CN115666577A - 呼吸道病症的治疗 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗呼吸道病症的化合物。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年3月25日提交的美国临时申请第62/994,617号的优先权和权益，所述美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于治疗患有呼吸道疾病的个体的方法和组合物。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是最严重的急性肺损伤形式，并且其特征在于双侧肺部浸润和严重的低氧血症。炎症是疾病的关键驱动因素，所述疾病部分地由局部上皮细胞分泌细胞因子和其它炎性介体介导，从而触发嗜中性粒细胞、T细胞和活化的巨噬细胞募集到发炎的肺组织和肺泡空间中。Gonzales JN.《奥斯汀血管医学杂志(Austin JVasc.Med.)》2015年6月4日；2(1)。ARDS可能是由多种损害引起的，包含病毒、细菌和寄生虫感染，包含SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒、偏肺病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌和疟疾。Kyung-Yil L.《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》2017,18,388；doi:10.3390/ijms18020388。ARDS也可能是由于吸入高浓度的烟雾或化学烟气、吸入呕吐物或几乎溺水经历引起的。许多患有ARDS的人将无法存活，而那些存活的人可能会对其肺部造成长期损害(例如，肺纤维化)。Alberts W.M.美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians).1983.84(3)第272-4页。
氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)，也称为VAP-1/AOC3，广泛表达于包含肝脏、脂肪和肺在内的多种组织中，其中其作为一种胞外酶将伯胺(例如甲胺)分解成过氧化氢(H2O2)和醛类。另外，膜结合的SSAO作为粘附分子发挥作用，以促进白细胞从脉管系统结合和迁移到炎症部位。SSAO的表达在多种炎性疾病中升高，表明SSAO的抑制剂可能提供临床益处。在患有ARDS的患者中测量到SSAO表达显著升高。促炎细胞在肺组织和肺泡腔中的过度积累，尤其是嗜中性粒细胞，是ARDS免疫病理机制的驱动因素(Tsui P.T.《新发传染病(EmergingInfectious Diseases)》.2003.第9卷,第9期，Franks T.J.《人类病理学(HumanPathology)》.2003.第34卷,第8期,Liao M.(电子版先于印刷版)https://doi.org/10.1101/2020.02.23.20026690,Tian S.《胸部肿瘤学杂志(Journal of ThoracicOncology)》(电子版先于印刷版)https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010。
在急性肺病模型中，使用强效SSAO抑制剂BI-1467335(以前称为PX-4728A)进行治疗，可通过减少白细胞滚动和粘附来减少LPS诱导的嗜中性粒细胞肺迁移和细胞因子诱导的细胞迁移。Schilter,H.C.《呼吸系统研究(Respir.Res.)》2015,16,42。一种相关的SSAO抑制剂PXS-4681A也减少了LPS和角叉菜胶诱导的小鼠肺部炎症模型中的白细胞转运和细胞因子产生。Foot,J.《药理学和实验治疗学期刊(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》2013347(2)365-374。在这些研究中，PXS-4681A的效果与抗炎糖皮质激素地塞米松(dexamethasone)的治疗效果相当。在慢性阻塞性肺病(COPD)和急性香烟烟雾诱导的肺病模型中，用BI-1467335治疗可抑制炎性免疫细胞的气道浸润，减少肺纤维化并改善肺功能。Jarnicki,A.G.《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》2016,173,3161-3175。最后，在模拟哮喘应答的病毒恶化的模型中，BI-1467335治疗减少了用屋尘螨(HDM)致敏并随后受到HDM和鼻病毒感染攻击的小鼠的炎性细胞浸润和气道高反应性。Schilter,H.C.《呼吸系统研究》2015,16,42。然而，BI-1467335保留了针对MAO-B的脱靶活性，这可能会给某些患者带来安全问题。
因此，需要使用SSAO抑制剂(如选择性SSAO抑制剂)而不是MAO-A/B来改进呼吸道病症(如ARDS)的治疗。
发明内容
本文提供了用于治疗如ARDS等呼吸道病症的组合物和方法。
附图说明
图1A示出了相较于施用单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物的健康志愿者的基线在给药后4小时和168小时的血浆SSAO活性。
图1B示出了相较于施用单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物的健康志愿者的基线的SSAO活性的时间过程。
图1C示出了在健康志愿者中单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg后式5的化合物水平的时间过程。
图1D示出了在健康志愿者中单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物后血浆甲胺水平的时间过程。
图2A示出了在致死性流感攻击模型中，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦(oseltamivir)或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的体重变化。
图2B示出了在致死性流感攻击模型的第6天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的肺病毒滴度。
图2C、图2D、图2E、图2F、图2G、图2H、图2I、图2J、图2K、图2L和图2M示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞因子水平。
图2N示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的BALF中的细胞浸润。
图2O示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的肺组织病理学评分。
图2P示出了在致死性流感攻击模型的第14天相对于健康对照和媒剂对照，用奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的肺纤维化评分。
具体实施方式
本文提供了治疗如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等呼吸道疾病的方法，包括施用抗炎剂。在一些实施例中，所述方法包括施用SSAO抑制剂。在一些实施例中，SSAO抑制剂是选择性SSAO抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括施用如本文所描述的化合物。
定义
除非另有指示，否则如本文中所用，以下定义应适用。进一步地，如果本文中使用的任何术语或符号未如以下所阐述的那样定义，则其应具有本领域中的普通含义。
“包括”旨在意味着组合物和方法包含所叙述的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由...组成”应当意味着排除对组合具有任何重要意义的其它要素。例如，基本上由本文定义的要素组成的组合物不排除不会对要求保护的发明的一或多个基本和新颖特性产生实质影响的其它要素。“由...组成”应当意味着排除例如超过痕量的其它成分和所陈述的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个过渡术语所定义的实施例在本发明的范围内。
“组合疗法”或“组合治疗”是指在治疗中使用两种或更多种药物或药剂，例如，式1的化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗呼吸道病症(如ARDS)的第二种药剂一起使用，其中每种的症状和表现均为组合疗法。“组合”施用是指两种药剂(例如，式1的化合物和第二药剂)以两种药剂的药理作用同时在个体中显现的任何方式施用。因此，组合施用不需要将单一药物组合物、相同剂型或甚至相同施用途径用于两种药剂的施用，或者两种药剂同时精确地施用。两种药剂也可以调配成单一的药学上可接受的组合物。此类单一组合物的非限制性实例是口服组合物或口服剂型。例如但不限于，预期式1的化合物，如式5的化合物，可以与根据本公开的第二药剂在组合疗法中施用。
如本文所使用的，“第二药剂”是指除式1的化合物或其药学上可接受的盐之外，并且可用于本文所描述的方法的药剂。与“第二药剂”相关的术语“第二”意指将所述药剂与式5的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体区分开来的术语，并且不旨在表示施用顺序。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、葡萄糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜代糖、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包含例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜代糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜代糖、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“个体”是指哺乳动物并且包含人和非人哺乳动物。患者的实例包含但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施例中，个体是指人。
“药学上可接受的”是指安全且无毒的，优选地针对体内，更优选地针对人类施用是安全且无毒的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐。本文描述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。
“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸官能度时，此类盐包含但不限于碱金属、碱土金属以及铵盐。如本文使用的，铵盐包含含有质子化氮碱和烷基化氮碱的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阳离子包含Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文利用的化合物含有碱官能度时，此类盐包含但不限于如羧酸和磺酸等有机酸和如卤化氢、硫酸、磷酸等无机酸的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阴离子包含草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、一元、二元和三元磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指化合物或组合物的使患者的症状减轻或抑制或存活期延长的量。结果可能需要化合物或组合物的多个剂量。
如本文所使用的，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望的结果包含但不限于以下一项或多项：减轻由疾病或病症引起的一种或多种症状，减轻疾病或病症的程度，稳定疾病或病症(例如，预防或延缓疾病或病症的恶化)，延缓疾病或病症的发生或复发，延缓或减缓疾病或病症的进展，改善疾病或病症状态，提供疾病或病症的缓解(无论是部分或全部)，减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其它药物的剂量，增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果，延缓疾病或病症的进展，提高生活质量和/或延长患者的存活期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理学结果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
如本文所使用的，“约”参数或值包含并描述了该参数或值本身。例如，“约X”包含并描述了X本身。
如贯穿本说明书使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不需要发生，并且所述描述包含其中所述事件或情况发生的实例以及其中所述事件或情况不发生的实例。例如，“氮原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N O)部分”意指所述氮原子可以但不需要被氧化，并且所述描述包含所述氮原子不被氧化的情形和所述氮原子被氧化的情形。
化合物
本发明提供了式1的化合物：
其中n是1或2；并且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。
与氟的键，图示为
表明氟原子和甲氧基嘧啶基团相对于彼此可以是Z(同侧，一起)或E(异侧，相反)(Brecher,J.,等人,“立体化学构型的图形表示(GraphicalRepresentation of Stereochemical Configuration)”,《纯粹与应用化学(Pure andAppl.Chem)》,2006,78(10)1897,第1959页)。式1所示的结构包含具有Z立体化学构型、E立体化学构型的化合物或Z或E立体化学构型的化合物的混合物。本发明的优选的化合物具有E立体化学构型。
在一种形式中，本发明提供了作为游离碱的式1的化合物。在其它形式中，本发明提供了作为酸加成盐的式1的化合物，如单或二HCl加成盐或磺酸盐，优选4-甲基苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。
在一种形式中，本发明提供了式2的化合物：
其中n是1或2；并且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。
在另一种形式中，本发明提供了式3的化合物：
其中n是1或2；并且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供了根据式1、式2和式3之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。在另一个实施例中，本发明提供了根据式1、式2和式3之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式1、式2和式3之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。在又另一个实施例中，本发明提供了根据式1、式2和式3之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。
在另一种形式中，本发明提供了式4的化合物
其中R1是H或-CH3，或其药学上可接受的盐。
在另一种形式中，本发明提供了根据式5的化合物
或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，式5的化合物作为酸加成盐提供。优选地，酸加成盐是单或二HCl加成盐或磺酸盐，如甲磺酸或4-甲基苯磺酸加成盐以提供甲磺酸盐或4-甲基苯磺酸(甲苯磺酸)盐。在一个实施例中，式5的化合物作为甲苯磺酸盐提供。
在另一种形式中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括根据式1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施例中，药物组合物包括根据式5的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述盐的药学上可接受的阴离子是一氯或二氯、甲磺酸或4-甲基苯磺酸(甲苯磺酸)。在一个实施例中，式5的化合物作为甲苯磺酸盐提供。
方法
呼吸道病症的治疗
本文提供了治疗如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等呼吸道疾病的方法，包括施用有效量的抗炎剂。在一些实施例中，所述方法包括施用SSAO抑制剂。在一些实施例中，所述化合物是SSAO抑制剂，所述抑制剂对SSAO的选择性高于对MAO-A和MAO-B的选择性。在一些实施例中，所述化合物是不抑制MAO-A和MAO-B的选择性SSAO抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括施用如本文所描述的化合物。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的式5的化合物或其甲苯磺酸盐。
在一些实施例中，本文提供了用于治疗呼吸道疾病或病症的方法，所述方法包括向个体施用有效量的本文所提供的化合物。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有ARDS的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有肺炎的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有慢性阻塞性肺病(COPD)的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有肺癌的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有哮喘的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有急性肺炎的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗个体的烟雾吸入。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有肺纤维化的个体。在一些实施例中，所述方法包括治疗患有肺功能下降的个体。
当流体在肺部微小的弹性气囊(肺泡)中积聚时，就会发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。流体使肺部无法充满足够的空气，这意味着更少的氧气到达血流。这剥夺了器官运作所需的氧气。ARDS可以基于体格检查来诊断。胸部X射线可以显示肺部的哪些部分和肺部的多少部分中有流体，以及心脏是否扩大。计算机断层扫描(CT)扫描将从许多不同方向拍摄的X射线图像组合成内部器官的横截面视图。CT扫描可以提供关于心脏和肺内部结构的详细信息。使用血液的测试可以测量氧气水平。其它类型的血液测试可以检查感染或贫血的迹象。超声心动图也可用于通过测量心脏中的电活动来检测ARDS。超声心动图还用于通过揭示心脏结构和功能的问题来诊断ARDS。ARDS的症状包含呼吸短促、呼吸费力且异常急促、低血压、精神错乱和极度疲倦。
因此，在一些实施例中，本文提供了一种治疗个体的ARDS的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的式5的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述方法包括减少由ARDS引起的一种或多种并发症。在一些实施例中，血栓、肺萎陷(气胸)、感染和/或肺纤维化减少。在一些实施例中，认知问题(如记忆丧失和思维清晰)减少。在一些实施例中，疲倦和虚弱减少。
在一些实施例中，所述方法包括治疗病毒感染，包括施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述方法包括治疗细菌感染。在一些实施例中，所述方法包括治疗SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒、偏肺病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌或疟疾。
在一些实施例中，待治疗的呼吸道病症是由病原体引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由病毒引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由寄生虫引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒、偏肺病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌或疟疾引起。在一些实施例中，呼吸道病症是由COVID-19引起的。
在一些实施例中，待治疗的呼吸道病症是由环境因素引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由吸入高浓度的烟雾或化学烟雾、吸入呕吐物或几乎溺水经历引起的。
在一些实施例中，待治疗的呼吸道病症是由潜在病状引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由败血症引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由头部、胸部或其它主要损伤引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由胰腺炎引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由输血引起的。在一些实施例中，呼吸道病症是由烧伤引起的。
在一些实施例中，本文提供了用于减轻呼吸道疾病的一种或多种症状的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物。在一些实施例中，呼吸困难减少。在一些实施例中，咳嗽减少。在一些实施例中，胸痛减少。在一些实施例中，粘液水平降低。在一些实施例中，咳血的频率或严重程度降低。在一些实施例中，噪声呼吸的频率水平降低。在一些实施例中，肺纤维化减少。在一些实施例中，肺功能改善。在一些实施例中，本文提供的方法增加了患有呼吸道疾病的个体的存活时间。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的式5的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种减少个体肺部炎症的方法，包括向个体施用有效量的本文提供的化合物。在一些实施例中，一种或多种肺部炎症标志物减少。在一些实施例中，炎性免疫细胞的气道浸润在治疗后减少。在一些实施例中，骨髓细胞的水平降低。在一些实施例中，个体肺中一种或多种免疫细胞或淋巴细胞的水平降低。在一些实施例中，肺中包含但不限于嗜中性粒细胞和巨噬细胞的白细胞水平降低。
在一些实施例中，在用本文提供的化合物治疗后，肺中的嗜中性粒细胞水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些实施例中，肺中的嗜中性粒细胞水平降低5％至50％、5％至40％或5％至20％。
在一些实施例中，本文提供的方法包括通过各种途径向个体(如人)施用本发明的化合物，如肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，所述化合物可以通过吸入施用以治疗呼吸道的病状。在一些实施例中，鼻内施用化合物。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括通过施用本文提供的化合物选择性地抑制SSAO。因此，在一些实施例中，MAO-A(单胺氧化酶A)不被抑制。在一些实施例中，MAO-B(单胺氧化酶B)不被抑制。在一些实施例中，MAO-A和MAO-B不被抑制。
在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A和/或MAO-B的IC50的至多1/100。在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A和/或MAO-B的IC50的至多1/1,000。在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A和/或MAO-B的IC50的至多1/10,000。在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A和/或MAO-B的IC50的1/100至1/10,000。在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A或MAO-B的IC50的1/100至1/1,000。在一些实施例中，化合物对SSAO的IC50是化合物对MAO-A和对MAO-B的IC50的至多1/100或至多1/1,000或至多1/10,000或1/100至1/10,000或1/100至1/1,000。
还提供了在个体中抑制SSAO活性一段时间的方法，包括在第一时间期间内向个体施用每日一次剂量的本文所描述的化合物(如式5的化合物)，然后是第二时间期间，在此期间停止施用所述化合物，其中在第一和第二时间期间内维持SSAO抑制活性。在一些实施例中，第一和第二时间期间各自为一周期间。例如，本文提供了一种在个体中抑制SSAO活性14天的方法，包括在前7天向个体施用每日一次剂量的本文所描述的化合物(如式5的化合物)，然后在接下来的7天中停止施用化合物，其中在整个14天期间维持个体中的SSAO抑制活性。
本文还提供了用于向有需要的个体施用本文所描述的化合物(如式5的化合物)的给药方案。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物。在一些实施例中，每隔一天向个体施用化合物。在一些实施例中，每两天、每三天、每四天、每五天或每六天向个体施用化合物。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续至少七天。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续至少14天。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续介于一周与四周之间的时间段。
在一些实施例中，向个体施用约1mg至约10mg的本文所描述的化合物(如式5的化合物)。如本文所描述的化合物的剂量基于化合物的游离碱，如式5的化合物的游离碱来确定。在一些实施例中，向个体施用约1mg至约5mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约1mg至约3mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约5mg至约10mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约1mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约2mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约3mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约4mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约5mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约6mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约7mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约8mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约9mg的化合物。在一些实施例中，向个体施用约10mg的化合物。在一些实施例中，每天向个体施用化合物，如每天一次。在一些实施例中，每周向个体施用化合物。在一个实施例中，所述化合物是式5的化合物或其药学上可接受的盐，如甲苯磺酸盐。
在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续至少七天，每日量为约1mg至约10mg或约1mg至约5mg或约1mg至约3mg或约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg中的任何一个。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续至少14天，每日量为约1mg至约10mg或约1mg至约5mg或约1mg至约3mg或约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg中的任何一个。在一些实施例中，每天一次向个体施用化合物，持续介于一周与四周之间的时间段，每日量为约1mg至约10mg或约1mg至约5mg或约1mg至约3mg或约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg中的任何一个。在任何此类实施例中，一个实施例中的每日施用是通过吸入。在任何此类实施例中，一个实施例中的每日施用是通过口服给药。在任何此类实施例中，一个实施例中的化合物是式5的化合物或其甲苯磺酸盐。
本文还提供了治疗呼吸道疾病的方法，所述方法包括将有效量的本文提供的化合物与第二药剂组合施用。在一些实施例中，第二药剂是抗病毒剂。在一些实施例中，第二药剂是抗菌剂。在一些实施例中，第二药剂是流感病毒抑制剂，如奥司他韦(OTV)，以商标名TAMIFLU出售。在一些实施例中，第二药剂是核苷酸类似物，如瑞德西韦(remdesivir)。在一些实施例中，第二药剂是如下所述的抗病毒化合物：De Clercq,E.和Li,G.过去50年批准的抗病毒药物(Approved antiviral drugs over the past 50years).《临床微生物学评论(Clin.Microbiol.Rev.)》29,695–747(2016)，其全部内容通过引用并入本文，特别是关于其中公开的抗病毒化合物。在一些实施例中，本文提供的化合物与第二药剂同时施用。在一些实施例中，本文提供的化合物和第二药剂依次递送。
制品和试剂盒
本公开进一步提供了在合适的包装中包括本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物或本文所描述的一种或多种单位剂量的制品。在某些实施例中，制品用于本文所描述的任何方法中。合适的包装是本领域已知的并且包含例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。可以进一步灭菌和/或密封制品。
本公开进一步提供了用于实施本公开的方法的试剂盒，所述试剂盒包括一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。试剂盒可以使用本文公开的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一个变形中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所描述的任何一种或多种用途，并且因此可含有用于本文所描述任何疾病的治疗的说明，例如用于如ARDS等呼吸障碍的治疗。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包括一个或多个容器，所述容器包括本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。可以将每种组分(如果存在多于一种组分)包装在单独的容器中，或者可以在交叉反应和保质期允许的情况下将一些组分组合在一个容器中。
试剂盒可以是单位剂量形式、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或可用于本文详述的疾病的另外的药物活性化合物的试剂盒，以提供对个体的长期有效治疗，例如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中的任何一个或更长。试剂盒还可以包含化合物的多个单位剂量和使用说明，并以足以在药房(例如，医院药房和配药房)中存储和使用的数量包装。
试剂盒可以任选地包含一组说明书，通常为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，所述说明书涉及本公开方法的一种或多种组分的使用。试剂盒随附的说明书通常包含有关组分及其对个体的施用的信息。
实例
实例1
氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)通过将伯胺(例如甲胺、MMA)脱氨基为醛、铵和H2O2，增加氧化应激，并通过向肝脏募集炎性细胞，加剧肝脏炎症和损伤，从而导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH中SSAO水平升高并与纤维化阶段相关。式5的化合物是一种选择性共价SSAO抑制剂，可减少NASH大鼠模型中的肝脏炎症和纤维化。进行了式5的化合物的单次递增剂量临床试验。
本文所描述的化合物可以通过WO 2018/028517中所描述的方法获得，所述文献通过引用整体并入本文，特别是关于制备本文详述的化合物的方法。
方法
四组8名健康参与者被随机分配以便以3:1的比率接受式5胶囊的化合物或匹配的安慰剂。在给药前和给药后的不同时间点确定式5的化合物和PD生物标志物的血浆水平。通过测量添加外源性底物(苄胺)后血浆H2O2产生的相对减少来确定SSAO抑制。测量了血浆中预计在SSAO抑制时增加的内源性甲胺(MMA)水平。给药后7(±3)天评估安全性。
在施用单剂量的研究药物(安慰剂或化合物)后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、48小时(仅SSAO活性)和168小时(仅SSAO活性)收集用于式5的化合物浓度和SSAO活性确定的血浆样品。通过非房室分析确定血浆PK参数。通过测量来自安慰剂和式5的活性化合物接受者的血浆样品中的过氧化氢(H2O2)产生水平来评估SSAO活性。相对于对应的给药前(基线)样品确定总胺氧化酶活性的变化百分比。
血浆中SSAO特异性胺氧化酶水平使用基本上如前所述的基于动力学的测定确定(Schilter等人)。在测量安慰剂和积极受体中的H2O2生成水平之前，通过向血浆样品中添加精氨酸来抑制内源性单胺氧化酶A和B。最大抑制通过另外用高剂量的式5的化合物处理的给药前(基线)样品定义，并且相对于基线样品计算SSAO特异性活性的百分比变化。
结果
招募了32名健康人参与者(100％男性、63％黑色人种、19％亚裔、13％白种人)并接受了单次口服剂量的式5的化合物(1mg、3mg、6mg和10mg，每个n＝6)或安慰剂(n＝2)。式5的化合物的血浆PK暴露在介于3mg与10mg剂量水平之间以大于剂量比例的方式增加。式5的化合物的平均半衰期范围为1小时至3小时。在给药后4小时，在所有剂量队列中观察到血浆SSAO活性几乎完全抑制，并且在单次给药式5的化合物后检测到持续抑制至多1周。最大血浆MMA水平随着式5的化合物而增加。没有报告临床相关的不良事件或实验室异常。
如表1所示，式5的化合物的剂量1mg、3mg、6mg和10mg均被良好耐受。
表1治疗相关不良事件
单剂量的式5的化合物的甲苯磺酸盐从血浆中迅速清除并且表现出大于剂量比例的血浆PK，介于3mg与10mg之间。
单剂量的式5的化合物迅速且有效地降低了所有受试者的血浆胺氧化酶活性，如图1A和图1B所示。在给药后4小时观察到几乎完全抑制SSAO特异性活性(图1A和图1B)。单次给药式5的化合物后，血浆SSAO胺氧化酶活性的抑制和血浆MMA的剂量依赖性增加持续至多1周，这表明尽管血浆半衰期短，但有效的共价靶标参与和支持每天一次给药(图1A和图1B)。
在所有剂量水平下，式5的化合物的浓度(Cmax)是MAO-A和MAO-B的IC50浓度的1/800以下。
表2–生物化学活性(IC50μM)
观察到甲胺的剂量依赖性增加，表明在整个剂量范围内有效的血浆SSAO靶标参与(图1D)。
结论
施用单次口服剂量范围为1mg至10mg的式5的化合物在健康受试者中是安全的并且耐受性良好。式5的化合物在单次给药后抑制SSAO活性至多七天。这表明式5的化合物可通过选择性抑制SSAO有效治疗疾病或病症，如呼吸道疾病。其也可能仅在单次给药后表现出SSAO活性，持续七天，这表明每天施用，持续一周可能会产生两周的治疗效果。
实例2
在患有严重肺功能障碍的COVID-19患者中对式5的化合物进行了2a期概念验证研究。同时进行临床前和临床药效学和生物标志物研究。进行实验以测试式5的化合物在急性和慢性肺损伤、ARDS和病毒诱导的肺损伤模型中的作用。
实例3
进行实验以测试式5的化合物是否可以抑制肺中炎性细胞的浸润，如Schliter等人《呼吸研究(Respiratory Research)》16:42(2015)中所述。简而言之，将BALBc小鼠麻醉并给予免疫原性组合物，如脂多糖、肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、尘螨(Dermatophagoides pternyssinus)、rCXCL1。还进行盲肠结扎和穿刺以诱导败血症。
向小鼠施用式5的化合物。在时间点，进行测量以评估式5的化合物的PK/PD和化合物对肺部炎症的影响。
MAO-A、MAO-B、DAO、LOXL2和LOX的水平使用成花测定(florigenic assay)测量。测量肺中的总细胞和嗜中性粒细胞。测量细胞粘附和滚动。还测量了存活率。
实例4
感染冠状病毒的衰老小鼠被用作病毒诱导的ARDS的模型，如Chen等人,《病毒学杂志(J.Virology)》84(3)1298-1301(2010)中所述。简而言之，小鼠适应的SARS-CoV在Vero细胞中繁殖，滴度为106.5(50％组织培养感染剂量)。Vero细胞维持在OptiPro SFM(加利福尼亚州英杰公司(Invitrogen,CA))中。12个月至14个月大的雌性BALB/c小鼠鼻内(i.n.)施用105TCID50的小鼠适应的SARS-CoV。
向小鼠施用式5的化合物。在连续时间点采集肺。评估组织病理学、发病率和死亡率。
实例5
小鼠适应的SARS冠状病毒攻击模型用于评估式5的化合物的功效。
使用了Sheahan等人,《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》9(2017年6月28日)中的方法。简而言之，小鼠被10e4 PFU/50mL(预防研究)或10e3 PFU/50mL(治疗研究)小鼠适应的SARS-CoV MA15感染。Roberts等人《公共科学图书馆·病原学(Plos Pathogens)》,(2007)1月；3(1)。每天对动物称重以监测与病毒相关的体重减轻。
向小鼠施用式5的化合物。
在时间点处死小鼠并使用病毒斑块测定或病毒RNA定量方法检测病毒水平。
实例6
使用甲型流感病毒感染的小鼠致死攻击模型来评估式5的化合物的功效。
仪器：此研究中使用的主要仪器包含电子天平、生物安全柜-II和离心机(赛默飞世尔科技公司(Thermo&Fisher))、CO2温育箱(赛默公司(Thermo))、细胞计数(英杰公司)、组织裂解器II(凯杰公司(Qiagen))、Nanodrop 1000(赛默科技公司(ThermoScientific))、酶标仪SpectraMax(分子装置公司(Molecular Devices))、Luminex(伯乐公司(BIO-RAD))、血液分析仪(西门子公司(Siemens))。
试剂：此研究使用的关键试剂包含MDCK细胞、DME培养基、Ultra MDCK无血清培养基、多聚甲醛、结晶紫、小鼠细胞因子检测试剂盒(Th1/Th2 Cytokine 11-Plex MouseProcartaPlexTM Panel)和羟脯氨酸定量试剂盒。磷酸奥司他韦用作阳性对照。PBS用作式5的化合物和磷酸奥司他韦的媒剂和溶剂。
调配物：将奥司他韦以0.5mg/mL和1.0mg/mL的浓度溶解于PBS中。将式5的化合物以2.0mg/mL和4.0mg/mL的浓度溶解于上述溶剂中。通过超声和搅拌获得澄清溶液。每天制备并在使用前在4℃下储存。
病毒：甲型流感病毒、H1N1的WSN/33毒株，3.0×106p.f.u./mL
生命周期内方法
将144只雌性6周至8周龄无病原体BALB/c小鼠分为16组，分别表示健康对照(1组)、媒剂(1组)、奥司他韦单一疗法(阳性对照，2组)、式5的化合物单一疗法(2组)以及奥司他韦和式5的化合物组合治疗(2组)，每组8只或10只小鼠。10只小鼠队列用于第6天的样品收集，8只小鼠队列用于体重和死亡率监测。在第0天或第1天至第5天或第6天的PO方案之后用媒剂或测试化合物治疗小鼠，第一剂量在接种前2小时(预防组)或接种后36小时(治疗组)给予，接种甲型流感病毒WSN/33毒株进行致死攻击，接种剂量为15,000p.f.u./小鼠/50μL，在全身麻醉下通过鼻途径递送。每天监测所有小鼠的体重减轻(BWL)、健康状况和死亡率。
在第6天处死样品收集组中的小鼠进行肺病毒滴定和组织学评估；采集支气管肺泡灌洗液(BALF)样品用于细胞因子检测和免疫细胞计数；通过下颌下静脉穿刺采集血液用于血浆收集。
在研究结束时监测监测组中的小鼠。在第14天处死存活的小鼠，采集肺样品用于羟脯氨酸定量和肺纤维化分析，作为体内功效的量度。还收集了肾脏和血浆。通过在7,000×g、4℃下离心10分钟从K2EDTA抗凝血液样品中获得血浆样品。血浆样品储存在-80℃下，直到转移用于进一步测定。
表3：研究设计和时间表。
生命周期后方法
病毒滴定：肺病毒滴度通过斑块测定用以下程序确定。
a).细胞接种：MDCK细胞以1.67×105/mL、3mL/孔接种在6孔板中。将板在CO2温育箱中温育过夜以获得单层细胞。
b).样品处理：用组织裂解器将肺样品均质化。通过离心获得肺匀浆的上清液，然后用培养基连续稀释10倍。
c).接种：将0.1mL上清液和连续稀释液移入接种的6孔板中，吸收4小时。
d).温育：去除液体培养基并用低熔点琼脂糖培养基代替。琼脂糖凝固后，将板放入CO2温育箱中3天。
e).固定和染色：细胞用4％多聚甲醛固定，并且用0.5％结晶紫染色用于计数。
f).斑块计数：肉眼计数照片中的斑块，计算病毒滴度，表示为Log10(斑块/g肺组织)＝Log10(斑块/孔*1000*稀释因子)。
细胞因子检测：通过Luminex使用上述试剂盒按照制造商提供的方案和操作手册检测BALF中的GM-CSF、IFNγ、IL-1β、IL-12p70、IL13、IL-18、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和TNFα水平。
BALF中的细胞计数：BALF样品中的白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞按照操作手册用血液分析仪进行测试。
肺组织学检测：通过HE/Masson染色和评分来分析肺组织学和纤维化。
a).组织脱水：将所有在10％中性缓冲福尔马林(NBF)中固定24小时至48小时的组织样品修剪成约3mm至5mm的厚度，放入包埋盒中，并且在组织处理器中脱水。
b).石蜡包埋和组织切片：使用组织包埋机将所有脱水组织用石蜡包埋，成品石蜡块在室温(RT)下储存直到切片。
c).H&E染色程序：染色前，将所有组织切片在60℃下温热至少45分钟。此后将样品放入自动染色机并进行预设程序。
d).组织病理学评估：切片由病理学家检查并为肺损伤评分。
羟脯氨酸定量：按照制造商提供的方案和操作手册，使用商业试剂盒确定羟脯氨酸。
数据分析
对数据进行统计学分析以观察媒剂与测试制品之间的结果差异，p>0.05，无显著差异，p<0.05，显著差异，p<0.01，极显著差异。通过双向ANOVA分析BWL。通过对数秩进行存活分析。通过单向ANOVA进行肺病毒滴度、BALF细胞因子水平、羟脯氨酸水平和肺病理学分析。
通过BLW、存活比例以及肺病毒滴度确定测试制品的体内功效。免疫细胞计数和细胞因子水平用于评估抗炎作用。HE染色用于肺病理学评估。Masson染色和羟脯氨酸检测用于肺纤维化评估。
结果
在生命周期研究的整个时段期间，每天监测小鼠的体重。通过第0天体重归一化的体重减轻(BWL)(图2A)。
表4.存活状态
肺病毒滴度检测：所有小鼠均按指示处理并在第6天处死以进行肺病毒滴定。通过斑块测定进行滴定。数据显示为平均值±SEM，并且通过斑块测定进行分析(图2B)。除非另有说明，N＝5(对于媒剂组N＝6)。数据通过单向ANOVA进行分析，并通过邓奈特(Dunnett)的多重比较检验进行校正。NS，不显著(p>0.05)；***与媒剂组相比，p<0.001。
BALF细胞因子分析：检测BALF细胞因子水平(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF；IFN-γ、IL-1β、IL-12p70、IL13、IL-18、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和TNFα)以评估式5的化合物治疗IAV感染小鼠模型的免疫调节作用(图2C-2M)。
BALF中的细胞计数(图2N；WBC＝白细胞；NEUT＝嗜中性粒细胞；LYM＝淋巴细胞；MONO＝单核细胞)。
病理学评估：在第6天通过HE染色对表5中确定的每个类别进行肺组织病理学评分。不同类别的评分总和绘制在图2O中。
表5肺组织学评分
纤维化评估。进行Masson染色。评分：0＝正常肺；1肺泡或细支气管壁增厚中的胶原蛋白纤维极少；2/3壁轻度或中度增厚，对肺结构无明显损害；4/5纤维化增加，肺结构明显受损，形成纤维带或小纤维团；6/7结构严重扭曲和大纤维区域；8区域的完全纤维闭塞。**P<0.01；***与健康对照相比，p<0.001。误差条表示SEM(图2P)。
羟脯氨酸检测：在第14天收集的BALF样品中测量了羟脯氨酸水平，低于定量下限(0.2ug/uL)。
组合预防组100％的小鼠存活到研究结束，组合治疗组为87.5％(表4)。组合治疗和预防治疗显示肺病毒滴度显著降低(图2B)。组合治疗和预防治疗降低了BALF样品中IL-12p70(图2F)、IL-6(图2L)和TNFα(图2M)的水平。组合预防治疗显示NEUT数量计数较低(图2N)。HE染色显示，组合预防治疗显著减少病理损伤，组合治疗组有中度改善(图2O)。如通过Masson染色对肺组织的组织学评估所测量的，组合预防治疗组显示肺纤维化的中度减少(图2P)。
总之，这些数据表明奥司他韦疗法与式5的化合物的组合在降低甲型流感病毒感染的小鼠致死攻击模型中的发病率和死亡率方面是有效的。在此模型中，式5的化合物作为单一疗法或与奥司他韦组合治疗似乎不会加剧病毒复制或病理学。
本说明书中提到的所有出版物，包含专利、专利申请和科学文章，出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度就如同每个单独的出版物，包含专利、专利申请或科学文章，被具体且单独地指明通过引用并入一般。
尽管出于清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据上述教导可以进行某些较小的变化和修改。因此，描述和实例不应该被解释为限制本发明的范围。
Claims (11)
1.一种治疗呼吸道疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式5的化合物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述呼吸道疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述个体的肺部炎症被减轻。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体的嗜中性粒细胞水平降低。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述个体患有由病原体引起的急性呼吸窘迫综合征。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述病原体是病毒或细菌。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述病原体选自由以下组成的组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒、偏肺病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌、COVID-19和疟疾。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中每天一次向所述个体施用所述化合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述化合物以约1mg至约10mg的剂量施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中MAO-A和MAO-B未被抑制。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述化合物鼻内递送或通过吸入递送。
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