KR20230034269A - 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염의 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 covid-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents

아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염의 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 covid-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDF

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Abstract

아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염을 포함하는 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 COVID-19 감염 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 약학적 조성물은 적은 투여 용법 및 투여 용량으로도 해열 효과가 우수하고, 부작용이 적고, 상기도 감염증, COVID-19, 및 인플루엔자에 대한 치료 및 예방 효과가 우수하다.

Description

아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염의 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 COVID-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법{Pharmaceutical composition containing artesunate or salts thereof and pyronaridine or salts thereof for antipyresis, antiinflammation, antivirus, or for preventing or treating COVID-19, and method using the same}
아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염을 포함하는 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 COVID-19 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다.
피라맥스® 정은 아르테수네이트(Artesunate) 60 mg과 피로나리딘 인산염(Pyronaridine phosphate) 180 mg의 복합 제형으로, 말라리아 치료제로 개발되었다. 아르테수네이트와 피로나리딘이 COVID-19 및 인플루엔자에 대해 시험관 내에서 항바이러스 효과가 있는 것으로 보고되었다(Joon-Yong Bae et al., bioRxiv, 「Pyronaridine and artesunate are potential antiviral drugs against COVID-19 and influenza」, July 28, 2020). 피라맥스 정은 최근 COVID-19에 대하여 말라리아치료 용법/용량과 동일하게 임상시험 중이다. 이러한 용법/용량을 정한 이유는, 세포실험 결과 피로나리딘과 알테수네이트의 SARS-CoV-2에 대한 IC90 농도를 인체에서 도달하려면 말라리아치료 용법 및 용량 이상의 용량을 복용해야 하기 때문이다. 이는 인플루엔자 바이러스의 경우도 마찬가지이다. 말라리아 치료 용법 및 용량은 다음과 같다.
Figure pat00001
발열성 질환, 혹은 상기도 감염을 동반한 발열성 질환에서 말라리아 치료를 위한 용법 및용량을 투여하는 것이 최적일 것으로 예상되었다. 그러나, 말라리아 치료 용법 및 용량에서 피라맥스는 오심 및 구토를 유발하거나, 중증의 신장애 및 간장애를 야기하거나, 빈혈, 호산구증가증, 호중구감소증, 및 혈소판 수 증가 등의 혈액학적 이상반응이 일어나는 등의 부작용이 있을 수 있다.
따라서, 발열성 질환, 혹은 상기도 감염을 동반한 발열성 질환에 최적의 예방 또는 치료 효과를 나타내고, 부작용이 적은 피라맥스의 투여 용량 및 용법을 개발할 필요가 있다.
해열, 항염증, 또는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
해열, 항염증, 또는 항바이러스용 약학적 조성물을 이용하여 열을 감소시키는 방법을 제공한다.
해열, 항염증, 또는 항바이러스용 약학적 조성물을 이용하여 상기도 감염증, 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 또는 인플루엔자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 아르테수네이트(artesunate) 또는 이의 염, 및 피로나리딘(pyronaridine) 또는 이의 염을 포함하는 해열, 항염증, 또는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
아르테수네이트(artesunate)는 디히드로아르테미시닌-12-알파-숙신산염(dihydroartemisinine-12-alpha-succinate), 숙시닐 디히드로아르테미시닌(succinyl dihydroartemisinin), (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-데카히드로-3,6,9-트리메틸-3,12-에폭시-12H-피라노(4,3-j)-1,2-벤조디옥세핀-10-올, 히드로겐 숙신산염으로 불릴 수 있다. 아르테수네이트는 CAS 번호 88495-63-0 또는 88495-63-3의 화합물일 수 있다. 상기 아르테수네이트는 아르테수네이트의 입체이성질체, 염, 용매화물, 수화물, 산, 무수물, 또는 유리 염기 형태일 수 있다.
아르테수네이트는 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
Figure pat00002
.
아르테수네이트는 말라리아의 치료제일 수 있다. 아르테수네이트는 정맥 주사, 근육 주사, 경구, 또는 직장내로 투여될 수 있다. 아르테수네이트는 용혈성 빈혈 또는 심각한 알러지 반응을 야기할 수 있다.
피로나리딘(pyronaridine)은 4-[(7-클로로-2-메톡시벤조[b]-1,5-나프티리딘-10-일)아미노]-2,6-비스(1-피롤리디닐메틸)페닐 또는 말라리딘(malaridine)으로 불릴 수 있다. 피로나리딘은 CAS 번호 74847-35-1의 화합물일 수 있다. 상기 피로나리딘은 피로나리딘의 입체이성질체, 염, 용매화물, 수화물, 산, 무수물, 또는 유리 염기 형태일 수 있다.
피로나리딘은 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
Figure pat00003
.
피로나리딘은 말라리아, 암, 또는 에볼라의 치료제일 수 있다. 피로나리딘은 경구, 근육 주사, 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다.
용어 "염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈락투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 아르테수네이트의 염은 아르테수네이트 나트륨염일 수 있다.
상기 피로나리딘의 염은 피로나리딘의 인산염, 황산염, 염산염, 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 말레인산염, 또는 푸마르산염일 수 있다. 상기 피로나리딘 인산염은 피로나리딘 사인산염(tetraphosphate)일 수 있다.
용어 "해열"은 개체의 체온을 정상 범위로 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 해열은 발열 상태의 체온을 내리게 하거나 정상 체온은 내리지 않게 하는 것을 말한다. 발열은 체온이 정상 범위 이상으로 상승하는 상태를 말한다. 인간의 경우, 항문(직장) 또는 고막 체온이 약 38.0℃ 이상, 구강(입안) 체온이 약 37.5℃ 이상, 및 겨드랑이 체온이 약 37.2℃ 이상 중 하나 이상의 기준에 해당하는 경우, 발열이 있다고 할 수 있다.
용어 "항염증(antiinflammation)"은 염증을 억제하거나 없애는 효능을 말한다. 상기 염증은 바이러스성 염증일 수 있다.
용어 "항바이러스(anti-viral)"는 바이러스를 사멸시키거나 성장을 억제하는 효능을 말한다.
상기 약학적 조성물은 아르테수네이트 또는 이의 염, 및 피로나리딘 또는 이의 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 중 각 성분 당 약 1 ㎍ 내지 약 2 g, 약 10 ㎍ 내지 약 1 g, 약 100 ㎍ 내지 약 1 g, 약 1 mg 내지 약 1 g, 약 5 mg 내지 약 900 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 700 mg, 약 30 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 400 mg, 약 30 mg 내지 약 300 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 1 g, 약 50 mg 내지 약 900 mg, 약 60 mg 내지 약 800 mg, 약 70 mg 내지 약 800 mg, 약 80 mg 내지 약 800 mg, 약 90 mg 내지 약 800 mg, 약 90 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 720 mg일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기도 감염증에 의한 열을 감소시키는 것일 수 있다. 상기도감염증(upper respiratory tract infection: URTI)은 기도의 상부, 즉 코, 부비동, 인두, 후두 등에 급성 감염이 발생하는 질환을 말한다. 상기 상기도 감염증은 코막힘, 인후통, 편도염, 인두염, 후두염, 부비동염, 중이염, 감기, 또는 이들의 조합의 증상을 가질 수 있다. 상기 상기도 감염증은 바이러스, 세균, 진균, 또는 기생충에 의한 감염증일 수 있다.
상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(influenza　virus), 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza　virus), 호흡기세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 엔테로바이러스(enterovirus), 및 코로나바이러스(coronavirus)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS) 코로나바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군-코로나바이러스 2(Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2: SARS-CoV-2), 또는 중동 호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome: MERS) 코로나바이러스일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기도 감염증, 코로나바이러스감염증-19(coronavirus disease 2019: COVID-19) 또는 인플루엔자(influenza)의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다. 상기 COVID-19의 병원체는 SARS-CoV-2일 수 있다. 상기 COVID-19의 증상은 발열(약 37.5℃ 이상), 기침, 호흡곤란, 오한, 근육통, 두통, 인후통, 후각 또는 미각의 소실, 피로, 식욕 감소, 가래, 소화기증상(오심, 구토, 설사 등), 혼돈, 어지러움, 콧물이나 코막힘, 객혈, 흉통, 결막염, 피부 증상, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 인플루엔자(influenza)는 인플루엔자 바이러스가 상기도에 침입하여 바이러스 감염증을 일으키는 호흡기 질환이다. 상기 인플루엔자는 약 39℃ 이상의 고열, 기침, 흉통, 콧물/코막힘, 인후통, 두통, 전신통, 근육통, 피로감, 쇠약감, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 증상(예, 발열, 염증)이나 질환(예, 상기도 감염증, COVID-19, 인플루엔자)의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 증상(예, 발열, 염증)이나 질환(예, 상기도 감염증, COVID-19, 인플루엔자)의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약 30 mg 내지 약 240 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 약 90 mg 내지 약 720 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 상기 아르테수네이트 또는 그의 염은 약 30 mg 내지 약 220 mg, 약 30 mg 내지 약 200 mg, 약 30 mg 내지 약 180 mg, 약 30 mg 내지 약 160 mg, 약 30 mg 내지 약 140 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 240 mg, 약 50 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 70 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 90 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 110 mg 내지 약 240 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 120 mg일 수 있다. 상기 피로나리딘 또는 그의 염은 약 90 mg 내지 약 660 mg, 약 90 mg 내지 약 600 mg, 약 90 mg 내지 약 540 mg, 약 90 mg 내지 약 480 mg, 약 90 mg 내지 약 420 mg, 약 90 mg 내지 약 360 mg, 약 110 mg 내지 약 720 mg, 130 mg 내지 약 720 mg, 150 mg 내지 약 720 mg, 170 mg 내지 약 720 mg, 180 mg 내지 약 720 mg, 110 mg 내지 약 660 mg, 130 mg 내지 약 600 mg, 150 mg 내지 약 540 mg, 160 mg 내지 약 420 mg, 또는 160 mg 내지 약 360 mg일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약 60 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 약 180 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 포함하는 복합 제제일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단일 투여 또는 개별 투여용 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 또는 별개의 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약 60 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 약 180 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 포함하는 복합 제제일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 피라맥스® 정일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 1일 1회 내지 2회, 1주 1회 내지 5회, 2주 1회 내지 5회, 또는 1개월에 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 1회 투여시 피라맥스 1정, 2정, 3정, 또는 4정으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 1개월 이내, 2 개월 이내, 또는 3개월 이내에 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 해열 활성 또는 통증 억제 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 공지의 유효 성분은 살리실산 유도체(아스피린 등), 아닐린유도체(아세트아미노펜, 페나세틴 등), 비라조론유도체(술피린, 아미노피린 등), 비스테로이드성 항염증제(인도메타신, 메페남산, 이부프로펜 등), 또는 이들의 조합이다.
상기 제제는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 제제는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 제제는 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 제제는 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 제제는 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다. 상기 제제는 피하투여, 근육투여, 또는 정맥 투여를 위한 주사제일 수 있다.
다른 양상은 개체에 30 mg 내지 240 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 90 mg 내지 720 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 열을 감소시키는 방법을 제공한다.
아르테수네이트, 피로나리딘, 염, 및 투여는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 발열이 생기거나 발열이 발생할 위험이 있는 개체일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
다른 양상은 개체에 30 mg 내지 120 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 90 mg 내지 360 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 상기도 감염증, 코로나바이러스감염증-19(COVID-19), 또는 인플루엔자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
개체, 아르테수네이트, 피로나리딘, 염, 투여, 상기도 감염증, 코로나바이러스감염증-19, 인플루엔자, 예방 및 치료는 전술한 바와 같다.
아르테수네이트 또는 그의 염, 및 피로나리딘 또는 그의 염을 포함하는 해열, 항염증, 항바이러스용, 또는 COVID-19 감염 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 및 이를 이용한 방법에 따르면, 적은 투여 용법 및 투여 용량으로도 해열 효과가 우수하고, 부작용이 적고, 발열성 질환, 상기도 감염증, COVID-19, 및 인플루엔자에 대한 치료 및 예방 효과가 우수하다.
도 1 내지 3은 발열성 질환에 대한 피라맥스 정의 투여 시간(t, 시)에 대한 해열 환자의 인원(명)을 나타낸 그래프이다.
도 4 내지 7은 발열 및 다른 상기도 감염증에 대한 피라맥스 정의 투여 시간(t, 시)에 대한 해열 환자의 인원(명)을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 피라맥스 정의 해열 또는 발열 예방 효과의 확인
(1) 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 부작용의 확인
피라맥스 정을 말라리아 치료 용법 및 용량인 1일 1회 4정의 투여시, 오심 및 구토 등의 부작용이 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다.
피라맥스 정의 용법 및 용량을 달리하였을 때 부작용을 확인하기 위해, 피라맥스 정을 복용한 420명의 사람을 대상으로 부작용 여부를 확인하였다. 420명의 사람 중 41명(9.8%)에서 부작용을 경험하였고, 90.2%는 부작용이 전혀 없었다. 부작용 중 대부분은 오심과 구토였다. 구체적으로, 1일 1회 1정 투여군(n=240)에서는 23명(9.5%)에서 부작용이 발생하였다. 1일 1회 2정 투여군(n=80)에서는 3명(3.75%)에서 부작용이 발생하였고, 1일 1회 3정 투여군(n=86)에서는 8명(9.3%)에서 부작용이 발생하였고, 1일 1회 4정 투여군(n=14)에서는 7명(50%)에서 부작용이 발생하였다.
피라맥스 정을 장기 복용하였을 때 부작용을 확인하기 위해, 피라맥스 정을 최장 8개월까지 장기로 복용한 108명의 사람을 대상으로 부작용 여부를 확인하였다. 108명의 사람 중 1주 2정 투여군(n=5), 1주 1정 투여군(n=86), 및 2주 1정 투여군(n=16)에서 부작용이 전혀 나타나지 않았다.
따라서, 1일 1회, 2회, 3회 투여는 1일 4회 투여용법에 비하여 부작용이 낮고, 1회 4정을 투여시 더 적은 용량보다 부작용 발현 확률이 훨씬 높게 나타났다. 정기적으로 장기 투여한 경우에도 부작용이 낮은 것으로 확인되었다.
그러므로, 피라맥스는 1일 1회 4정 보다 낮은 용량으로 투여시 피라맥스에 의한 부작용을 줄일 수 있다.
(2) 발열성 질환에 대한 해열 효과
1) 환자군의 선별
'발열'이라는 동일한 증상이 있는 45 kg 이상의 환자(n=63)를 모집하였다. 항문(직장) 또는 고막 체온이 38.0℃ 이상, 구강(입안) 체온이 37.5℃ 이상, 및 겨드랑이 체온이 37.2℃ 이상 중 하나 이상의 기준에 해당하는 경우, 발열 증상이 있는 것으로 판정하였다.
발열 증상이 있는 환자들을 무작위적으로, 피라맥스 정을 1일 1회 1정을 투여한 군(Group 1), 1일 1회 2정을 투여한 군(Group 2), 1일 1회 3정을 투여한 군(Group 3)으로 분류하였다. 각각의 군에서, 피라맥스 정을 투여한 시점(0 시)으로부터 발열이 소실되기까지 걸리는 시간(t, 시)을 측정하였다.
구분 빈도(명) 백분율(%)
Group 1 22 34.9
Group 2 21 33.3
Group 3 20 31.7
전체 63 100.0
표 1에 나타난 바와 같이, 전체 대상자 63명 중 Group 1에 속하는 사람이 22명(34.9%)이며, 다음인 Group 2는 21명(33.3%)이 속하며, 다음인 Group 3는 20명(31.7%)이 속한다.
2) 피라맥스 정의 투여 용량의 그룹 별 해열 시간
피라맥스 정을 투여받은 전체 대상자 63명에서 해열 시간에 따른 빈도(명) 및 백분율(%)을 산출하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
해열 시간(시) 빈도(명) 백분율(%)
0<t≤12 4 6.3
12<t≤24 12 19.1
24<t≤48 32 50.8
48<t≤72 9 14.3
72<t 6 9.5
전체 63 100.0
표 2에 나타난 바와 같이, 전체 대상자 63명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 32명(50.8%)이었다. 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 12명(19.1%)이고, 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 9명(14.3%)이었다. 0 시간 내지 12 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 4명(6.3%)이고, 72 시간 이상에서 해열 효과가 나타난 환자는 6명(9.2%)이다.피라맥스 정의 투여 용량에 따른 그룹 별로 해열 시간을 분석하고 그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다.
그룹 효과 전체
0<t≤12 12<t≤24 24<t≤48 48<t≤72 72<t
Group 1 2 12 8 0 0 22
9.1% 54.5% 36.4% 0.0% 0.0% 100.0%
Group 2 2 0 18 1 0 21
9.5% 0.0% 85.7% 4.8% 0.0% 100.0%
Group 3 0 0 6 8 6 20
0.0% 0.0% 30.0% 40.0% 30.0% 100.0%
전체 4 12 32 9 6 63
6.3% 19.1% 50.8% 14.3% 9.5% 100.0%
(Fisher 정확 검정 = 58.507, p = 0.000)표 3 및 도 1에 나타난 바와 같이, 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 63명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2에 속하는 환자가 18명으로 가장 많았다. 그 다음으로, 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1에 속하는 환자가 12명으로 많았다. 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 Group 3에 속하는 환자와 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 각각 8명이었다. 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 3의 환자와 72 시간 이상에 서 해열 효과가 나타난 Group 3의 환자가 각각 6명이고, 0 시간(즉, 투여 직후) 내지 12 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1 및 Group 2의 환자가 각각 2명이었다. 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2의 환자가 1명 있고, 그 외에는 해당자는 없었다.
3) 그룹간 교차 분석
Group 1 및 Group 2 간에 교차분석을 수행하고, 그 결과를 표 4 및 도 2에 나타내었다.
그룹 효과 전체
0<t≤12 12<t≤24 24<t≤48 48<t≤72
Group 1 2 12 8 0 22
9.1% 54.5% 36.4% 0.0% 100.0%
Group 2 2 0 18 1 21
9.5% 0.0% 85.7% 4.8% 100.0%
전체 4 12 26 1 43
9.3% 27.9% 60.5% 2.3% 100.0%
(Fisher의 정확검정 = 18.535, p = 0.000)표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이, Group 1 및 Group 2 간의 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 43명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2에 속하는 환자가 18명으로 가장 많았다. 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1에 속하는 환자가 12명으로 많고, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 8명이었다. 두 그룹 모두 0 시간 내지 12 시간에 해열 효과가 나타난 환자가 2명씩 있으며, Group 2에는 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 사람이 1명 있다.
Group 2 및 Group 3 간의 교차분석 결과를 표 5 및 도 3에 나타내었다.
그룹 효과 전체
0<t≤12 24<t≤48 48<t≤72 72<t
Group 2 2 18 1 0 21
9.5% 85.7% 4.8% 0.0% 100.0%
Group 3 0 6 8 6 20
0.0% 30.0% 40.0% 30.0% 100.0%
전체 2 24 9 6 41
4.9% 58.5% 22.0% 14.6% 100.0%
(Fisher의 정확검정 = 19.123, p = 0.000)표 5 및 도 3에 나타난 바와 같이, Group 2 및 Group 3 간의 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 41명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2에 속하는 환자가 18명으로 가장 많았다. 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 Group 3에 속하는 환자가 8명으로 많았다. Group 3에는 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 환자와 72 시간 이상에서 해열 효과가 나타난 환자가 6명씩이었다. Group 2에는 0 시간 내지 12 시간에 해열 효과가 나타난 환자 2명과 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 있는 환자 1명이 있었다.
따라서, Group 1이 Group 2에 비해, 그리고 Group 2가 Group 3에 비해 더 빠르게 발열이 소실되었고, 이는 모두 통계적으로 유의하였다.
(3) 발열 및 다른 상기도 감염증에 대한 해열 효과
'발열 및 다른 상기도 감염증상'이 있는 45 kg 이상의 환자(n=22)를 모집하였다. 환자들을 실시예 1.(2).1)에 기재한 바와 같이 용법 및 용량에 따라 투여군을 분류한 후, 발열이 소실되기까지 걸리는 시간(t, 시)을 측정하였다.
구분 빈도 퍼센트
Group 1 10 45.5
Group 2 7 31.8
Group 3 5 22.7
전체 22 100.0
전체 22명의 대상자 중 Group 1에 속한 환자가 10명(45.5%)으로 가장 많았다. Group 2가 7명(31.8%)으로 다음으로 많고, Group 3이 5명(22.7%)으로 가장 적었다.피라맥스 정을 투여받은 전체 대상자에서 해열 시간에 따른 빈도(명) 및 백분율(%)을 산출하고, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
해열 시간(시) 빈도(명) 백분율(%)
12<t≤24 4 18.2
24<t≤48 13 59.1
48<t≤72 2 9.1
72<t 3 13.6
전체 22 100.0
표 7에 나타난 바와 같이, 전체 대상자 22명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 13명(59.1%)으로 가장 많았다. 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 환자는 4명(18.2%)으로 많았고, 72 시간 이상에서 해열 효과가 나타난 환자가 3명(13.6%)으로 다음이고, 48 시간 내지 72 시간에서 해열 효과가 나타난 환자가 2명(9.1%)으로 가장 적었다.피라맥스 정의 투여 용량에 따른 그룹 별로 해열 시간을 분석하고 그 결과를 표 8 내지 10 및 도 5 내지 7에 나타내었다.
그룹 효과 전체
12<t≤24 24<t≤48 48<t≤72 72<t
Group 1 4 6 0 0 10
40.0% 60.0% 0.0% 0.0% 100.0%
Group 2 0 7 0 0 7
0.0% 100.0% 0.0% 0.0% 100.0%
Group 3 0 0 2 3 5
0.0% 0.0% 40.0% 60.0% 100.0%
전체 4 13 2 3 22
18.2% 59.1% 9.1% 13.6% 100.0%
(Fisher 정확 검정 = 19.127, p = 0.000)표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이, 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 22명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2에 속한 사람들이 7명으로 가장 많았다. 동일한 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 6명이고 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 4명으로 다음으로 많았다. Group 3에는 72 시간 이상에서 해열 효과가 나타난 환자가 3명이고 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 환자가 2명이었다.
그룹 효과 전체
12<t≤24 24<t≤48
Group 1 4 6 10
40.0% 60.0% 100.0%
Group 2 0 7 7
0.0% 100.0% 100.0%
전체 4 13 17
23.5% 76.5% 100.0%
(Fisher 정확 검정 = 3.662, p = 0.103)표 9 및 도 5에 나타난 바와 같이, Group 1과 2에서 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 해열 효과는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 전체 대상자 17명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2의 환자가 7명으로 가장 많았다. 다음으로 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 6명이며, 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 4명이었다.
그룹 효과 전체
24<t≤48 48<t≤72 72<t
Group 2 7 0 0 7
100.0% 0.0% 0.0% 100.0%
Group 3 0 2 3 5
0.0% 40.0% 60.0% 100.0%
전체 7 2 3 12
58.3% 16.7% 25.0% 100.0%
(Fisher 정확 검정 = 11.250, p = 0.001)표 10 및 도 6에 나타난 바와 같이, 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 12명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 2의 환자가 7명으로 가장 많았다. 다음으로 72 시간 이상에 해열 효과가 나타난 Group 3의 환자가 3명으로 많고, 48 시간 내지 72 시간에 해열 효과가 나타난 Group 3의 환자가 2명이었다.
그룹 효과 전체
12<t≤24 24<t≤48 48<t≤72 72<t
Group 1 4 6 0 0 10
40.0% 60.0% 0.0% 0.0% 100.0%
Group 3 0 0 2 3 5
0.0% 0.0% 40.0% 60.0% 100.0%
전체 4 6 2 3 15
26.7% 40.0% 13.3% 20.0% 100.0%
(Fisher의 정확 검정 = 12.752, p=0.000)표 11 및 도 7에 나타난 바와 같이, 피라맥스 정의 투여 용량에 따른 해열 효과는 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05). 전체 대상자 15명 중, 24 시간 내지 48 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 6명으로 가장 많았다. 다음으로 12 시간 내지 24 시간에 해열 효과가 나타난 Group 1의 환자가 4명으로 많았다.
그러므로, Group 1과 Group 2는 발열 소실 속도에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며, 두 그룹 모두 Group 3보다 빠르게 발열이 소실되었고, 이 속도 차이는 통계적으로 유의하였다.
(4) 발열의 제거를 위한 피라맥스 정의 용법 및 용량
기존의 세포실험과 말라리아 치료제 용법/용량을 참고해 예상한 대로라면, 1회 3정을 투여한 군에서 가장 빨리 발열 증상이 소실되어야 한다.
그러나, 예상과 달리, 말라리아 용법/용량보다 적은 용량을 투여했을 경우 오히려 발열 증상이 빠르게 소실되었다. 해열을 위한 피라맥스 정의 적절한 투여량은 1일 1회 1정 또는 2정인 것으로 확인되었고, 최적은 1일 1회 1정을 투여하는 것으로 확인되었다.
따라서, 발열 및/또는 다른 상기도 감염증상이 있는 환자에게 피라맥스 정을 투여할 경우, 1일 1회 1정 혹은 2정을 투여할 경우 우수한 해열 효과가 있음을 확인하였다.
(5) 열감기 예방 효과
가족(78 kg)이 고열, 오한, 기침, 및 설사의 증상이 있어, 가족에게 1일 1회 피라맥스 정 3정을 3일간 투여하였다. 그 후 호전이 덜 되어 1일 1회 4정을 2일 간 추가 투여하였다.
열감기 증상이 있는 가족과 동시에, 열감기 증상이 없는 정상 사람(47 kg)에게도 1일 1회 피라맥스 2정을 3일간 투여하였다. 그러나, 가족의 열감기가 정상인 사람에게 전염되지 않았다.
따라서, 말라리아 용법/용량보다 적은 용량으로 투여시에도 열감기의 예방 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 2. 피라맥스 정의 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 및 치료 효과의 확인
(1) 코로나바이러스감염증-19의 치료 효과
COVID-19로 확진된 환자 13명에게 표 12의 투여 용량 및 용법으로 피라맥스 정을 투여하였다. 그 후, COVID-19 증상의 소실 혹은 RT-PCR 검사에서 SARS-CoV-2 바이러스의 음전을 확인하였다.
번호 증상 투여 용량 및 용법 효과
1 발열 및 오한 1일 1회 4정을 4일간 투여 5일 후 발열 소실됨.
10일 후 PCR 검사에서 음성 여부 확인없이 퇴원함.
증상 호전되어 검사가 필요 없는 것으로 진단됨.
2 몸살 및 발열 1일 1회 3정을 3일간 투여 3일 후 발열 소실되었고, 5일 후 퇴원함
3 발열 1일 1회 3정을 3일간 투여 3일 후 발열 소실되었고, 7일 후 퇴원함
4 발열 및 호흡곤란 1일 1회 3정을 3일간 투여 4일 후 발열 소실되었고, 1주 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
5 발열 1일 1회 3정을 3일간 투여 1일 후 발열 소실되었고, 1주 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
6 무증상 1일 1회 3정을 3일간 투여 1주 후 SARS-CoV-2 PCR 검사 결과에서 음성으로 판정됨
7 무증상 1일 1회 3정을 3일간 투여 1주 후 SARS-CoV-2 PCR 검사 결과에서 음성으로 판정됨
8 무증상 1일 1회 3정을 3일간 투여 1주 후 SARS-CoV-2 PCR 검사 결과에서 음성으로 판정됨
9 발열 및 경미한증상 1일 1회 1정을 주 1회 9 주간 투여 중에 확진 판정됨 확진 후 추가 투여없이 3일 후 발열 소실됨. 10일 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨(피라맥스 정을 투여하지 않은 다른 사람은 회복에 20일 걸림)
10 발열 1일 1회 1정을 주1회 3주간 투여(감염 후 투여시작) 3주 후 호전됨
11 발열 1일 1회 3정을 3일간 투여 4일 후 발열 소실되었고, 4일 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
12 발열 및 기침 1일 1회 3정을 3일간 투여 3일 후 발열 소실되었고, 3일 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
13 무증상 1일 1회 3정을 3일간 투여 6일 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
표 12에 나타난 바와 같이, 피라맥스 정의 투여시에 COVID-19의 치료 효과가 있음이 확인되었다. 기존 말라리아 치료용법/용량과 동일하게 1일 1회 3정을 3일간 투여한 경우 뿐만 아니라, 이보다 많은 용량을 투여한 경우(1일 1회 4정을 4일간 투여)와 더 적은 용량을 투여한 경우에서도(1일 1회 1정 주 1회 투여) 치료 효과가 있었다.구체적으로, 9번 사례에서, 말라리아 치료 용량의 1/9 이하에 해당하는 주 1회 1정씩 복용하는 용량으로 감염 전에 미리 9주간 장복하고 하였는데, COVID-19 확진되더라도 피라맥스의 추가 투여없이 조기에 회복하였다. 또한, 10번 사례에서도, 말라리아 치료 용량의 1/9 이하에 해당하는, 주 1회 1정씩 복용하는 용량으로 감염 후에 투여를 시작한 경우에도 중증으로 악화되지 않고 회복되었다.
따라서, 말라리아 치료 용량에 비해 현저히 낮은 용량으로도 COVID-19의 치료 효과가 있음을 확인하였다.
(2) COVID-19의 예방 효과
COVID-19 확진자와 밀접 접촉한 정상 사람에게 표 13의 투여 용량 및 용법으로 피라맥스 정을 투여하였다. 그 후, COVID-19 증상의 발생 혹은 RT-PCR 검사에서 SARS-CoV-2 바이러스의 검출 여부를 확인하였다.
번호 투여 용량 및 용법 효과 특이사항
1 1일 1회 4정을 3일간 투여함.
10일 후에 코로나19 확진자와 같은 차량에 동승하여 밀접 접촉함		 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨 다른 동승자: 마스크를 착용하였으나, 피라맥스 정을 복용하지 않음. 그러나, SARS-CoV-2 PCR 검사에서 양성으로 판정됨
2 1일 1회 1정을 주 1회 9 주간 투여 중에 COVID-19 확진 판정을 받음 COVID-19 확진 후 피라맥스 정의 추가 투여 없이 3일 후에 발열이 소실됨.
10일 후 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨		 주1회 피라맥스를 복용 중이던 다른 가족은 코로나19 음성나옴
3 1일 1회 1정을 주 1회 12주간 투여 중에 COVID-19 확진자의 가족으로서 밀접 접촉함 SARS-CoV-2 PCR 검사에서 음성으로 판정됨
정상 사람에 피라맥스 정을 투여한 경우, COVID-19 밀접 접촉자였음에도 불구하고, SARS-CoV-2가 검출되지 않았고 COVID-19 확진된 이후에도 COVID-19 감염 증상이 중증으로 악화되지 않았다.따라서, 1주 1회 1정의 피라맥스 정의 투여로도 COVID-19 예방 효과가 있고, 설사 이 용량으로 복용 중에 감염이 되었다고 하더라도 COVID-19의 증상이 중증으로 악화되지 않았다. 또한, 피라맥스 정의 투여 후 10일 이상 지난 후에도 여전히 COVID-19에 대한 예방 효과가 있었다.
그러므로, 저용량 및 용법의 피라맥스 정이 COVID-19의 예방 및 치료에 효과가 있다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 피라맥스 정의 인플루엔자 치료 효과의 확인
인플루엔자, 즉 독감으로 진단 받은 환자에게 진단 당일부터 피라맥스 정을 1일 1회 3정을 3일간 투여하였다. 6일 후에 독감 증상이 소실되어 완치되었다.
따라서, 피라맥스 정이 인플루엔자에도 치료 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (5)

  1. 아르테수네이트(artesunate) 또는 이의 염, 및 피로나리딘(pyronaridine) 또는 이의 염을 포함하는 해열용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 30 mg 내지 240 mg의 아르테수네이트 또는 그의 염, 및 90 mg 내지 720 mg의 피로나리딘 또는 그의 염을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것인 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기도 감염증에 의한 열을 감소시키는 것인 약학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 상기도 감염증은 코막힘, 인후통, 편도염, 인두염, 후두염, 부비동염, 중이염, 감기, 또는 이들의 조합의 증상을 갖는 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 상기도 감염증은 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza　virus), 호흡기세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 엔테로바이러스(enterovirus), 및 코로나바이러스(coronavirus)로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 감염증인 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 피로나리딘의 염은 피로나리딘 인산염인 것인 약학적 조성물.
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