱溶液至溶液之沸點溫度或約60℃至120℃之間之溫度,例如約100℃。可例如經碳過濾步驟(a)中獲得之溶液。
在步驟(b)開始時,較佳將化合物A之晶種加至步驟(a)獲得之溶液中,視需要在過濾步驟之後。晶種量相對於化合物A總量可高達約5重量%之間,更佳約0.001至1重量%之間。可藉由(例如)WO 2006/117359描述之方法獲得晶種。較佳在約30℃至80℃之間,更佳約60至75℃之間之溫度下添加晶種。或者,可藉由此項技術中已知之方法(例如,藉由刮取或摩擦)引起結晶。
在步驟(b)中,較佳降低溫度以獲得高產率之沉澱結晶型式化合物A。可持續或經由預定冷卻梯度降低溫度。冷卻梯度之實例係在約30分鐘內降至60±5℃,然後在約90分鐘內至50±5℃,然後在約60分鐘內至40±5℃,然後在約60分鐘內至25±5℃。在步驟(b)結束時最終溫度較佳約-10℃至40℃之間,更佳約0℃至35℃之間,最佳約10℃至30℃之間。
步驟(b)之持續時間可約30分鐘至48小時之間,較佳約3至6小時之間。
可伴隨或不伴隨攪拌進行步驟(b)。熟習此項技術者已知隨著步驟(b)中之時間及溫度差異,所獲得結晶體之尺寸、形狀及質量可能改變。
在步驟(c)中分離(例如,經由離心或過濾)所化合物的結晶體。較佳利用溶劑或溶劑之混合物清洗所獲得之結晶體,其中溶劑較佳係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或第三丁基甲醚組成之群。溶劑最佳係乙醇。宜在乾燥步驟中,較佳在約0℃至100℃之間之溫度下,例如約50℃至80℃之間,將殘留的溶劑自結晶體中移除。可選擇乾燥步驟之溫度、壓力及持續時間以使一或多種溶劑之含量降至規定值以下。例如,可選擇結晶型式中之甲苯含量等於或低於890 ppm,較佳低於500 ppm,特別佳低於300 ppm。可選擇結晶型式中之乙醇含量等於或低於5000 ppm,較佳低於2000 ppm,特別佳低於1000 ppm。
可藉由國際申請案WO 2005/092877中特別及/或通常描述或引用之方法合成化合物A。此外,可研究化合物A之生物學性質,如同國際申請案WO 2005/092877中描述一般,其全文以引用的方式併入本文中。
根據本發明之結晶型式較佳係以呈實質上純形式之藥物活性物質使用,換言之,基本不含其他結晶型式之化合物A。然而,本發明亦包含呈與其他結晶型式之混合物之如本文定義之結晶型式。若該藥物活性物質係結晶型式之混合物,則該基質較佳包含至少50%如本文定義之結晶型式。
根據本發明另一態樣,結晶型式之化合物A具有包含在18.84、20.36及25.21度2θ處(±0.1度2θ)之峰之X-射線粉末繞射圖,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得,其特徵為藉由HPLC測定之純度為99%以上。純度較佳係99.5%以上,更佳99.7%以上,最佳99.8%以上。
在較佳的實施例中,如上文定義之結晶型式之特徵為藉由HPLC測定之式IMP.1化合物之含量
等於或小於1.00%。藉由HPLC測定之式IMP.1化合物之含量較佳等於或小於0.15%,更佳等於或小於0.05%。
在另一較佳的實施例中,如上文定義之結晶之特徵為藉由HPLC測定之式IMP.2化合物之含量
等於或小於0.15%。藉由HPLC測定之式IMP.2化合物之含量較佳等於或小於0.05%。
根據更佳之實施例,結晶型式之特徵為如上定義之式IMP.1及IMP.2化合物之含量。
可利用熟習此項技術者已知之方法確定上文及下文提及之純度及雜質。較佳經由HPLC測定純度及雜質。純度較佳以100%減去所有定量雜質之總量加以測定。
HPLC裝置較佳配備C18管柱,特定言之具有用於逆相HPLC之C18微粒填料之管柱,例如藉由將經立體保護之C18固定相(例如,正十八烷基二異丁基矽氧烷)化學結合至多孔二氧化矽微球體(例如,具有孔徑約80)而製備。管柱及微球體較佳的尺寸係4.6 mm(內部尺寸)×50 mm管柱及1.8 μm。A UV-檢測較佳係(例如)在224 nm處。
該HPLC之典型參數係:
裝置:具有UV-檢測之HPLC
管柱:C18,1.8 μm,50*4.6 mm
管柱溫度:20℃
流速:1.5 mL/分鐘
分析時間:12分鐘
平衡時間:4分鐘
注射體積:8 μL
檢測:224 nm
溶離液較佳係:
溶離液A:水+0.1%三氟乙酸
溶離液B:乙腈+0.1%三氟乙酸
對於樣品或作為空白溶液之溶劑較佳係50/50(v/v)之乙腈/水之混合物。包括水之所有溶劑較佳係HPLC等級。
由於該等抑制SGLT活性之能力,根據本發明之結晶型式適用於製備用於治療及/或預防性治療所有可藉由抑制SGLT活性,特別是SGLT-2活性而影響之病症或疾病之醫藥組合物。因此,該結晶型式特別適用於製備用於預防或治療疾病,特別是代謝障礙或病症之醫藥組合物,諸如1型及2型糖尿病、糖尿病併發症(諸如視網膜病、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍、大血管病變)、代謝性酸中毒或酮症、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝障礙、抗胰島素症、代謝症候群、不同來源之血脂異常、動脈粥狀硬化及相關疾病、肥胖、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。該結晶型式亦適用於製備用於預防β-細胞退化(諸如胰腺β-細胞之凋亡或壞死)之醫藥組合物。該結晶型式亦適用於製備用於改良或恢復胰腺細胞功能性,及亦增加胰腺β-細胞之數量及大小之醫藥組合物。根據本發明之結晶型式亦可用於製備用作利尿劑或抗高血壓藥,及適用於預防及治療急性腎衰竭之醫藥組合物。
藉由投與根據本發明之結晶型式可減少或抑制肝臟中脂肪之異常堆積。因此,根據本發明之另一態樣,提供一種用於預防、減緩、延遲或治療需要之患者肝臟脂肪之異常堆積引起之疾病或病症之方法,其特徵為投與根據本發明之醫藥組合物。由肝臟脂肪之異常堆積引起之疾病或病症特別選自由普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肝炎(NASH)、過度營養引起之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精引起之脂肪肝或毒性脂肪肝組成之群。
根據本發明之結晶型式特別適用於製備用於預防或治療糖尿病(特別是1型及2型糖尿病)及/或糖尿病併發症之醫藥組合物。
此外,根據本發明之結晶型式係特別適用於預防或治療超重、肥胖(包括I級、II級及/或III級肥胖)、內臟性肥胖及/或腹型肥胖。
需要達到用於治療或預防之對應活性之劑量通常取決於患者、疾病或病症之性質及嚴重性及投藥之方法及頻率,且其係患者之醫生決定。適宜藉由口服路徑之劑量可係1至100 mg,各例中一天投藥1至4次。對於此目的,根據本發明之醫藥組合物較佳包含結晶型式與一或多種習知的惰性載劑及/或稀釋劑。可將該醫藥組合物調配成習知的蓋倫製劑,諸如素錠或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑。
以下合成實例用於闡述製備化合物A及其結晶型式之方法。僅將其視為舉例說明之可能方法,而不將本發明限制在其內容中。
經由HPLC確定純度或雜質
此方法係用於確定化合物A中之有機雜質。定量係經由外部標準溶液進行。使用試劑(乙腈、水、三氟乙酸(TFA))係使用HPLC等級。術語「化合物Axx 」意指利用根據本發明之方法獲得之結晶型式之化合物A。
流動相
溶離液A:水+0.1% TFA
溶離液B:乙腈+0.1% TFA
溶液
溶劑:乙腈/水(50/50(v/v))
空白溶液:溶劑
溶液1
製備濃度為0.5 mg/ml化合物IMP.2之溶液;例如,稱重25 mg物質,溶於2 mL甲醇中且利用溶劑稀釋至總體積為50 mL。
系統適應性溶液(SST)
製備濃度為0.5 mg/ml化合物Axx 之溶液,含有約0.5% IMP.2;例如,稱重25 mg化合物Axx ,溶於2 mL甲醇中(經由超聲波)且在加入250 μL溶液1後,利用溶劑稀釋至總體積達50 mL。隨後可視需要添加約0.5%之下列可能雜質:IMP.1。
報導限度(0.05%)
製備標稱濃度0.05%之溶液。因此,利用溶劑將50 μl主體溶液稀釋至總體積為100 mL。
樣品溶液
製備濃度為0.8 mg/mL之待分析之物質溶液。因此,例如,稱重40 mg物質,溶於2 mL甲醇中且利用溶劑稀釋至總體積為50 mL。製備兩次此溶液。
主體溶液
製備濃度為0.8 mg/mL之化合物Axx 溶液。因此,例如,稱重40 mg物質,利用2 mL甲醇溶解且利用溶劑稀釋至總體積達50 mL。製備兩次此溶液。
參考溶液(0.5%)
製備與標稱樣品相比之具有濃度為4 μg/ml之化合物Axx 溶液。因此,例如,將250 μl主體溶液稀釋至50 mL。製備兩次此溶液(再次自各主體溶液製備)。
層析參數:
裝置:具有UV-檢測之HPLC
管柱:Zorbax SB-C18,1.8 μm,50*4.6 mm(製造商:Agilent)
管柱溫度:20℃
流速:1.5 mL/分鐘
分析時間:12分鐘
平衡時間:4分鐘
注射體積:8 μl
檢測:224 nm
注射:
典型滯留時間:
SST溶液色譜圖中之溶離峰之順序應對應實例色譜圖。利用實例色譜圖或經由相對滯留時間(RRTs)進行峰選定。
評估:
根據下式計算雜質含量:
PFx:峰面積
EWx:稱重
Vx:進行稀釋之體積
VF:稀釋因子
效力:化合物Axx 參考物質之已知效力(以%計)
化合物A之樣品純度係計算為100%減去所有定量雜質總量
化合物A之製法:術語「室溫」或「環境溫度」意指約20℃之溫度。
GC 氣相層析
hrs 小時
i-Pr 異丙基
Me 甲基
min 分鐘
THF 四氫呋喃
實例1:氟化物VIII.1之合成
在3小時內於約25至30℃之間之溫度下將草醯氯(176 kg;1386 mol;1.14當量)加至2-氯-5-碘苯甲酸(343 kg;1214 mol)(化合物IX.1)、氟代苯(858 kg)及N,N-二甲基甲醯胺(2 kg)之混合物中(氣體生成)。添加完成後,在約25至30℃之溫度下又攪拌反應混合物2小時。在40及45℃之間之溫度下蒸餾出(p=200 mbar)溶劑(291 kg)。然後在2小時內於約25及30℃之間之溫度下將反應溶液(911 kg)加至氯化鋁AlCl3 (181 kg)及氟代苯(192 kg)中。在相同溫度下又攪拌反應混合物約1小時。然後在約2小時內於20及30℃之間之溫度下將反應混合物加至570 kg水中並再攪拌1小時。相分離後,將有機相(1200 kg)分為兩部分(各600 kg)。在約40至50℃之溫度下自第一部分有機相中蒸餾出(p=200 mbar)溶劑(172 kg)。然後加入2-丙酮(640 kg)。加熱溶液至約50℃,然後通過碳筒過濾(透明濾液)。過濾期間可更換碳筒並在過濾後,利用氟代苯/2-丙醇混合物(1:4;40 kg)清洗。在約40至50℃之溫度及p=200 mbar下蒸餾出溶劑(721 kg)。然後在約40至50℃之間之溫度下加入2-丙醇(240 kg)。若經由GC確定氟代苯之含量大於1%,則再蒸餾出140 kg溶劑並加入2-丙醇(140 kg)。然後在1小時內將溶液自50℃冷卻至40℃並加入晶種(50 g)。在2小時內進一步將溶液自約40℃冷卻至20℃。在1小時內於20℃下加入水(450 kg)且於20℃下再攪拌懸浮液1小時後,過濾懸浮液。利用2-丙醇/水(1:1;800 kg)清洗濾餅。乾燥產物直至獲得<0.06% w/w之水含量。對第二部分有機相進行相同處理。獲得共410 kg(94%產率)具有白色至灰白色結晶外觀之產物。經由紅外光譜確定產物之性質。
實例2:酮VII.1之合成
在3小時內於16至25℃之溫度下將第三丁醇鉀(20%)於四氫呋喃中之溶液加至氟化物VIII.1(208 kg)、四氫呋喃(407 kg)及(S)-3-羥基四氫呋喃(56 kg)之溶液中。添加完成後,在20℃之溫度下攪拌混合物60分鐘。然後經由HPLC分析確定轉化。在20分鐘內於21℃之溫度下加入水(355 kg)(水性淬火)。攪拌反應混合物30分鐘(溫度:20℃)。關閉攪拌器且靜置混合物達60分鐘(溫度:20℃)。分離相並在19至45℃之溫度於減壓下自有機相中蒸餾出溶劑。在40至46℃之溫度下將2-丙醇(703 kg)加至殘留物中且在41至50℃之溫度於減壓下蒸餾出溶劑。在47℃之溫度下將2-丙醇(162 kg)加至殘留物中並在40至47℃之溫度於減壓下蒸餾出溶劑。然後在1小時55分鐘內將混合物冷卻至0℃。離心收集產物,依序利用2-丙醇(158 kg)及然後利用第三丁基甲醚(88 kg)之混合物清洗,且在19至43℃下減壓乾燥。獲得227 kg(91.8%)無色固體之產物。經由紅外光譜確定產物之性質。
實例3:碘化物V.1之合成
在1小時30分鐘內將1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS,82.5 kg)加至酮VII.1(217.4 kg)及氯化鋁(AlCl3 ,81.5 kg)於甲苯(366.8 kg)之溶液中(溫度:18至26℃)。添加完成後,在24℃之溫度下再攪拌混合物1小時。然後經由HPLC分析確定轉化。隨後利用丙酮(15.0 kg)處理反應混合物,在27℃之溫度下攪拌1小時5分鐘並經由GC分析殘留的TMDS含量。然後在20至51℃之溫度下將水(573 kg)及濃HCl(34 kg)之混合物加至反應混合物中(水性淬火)。攪拌反應混合物30分鐘(溫度:51℃)。關閉攪拌器且靜置該混合物達20分鐘(溫度:52℃)。分離相並在53至73℃之溫度於減壓下自有機相中蒸餾出溶劑。在61至70℃之溫度下將甲苯(52.8 kg)及乙醇(435.7 kg)加至殘留物中。冷卻反應混合物至36℃並加入晶種(0.25 kg)。在此溫度下持續攪拌35分鐘。然後冷卻混合物至0至5℃並再攪拌30分鐘。離心收集產物,利用乙醇(157 kg)清洗且在15至37℃下減壓乾燥。獲得181 kg(82.6%)無色固體之產物。經由HPLC滯留時間確定產物之性質。
實例4:內酯IV.1之合成
在50分鐘內於13至19℃下利用氯三甲基矽烷(TMSCl;130.8 kg)處理D-(+)-葡萄糖酸-δ-內酯IVa.1(42.0 kg)、四氫呋喃(277.2 kg)、4-甲基嗎啉(NMM;152.4 kg)及4-二甲胺基吡啶(DMAP;1.44 kg)之懸浮液。添加完成後,在20至22℃下持續攪拌1小時30分鐘並經由HPLC分析確定轉化。然後加入正庚烷(216.4kg)並冷卻混合物至5℃。在15分鐘內於3至5℃下加入水(143 kg)。添加完成後,加熱混合物至15℃且攪拌15分鐘。關閉攪拌器並靜置混合物15分鐘。然後分離相且利用水(各143 kg)連續清洗有機層兩次。然後在38℃於減壓下蒸餾出溶劑,並將正庚烷(130 kg)加至殘留物中。過濾所產生之溶液且利用正庚烷(63 kg)沖洗濾液器(組合過濾溶液及產物溶液)。然後在39至40℃於減壓下蒸餾出溶劑。經由Karl-Fischer分析確定殘留物之水含量(結果:0.0%)。獲得112.4 kg油狀產物(含有殘留的正庚烷,其說明產率>100%)。經由紅外光譜確定產物之性質。
實例5a:葡糖苷II.1之合成
在1小時50分鐘內於-21至-15℃之溫度將Turbogrignard溶液(異丙基氯化鎂/氯化鋰溶液,14重量% iPrMgCl於THF中,莫耳比率LiCl:iPrMgCl=0.9至1.1 mol/mol)(472 kg)加至碘化物V.1(267 kg)於四氫呋喃(429 kg)中之溶液中。添加完成時,經由HPLC分析測定轉化。當對應碘化物V.1之峰面積小於兩峰(碘化物V.1及相應碘化物V.1之去碘化合物)之總面積之5.0%時,認為反應完全。若反應不完全,再添加Turbogrignard溶液直至符合標準。在此特定情況中,結果係3.45%。然後在1小時25分鐘內於-25至-18℃加入內酯IV.1(320 kg)。所產生的混合物在-13至-18℃再攪拌1小時30分鐘。添加完成時,經由HPLC分析測定轉化(獲得信息)。完成時,在1小時25分鐘內於-13至19℃將檸檬酸於水中之溶液(938 L;濃度:10重量%)加至體積約2500 L之反應混合物中。在20至30℃於減壓下自反應混合物(殘留體積:1816至1905L)中部分蒸餾出溶劑,並加入2-甲基四氫呋喃(532 kg)。然後關閉攪拌器,在29℃分離各相。在各相分離後,利用pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)或利用pH試紙(諸如pH-Fix 0-14,Macherey and Nagel)測定有機相之pH值。所測定之pH值係2至3。然後在30至33℃於減壓下自有機相中蒸餾出溶劑,在20℃(pH=0)加入甲醇(1202 kg),隨後加入1.25 N HCl於甲醇(75 kg)中之溶液。隨後在20至32℃減壓下蒸餾且添加甲醇(409 kg)而達成完全轉化為乙酸酯III.1。
當達到以下兩種標準時,獲得反應完全:
1) 中間體III.1之α-形式+β-形式之HPLC總面積對於中間體IIIa.1之HPLC面積之比率大於或等於96.0%:4.0%。
2) 中間體III.1之α-形式對III.1之β-形式之HPLC面積之比率大於或等於97.0%:3.0%。
在此特定情況中,兩種標準均符合。加入三乙胺(14 kg)(pH=7.4)並在減壓下蒸餾出溶劑,加入乙腈(835 kg)且在減壓下進一步蒸餾。重複此步驟(添加乙腈:694 kg)並將二氯甲烷(640 kg)加至所產生之混合物中以生成乙酸酯III.1於乙腈及二氯甲烷之混合物。經由Karl Fischer滴定法確定混合物之水含量(結果:0.27%)。然後在1小時40分鐘內於10至19℃下將反應混合物加至預成形之AlCl3 (176 kg)、二氯甲烷(474 kg)、乙腈(340 kg)及三乙基矽烷(205 kg)之混合物中。在18至20℃下攪拌所產生之混合物達70分鐘。反應完成後,在1小時30分鐘內於20至30℃下加入水(1263 L)且在30至53℃於大氣壓下部分蒸餾混合物並分離相。將甲苯(698 kg)加至有機相中且在22至33℃於減壓下蒸餾出溶劑。然後藉由在31℃下添加晶種使產物結晶,並在冷卻至20℃後加入水(267 kg)。在55分鐘內冷卻反應混合物至5℃並在3至5℃攪拌12小時。最後離心收集呈無色、結晶固體之產物,利用甲苯(348 kg)清洗且在22至58℃下乾燥。獲得211 kg(73%)產物。經由HPLC滯留時間確定產物之性質。
實例5b:葡萄糖苷II.1之合成
在35分鐘內於-14至-13℃下將Turbogrignard溶液(異丙基氯化鎂/氯化鋰溶液、THF中14重量% iPrMgCl,莫耳比率LiCl:iPrMgCl=0.9至1.1 mol/mol)(53 g)加至碘化物V.1(30 g)於四氫呋喃(55 mL)之溶液中。添加完成時,經由HPLC分析確定轉化。當對應碘化物V.1之峰面積小於兩峰(碘化物V.1及相應的碘化物V.1之去碘化合物)之總面積之5.0%時,認為反應完全。若反應不完全,添加額外的Tuibogrignard溶液直至符合標準。在此特定的情況中,結果係0.35%。然後在15分鐘內於-15至-6℃下加入內酯IV.1(36 g)。在-6至-7℃下再攪拌所產生的混合物1小時。完成時,經由HPLC分析確定轉化(供參考)。完成時,在30分鐘內於-15至10℃下將檸檬酸水溶液(105 mL;濃度:10重量%)加至反應混合物中。
在20至35℃於減壓下自反應混合物(殘留體積:200 mL)中部分蒸餾出溶劑並加入2-甲基四氫呋喃(71 mL)。然後在30℃下攪拌混合物25分鐘。然後關閉攪拌器且在30℃下分離相。相分離後,利用pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)或利用pH試紙(諸如pH-Fix 0-14,Macherey and Nagel)測定有機相之pH值。所測定之pH值係3。然後在35℃於減壓下自有機相中蒸餾出溶劑且依序加入甲醇(126 mL),隨後在25℃(pH=1至2)下加入1.25 N HCl於甲醇(10.1 mL)之溶液。藉由隨後在35℃下減壓蒸餾且添加甲醇(47 mL)而完全轉化為乙酸酯III.1。
當滿足以下兩種標準時,獲得完全反應:
1) 中間體III.1之α-形式+β-形式之HPLC總面積對於中間體IIIa.1之面積之比率大於或等於96.0%:4.0%。在此特定情況中,比率係99.6%:0.43%。
2) 中間體III.1之α-形式之HPLC面積對III.1之β-形式之比率大於或等於97.0%:3.0%。在此特定的情況中,比率係98.7%:1.3%。
加入三乙胺(2.1 mL)(pH=9)並在35℃下減壓蒸餾出溶劑,加入乙腈(120 mL)且在30至35℃下進一步減壓蒸餾。重複此步驟(添加乙腈:102 mL)並將二氯甲烷(55 mL)加至所產生之混合物中以生成乙酸酯III.1於乙腈及二氯甲烷之混合物。經由Karl Fischer滴定法確定混合物之水含量(結果:0.04%)。
然後在1小時5分鐘內於20℃下將反應混合物加至預成形之AlCl3 (19.8 g)、二氯甲烷(49 mL)、乙腈(51 mL)及三乙基矽烷(23 g)之混合物中。在20至30℃下攪拌所產生之混合物達60分鐘。反應完成後,在25分鐘內於20℃下加入水(156 mL)且在55℃於大氣壓下部分蒸餾混合物並在33℃下分離相。加熱混合物至43℃並加入甲苯(90 mL)且在41至43℃於減壓下蒸餾出溶劑。然後在41℃下加入乙腈(10 mL)且經由GC測定法確定乙腈之百分率。在此特定情況中,乙腈百分率係27重量%。然後藉由在44℃下添加晶種(0.1 g)使產物結晶,並在44℃下進一步攪拌混合物15分鐘。然後在60分鐘內冷卻混合物至20℃並在30分鐘內於20℃加入水(142 mL)。在60分鐘內冷卻混合物至0至5℃且在3℃下攪拌16小時。最後過濾收集呈無色、結晶固體之產物,利用甲苯(80 mL)清洗且在20至70℃下乾燥。獲得20.4 g(62.6%)產物。經由HPLC滯留時間確定產物之性質。
結晶型式之製法 實驗A:
加熱化合物A(79.0 kg)於甲苯(186.6 kg)及乙醇(187.2 kg)之混合物之溶液至回流直至完全溶解並過濾(熱過濾)。利用甲苯(19.6 kg)清洗過濾器且將清洗溶液與產物溶液組合。然後冷卻產物溶液至66℃並加入晶種(0.1 kg)。然後使用定義的冷卻梯度冷卻產物溶液至22℃:30分鐘內至57℃,然後90分鐘內至50℃,然後60分鐘內至41℃,然後60分鐘內至22℃。然後在21℃下進一步攪拌1小時,離心收集且利用乙醇(124.8 kg)清洗並在約70℃下乾燥。獲得65.5 kg(82.9%)之具99.9%HPLC純度之呈白色晶體之產物。
經由如上文描述之差示掃描熱量測定(DSC)確定熔點為151℃(圖2)。
使用CuKα1 輻射經由如上文描述之X-射線粉末繞射確定結晶型式之特徵並獲得如圖1顯示之圖形。圖1顯示之強度係以單位cps(計數/秒)表示且經背景校正。
此外,藉由以下晶格參數確定結晶型式之特徵:斜方晶對稱性、具有晶胞參數之空間群P21 21 21 ,a=5.70(1)、b=9.25(2)、c=39.83(1)及晶胞體積=2101(1)3,其可藉由對在室溫下使用CuKα1 輻射測定之X-射線粉末圖進行標示獲得,其包含如表1包含之度數2θ(±0.1度2θ)處之峰。在表1中,數值上之「2θ[°]」意指繞射角(以度計)及數值「d[]」意指晶格平面之間之特定距離(以計)。此外,提供h、k、I指數及實驗性及所計算之d-值(以計)之間之差異。
*為了進行標示,使用來自單一結晶體分析之晶格參數用作起始值。
由XRPD圖精選之晶胞參數:
所有峰(35)最高達30°θ(經標示)
對稱性:斜方晶
空間群:P21 21 21
a=5.70(1)
b=9.25(2)
c=39.83(1)
α=β=γ=90°
V=2101(1)
有價值的數字:118
實驗B:
在以下實驗中,研究根據本發明之方法如何減少如上文描述之式IMP.1之雜質。
將式IMP.1化合物加至根據實驗A獲得之結晶型式之化合物A中而獲得根據表2之數量。例如,為了獲得0.5重量%混合物,組合6.96 g如根據實驗A獲得之結晶型式之化合物A及0.04 g化合物IMP.1。
此後,在實驗室規模根據實驗A之步驟使此化合物之混合物之一半進行再結晶。獲得呈白色結晶材料之結晶型式之化合物A。經由HPLC分析式IMP.1化合物之含量。
根據以下步驟使用甲醇及水之混合物使另一半化合物之混合物再結晶:將約7 g如根據實驗A獲得之結晶型式之化合物A及化合物IMP.1之混合物加至甲醇(7.1 g)及水(7.3 g)之混合物中,並加熱至60℃直至完全溶解。攪拌該透明溶液15分鐘。然後將水(11.9 g)加至溶液中且在添加完成後,冷卻溶液至57℃並加入晶種。然後在57℃下進一步攪拌溶液30分鐘。然後在2小時20分鐘內冷卻產物溶液至25℃。然後在25℃下進一步攪拌懸浮液15分鐘,過濾收集並利用甲醇(1.66 g)及水(9.5 g)之混合物清洗,且在約45℃下乾燥。獲得6.5 g(93.1%)呈白色結晶體之產物。
獲得呈白色結晶材料之化合物A。經由HPLC分析式IMP.1化合物之含量。
觀察到使用甲苯及乙醇之混合物之結晶過程比使用甲醇/水混合物之過程能夠更佳減少雜質IMP.1。
實驗C:
在以下實驗中,研究根據本發明之方法如何減少如上文描述之式IMP.2之雜質。
經由HPLC分析化合物A之原材料之不同樣品(例如,由根據實例5a或5b之非最佳實驗室規模步驟所獲得)之IMP.2含量。
此後,在實驗室規模使用甲苯及乙醇之混合物根據實驗A之步驟使各樣品進行再結晶以獲得結晶型式之化合物A。經由HPLC分析IPM.2之含量及結晶型式之化合物A之總純度。
實驗D:
在以下實驗中,研究根據本發明之方法如何純化化合物A之原材料。
經由HPLC分析化合物A之原材料之不同樣品(例如,由根據實例5a或5b之非最佳實驗室規模之步驟所獲得)之純度。
此後,在實驗室規模使用甲苯及乙醇之混合物根據實驗A之步驟使各樣品再結晶以獲得結晶型式之化合物A。經由HPLC分析結晶型式之化合物A之總體純度。
使用甲醇及水之混合物根據如實例B中描述之步驟使各樣品之另一半再結晶。
原材料樣品及結晶材料之純度顯示於表4。
觀察到使用甲苯及乙醇之混合物之結晶過程與使用甲醇/水混合物之過程相比能夠獲得更高純度之化合物A。
實例E:
在以下實例中,研究溶劑混合物及比率對根據實驗A之結晶步驟之純度及產率之影響。
因此,經由HPLC分析化合物A之原材料之樣品(例如,根據實例5a或5b獲得)之純度且發現結果係95.16%。然後,在實驗室規模根據實驗A之步驟使此樣品再結晶(化合物A:35 g;第一及第二溶劑之總量:162 g)(改變之處在於乙醇及甲苯兩種溶劑經表5中提供之溶劑所替代)以獲得結晶型式之化合物A。經由HPLC分析結晶型式之化合物A之總體純度。
實驗F:
在以下實驗中,研究根據本發明之方法與使用乙醇及水之混合物之步驟相比如何純化化合物A之原材料(參見,例如WO 2006/117359中之實驗「變體2」).
經由HPLC分析化合物A之原材料樣品(由根據實例5a或5b之非最佳實驗室規模之步驟所獲得)之純度。
此後,在實驗室規模上使用甲苯及乙醇之混合物根據實驗A之步驟使樣品再結晶以獲得結晶型式之化合物A。經由HPLC分析結晶型式之化合物A之總體純度。
使用乙醇及水之混合物根據以下步驟使另一半樣品再結晶:當加熱至約50℃時,使40 g化合物A溶於200 mL水/乙醇混合物(2:3體積比率)中。在45至50℃之間之溫度下加入320 mL水並在1至3小時內使溶液冷卻至約20℃。16小時後,藉由過濾分離呈灰棕色結晶體之結晶型式。在高溫(40至50℃)下乾燥產物約4至6小時。
原材料樣品及結晶材料之純度顯示於表6。
觀察到使用甲苯及乙醇之混合物之結晶過程與使用乙醇/水混合物之過程相比能夠獲得更高純度之化合物A。
圖1顯示經背景校正之結晶型式之化合物A之X-射線粉末繞射圖;及
圖2顯示經由結晶型式之化合物A之DSC之熱分析。
(無元件符號說明)

Claims (13)

  1. 一種用於製備化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之結晶型式之方法,其包含以下步驟:(a)將該化合物溶於至少兩種溶劑之混合物中以形成溶液,其中第一溶劑係選自由甲苯及四氫呋喃組成之溶劑之群,及第二溶劑係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇組成之溶劑之群;(b)儲存溶液以使該化合物之結晶型式自溶液中沉澱出;(c)自溶液中分離該化合物之結晶型式。
  2. 如請求項1之方法,其中第一溶劑係甲苯。
  3. 如請求項2之方法,其中第二溶劑係乙醇、1-丙醇或2-丙醇。
  4. 如請求項1之方法,其中至少兩種溶劑之混合物係選自由甲苯/乙醇、甲苯/1-丙醇及甲苯/2-丙醇組成之組合之群。
  5. 如請求項1之方法,其中該結晶型式之特徵為包含在18.84、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)之峰之X-射線粉末繞射圖,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得。
  6. 如請求項4之方法,其中該至少兩種溶劑之混合物係由甲苯/乙醇組成之組合。
  7. 如請求項4或6之方法,其中該第一溶劑對該第二溶劑之 重量比率係約1:5至5:1之間。
  8. 如請求項4或7之方法,其中該第一溶劑對該第二溶劑之重量比率係約1:2至2:1之間。
  9. 如請求項1之方法,其中該至少兩種溶劑之混合物係選自由四氫呋喃/乙醇、四氫呋喃/1-丙醇及四氫呋喃/2-丙醇組成之組合之群。
  10. 如請求項9之方法,其中該第一溶劑對該第二溶劑之重量比率係約1:10至2:1之間。
  11. 如請求項9之方法,其中該第一溶劑對該第二溶劑之重量比率係約1:5至1:1之間。
  12. 如請求項9之方法,其中該第一溶劑對該第二溶劑之重量比率係約1:4至1:2之間。
  13. 如請求項5之方法,其中該X-射線粉末繞射圖進一步包含在14.69、19.16及19.50度2θ(±0.1度2θ)之峰,其中該X-射線粉末繞射圖係使用CuKα1 輻射獲得。
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