RU2774928C2 - Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 - Google Patents
Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774928C2 RU2774928C2 RU2020121363A RU2020121363A RU2774928C2 RU 2774928 C2 RU2774928 C2 RU 2774928C2 RU 2020121363 A RU2020121363 A RU 2020121363A RU 2020121363 A RU2020121363 A RU 2020121363A RU 2774928 C2 RU2774928 C2 RU 2774928C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- interleukin
- treatment
- activity
- covid
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 42
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 title description 66
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 title description 66
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 title description 66
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 35
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 title description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 14
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N Glutarimide Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 200000000015 coronavirus disease 2019 Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- WNDZZESQSUWCAI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound CN1C=NC(CCN2C(CCCC2=O)=O)=C1 WNDZZESQSUWCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000003405 preventing Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 26
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 24
- 206010052015 Cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 23
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- -1 hydrate Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 6
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002327 eosinophilic Effects 0.000 description 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 3
- 206010053983 Corona virus infection Diseases 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 3
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N Citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 206010048595 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 Hematopoietic System Anatomy 0.000 description 1
- 208000002414 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000004987 Macrophage Activation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 208000009421 Viral Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003162 effector T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению соединения 1-(2-(1-метилимидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения COVID-19, а также к способу предупреждения и/или лечения COVID-19, включающему введение нуждающемуся субьекту фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 99,99 мас.%. Технический результат: лечение COVID-19. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к медицине и касается терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 (IL-6), а также развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Предпочтительно данное изобретение применимо в терапии коронавирусов и, в частности, коронавируса COVID-19, а также других заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 и развитием синдрома высвобождения цитокинов, посредством применения производного глутаримида. Изобретение обеспечивает создание нового эффективного лекарственного средства для подавления аберрантной активности интерлейкина-6 и, в частности, для терапии COVID-19.
Уровень техники
Цитокины - это группа гормоноподобных белков и пептидов, секретируемых клетками иммунной системы и другими типами клеток, и участвующих в управлении развитием и гомеостазом иммунной системы, контроле за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и в неспецифических защитных реакциях организма, [Cold Spring Harb Perspect Biol., 2017 Jun 15. pii: a028597, Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring;45(2):27-37]. В то же время аберрантная активность цитокинов (синдром выброса цитокинов или цитокиновый шторм) является распространенным патологическим состоянием, лежащим в основе многих патологических процессов, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, болезнь «трансплантат против хозяина», синдром активации макрофагов, первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и т.д. [J Autoimmun. 2019 Jun;100:62-74].
Сообщалось, что повышенный уровень цитокинов, в частности интерлейкина-6, может быть маркером резистентного к терапии иммуноглобулинами синдрома Кавасаки [Ying Wang et al, Clinica Chimica Acta, V. 506, 2020, pp.222-227].
Недавно было также сообщено, что синдром высвобождения цитокинов является осложнением иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена [Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62].
Цитокиновый шторм является крайне опасным патологическим состоянием, зачастую приводящим к развитию неконтролируемого воспаления, множественного повреждения органов и, в конечном итоге приводит к смерти пациента. Исследования показали, что у некоторых пациентов с ОРВИ, несмотря на уменьшение вирусной нагрузки, развивается синдром высвобождения цитокинов и последующий острый респираторный дистресс-синдром. Таким образом, именно избыточный иммунный ответ хозяина, а не вирусная нагрузка, часто является причиной развития неконтролируемого воспаления. По этой причине сама по себе антивирусная терапия может не обеспечить должную эффективность терапии данной патологии [Lancet . 2003 May 24;361(9371):1767-72].
Одну из ключевых ролей в патогенезе цитокинового шторма (и в особенности цитокинового шторма, ассоциированного с инфекциями нижних дыхательных путей) играет интерлейкин-6. Для пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей характерно повышение уровня интерлейкина-6, которое коррелирует с тяжестью заболевания [Infect Immun . 2004 Aug;72(8):4410-5].
Чрезмерная передача сигналов интерлейкином-6 приводит к множеству биологических эффектов, способствующих повреждению органов, таких как созревание наивных Т-клеток в эффекторные Т-клетки, индукция экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эпителиальных клетках, повышение проницаемости сосудов [Immunotherapy, 2016, Jul;8(8):959-970] и снижение сократимости миокарда [Lancet, 2004 Jan 17; 363(9404):203-209].
В настоящий момент отсутствуют клинические данные по терапии цитокинового шторма путем ингибирования аберрантной активности интерлейкина-6. Однако, в исследованиях на животных было показано, что ингибирование ядерного фактора каппа-B (NF-κB), ключевого фактора транскрипции интерлейкина-6, приводило к снижению продукции интерлейкина-6, предотвращало развитие цитокинового шторма и повышало выживаемость животных [J Virol . 2014 Jan;88(2):913-24]. Более того, для ряда заболеваний, и, в частности, для COVID-19, было показано, что повышенные уровни интерлейкина-6 могут служить прогностическим биомаркером тяжести заболевания и коррелировать с вероятностью развития синдрома высвобождения цитокинов и ОРДС. В ходе ретроспективного когортного исследования на большой группе пациентов было показало, что уровни IL-6 коррелируют со смертностью у пациентов с COVID-19 [Lancet, 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062]. Таким образом, терапия, направленная на подавление аберрантной активности IL-6, может быть эффективной стратегией для профилактики и лечения цитокинового шторма у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и, в частности, у пациентов с COVID-19.
Одним из возможных подходов к подавлению аберрантной активности интерлейкина-6 является применение моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору (например тоцилизумаб), а также применение ингибиторов JAK1/JAK2 (например тофацитиниб), участвующих в передаче сигнала, индуцированного IL-6. Следует отметить, что попытка применения моноклональных антител против цитокинов воспаления при COVID-19 диктуется поиском чрезвычайных мер при отсутствии эффективной терапии против новой коронавирусной инфекции SARS-CoV2 (COVID-19). Препараты моноклональных антител относятся к дорогостоящим препаратам, непригодным для массового применения в условиях пандемии, и часто имеют серьезные побочные эффекты (для тоцилизумаба это преимущественно инфекции различного генеза) [J. Med. Virol., 92 (4) (2020) 441-447, Mod Rheumatol., 2019 Mar;29(2):258-267]. Для коррекции гиперцитокинемии при вирусных пневмониях более целесообразно применение препаратов, снижающих выработку IL-6 и других цитокинов воспаления с быстрым периодом выведения из организма для сохранения иммунологического статуса в постинфекционный период.
Таким образом, на текущий момент времени для пациентов с инфекциями дыхательных путей и, в частности, со всеми формами течения COVID-19, сохраняется значительная потребность в наличии препарата с широким спектром противовоспалительной активности при синдроме гиперпродукции цитокинов, способным не замедлять скорость элиминации вируса, с приемлемым профилем польза/риск для назначения на любом этапе заболевания, а также удовлетворяющим основным регуляторным критериями эффективности упреждающей противовоспалительной терапии в соответствии с динамикой клинического ответа (снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение сатурации кислородом (SpО2).
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных подавлять аберрантную активность интерлейкина-6 и развитие синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Подавление цитокинового шторма имеет важное значение, в частности, в терапии COVID-19 умеренного и тяжелого течения.
Данное изобретение касается применения производного глутаримида для терапии заболеваний, которые могут сопровождаться развитием синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма, в частности, для терапии COVID-19, а так же других заболеваний, которые могут протекать с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6, и развитием синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма), предпочтительно для терапии высокопатогенных коронавирусных инфекций и особенно предпочтительно COVID-19.
Техническим результатом данного изобретения является разработка средства, эффективно подавляющего аберрантную активность интерлейкина-6 и/или развитие синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма, для терапии COVID-19, а также других заболеваний.
Указанный технический результат достигается путем предоставления объектов настоящего изобретения.
Одним объектом изобретения является применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его соли, гидрата, сольвата в качестве соединения, подавляющего аберрантную активность интерлейкина-6
Другим объектом изобретения является применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его соли, гидрата, сольвата в качестве соединения для терапии синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его соли, гидрата, сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для подавления аберрантной активности интерлейкина-6.
Другим объектом изобретения является применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона
или его соли, гидрата, сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапии синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма.
Следующим объектом изобретения является применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-6 и/или развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторама, предпочтительно для терапии COVID-19.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 и/или развитием синдрома высвобождения цитокинов в организме или цитокинового шторма, включающий введение в указанный организм соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли, гидрата, сольвата, а также фармацевтической композиции на его основе Такое расстройство, ассоциированное с аберрантной активностью интерлейкина-6 и развитием синдрома выброса цитокинов, в некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения представляет COVID-19. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой человека или животного.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-6, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли, гидрата, сольвата, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли, гидрата, сольвата,, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Данная композиция содержит от 0,01 до 99,9 мас.% соединения 1, предпочтительно от 0,1 до 85 мас%, предпочтительно от 0,1 до 75 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 65 мас.%, более предпочтительно от 10 до 3 мас%.
Соединение 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (далее - соединение 1) известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014).
Описание чертежей
Фигура 1. Изменение уровня интерлейкина-6 на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным в 1 день до приема препарата, у пациентов, принимавших Соединение 1 либо плацебо.
Подробное раскрытие изобретения
Получение Соединения 1, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 опубл. 16.10.2014). В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов. Для них исследовано противовирусное действие, более конкретно, их применение для лечения риновирусов и других заболеваний верхних дыхательных путей. Однако уже показано, что большинство ранее известных противовирусных препаратов не обладают терапевтической активностью относительно COVID-19, которая бы позволяла использовать данные препараты в клинической практике. Низкая эффективность существующих противовирусных препаратов для терапии COVID-19 умеренного и тяжелого течения во многом связана с развитием аберрантного иммунного ответа, последующего неконтролируемого воспаления легких и множественного повреждения органов, которые являются основной причиной летального исхода у пациентов с COVID-19 [Lancet Respir Med . 2020 Apr;8(4):420-422].
В заявке WO 2015/072893, опубл. 21.05.2015) описано применение Соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Важно отметить, что развитие эозинофильного воспаления не характерно для COVID-19, а низкий уровень эозинофилов крови, по видимому, может быть использован в качестве диагностического критерия для предварительной диагностики данного заболевания [Allergy. 2020 May 5. doi: 10.1111/all.14353].
В ходе клинических исследований активности Соединения 1, неожиданно было обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно снижает выработку провоспалительного цитокина IL-6. Исследования в in vitro и iv vivo моделях подтвердили ингибирующее влияние Соединения 1 на продукцию и активность интерлейкина-6 и развитие цитокинового шторма. Преодоление аберрантной активности интерлейкина-6 и синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, не может быть предсказано или объяснено ранее описанной эффективностью Соединения 1 в отношении терапии заболеваний верхних дыхательных путей или подавления эозинофильного воспаления.
Таким образом, Соединение 1 имеет ранее неизвестную и не очевидную для специалиста фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантную активность интерлейкина-6 и синдром высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, что свидетельствует о потенциальной применимости Соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6, для терапии синдрома высвобождения цитокина или для подавления развития цитокинового шторма, в частности, терапии COVID-19.
Термины и определения
Термин «аберрантная активность» цитокина в настоящем документе означает активность, существенно отличающуюся от базового уровня активности данного цитокина в организме при отсутствии патологии. Аберрантная активность может быть вызвана избыточной продукцией цитокина, нарушением процессов, связанных с деградацией цитокина, а также другими факторами.
Термин «Соединение 1» относится к соединению 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диону, представленному структурной формулой:
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.
Соединение 1, перспективно для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 и развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, предпочтительно для терапии COVID-19.
Термин «подавление аберрантной активности цитокина» обозначает терапию, направленную на регулирование высвобождения цитокина до желаемого уровня или блокировку его высвобождения.
COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019), или коронавирусная инфекция 2019-nCoV - острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV).
Способ терапевтического применения соединения
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества Соединения 1, или его гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения соединения, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.
Соединение 1, его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение 1 или его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, могут быть введены в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 60-250 мг/сутки, предпочтительно 100-200 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения соединения 1 или его гидрата, сольвата, фармацевтически приемлемой соли с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, фармацевтические композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю или две (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 3-14 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
Применение Соединения 1 в комбинированной терапии
В том случае, когда соединение 1 используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного терапевтического агента, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, противовирусное средство, моноклональныое антитело и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении Соединения 1 в сочетании с другими терапевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания терапевтических агентов. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение терапевтических агентов, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого терапевтического агента соответственно.
Таким образом, введение Соединения 1 может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных и противовирусных препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из терапевтических агентов.
Если выбранная для терапии лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединение 1 в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов в одной дозе невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения 1
Получение Соединения 1, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 опубл. 16.10.2014).
Характеристика биологической активности Соединения 1
Биологическая активность Соединения 1, была изучена в ходе in vitro исследований, а так же в ходе многоцентровых двойных-слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований II Фаз у пациентов с неосложненным гриппом или другими ОРВИ. Было показано, что терапевтическое применение Соединения 1 вызывает статистически значимое снижение уровня интерлейкина-6 на 4 день после начала лечения. Снижение уровня интерлейкина-6 не может быть предсказано или объяснено ранее описанной способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие в отношении риновирусов или подавлять эозинофильное воспаление.
In vitro исследования фармакологической активности Соединения 1 позволили установить, что применение Соединения 1 оказывает ингибирующее действие на продукцию интерлейкина-6.
Таким образом, было показано, что Соединение 1 подавляет аберрантную активность интерлейкина-6 и подавляет развитие синдрома высвобождения цитокинов. Снижение аберрантной активности цитокинов может применяться в терапии целого ряда заболеваний и, в частности, для терапии COVID-19.
Исследование влияния Соединения 1 на продукцию (высвобождение) интерлейкина-6 in vitro
Влияние Соединения 1 на продукцию интерлейкина-6 было изучено с использованием клеток A549 (линия эпителиальных клеток аденокарциномы легких), инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом человека (РСВ). Исследование включало оценку влияния соединения Соединения 1 на жизнеспособность клеток A549, репродукцию РСВ в клетках A549, а также на спонтанную и индуцированную РСВ продукцию интерлейкина-6 в клетках A549.
Для анализа влияния Соединения 1 на репродукцию вируса и выработку интерлейкина-6 in vitro в РСВ-инфицированных клетках A549 в лунки с монослоем клеток A549, отмытых от культуральной среды, добавляли Соединение 1 в концентрациях 1 нг/мл, 10 нг/мл, 100 нг/мл, 1000 нг/мл и 3000 нг/мл, затем добавляли вирусосодержащую среду с MOI 0,01 (100 мкл/лунку) и доводили общий объем до 500 мкл внесением необходимого количества полной культуральной среды. Для контроля репродукции вируса в лунки с монослоем клеток A549 добавляли вирусосодержащую среду с MOI 0,01 (100 мкл/лунку) в отсутствии Соединения 1. Неинфицированные клетки с добавлением Соединения 1 использовались для оценки влияния Соединения 1 на спонтанное высвобождениентерлейкина-6 и одновременно служили отрицательным контролем для оценки репродукции вируса. Планшеты инкубировали в СО2-инкубаторе при 37 °С в течение 24 часов, затем в соответствующие лунки повторно вносили Соединение 1 в концентрациях 1 нг/мл, 10 нг/мл, 100 нг/мл, 1000 нг/мл и 3000 нг/мл и инкубировали в течении 24 часов. Через 48 ч после начала эксперимента среду из лунок использовали для определения содержания интерлейкина-6 с помощью твердофазного ИФА (ELISA).
В результате эксперимента было установлено, что Соединение 1
не оказывает цитотоксического действия на клетки A549;
не влияет на репродукцию РСВ в культуре клеток A549 и спонтанное высвобождение IL-6 клетками A549;
существенно (в среднем в 2,3-8,5 раза в зависимости от концентрации) подавляет аберрантное высвобождение IL-6 в культуре клеток A549.
Исследование активности Соединения 1 в ходе клинических исследований
Эффективность и безопасность Соединения 1 у человека была изучена в трех двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях I и II фаз, проведенных в Российской Федерации (см. Таблицу 1).
| Таблица 1 Перечень клинических исследований препарата на основе Соединения 1. |
|||
| Фаза | Дизайн исследования | Популяция (Соединение 1/ плацебо) |
Дозы Соединения 1 (Длительность лечения) |
| I | Двойное-слепое исследование безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики | Здоровые добровольцы (24/8) |
60 мг и 200 мг (Однократный прием, затем ежедневно в течение 5 дней) |
| IIa | Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное многоцентровое исследование по оценке безопасности, переносимости, эффективности, и подбору оптимальной дозы | Пациенты с неосложненным гриппом или другими ОРВИ (81/39) |
100 мг и 200 мг (Ежедневно в течение 3 дней) |
| IIb | Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное многоцентровое исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности | Пациенты с неосложненным гриппом или другими ОРВИ (60/60) |
200 мг (Ежедневно в течение 3 дней) |
В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования IIa фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз препарата на основе Соединения 1 по сравнению с плацебо было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение препарата на основе Соединения 1 оказывало ингибирующее действие на высвобождение интерлейкина-6.
На этапе исследуемой терапии пациенты один раз в сутки перорально получали препарат на основе Соединения 1 или плацебо в течение 3 дней. Концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови оценивалась до введения препарата (день 1), после трех дней терапии (день 4), а также спустя 3 дня после окончания терапии (день 6).
Сравнение результатов, полученных на 4 день исследования, и исходными данными, полученными до начала терапии, показало увеличение концентрации интерлейкина-6 в группе плацебо, и статистически значимое снижение концентрации интерлейкина-6 в группе, получавшей препарат на основе Соединения 1. Сравнение различий в медианном процентном изменении концентрации IL-6 в группах, получавших Соединение 1, и плацебоподтвердило статистически значимое снижение концентрации интерлейкина-6 в группе Соединения 1 (-с использованием критерия Манна-Уитни)
Кроме того, в группах лечения, получавших препарат на основе Соединения 1 в дозах 100 мг в день и 200 мг в день, также анализировали медианные значения межгрупповой разницы в процентном изменении концентрации интерлейкина-6 в дни 4 и 6 по сравнению с исходными данными. Было показано, что введение препарата на основе Соединения 1 вызывает снижение концентрации интерлейкина-6 в дни 4 и 6 по сравнению с исходными данными: -18,72% для группы 100 мг (95% ДИ: -47,91; 4,58) и -30,24% для группы 200 мг (95% ДИ: -54,78; -0,77).
Ингибирующее действие Соединения 1 на высвобождение интерлейкина-6 было подтверждено в ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования IIb фазы по оценке эффективности и безопасности препарата на основе Соединения 1 по сравнению с плацебо.
Кроме того, с целью выявления общих закономерностей действия Соединения 1, был проведен дополнительный статистический анализ объединенных данных двух клинических исследований (соответствующих фазам IIa и IIb Таблицы 1). В качестве основного показателя изменения уровня интерлейкина-6 была использована медиана процентного изменения уровня цитокина на 4 день исследования, по сравнению с исходным уровнем, измеренным до начала приема препарата (день 1). Было проведено сравнение уровня интерлейкина-6 среди пациентов с ОРВИ и гриппом, получавших препарат на основе Соединения 1 в дозе 200 мг в сутки и пациентов с ОРВИ и гриппом, получавших плацебо, в объединенной выборке по указанным двум исследованиям. Для объединенной выборки показан статистически значимо более низкий уровень интерлейкина-6 на 4 день исследования у пациентов, принимавших препарат на основе Соединения 1, чем у пациентов, принимавших плацебо (попарное сравнение, критерий Манна-Уитни).
|
Таблица 2
Процентное изменение концентрации интерлейкина-6 в крови на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным до приема препарата. |
||||
| Исследование | Группа | n | Медиана %-ного изменения | р* |
| объединенная выборка фаз IIa и IIb | Соединение 1 | 95 | -19 | 0.0030 |
| Плацебо | 93 | 0 | ||
Соотношение изменения уровня интерлейкина-6 на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным до приема препарата, у пациентов, принимавших препарат на основе Соединения 1 либо плацебо, представлено графически на фигуре 1. На ней продемонстрировано изменение уровня интерлейкина-6 на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным за 1 день до приема препарата, у пациентов, принимавших Соединение 1 (n=80) либо плацебо (n=77). В объединенной выборке фаз IIa и IIb. Горизонтальная линия указывает на медианное значение процентного изменения концентрации интерлейкина-6 на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным в 1 день до приема препарата.
По результатам проведенного анализа объединенной выборки, описанной выше, у пациентов с ОРВИ и гриппом прием Соединения 1 в дозе 200 мг вызывает статистически значимое снижение уровня интерлейкина-6 на 4 день после начала лечения по сравнению с соответствующим уровнем интерлейкина-6 у пациентов без лечения, принимавших плацебо.
Таким образом, Соединение 1 в клинических исследованиях вызывает достоверное снижение концентрации интерлейкина-6 и может использоваться для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 и терапии развития синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
Пример состава фармацевтической композиции
Качественный и количественный состав на единицу лекарственного препарата на основе Соединения 1 представлен в таблице 3:
Таблица 3
| Дозировка | 60 мг | 100 мг | % |
| Активное вещество: | |||
| Соединение 1 | 60 | 100 | 33,33 |
| Вспомогательные вещества: | |||
| лактоза безводная (Лактопресс безводный DFE pharma) (USP, Ph. Eur.) 2582-2/1 | 114 | 190 | 63,33 |
| натрия гликолят крахмал (USP, Ph. Eur.) 2498-2/1 | 3,3 | 5,5 | 1,83 |
| тальк (USP, Ph. Eur.) 2496-2/1 | 0,9 | 1,5 | 0,50 |
| магния стеарат (USP, Ph. Eur.) 154-2/1 | 1,8 | 3 | 1,00 |
| Масса таблетки | 180 | 300 |
Claims (5)
1. Применение соединения 1-(2-(1-метилимидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы 
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения COVID-19.
2. Способ предупреждения и/или лечения COVID-19, включающий введение нуждающемуся субъекту фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 99,99 мас.% соединения 1-(2-(1-метил имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в количестве 100-200 мг в сутки.
3. Способ по п. 2 , где композиция содержит соединение в количестве от 30 до 500 мг.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121363A RU2774928C2 (ru) | 2020-06-26 | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 | |
| CN202180044905.7A CN115803026A (zh) | 2020-06-26 | 2021-06-18 | 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病的用途 |
| BR112022026356A BR112022026356A2 (pt) | 2020-06-26 | 2021-06-18 | Uso de um derivado de glutarimida para tratar doenças associadas à atividade aberrante da interleucina-6 |
| PCT/RU2021/050170 WO2021262040A1 (ru) | 2020-06-26 | 2021-06-18 | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 |
| MA58653A MA58653B1 (fr) | 2020-06-26 | 2021-06-18 | Utilisation d'un dérivé de glutarimide pour traiter des maladies liées à l'activité aberrante d'interleukine-6 |
| CL2022003725A CL2022003725A1 (es) | 2020-06-26 | 2022-12-22 | Uso de un derivado de glutarimida para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de la interleucina-6. |
| CONC2023/0000604A CO2023000604A2 (es) | 2020-06-26 | 2023-01-19 | Uso de un derivado de glutarimida para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de la interleucina-6 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020121363A RU2774928C2 (ru) | 2020-06-26 | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022116762A Division RU2022116762A (ru) | 2022-06-22 | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020121363A RU2020121363A (ru) | 2021-12-27 |
| RU2020121363A3 RU2020121363A3 (ru) | 2021-12-27 |
| RU2774928C2 true RU2774928C2 (ru) | 2022-06-27 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
| US20160184330A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Signpath Pharma Inc. | Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
| US20160184330A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Signpath Pharma Inc. | Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Jennifer R. Tisoncik et al " Into the Eye of the Cytokine Storm", Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2012 Volume 76 Number 1, p. 16 -32. Shailza Shreshtha et al "Cytokine Release Syndrome: An Overview on its Features and Management", Journal of Pure and Applied Microbiology, 2019, vol. 13(1), p133-140. Шипилов М. В. "Молекулярные механизмы "цитокинового шторма" при острых инфекционных заболеваниях", Лечебное дело, 2013, N1, стр. 81-85. Peter Richardson et al/ "Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease", CORRESPONDENCE| Vol. 395, ISSUE 10223, E30-E31, 2020. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3054952B1 (en) | Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer | |
| KR20020031062A (ko) | 포유동물의 생식능력을 개선시키기 위한 ｐｄｅ ｖ억제제의 용도 | |
| JP2003525240A (ja) | 糖尿病性腎障害の処置のためのｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用 | |
| US20210379040A1 (en) | Combination treatment of liver disorders | |
| JP2021519764A (ja) | 線維性疾患を処置する方法 | |
| JP2023058513A (ja) | ９－アミノメチルミノサイクリン化合物及び市中感染型細菌性肺炎（ｃａｂｐ）の治療におけるその使用 | |
| WO2016131100A1 (en) | Methods of treating infectious diseases | |
| US20230149393A1 (en) | Inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions | |
| WO2021262040A1 (ru) | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 | |
| US10702586B2 (en) | Methods for treating diseases mediated by ErbB4-positive pro-inflammatory macrophages | |
| RU2774928C2 (ru) | Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 | |
| US20230181590A1 (en) | New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases | |
| US20230190754A1 (en) | Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases | |
| KR20210015895A (ko) | 인간 및 동물에서 알레르기 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 말론산의 비스아미드 유도체의 용도 | |
| WO2023092104A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
| CA3183649A1 (en) | Compounds for the treatment of viral infections | |
| KR20230027157A (ko) | 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절 | |
| JP2017109987A (ja) | ＥｒｂＢ４＋炎症性マクロファージによって媒介される疾患の治療方法 | |
| TW202106690A (zh) | 皮膚型紅斑狼瘡之治療 | |
| US20070244199A1 (en) | Anti-mycobacterial formulation | |
| JP4533590B2 (ja) | 脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物 | |
| WO2020194024A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
| US20220339122A1 (en) | Methods for the treatment of diseases associated with dysregulated activation and recruitment of neutrophils | |
| TWI775408B (zh) | 用以治療與嗜中性白血球激活失調及趨化相關之疾病的方法 | |
| WO2023143446A1 (en) | Compositions and methods for treating cytokine storm |