CN109843279A - 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途 - Google Patents

包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种根据本发明的药物组合，该药物组合包含根据式(I)的SSAO/VAP‑1抑制剂和SGLT2抑制剂，其中R1至R6和X如本文所定义。此外，本发明涉及用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化障碍、代谢障碍、炎症障碍、眼部疾病、神经炎症性障碍或癌症的方法，其特征在于，将根据本发明的药物组合给予该患者。

Description

包含SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的药物组合、其用途
技术领域
本发明涉及一种包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的药物组合和药物组合物。此外，本发明涉及用于在需要其的患者中治疗或预防纤维化疾病、代谢疾病、炎症性疾病、眼部疾病、神经炎症性疾病或癌症的方法，其特征在于，将该药物组合或组合物给予该患者。此外，本发明涉及该药物组合或组合物在方法中的用途，该方法用于治疗或预防如上文或下文所述的疾病。
此外，本发明涉及如上文或下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于如上文和下文所述方法。
此外，本发明涉及SGLT2抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在如上文和下文所述方法。
本发明还涉及根据本发明的药物组合或组合物用于制造用于在如上文和下文所述方法中使用的药剂的用途。
背景技术
氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)(也称为伯胺氧化酶、血浆胺氧化酶和苄胺氧化酶)在结构上与血管粘附蛋白-1(VAP-1)相同。SSAO/VAP-1抑制剂代表正被开发用于治疗或改善包括炎症性和纤维化疾病的多种适应症的一类新颖试剂。例如，WO 2009/066152或WO2013/163675中披露了SSAO/VAP-1抑制剂及其用途。
SGLT2抑制剂代表一类用于治疗糖尿病、特别是用于改善患有2型糖尿病的患者中血糖控制的试剂。例如，WO 2001/27128和WO 2005/092877中披露了SGLT2抑制剂及其用途。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗炎症性疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎症性疾病的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的方法。
通过上文和下文以及实施例的描述，本发明的另外的目的对于本领域技术人员而言变得显而易见。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗炎症性疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎症性障碍的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
因此，在第一方面，本发明提供了一种药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含
(a)式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂：
其中：
R1和R4独立地为氢或任选取代的C1-6-烷基；
R2和R3独立地选自氢、氯和氟；然而，前提是R2和R3不同时为氢；
R5是任选取代的亚芳基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6-烷基以及任选取代的C3-7-环烷基；并且
X是CH2、氧、硫或SO2；
或其药学上可接受的盐，以及
(b)SGLT2抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗与SSAO/VAP-1蛋白相关或由其调节的疾病的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂例如组合或交替给予患者。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于方法的药物组合或药物组合物，该方法用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎症性、眼部、神经炎症性疾病或癌症。
根据本发明的另一方面，提供了如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎症性、眼部、神经炎症性疾病或癌症，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂与SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的另一方面，提供了SGLT2抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎症性、眼部、神经炎症性疾病或癌症，其特征在于，将该SGLT2抑制剂与如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的药物组合或药物组合物用于制造药剂的用途，该药剂用于预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎症性、眼部、神经炎症性疾病或癌症。
定义
以下定义可有助于理解本发明的描述。这些旨在作为一般定义并且决不应将本发明的范围仅限于那些术语，而是为了更好地理解以下描述而提出的。
除非上下文另有要求或特别地作出相反陈述，否则在本文中作为单数整数、步骤或要素所列举的本发明的整数、步骤或要素清楚地包括所列举的整数、步骤或要素的单数和复数形式二者。
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或变体(诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”)将被理解为意味着包括所陈述的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但不排除任何其他步骤或要素或整数或者要素或整数的组。因此，在本说明书的上下文中，术语“包含”意指“主要包括，但不一定仅包括”。
本领域技术人员将认识到，除了特别描述的那些，本文描述的发明易于变化和修改。应理解，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括在本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物以及所述步骤或特征中的任何和所有组合或任两个或更多个。
如本文所用，术语“烷基”在其含义内包括具有从1至6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价(“烷基”)和二价(“亚烷基”)直链或支链饱和烃基(除非特别定义)。直链或支链烷基在任何可用的位置处附接产生稳定化合物。在许多实施方案中，低级烷基是含有从1至6、1至4、或1至3个碳原子的直链或支链烷基。例如，术语烷基包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、异戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基等。
如本文所用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基(即，O-烷基)，其中烷基如以上所定义。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
如本文所用的术语“环烷基”在其含义内包括单价(“环烷基”)和二价(“亚环烷基”)饱和的单环、双环、多环的或稠合的类似物。在本公开文本的上下文中，环烷基可以具有从3至10个或从3至7个碳原子。环烷基的稠合类似物意指与芳基或杂芳基稠合的单环，其中附接点在非芳香族部分上。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
如本文所用的术语“芳基”或诸如“亚芳基”的变体是指具有从6至10个碳原子的芳香族烃的单价(“芳基”)和二价(“亚芳基”)的单、多核的、共轭的和稠合的类似物。芳基的稠合类似物意指与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中附接点在芳香族部分上。芳基及其稠合类似物的例子包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1,4-苯并二噁烷基等。亚芳基的例子包括亚苯基和亚萘基。“取代的芳基”是被一个或多个，优选1、2或3个取代基独立取代的芳基，该芳基在任何可用的原子处附接产生稳定化合物。“取代的亚芳基”是被一个或多个，优选1、2或3个取代基独立取代的亚芳基，该亚芳基在任何可用的原子处附接产生稳定化合物。
如本文所用的术语“烷基芳基”在其含义内包括与二价饱和直链或支链亚烷基附接的单价(“芳基”)和二价(“亚芳基”)的单、多核的、共轭的和稠合的芳香族烃基。烷基芳基的例子包括但不限于苄基。
术语“杂芳基”是指含有5或6个环原子的单环芳香族环结构，其中杂芳基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的附接点，使得产生稳定化合物。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、吲嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧杂噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任何杂原子为N的杂芳基。“取代的杂芳基”是被一个或多个，优选1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，该杂芳基在任何可用的原子处附接产生稳定化合物。
“杂亚芳基”是指含有5或6个环原子的二价单环芳香族环结构，其中杂亚芳基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂亚芳基还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂亚芳基环结构的与其上取代基附接的点，使得产生稳定化合物。杂芳基的例子包括但不限于亚吡啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚喹喔啉基(quinaoxalylene)、亚吲嗪基、苯并[b]亚噻吩基、亚喹唑啉基、亚嘌呤基、亚吲哚基、亚喹啉基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚异噁唑基、氧杂亚噻二唑基、亚异噻唑基、亚四唑基、亚咪唑基、亚三嗪基、亚呋喃基、苯并亚呋喃基和亚吲哚基。“含氮杂亚芳基”是指其中任何杂原子为N的杂亚芳基。“取代的杂亚芳基”是被一个或多个，优选1、2或3个取代基独立取代的杂亚芳基，该杂亚芳基在任何可用的原子处附接产生稳定化合物。
如本文所用的术语“杂环基”和诸如“杂环烷基”的变体在其含义内包括具有从3至10个环原子的单价(“杂环基”)和二价(“杂亚环基”)的饱和的单环、双环、多环的或稠合的烃基，其中从1至5、或从1至3个环原子是独立地选自O、N、NH或S的杂原子，其中附接点可以是碳或氮。杂环基的稠合类似物意指与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中附接点在非芳香族部分上。杂环基可以是C3-8杂环基。杂环烷基可以是C3-6杂环基。杂环基可以是C3-5杂环基。杂环基和其稠合类似物的的例子包括吖丙啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、奎宁环基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。该术语还包括非芳香族的部分不饱和单环，诸如通过氮附接的2-或4-吡啶酮、或N取代的尿嘧啶。
如本文所用的术语“卤素”或诸如“卤基”或“卤代”的变体是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
如本文所用的术语“杂原子”或诸如“杂-”或“杂基”的变体是指O、N、NH和S。
通常，“取代的”是指如本文所定义的有机基团(例如，烷基)，其中该基团中含有的一个或多个连氢原子的键被连非氢或非碳原子的键替代。取代的基团还包括其中一个或多个连一个或多个碳或氢原子的键被一个或多个连杂原子的键(包括双键或三键)替代的基团。因此，除非另有说明，否则取代的基团将是被一个或多个取代基取代的。在一些实施方案中，取代的基团是被1、2、3、4、5或6个取代基取代的。
如本文所用的术语“任选取代的”意指该术语所指的基团可以是未取代的，或者可以是被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代炔基、羟基、羟基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯基氧基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、NO2、NH(烷基)、N(烷基)2、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、炔基氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基硫基(alkylsulfenyl)、烷基羰基氧基、烷硫基、酰硫基、含磷基团诸如膦酰基和氧膦基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂芳基、氰基、氰酸酯、异氰酸酯、CO2H、CO2烷基、C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、和-C(O)N(烷基)2。优选的取代基包括卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-6)烷基、C3-C6环烷基、C(O)H、C(O)OH、NHC(O)H、NHC(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NO2、OH和CN。特别优选的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、OH、羟基(C1-3)烷基(例如，CH2OH)、C(O)C1-C4烷基(例如C(O)CH3)、和C1-3卤代烷基(例如，CF3、CH2CF3)。
本发明在其范围内包括本文公开的化合物的所有立体异构和异构形式，包括所有非对映异构体、外消旋体、对映异构体及其混合物。本发明化合物可以具有不对称中心，并且除非当特别说明时，否则可以作为立体异构体的混合物或作为单独的非对映异构体或对映异构体出现，其中所有异构形式都包括在本发明中。还应理解，通过式I描述的化合物可以作为E和Z异构体(也称为顺式和反式异构体)存在。因此，本公开文本应理解为视情况而定包括化合物的例如E、Z、顺式、反式、(R)、(S)、(L)、(D)、(+)、和/或(-)形式。当没有指明结构的特定立体异构时，应理解包括任何和所有可能的异构体。本发明的化合物包括所有构象异构体。本发明化合物还可以一种或多种互变异构形式存在，包括单一互变异构体和互变异构体混合物二者。本发明范围内还包括本文公开的化合物的所有多晶型和晶体形式。
本发明在其范围内包括不同原子的同位素。未被特别指定为特定同位素的任何原子意在代表该原子的任何稳定同位素。因此，本公开文本应理解为包括氢的氘和氚同位素。
将本申请中引用的所有参考文献都特别地以其全文通过交叉引用并入。对任何此类文件的提及不应被解释为承认该文件形成公知常识的一部分或是现有技术。
在本说明书的上下文中，术语“给予(administering)”和该术语的变体(包括“给予(administer)”和“给予(administration)”)包括通过任何适当的手段将本发明的化合物或组合物接触、施用、递送或提供至生物体或表面。在本说明书的上下文中，术语“治疗”是指以无论什么任何方式救治疾病状态或症状，预防疾病建立，或以其他方式预防、阻碍、延迟或逆转疾病或其他不希望的症状的进展的任何和所有用途。
在本说明书的上下文中，术语“有效量”在其含义内包括足够但无毒量的本发明化合物或组合物以提供希望的效果。因此，术语“治疗有效量”在其含义内包括足够但无毒的量的本发明化合物或组合物以提供希望的治疗效果。所需的确切量将因受试者而异，取决于诸如所治疗的物种，受试者的性别、年龄和一般状况，所治疗病症的严重性，所给予的特定试剂，给予方式等因素。因此，不可能指定确切的“有效量”。然而，对于任何给定的情况，本领域普通技术人员可以确定适当的“有效量”。
根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”意指根据本发明的SSAO/VAP-1抑制剂和/或SGLT2抑制剂。
本发明范围内的术语“SSAO/VAP-1”涉及在结构上与血管粘附蛋白-1(VAP-1)相同的氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)酶(也称为伯胺氧化酶、血浆胺氧化酶和苄胺氧化酶)。在本发明的范围内，SSAO/VAP-1用于描述氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)酶。
本发明范围内的术语“SSAO/VAP-1抑制剂”涉及对氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)、特别是人类SSAO表现出抑制作用的化合物，特别是2-取代的3-卤代烯丙胺衍生物，即，具有2-取代的3-氟烯丙胺部分的化合物。以IC50测量的对hSSAO的抑制作用优选低于1000nM、甚至更优选低于100nM、最优选低于50nM。SSAO/VAP-1抑制剂的IC50值通常高于0.01nM、或者甚至等于或高于0.1nM。对hSSAO的抑制作用可以通过文献中已知的方法测定，特别是如申请WO 2013/163675(第65/69页)中所述的，将该申请以其全文通过引用并入本文。术语“SSAO/VAP-1抑制剂”还包括其任何药学上可接受的盐、其前药、其水合物和溶剂化物，包括各自的结晶形式或多晶型。
本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”涉及对钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)、特别是人类SGLT2显示出抑制作用的化合物。以IC50测量的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM、甚至更优选低于100nM、最优选低于50nM。SGLT2抑制剂的IC50值通常高于0.01nM、或者甚至等于或高于0.1nM。对hSGLT2的抑制作用可以通过文献中已知的方法测定，特别是如申请WO2005/092877或WO 2007/093610(第23/24页)中所述的，将这些申请以其全文通过引用并入本文。术语“SGLT2抑制剂”还包括其任何药学上可接受的盐、其水合物和溶剂化物，包括各自的结晶形式。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括对已经，特别是以明显形式，发展所述病症的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是对症治疗以便减轻特定适应症的症状，或病因治疗以便逆转或部分逆转适应症的病症或者停止或减缓疾病的进展。因此，本发明的组合物和方法可以例如用作经一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。
术语“防止性治疗”、“预防治疗”和“预防”可互换使用，并且包括对处于发展上文提及病症风险的患者的治疗，从而降低所述风险。
人类患者的术语“身体质量指数”或“BMI”被定义为以千克计体重除以以米计身高平方，使得BMI具有kg/m2的单位。
术语“超重”被定义为其中个体具有大于或25kg/m2并且小于30kg/m2的BMI的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”或“是肥胖的”等被定义为其中个体具有等于或大于30kg/m2的BMI的病症。根据WHO定义，可以将术语肥胖进行如下分类：术语“I类肥胖”是其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病症；术语“II类肥胖”是其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病症；术语“III类肥胖”是其中BMI等于或大于40kg/m2的病症。
适应症肥胖特别地包括外源性肥胖、高胰岛素血症性肥胖、原生质增生性(hyperplasmic)肥胖、骺板增生性肥胖症(hyperphyseal adiposity)、原生质减少性(hypoplasmic)肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上身肥胖、营养性肥胖、性腺机能减退性肥胖、中心性肥胖、内脏性肥胖、腹部肥胖。
术语“内脏性肥胖”被定义为其中男性腰臀比测量为大于或等于1.0并且女性腰臀比测量为大于或等于0.8的病症。它定义了胰岛素抵抗和前驱糖尿病的发展的风险。
术语“腹部肥胖”通常被定义为其中男性腰围>40英寸或102cm并且女性腰围>35英寸或94cm的病症。对于日本族群或日本患者，腹部肥胖可被定义为男性腰围≥85cm并且女性腰围≥90cm(参见例如日本代谢综合征诊断调查委员会)。
术语“血糖正常”被定义为其中受试者具有在大于70mg/dL(3.89mmol/L)并且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的正常范围内的空腹血液葡萄糖浓度的病症。
词语“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“高血糖”被定义为其中受试者具有高于正常范围(大于100mg/dL(5.6mmol/L))的空腹血液葡萄糖浓度的病症。词语“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“低血糖”被定义为其中受试者具有低于正常范围(特别是低于70mg/dL(3.89mmol/L))血液葡萄糖浓度的病症。
术语“餐后高血糖”被定义为其中受试者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”被定义为其中受试者具有在从100至125mg/dl(即，从5.6至6.9mmol/l)范围内、特别地大于110mg/dl并且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的空腹血液葡萄糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度的病症。具有“正常空腹葡萄糖”的受试者具有小于100mg/dl(即，小于5.6mmol/l)的空腹葡萄糖浓度。
术语“葡萄糖耐量受损”或“IGT”被定义为其中受试者具有大于140mg/dl(7.78mmol/L)并且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。异常葡萄糖耐量(即，餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度)可测量为在禁食后服用75g葡萄糖后2小时时以mg葡萄糖/dL血浆计的血糖水平。具有“正常葡萄糖耐量”的受试者具有小于140mg/dl(7.78mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度。
术语“高胰岛素血症”被定义为其中患有胰岛素抵抗(有或没有血糖正常)的受试者的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度超过具有<1.0(男性)或<0.8(女性)的腰臀比的未患有胰岛素抵抗的正常瘦个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度的病症。
术语“胰岛素敏感的”、“胰岛素抵抗改善的”或“胰岛素抵抗降低的”是同义的并且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”被定义为其中需要超过对葡萄糖负荷的正常反应的循环胰岛素水平以维持血糖正常状态的状态(Ford ES等人JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法是血糖正常-高胰岛素血症性钳夹测试。胰岛素与葡萄糖的比率在组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定。发现如果葡萄糖吸收低于所研究的背景群体的第25百分位数，则存在胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹测试更省力的是所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，并且由此计算胰岛素抵抗。使用这种方法，不可能在肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗之间作出区分。
此外，胰岛素抵抗、患有胰岛素抵抗的患者对疗法的反应、胰岛素敏感性和高胰岛素血症可以通过评估“胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)”得分来量化，该得分是胰岛素抵抗的可靠指标(Katsuki A等人Diabetes Care 2001；24:362-5)。进一步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人,Diabetologia 1985,28:412-19)、用于测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人Diabetes 2003,52(增刊l.1):A459)以及血糖正常钳夹研究。此外，可以监测血浆脂联素水平作为胰岛素敏感性的潜在替代指标。通过稳态评估模型(HOMA)-IR得分得到的胰岛素抵抗估值用下式来计算(Galvin P等人Diabet Med 1992；9:921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通过计算HOMA-IR得分，可以在这些个体中确认胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗被定义为其中个体具有>4.0的HOMA-IR得分或高于如实验室进行葡萄糖和胰岛素测定所定义的正常范围的上限的HOMA-IR得分的临床病症。
通常，在日常临床实践中使用其他参数来评估胰岛素抵抗。优选地，使用患者的甘油三酯浓度，例如，因为增加的甘油三酯水平与胰岛素抵抗的存在显著相关。
可能患有胰岛素抵抗的个体是具有以下属性中的两个或更多个的那些：1)超重或肥胖，2)高血压，3)高血脂，4)一个或多个诊断患有IGT或IFG或2型糖尿病的1级亲属。
具有IGT或IFG或2型糖尿病发展倾向的患者是患有高胰岛素血症的具有血糖正常的那些，并且根据定义是胰岛素抵抗的。患有胰岛素抵抗的典型患者通常是超重或肥胖的。如果可以检测到胰岛素抵抗，这是前驱糖尿病存在的特别强烈的指征。因此，为了维持葡萄糖稳态，人可能需要多达2-3倍于健康人的胰岛素，而且这不导致任何临床症状。
“前驱糖尿病”是一般术语，该术语是指介于正常葡萄糖耐量(NGT)与显性2型糖尿病(T2DM)之间的中间阶段，也被称为中间型高血糖症。因此，在本发明的一个方面，如果HbA1c大于或等于5.7％并且小于6.5％，则在个体中被诊断出“前驱糖尿病”。根据本发明的另一方面，“前驱糖尿病”代表3组个体：仅患有葡萄糖耐量受损(IGT)的个体、仅患有空腹葡萄糖受损(IFG)的个体、或患有IGT和IFG二者的个体。IGT和IFG通常具有不同的病理生理学病因，然而患者中也可以存在具有这两种特征的混合病症。因此，在本发明的另一个方面，被诊断患有“前驱糖尿病”的患者是被诊断患有IGT或被诊断患有IFG或被诊断患有IGT和IFG二者的个体。根据美国糖尿病协会(ADA)的定义并且在本发明的方面的上下文中，被诊断患有“前驱糖尿病”的患者是具有以下各项的个体：
a)<100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和在≥140mg/dL与<200mg/dL之间的范围内的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IGT)；或者
b)在≥100mg/dL与<126mg/dL之间的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和<140mg/dL的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IFG)；或者
c)在≥100mg/dL与<126mg/dL之间的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和在≥140mg/dL与<200mg/dL之间的范围内的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IGT和IFG二者)。
患有“前驱糖尿病”的患者是预先有发展为2型糖尿病倾向的个体。前驱糖尿病将IGT的定义扩展到包括空腹血液葡萄糖在≥100mg/dL的高正常范围内的个体(J.B.Meigs等人Diabetes 2003；52:1475-1484)。将前驱糖尿病鉴定为严重健康威胁的科学和医学基础列于American Diabetes Association和National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases联合发布的题为“2型糖尿病的预防或延缓”的立场声明中(Diabetes Care 2002；25:742-749)。
研究胰腺β细胞功能的方法与关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的以上方法相似：例如，通过测定β细胞功能的HOMA指数(稳态模型评估)HOMA-B(Matthews等人Diabetologia 1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人Diabetes2003,52(增刊l.1):A459)、口服葡萄糖耐量测试或进餐耐量测试后的第一和第二阶段胰岛素分泌(Stumvoll等人Diabetes care 2000,23:295-301)、口服葡萄糖耐量测试或进餐耐受性测试后的胰岛素/C-肽分泌，或者通过在频繁采样的静脉葡萄糖耐量测试后采用高血糖钳夹研究和/或最小模型建立(Stumvoll等人Eur J Clin Invest 2001,31:380-81)，可以测量β细胞功能的改善。
术语“1型糖尿病”被定义为其中在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的存在下，受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。如果进行葡萄糖耐量测试，在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的存在下，糖尿病患者的血糖水平将在空腹服用75g葡萄糖2后小时时具有超过200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血浆。在葡萄糖耐量测试中，在禁食10-12小时后向受测试患者口服给予75g葡萄糖，并且在服用葡萄糖之前以及在服用它后1小时和2小时时即刻记录血糖水平。通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”](即，以下各项中至少之一)，可以观察到对胰腺β细胞的自身免疫的存在：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内域]、ZnT8[锌转运蛋白-8]或抗胰岛素；或不存在典型的循环自身抗体[1B型糖尿病]的其他自身免疫迹象，即，如通过胰腺活组织检查或成像检测的)。典型地，存在遗传易感性(例如，HLA、INS VNTR和PTPN22)，但情况并非总是如此。
术语“2型糖尿病”或“T2DM”被定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。血液葡萄糖值的测量是常规医学分析中的标准程序。如果进行葡萄糖耐量测试，糖尿病患者的血糖水平将在空腹服用75g葡萄糖后2小时时超过200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血浆。在葡萄糖耐量测试中，在禁食10-12小时后向受测试患者口服给予75g葡萄糖，并且在服用葡萄糖之前以及在服用它后1小时和2小时时即刻记录血糖水平。在健康受试者中，服用葡萄糖前的血糖水平将在60与110mg/dL血浆之间，服用葡萄糖后1小时时是小于200mg/dL，并且2小时后是小于140mg/dL。如果在2小时后该值在140与200mg之间，则这被认为是异常葡萄糖耐量。
术语“晚期2型糖尿病”包括具有继发性药物失效、胰岛素疗法的适应症和进展为微血管和大血管并发症(例如，糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链的非酶糖化的产物。其测定是本领域技术人员所熟知的。在监测糖尿病的治疗中，HbA1c值格外重要。由于其产生主要取决于血糖水平和红细胞的寿命，因此在“血糖记忆”意义上HbA1c反映了前4-6周的平均血糖水平。其HbA1c值通过加强的糖尿病治疗(即，<样品中总血红蛋白的6.5％)被持续良好调节的糖尿病患者显著更好地受保护免遭糖尿病微血管病变。例如，二甲双胍本身实现了在糖尿病患者HbA1c值上约1.0％-1.5％量级的平均改善。在所有糖尿病患者中，HbA1C值的这种降低不足以达到<7％或<6.5％、并且优选<6％的HbA1c的希望目标范围。
在本发明范围内的术语“血糖控制缺乏”或“血糖控制不足”意指其中患者显示出高于6.5％、特别是高于7.0％、甚至更优选高于7.5％、尤其是高于8％的HbA1c值的病症。
“代谢综合征”(也称为“X综合征”(当在代谢障碍的上下文中使用时)，也称为“代谢紊乱综合征”)是基本特征为胰岛素抵抗的症候群(Laaksonen DE等人Am J Epidemiol2002；156:1070-7)。根据ATP III/NCEP指南(Executive Summary of the Third Reportof the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult TreatmentPanel III)JAMA:Journal of the American Medical Association(2001)285:2486-2497)，当存在以下风险因素中的三种或更多种时，进行代谢综合征的诊断：
1.腹部肥胖，被定义为男性腰围>40英寸或102cm，并且女性腰围>35英寸或94cm；或者对于日本族群或日本患者，被定义为男性腰围≥85cm，并且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血液葡萄糖≥100mg/dL
NCEP定义已经过验证(Laaksonen DE等人Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。血液中的甘油三酯和HDL胆固醇也可以通过医学分析中的标准方法测定，并且例如在Thomas L(编辑):“Labor und Diagnose”,TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述。
具体实施方式
根据本发明的方面，特别是药物组合物、组合、方法和用途，是指如上文和下文中定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂、或其药学上可接受的盐。
优选地，该SSAO/VAP-1抑制剂选自由式(I)的化合物组成的组G1。
其中：
R1和R4独立地为氢或任选取代的C1-6-烷基；
R2和R3独立地选自氢、氯和氟；然而，前提是R2和R3不同时为氢；
R5是任选取代的亚芳基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6-烷基以及任选取代的C3-7-环烷基；并且
X是CH2、氧、硫或SO2；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物及其合成方法描述于WO 2013/163675中。
在以下实施方案中，描述了根据式(I)的化合物：
根据实施方案，R1是氢。
根据实施方案，R4是氢。
根据实施方案，R2是氢，并且R3选自氟和氯。
根据另一个实施方案，R2选自氟和氯，并且R3为氢。
根据实施方案，R5是未取代的亚苯基或被一个或多个独立地选自烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基，更优选独立地选自甲基、氟、氯、溴、OCH3和CF3的基团取代的亚苯基；
根据实施方案，X是氧。
根据实施方案，R6是
根据另一个实施方案，R6是
根据实施方案，R7、R8独立地选自氢和C1-6-烷基。
根据实施方案，该SSAO/VAP-1抑制剂选自由以下各项组成的组G1.1：式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R5是任选取代的亚芳基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6-烷基以及任选取代的C3-7-环烷基；并且
X是氧；
根据此实施方案的优选变体，该SSAO/VAP-1抑制剂选自由式(II)的化合物组成的组G1.1，其中
R5是未取代的亚苯基或被一个或多个独立地选自烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基，优选独立地选自甲基、氟、氯、溴、OCH3和CF3的基团取代的亚苯基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6-烷基以及任选取代的C3-7-环烷基；并且
X是氧。
根据此实施方案的另一个优选变体，该SSAO/VAP-1抑制剂选自由式(II)的化合物组成的组G1.1，其中
R5是未取代的亚苯基或被一个或多个独立地选自烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基，优选独立地选自甲基、氟、氯、溴、OCH3和CF3的基团取代的亚苯基；
R6选自
R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基；并且
X是氧。
优选的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂化合物选自由以下各项组成的组G1.2：表1中列出的化合物(1)至(39)，或其药学上可接受的盐。
表1
根据本发明的SSAO/VAP-1抑制剂是人类SSAO/VAP-1酶的强效抑制剂，并且具有非常有利的药理学和安全特性。这些化合物是其他家族成员(诸如单胺氧化酶A、单胺氧化酶B、二胺氧化酶、赖氨酰氧化酶和赖氨酰样胺氧化酶LOX1-4)的非常弱的抑制剂。优选的SSAO/VAP-1抑制剂、特别是式(II)的那些，例如，化合物(23)，对人类SSAO/VAP-1具有高抑制效力并且对人类二胺氧化酶具有低抑制活性。
优选地，式(II)的SSAO/VAP-1抑制剂化合物选自由以下各项组成的组G1.3：表1的化合物(3)、(11)、(13)、(14)、(17)、(19)、(21)、(23)、(24)、(25)、(28)、(30)、(32)和(39)，或其药学上可接受的盐。
例如，式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂化合物是表1的化合物(23)(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
根据本发明，应理解，上面列出的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂的定义还包含其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型形式，及其前药。
根据实施方案，该药学上可接受的盐是酸加成盐。例如，该酸加成盐选自：乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。甚至更优选地，该酸加成盐是盐酸盐。式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂的药学上可接受的盐的例子是(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐，即，表1的化合物(23)的盐酸盐。
根据本发明的方面，特别是药物组合物、方法和用途，是指SGLT2抑制剂。在下文中，描述了根据本发明的优选的SGLT2抑制剂。
优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2：依帕列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净(sergliflozin)、埃格列净和索格列净。
更优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2.1：依帕列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。
优选的SGLT2抑制剂是依帕列净，依帕列净具有相比SGLT1的高SGLT2选择性(Grempler等人,Diabetes,Obesity and Metabolism,2012,14,83-90)，并且依帕列净在处于心血管事件高风险的患有2型糖尿病患者中具有显著较低的原发性复合心血管结果率和任何原因造成的死亡率(Zinman等人,N.Engl.J.Med.2015,373,2117-2128)。
如本文所用的术语“依帕列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的依帕列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/092877、WO 2006/120208、WO 2011/039108中。例如，专利申请WO 2006/117359、WO 2011/039107中描述了结晶形式。
如本文所用的术语“达格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的达格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 03/099836中。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/116179和WO 2008/002824中。
如本文所用的术语“坎格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的坎格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/012326和WO 2009/035969中。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/069327中。
如本文所用的术语“伊格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的伊格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/080990中。
如本文所用的术语“托格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的托格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2006/080421、WO 2007/140191、WO 2009/154276中。
如本文所用的术语“鲁格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的鲁格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2006/073197、WO 2010/119990中。
如本文所用的术语“阿格列净”是指包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式的阿格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/007517中。
如本文所用的术语“瑞格列净”是指包括瑞格列净和瑞格列净的前药(特别是依碳酸舍格列净(sergliflozin etabonate))，包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式。例如，专利申请EP 1213296和EP 1354888中描述了其合成方法。
如本文所用的术语“舍格列净”是指舍格列净和舍格列净的前药(特别是依碳酸舍格列净)，包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式。例如，专利申请EP 1344780和EP1489089中描述了其制造方法。
如本文所用的术语“埃格列净”是指埃格列净并且包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式。例如，专利申请WO 2010/023594中描述了其制造方法。
如本文所用的术语“索格列净”是指索格列净并且包括其水合物和溶剂化物、及其结晶形式。例如，专利申请WO 2008/109591、WO 2008/042688、WO 2009/014970、WO 2010/009197中描述了其制造方法。
为避免任何疑问，将以上关于指定的SGLT2抑制剂引用的每篇在前文件的公开内容特别地通过引用以其全文并入本文。
在第一实施方案E1中，根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途优选涉及式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂，该抑制剂选自由以下化合物组成的组G1
其中R1至R6和X或其药学上可接受的盐如上文所定义。根据实施方案，该SSAO/VAP-1抑制剂选自由以下各项组成的组G1.1：如上文所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂选自由以下各项组成的组G1.2：如上文所定义的化合物(1)至(39)或其药学上可接受的盐。甚至更优选地，式(II)的SSAO/VAP-1抑制剂选自由以下各项组成的组G1.3：如上文所定义的化合物(3)、(11)、(13)、(14)、(17)、(19)、(21)、(23)、(24)、(25)、(28)、(30)、(32)和(39)，或其药学上可接受的盐。例如，该SSAO/VAP-1抑制剂是如上文所定义的化合物(23)(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。化合物(23)的药学上可接受的盐的例子是(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐。
在第一实施方案E1中，根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途优选涉及SGLT2抑制剂，该抑制剂选自由以下各项组成的组G2：如上文所定义的依帕列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净和索格列净。优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2.1：依帕列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。例如，该SGLT2抑制剂是依帕列净。
根据第一实施方案E1，优选根据表2中的条目选择SGLT2抑制剂。
表2
在表2中列出的根据本发明的组合中，当式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂是组G1、G1.1、G1.2或G1.3中的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型形式或其前药并且该SGLT2抑制剂是依帕列净或其药学上可接受的盐时，优选组合号E1.9、E1.10、E1.11和E1.12。
特别地，优选E1.15，其中式(II)的SSAO/VAP-1抑制剂是表1的化合物(23)(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐并且该SGLT2抑制剂是依帕列净。
根据一个方面，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化疾病、代谢疾病、炎症性疾病、眼部疾病、神经炎症性疾病或癌症的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文中定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化疾病的方法，该纤维化疾病选自：囊胞性纤维化、包括特发性肺纤维化的间质性肺病、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝纤维化、酒精诱发的脂肪肝、酒精诱发的肝纤维化、毒性脂肪肝和肝硬化、肾纤维化、硬皮病、辐射诱发的纤维化以及其中过度纤维化导致疾病病理的其他疾病，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的方法，该代谢疾病选自：前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、与糖尿病相关的并发症、超重、肥胖、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、餐后高血糖、胰岛素抵抗、包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的脂肪肝、超重、肥胖、代谢综合征，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
与糖尿病相关的并发症包括白内障和微血管及大血管疾病，诸如糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、非酒精性脂肪肝(NAFL)疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神经病变、糖尿病性疼痛、组织缺血、糖尿病足、糖尿病性溃疡、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心血管死亡、心律障碍和血管再狭窄。
根据涉及治疗代谢疾病的另一个实施方案，本发明提供了一种用于在需要其的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂以及如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
通过给予根据本发明的药物组合或组合物，可以降低或抑制异位脂肪(特别是肝脏的)的异常积累。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于在需要其的患者中预防、减缓、延缓或治疗选自由异位脂肪(特别是肝脏的)的异常积累引起的疾病或病症的代谢疾病的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的人类SSAO/VAP-1酶的抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂给予该患者。由肝脏脂肪异常积累引起的疾病或病症特别地选自：一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝脏、酒精诱发的脂肪肝和毒性脂肪肝。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗炎症疾病的方法，该炎症疾病选自：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)，克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎症性肠疾病(例如，肠易激综合征)，牛皮癣，哮喘(例如，嗜酸粒细胞性哮喘、严重哮喘、病毒性加重的哮喘)，肺部炎症，慢性肺阻塞性疾病(COPD)，支气管扩张，皮肤炎症，眼部疾病，接触性皮炎，肝脏炎症，肝脏自身免疫性疾病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，自身免疫性胆管炎，酒精性肝脏疾病，动脉粥样硬化，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭，缺血性疾病，中风及其并发症，心肌梗塞及其并发症，中风后炎症细胞破坏，滑膜炎，全身性炎症性败血症，糖尿病引起的炎症，与囊胞性纤维化相关的肺部炎症，其他细菌诱发的肺部疾病，诸如败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、输血诱发的肺损伤(TRALI)，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的方法，该眼部疾病包括黄斑变性，该黄斑变性包括糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎和视网膜病，该视网膜病包括糖尿病性视网膜病，其特征在于，将如上下文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎症性障碍的方法，该神经炎症性障碍选自：中风、帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化、慢性多发性硬化，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的方法，该癌症选自：肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肛门癌，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肝脏和胆管癌，食管癌，非霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，子宫癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤(medullablastoma)，以及其他脑部肿瘤，肾癌，头颈癌，胃癌，多发性骨髓瘤，睾丸癌，生殖细胞瘤，神经内分泌瘤，宫颈癌，胃肠道、乳腺和其他器官的类癌；印戒细胞癌，间叶组织肿瘤，间叶组织肿瘤包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎症性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的组合显著改善了上文和下文提及的疾病、特别是糖尿病和糖尿病相关的并发症的各个方面。根据一个方面，用根据本发明的组合治疗患者将使高血糖正常化，高血糖是微血管和大血管并发症、血脂异常和β细胞衰竭的主要驱动因素。根据另一方面，用根据本发明的组合治疗患者将降低组织炎症和白细胞募集并且降低与代谢综合征和糖尿病并发症相关的促炎情况。使用根据本发明的组合的治疗将降低糖尿病根源以及与糖尿病相关的症状和并发症的促炎驱动因素。此外，该组合可以导致单一作用方式未达到的疾病消退加速或症状和并发症改善。这可以包括但不限于对代谢综合征参数(如胰岛素敏感性)的效应，对体重减轻、血脂异常、肝脏疾病的参数、糖尿病性视网膜病的效应，和心血管效应。此外，效应可以是疼痛改善、创伤愈合、和外周神经敏感性改善，尤其是在糖尿病的背景下。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，本发明主要涉及在人类中的治疗和预防，但该药物组合物也可相应地在兽医学上用于哺乳动物。在本发明的范围内，成年患者优选为18岁或年龄更大的人类。同样在本发明的范围内，患者是青春期人类，即，10至17岁、优选13至17岁的人类。
根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途有利地适用于表现出以下病症中的一种、两种或更多种的患者：
(a)前驱糖尿病
(b)高胰岛素血症
(c)2型糖尿病
(d)1型糖尿病
(d)超重
(e)肥胖。
将理解，有待给予患者并且用于根据本发明的治疗或防止所需的根据本发明的药物组合物的量将随着给予途径，需要治疗或防止的病症的性质和严重性，患者的年龄、体重和状况，伴随的药物治疗而变化，并且将最终由主治医师决断。
以下描述了有待用于根据本发明的药物组合或组合物和方法及用途中的如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂的量的优选范围。这些范围是指对于成年患者、特别是人类(例如约70kg体重)的给予量/日，并且可以根据每日给予2、3、4次或更多次并且根据其他给予途径并且根据患者年龄相应地进行调整。针对个体活性部分计算剂量和量的范围。
在本发明的范围内，该药物组合物优选口服给予。其他给予形式是可能的并且在下文中进行描述。优选地，一种或多种包含该SSAO/VAP-1抑制剂和该SGLT2抑制剂的剂型是用于口服给予的固体药物剂型。
在一个实施方案中，治疗有效剂量应产生从约0.1ng/mL至约50-100μg/mL SSAO/VAP-1抑制剂的血清浓度。在另一个实施方案中，该药物组合或组合物应提供每日从约0.001mg至约100mg的SSAO/VAP-1抑制剂/千克体重的剂量。制备药物剂型以提供每种药物剂型从约0.1mg至约500mg或从约10mg至约500mg的SSAO/VAP-1抑制剂。
优选地，所述量的给予是每日一次、两次或三次。对于如上文和下文所定义的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂的合适配制品可以是在申请WO2013/163675中披露的那些配制品，将其公开内容以其全文并入本文。
通常，根据本发明的药物组合物和方法中SGLT2抑制剂的量优选是通常推荐用于使用所述SGLT2抑制剂的单一疗法的量。
该SGLT2抑制剂的优选剂量范围是在从0.5mg至200mg/日、甚至更优选从1至100mg、最优选从1至50mg/日的范围内。口服给予是优选的。因此，药物组合物可以包含上文提及的量，特别是从1至50mg或1至25mg。具体的剂量强度(例如，每片剂或胶囊)是例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg的特别是依帕列净或达格列净。在根据本发明的组合、组合物、方法或用途中，依帕列净量或剂量强度/日的例子是1mg、2.5mg、5mg、10mg和25mg。活性成分的施用可以进行一天一次或两次。对于依帕列净的合适配制品可以是申请WO 2010/092126中披露的那些配制品，将其公开内容以其全文并入本文。
根据本发明的药物组合或组合物中以及方法和用途中的根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的量对应于如上文提供的各个剂量范围。例如，根据本发明的药物组合物中以及方法和用途中的优选剂量范围是从约0.1mg至约500mg或从约10mg至约500mg的量的根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂、特别是化合物(I.23)以及1至50mg(特别是1至25mg)的量、例如10mg或25mg的量的根据式(I)的SGLT2抑制剂、特别是依帕列净。每日一次或两次口服给予是优选的，最优选每日一次。
在根据本发明的方法和用途中，根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂组合或交替给予。术语“组合给予”意指将活性成分同时给予，即，同时地给予或基本上同时给予。术语“交替给予”意指首先给予一种活性成分，并且在一段时间后给予另一种活性成分。该段时间可以在从30min至12小时的范围内。组合或交替给予可以是每日一次、两次、三次或四次，优选每日一次或两次，最优选每日一次。
关于根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的给予，这两种活性成分可以单一剂型存在，例如在一种片剂或胶囊中存在，或者这些活性成分可以分开的剂型存在，例如以两种不同或相同的剂型存在。
关于它们的交替给予，这些活性成分以单独的剂型存在，例如，以两种不同或相同的剂型存在。
因此，根据本发明的药物组合物可以作为包含根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂的单一剂型存在。可替代地，根据本发明的药物组合物可以作为两种单独的剂型存在，其中一种剂型包含根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂并且另一种剂型包含SGLT2抑制剂。
可能出现这样的情况，其中一种活性成分必须比例如需要每日给予一次的其他活性成分更频繁地(例如每日两次)给予。因此，术语“组合或交替给予”还包括其中首先组合或交替地给予所有活性成分，并且在一段时间后再次仅给予一种活性成分或反之亦然的给予方案。
因此，本发明还包括以分开剂型存在的药物组合物，其中一种剂型包含根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和SGLT2抑制剂，并且另一种剂型仅包含根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂。
以分开的剂型或多剂型、优选以多部分试剂盒存在的药物组合物可用于组合疗法，以灵活地适合患者的个体治疗需要。
根据第一实施方案，优选的多部分试剂盒包含
(a)含有包含根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型的第一包含物，以及
(b)含有包含SGLT2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型的另外的包含物。
本发明的另一方面是一种包含作为根据本发明的分开剂型存在的药物组合物、以及标签或包装插入物的产品，该标签或包装插入物包含说明，该说明为这些分开剂型有待组合或交替给予。
根据第一实施方案，产品包含(a)药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂，和(b)标签或包装插入物，该标签或包装插入物包含说明，该说明为药剂可以或者有待与包含根据本发明的SGLT2抑制剂的药剂例如组合或交替给予。
根据第二实施方案，产品包含(a)药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的SGLT2抑制剂，和(b)标签或包装插入物，该标签或包装插入物包含说明，该说明为药剂可以或者有待与包含根据本发明的式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂的药剂例如组合或交替给予。
根据本发明的药物组合物的希望剂量可方便地以每日一次或以适当间隔给予的分次剂量(例如以每日两个剂量、三个剂量或更多个剂量)呈现。
药物组合物可以被配制成用于以液体或固体形式用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括肌肉内，皮下和静脉内)给予或以适于通过吸入或吹入给予的形式。口服给予是优选的。配制品可以在适当情况下方便地以离散的剂量单位呈现，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或精细分散的固体载体或两者)缔合，并且然后，如果需要，将产物成型为希望的配制品的步骤。
药物组合物可以被配制成片剂、颗粒剂、细颗粒、粉剂、胶囊、囊片、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、锭剂、泡腾片剂，滴剂、混悬剂、速溶片剂、口服快速分散片剂等形式。
药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选的载体必须是在与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上“可接受的”。药学上可接受的载体的例子是本领域技术人员已知的。
适于口服给予的药物组合物可以方便地作为离散单位，诸如胶囊，包括软明胶胶囊、扁囊剂或片剂，每片含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为溶液、混悬剂或作为乳液，例如作为糖浆、酏剂或自乳化递送体系(SEDDS)呈现。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。用于口服给予的片剂和胶囊可以含有常规赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可以根据本领域熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其他合适的载体形成的干燥产品呈现。此类液体制剂可以含有常规添加剂，诸如助悬剂、乳化剂、非水性载体(可以包括食用油)或防腐剂。
根据本发明的药物组合物还可以被配制成用于肠胃外给予(例如，通过注射，例如快速推注或连续输注)，并且可以单位剂型在安瓿、预填充注射器、小体积输注或具有添加的防腐剂的多剂量容器中呈现。这些组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈粉末形式(通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得)，用于在使用前用合适的载体(例如，无菌无热原水)形成。
其中载体是固体的适合于直肠给予的药物组合物最优选作为单位剂量栓剂呈现。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料，并且这些栓剂可以方便地通过以下方式形成：将一种或多种活性化合物与一种或多种软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型。
根据式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂的合成方法描述于WO 2013/163675中，将其公开内容并入本文。
科学文献和/或公开的专利文件、特别是在上文引用的那些中描述了SGLT2抑制剂的合成方法。
关于依帕列净，合成方法是本领域技术人员已知的。有利地，根据本发明的化合物可以使用如在文献中描述的、特别是如在WO 2005/092877、WO2006/120208和WO 2011/039108中描述的合成方法制备，将其公开内容并入本文。国际专利申请WO 2006/117359和WO 2011/039107中描述了有利的结晶形式，将其特此以其全文并入本文。
可以通过本领域已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合和方法。在下文中，描述了体内实验，这些体内实验适于评估根据本发明的药物组合物和方法的药理学相关特性，在适当物种中的动物实验允许分析糖尿病和糖尿病衍生的并发症、眼部疾病、组织纤维化、炎症、或癌症。
模型原则上可以包括遗传易感性和治疗，如特定饮食、外科手术或毒剂或其组合。糖尿病模型可以包括但不限于遗传诱发的糖尿病(如db/db小鼠、KKAy小鼠和其他小鼠品系，ZDF大鼠和其他大鼠品系)、大鼠或小鼠中饮食诱发的糖尿病、年龄诱发的糖尿病、或毒剂如链脲佐菌素(streptozotocine)诱发的糖尿病及其组合。眼部疾病的模型可以包括但不限于脉管系统通透性和血管生成的研究，如小鼠中氧诱发的视网膜病模型、糖尿病诱发的视网膜病的模型，以及损伤诱发的眼部疾病的模型，如激光诱发的脉络膜新生血管生成或视网膜静脉阻塞模型。慢性肾脏疾病的模型可以包括用特定饮食如高脂肪饮食处理的ZSF大鼠。动脉粥样硬化的模型可以包括ApoE小鼠及其他以及用促动脉粥样硬化饮食的处理。炎症模型可以包括通过滴注或吸入毒剂如LPS或香烟烟雾、病毒或细菌制剂、细胞因子或其他而诱发的肺部炎症。组织炎症可以包括注射或局部施用上述试剂。神经炎症的模型可以包括上述处理以及对Aβ和/或τ蛋白突变呈阳性的转基因动物。
纤维化的模型可以包括但不限于由饮食方案诱发的肝脏纤维化模型，饮食方案如高脂肪饮食、蛋氨酸-胆碱缺乏的饮食、胆碱缺乏的氨基酸限制的饮食和富含胆固醇的饮食。另外的处理包括肝脏毒剂如四氯化碳、硫代乙酰胺、脂多糖、葡聚糖硫酸盐及其他以及它们的组合。发展自发性肝脏纤维化的遗传品系如Mdr2敲除小鼠或对肝脏纤维化发挥易感性的品系如用上述方案处理的Nrf2敲除小鼠。最后，模型包括手术方案，用于产生肝脏纤维化的手术，如胆管结扎。其他组织纤维化模型可包括由毒剂如博来霉素诱发的肺纤维化或包括单侧输尿管梗阻(UUO)手术的肾脏纤维化。
药理学实施例
以下实施例示出了根据本发明的组合和药物组合物对血糖控制、体重、身体组成和抗炎和抗纤维化作用的有益作用。
实施例1：动物体内实验
动物处理
将C57BL/6小鼠维持在温度(23℃±2℃)、湿度(45％±10％)、光照(12小时人工光照和黑暗周期)和空气交换的受控条件下。糖尿病依赖性NASH表型的诱发(Teruo Jojima等人,Diabetol Metab Syndr(2016)8:45)通过以下方式实现：在出生后2天单次皮下注射链脲菌素(streptozotocin)(200μg，Sigma-Aldrich，美国)溶液并且用高脂肪饮食(HFD，57千卡％脂肪，目录号：HFD32，日本CLEA，日本)喂养并且在4周龄后随意饮用水。此小鼠模型在8周龄时从NAFLD进展至NASH。
在从第7周至第10周开始的光循环结束时，将载体、化合物(23)(呈其盐酸盐形式)和依帕列净以10mL/kg体重的体积口服给予小鼠。剂量给药组包括10只雄性动物。例如，化合物(23)(作为HCl盐)的给药剂量为2mg/kg，并且依帕列净每日一次10mg/kg。该组合包含化合物(23)(作为HCl盐)(2mg/kg)和依帕列净(10mg/kg)。
体重和食物摄取
记录体重以及食物和水摄入数据。在体重分析的情况下，第1天体重(即，即刻进行第一次药物治疗之前的体重)是协变量。在食物和水摄入分析的情况下，协变量是在研究的基线阶段期间的平均每日摄入量。
血浆生物化学的测量
对于血浆生物化学，通过用抗凝血剂(Novo-Heparin；Mochida Pharmaceutical,日本)涂覆的注射器进行心脏穿刺来收集血液。通过在4℃下以1,000×g离心15分钟产生血浆。将血浆样品立即冷冻并且在分析之前才解冻。用自动分析仪(JEOL Ltd.,日本东京)测量丙氨酸转氨酶(ALT)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和糖化白蛋白(GA)的血液水平。通过商业试剂盒例如葡萄糖(Thermo Electron Corp.，美国宾夕法尼亚州)和胰岛素(Mercodia，瑞典乌普萨拉)测定其他血浆参数。通过直接酶法测定(Diazyme，美国加利福尼亚州)测定血液(在EDTA管中收集并且立即冷冻)的HbA1c。
肝脏TG的测量
通过Folch法(Folch J.等人,J Biol Chem 1957；226:497)获得肝脏总脂质提取物。将肝脏样品在氯仿-甲醇(2:1，v/v)中均质化，并且在室温下孵育12h。用氯仿-甲醇-水(8:4:3，v/v/v)洗涤后，将样品蒸干，并且然后溶解在异丙醇中。通过甘油三酯E-测试(WakoPure Chemical Industries)测量总TG含量。
组织病理学和免疫组织化学分析
从预先固定在Bouin溶液中的肝脏样品的石蜡块上切下组织切片，并且用Lillie-Mayer苏木精(Muto Pure Chemicals，日本)和曙红溶液SR_MNP036-1208-6 8/15(WakoPure Chemical Industries)染色。根据Kleiner标准(Kleiner DE等人Hepatology 2005；41:1313)计算NAFLD活性得分(NAS)。通过用天狼星红(picro-Sirius red)溶液(WaldeckGmbH&Co.，德国)染色Bouin固定的肝脏切片来使胶原沉积可视化。
基因表达分析
将来自动物研究的肝脏样本保存在RNAlaterTM(Qiagen#R0901)中在4℃下过夜，并且之后在-20℃下冷冻。对于RNA制备，将样品(100mg)解冻并且转移至提取管溶解基质D1.4mm陶瓷球(Fa.Mpbio#6913-500)，用于在700μL RLTplus缓冲液(Qiagen#1053393)中均质化。溶解产物是苯酚-氯仿萃取的，并且使1/3经受根据96试剂盒(Qiagen#74181)方案的RNA分离。将RNA产率定量，并且用高容量cDNA RT试剂盒(AppliedBiosystems，目录号4368813)将恒定量的RNA转录成cDNA。使用Quanti快速探针PCR主混合物(Qiagen，目录号204256)和各自的Taqman基因表达引物/探针按需测定(Taqman GeneExpression Primer/Probes Assay on demand)(Applied Biosystems)测定基因表达水平。标记物是Col1a1(Mm00801666_g1)、Ctgf(Mm01192932_g1)、Fap(Mm01329177_m1)、Timp-1(Mm00441818_m1)、Itgam(Mm00434455_m1)、Emr1(Mm00802529_m1)、Serpine1(Mm00435860_m1)、Saa1(Mm00656927_g1)。将单一样品的标记物ct值与从相应实验中产生的RNA混合物的标准曲线比较，并且将得到的RNA量归一化为18S值(18S管家基因，AppliedBiosystems#4333760-1109036)。得到的归一化表达水平除以对照组的平均值，并且表示为相对于对照物的倍数变化。
统计学检验
使用Prism 4软件(GraphPad Software，美国)使用单向方差分析(ONE-wayANOVA)进行统计学分析。P值<0.05被认为是统计学上有意义的。

Claims (8)

1.一种药物组合，其包含
(a)式(I)的SSAO/VAP-1抑制剂：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R4独立地为氢或任选取代的C1-6-烷基；
R2和R3独立地选自氢、氯和氟；然而，前提是R2和R3不同时为氢；
R5是任选取代的亚芳基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6-烷基以及任选取代的C3-7-环烷基；并且
X是CH2、氧、硫或SO2，以及
(b)SGLT2抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合，其中，该SSAO/VAP-1抑制剂是式(II)的
或其药学上可接受的盐，其中：
R5是未取代的亚苯基或被一个或多个独立地选自烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基的基团取代的亚苯基；
R6选自
R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-6烷基以及任选取代的C3-7环烷基；并且
X是氧。
3.根据权利要求1或2的药物组合，其中，该SSAO/VAP-1抑制剂选自：
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)苯磺酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯磺酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基-3-氟苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-叔丁基苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N,N-二乙基苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-甲基苯磺酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-乙基苯磺酰胺；
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-异丙基苯磺酰胺和
(E)-4-(2-(氨甲基)-3-氟烯丙氧基)-N-异丙基苯甲酰胺。
4.根据权利要求1至3的药物组合，其中，该SGLT2抑制剂选自以下各项的组：依帕列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净(sergliflozin)、埃格列净和索格列净。
5.一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化障碍、代谢障碍、炎症障碍、眼部疾病、神经炎症性障碍或癌症的方法，其特征在于，将根据权利要求1至4的药物组合给予该患者。
6.根据权利要求5的方法，其中，该纤维化障碍选自：囊胞性纤维化、包括特发性肺纤维化的间质性肺病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱发的脂肪肝、酒精诱发的肝纤维化、毒性脂肪肝和肝硬化、肾纤维化、硬皮病、辐射诱发的纤维化以及其中过度纤维化导致疾病病理的其他疾病。
7.根据权利要求5的方法，其中，该代谢障碍选自：前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、与糖尿病相关的并发症、超重、肥胖、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、餐后高血糖、胰岛素抵抗、包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的脂肪肝、超重、肥胖和代谢综合征。
8.根据权利要求7的方法，其中，该代谢障碍是与糖尿病相关的并发症，该并发症选自白内障和微血管及大血管疾病，诸如糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、非酒精性脂肪肝(NAFL)疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神经病变、糖尿病性疼痛、组织缺血、糖尿病足、糖尿病性溃疡、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心血管死亡、心律障碍和血管再狭窄。
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