KR20210015895A - 인간 및 동물에서 알레르기 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 말론산의 비스아미드 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화합물 N,N'-비스(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)말론아미드 (I)를 사용함에 의한, 히스타민 수용체의 활성과 관련된 질환의 치료, 특히 알레르기 질환의 치료, 바람직하게는 통년성 및 지속성 알레르기 비염, 소양증, 및 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 다수의 다른 질환의 치료에 관한 것이다. 상기 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물도 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 길항제이다. 또한, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 I을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

인간 및 동물에서 알레르기 질환 및 다른 질환의 치료를 위한 말론산의 비스아미드 유도체의 용도

본 발명은 유기 화합물의 화학, 약리학 및 의약에 관한 것이고, 특히 비강 내의 혈관확장, 부종 및 염증 과정, 및 통증 증상에 관여하는 히스타민 수용체 3형(H3) 및 4형(H4)의 활성을 억제하는 데 효과적인 화합물을 사용한, 히스타민 수용체의 과다활성화와 관련된 질환의 치료, 특히 통년성 및 지속성 알레르기 비염의 치료에 관한 것이다.

히스타민 수용체는 그의 일차 내생성 리간드인 히스타민에 결합하는 한 부류의 G 단백질-커플링된 수용체를 대표한다. 히스타민 수용체는 다양한 병리학적 상태의 발생과 관련된 다수의 생리학적 과정에 관여한다. 구체적으로, 히스타민 H1 또는 H2 수용체 길항제는 알레르기 및 위장관 장애의 치료에 널리 사용된다(Br J Pharmacol. 2009 May; 157(1):24-33).

히스타민 수용체 3형은 인간 뇌 및 다수의 실험 동물에서 1983년에 처음 확인되었다(Nature 1983; 302(5911):832-837). 히스타민 수용체 3형은 인지(대뇌 피질 및 해마) 및 일주기 리듬 조절(시상하부)에 중요한 뇌 영역에서 발현된다(Expert Opin. Investig. Drugs 2004; 13(10):1237-1248). 히스타민은 매우 강력한 H3 수용체 아고니스트이다. 뇌에서 H3 아고니스트에 의해 유도된 H3 수용체의 활성화는 히스타민, 및 주의력, 충동성 및 음식 섭취의 조절에 있어서 역할을 하는 다수의 다른 신경전달물질의 방출 및 합성을 조절한다. 이것은 H3 수용체 길항제가 인지 및 수면 장애를 비롯한 여러 치료 영역에서 현재 연구되고 있는 이유이다(Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16(7):967-985). 따라서, 중추신경계의 H3 수용체는 과학 연구 및 약학 산업 둘 다를 위한 매력적인 약물 표적이다(Biochem. Pharmacol. 2007; 73(8):1084-1096, Biochem. Pharmacol. 2006; 71(8):1103-1113). 그러나, 뇌 내의 H3 수용체에의 노출은 다수의 바람직하지 않은 부작용, 예컨대, 우울증, 수면 장애 등의 발생을 야기할 수 있음을 인지해야 한다.

히스타민 제3 수용체도 말초 조직에서 발현되고 인간 코 점막 내의 상피 및 신경 상에 위치한다는 것이 나중에 확인되었다(Mol. Pharmacol. 1999; 55(6):1101-1107). 이 발견으로 인해 말초 3형 히스타민 수용체를 일부 알레르기 상태, 특히 알레르기 비염의 치료를 위한 기대되는 표적으로서 간주할 수 있게 되었다. 비강 내의 알레르기 반응은 결과적으로 시냅스후 H1 수용체에 작용하는, 비만 세포의 탈과립화 및 히스타민 방출을 시작하여, H1-정중면(mesion)에 의한 혈관외유출, 혈관확장 및 점액 분비를 야기한다. 추가로, 히스타민은 신경절후 교감 신경 상에 위치된 시냅스전 H3 수용체를 활성화시킴으로써 혈관확장을 야기하여, 노르에피네프린 방출의 감소, 증가된 혈관 투과성, 부종의 발생 및 통증 증상을 유발한다. 또한, 통각수용 감각 신경 상에 위치된 H3 수용체의 활성화는 결과적으로 콧물 및 코막힘을 야기하는 물질 P의 방출을 유도한다(Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144:630-5; J. Pharmacol. Sci. 2008; 108:206-11).

말초 조직에서의 히스타민 수용체 3형의 발현은 코 점막의 상피 및 신경 말단으로 제한되지만, 히스타민 수용체 4형은 면역계 세포의 표면 상에서 널리 발현된다(Br. J. Pharmacol. 2009 May; 157(1):24-33). 히스타민 수용체 4형의 활성화는 호산구의 이동(Br. J. Pharmacol. 2004 May; 142(1):161-71; Cytometry A. 2008; 73:299-304) 및 비만 세포의 선택적 동원(J Invest Dermatol. 2004 Jul; 123(1):116-23; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 309:404-413)을 조절하여, 히스타민 매개 면역 반응의 증폭 및 결과적으로 만성 염증을 유발한다.

다양한 동물 모델뿐만 아니라 건강한 지원자에 대한 연구에서도, 말초 H3 수용체 및 H4 수용체의 동시 차단이 알레르기 비염뿐만 아니라 다른 염증 질환의 치료에 긍정적인 효과를 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 4형 히스타민 수용체 길항제의 비내 투여는 상기 질환의 코 증상의 상당한 감소 및 인터류킨-4의 수준의 감소를 야기한다는 것이 확인되었다(Int Immunopharmacol. 2009 Jun; 9(6):734-8). 유사하게, H3 수용체 아고니스트인 R-알파-메틸히스타민의 비내 투여는 인간에서, H3 수용체 길항제 티오퍼라미드의 국소 투여에 의해 감소되는, 코막힘을 유도하였다(Br. J. Pharmacol. 2005 Mar; 144(6):867-74). 돼지 및 인간으로부터의 조직 샘플의 시험관내 연구는 R-알파-메틸히스타민이 코 교감 신경 말단으로부터 혈관수축제 노르아드레날린의 방출을 감소시킴으로써 혈관확장을 유도함을 보여주었다(Eur. J. Pharmacol. 2004; 484:83-9; Eur. J. Pharmacol. 2002; 452:339-45). 히스타민 수용체 4형의 말초 길항제는 알레르기 비염의 코 증상을 억제하는 것 이외에 히스타민에 의해 유도된 소양증을 효과적으로 억제할 수 있음(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014 Jul; 350(1):181-7)에 유의하는 것이 중요하다.

히스타민 수용체 3형 및 4형(H3 수용체 및 H4 수용체)의 여러 길항제가 알레르기 비염의 치료에 대해 임상 시험에서 연구되었다. 2 상 임상 시험에서, 모든 3개의 H3 길항제는 알레르기 비염 증상을 조절하는 데 효과적인 것으로 확인되었다. 그러나, 모든 3개의 약물은 중추신경계에서 혈액-뇌 장벽을 가로지르고 H3 수용체를 차단하는 능력을 가졌기 때문에, 약물 후보에 대한 모든 데이터는 부작용의 발생과 다소 관련되었다. 추가로, 선택적 H4 수용체 길항제 JNJ-7777120은 알레르기 비염의 동물 모델에서 효과적이었다.

현재까지, 티오퍼라미드는 임상 시험에서 시험된 유일한 이중 H3 및 H4 수용체 길항제이다. 상기 길항제는 혈액-뇌 장벽을 가로지르고 중추신경계 부작용의 발생을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 알려진 H3 수용체 길항제는 H3 수용체 및 H4 수용체에 대한 원하는 선택성을 나타내지 못하거나, 혈액-뇌 장벽을 침투하고 알레르기 비염의 치료를 위한 약물의 임상 개발에 적합하지 않다.

따라서, 현재까지, 인간에서 알레르기 질환의 치료에 사용될, 히스타민 수용체 3형 및 4형의 길항제로서 작용하는 것으로 알려진 약물은 없다. 그러므로, 히스타민 수용체 3형의 길항제에 기반한 임상 효과적인 신약을 제조하고 도입할 필요성이 남아 있다.

본 발명은 알레르기 질환(예컨대, 통년성 및 지속성 알레르기 비염), 및 히스타민 수용체 3형 및 4형의 과다자극과 관련된 다른 질환의 치료에 있어서 히스타민 수용체의 활성을 억제하는 데 효과적인 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 히스타민 수용체 3형 및 4형의 길항제(히스타민 H3/H4 수용체 길항제)이고 소양증 및 알레르기 질환의 치료, 바람직하게는 통년성 및 지속성 알레르기 비염, 및 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 다른 질환의 치료에 효과적인 신약을 개발하는 것이다.

본 발명의 기술적 결과는 특히, 소양증 및 알레르기 질환, 예컨대, 통년성 및 지속성 알레르기 비염의 치료에 있어서 경구 및 비내 투여를 위해 사용되기에 적합한 높은 활성 및 약동학적 특성을 특징으로 하는, 히스타민 수용체 3형 및 4형의 효과적인 길항제의 개발 및 제조이다.

특정된 기술적 결과는 화합물 N,N'-비스(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)말론아미드(또는 N,N'-비스[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]프로판 디아미드, 화합물 I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 히스타민 H3/H4 수용체 길항제를 제공함으로써 달성된다:

본 발명의 목적은 소양증 및 알레르기 장애, 특히 통년성 또는 지속성 알레르기 비염 및 소양증을 포함하는, 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 길항제의 용도이다.

또한, 기술적 결과는 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물로서, 치료 유효량의 상기 길항제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위해 N,N'-비스(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)말론아미드), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용함으로써 달성된다. 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애는 알레르기 장애, 특히 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 포함한다.

약학 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이때 상기 다른 추가 치료제는 항히스타민, 크로모글리크산나트륨, 비내 글루코코르티코이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 혈관수축제, 항생제, 비-스테로이드성 소염제, 또는 진통제로부터 선택된 치료제를 포함한다.

또한, 특정된 기술적 결과는 히스타민 수용체 3형 및 4형의 과다자극과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 I, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용함으로써 달성된다.

추가로, 본 발명은 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물로서, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제이다.

본 발명은 유기체에서 히스타민 수용체 3형 및 4형의 과다활성화와 관련된 장애를 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물 I을 상기 유기체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법도 포함한다. 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애는 소양증 또는 알레르기 질환, 특히 폐 및 기도의 질환이다. 일부 비제한적 실시양태에서, 상기 질환은 통년성 및/또는 지속성 알레르기 비염이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 유기체는 인간 또는 동물 유기체이다.

본 발명은 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화합물 I을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 히스타민 H3/H4 수용체 길항제에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 소양증, 알레르기 장애, 특히 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 포함하는, 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 히스타민 수용체 3형 및 4형의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 통년성 또는 지속성 알레르기 비염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화합물 I을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 하나 이상의 다른 추가 치료제와 함께 화합물 I을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 히스타민 수용체 3형 및 4형의 과다활성화를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 화합물 1을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 충전제와 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 히스타민 수용체 3형(H3) 및 4형(H4) 중 하나 또는 둘 다의 길항제로 치료될 수 있는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 충전제와 함께 포유동물에게 동시에, 따로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

화합물 N,N'-비스(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)말론아미드 화합물은 알려져 있고 특허출원 제RU 2013/116822호에 기재되어 있다.

화합물 1을 제조하는 방법은 특허출원 제RU 2013/116822호에 기재되어 있다. 상기 특허출원은 금속 이온을 착물화하거나 킬레이팅하는 능력을 가진 디카르복실산의 비스아미드 유도체, 및 바이러스성 간염, HIV 감염, 종양학적 질환, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 염증 질환, 당뇨병, 노인 질환, 미생물 독소에 의해 야기된 질환, 알코올중독, 알코올성 간경변증, 빈혈, 지연성 포르피린증 및 전이 금속 염에 의한 중독의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 상기 유도체의 용도를 기술한다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도 화합물 I이 히스타민 수용체 3형 및 4형의 길항제임을 발견하였다. 화합물 I의 사용은 소양증 및 알레르기 질환의 치료, 특히 통년성 및 지속성 알레르기 비염의 치료에 예상된다.

따라서, 화합물 I은 소양증 및 알레르기 질환, 예컨대, 통년성 및 지속성 알레르기 비염의 치료에 사용될 수 있다.

용어 및 정의

용어 "화합물 I"은 하기 화학식으로도 표시되는 N,N'-비스(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)말론아미드(N,N'-비스[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]프로판디아미드)를 지칭한다:

온도에 대하여 사용될 때 용어 "C"는 백분도 또는 섭씨 온도 눈금을 의미한다.

용어 "IC ₅₀ "은 효소의 최대 억제의 절반이 달성되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "염"은 비교적 무독성 산에 의해 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 염의 예로는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 석신산, 구연산 또는 말론산에 의해 형성된 염, 또는 당분야에서 이용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 통해 제조된 염이 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타네이트, 헥사네이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 헤미푸마레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 운데카네이트, 발레레이트 등을 포함한다.

용어 "용매"는 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 에탄올의 하나 이상의 분자를 포함하는 분자 착물을 기술하는 데 사용된다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때 사용된다.

용어 "첨가제"는 필요한 생리화학적 성질을 보장하기 위해 의약에 포함되거나 의약의 생성 또는 제조 방법에서 사용되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 물질을 의미한다.

용어 "치료" 및 "요법"은 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 병리학적 상태의 치료를 포괄하고, 상기 용어가 언급하는 질환 또는 상태, 또는 상기 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 a) 감소, b) 질환 진행의 차단(중단), c) 질환 중증도의 완화, 즉 질환 퇴보의 유도, d) 역전을 포함한다.

용어 "예방" 또는 "방지"는 준임상 질환의 임상 발현의 위험을 감소시키는 것을 목적으로 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 준임상 질환을 예방적으로 치료하는 것뿐만 아니라 위험 요인을 제거하는 것도 포괄한다. 예방 요법을 위한 환자는 일반 집단에 비해 임상 질환의 증가된 위험을 수반하는 것으로 알려진 요인에 근거하여 선택된다. 예방 요법은 a) 일차 예방 및 b) 이차 예방을 포함한다. 일차 예방은 아직 임상적으로 분명해지지 않은 질환을 가진 환자의 예방 치료로서 정의된다. 이차 예방은 질환의 동일한 또는 유사한 임상 상태의 재발의 예방이다.

화합물 I은 히스타민 수용체 3형 및 4형의 활성, 특히 과다자극과 관련된 질환의 치료, 구체적으로 다양한 질환과 관련되어 있거나 특정 의약의 장기간 사용에 의해 야기된 알레르기 질환을 포함하는 전신 알레르기 질환 및 국소 알레르기 질환 둘 다의 치료에 기대된다.

화합물의 치료적 사용 방법

본 발명의 목적은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을, 적절한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것도 포함한다. 치료 유효량은 치료(예방)에 대한 원하는 환자 반응을 보장할 가능성이 가장 높은, 환자에게 투여되거나 전달되는 화합물의 양을 의미한다. 요구되는 정확한 양은 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태, 질환 중증도, 투여 경로, 다른 약물과의 조합 치료의 선택된 용법 등에 따라 대상체 사이에 달라질 수 있다.

화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 약학 조성물은 임의의 적당한 양(바람직하게는, 활성 성분의 1일 용량은 하루에 환자당 최대 0.5 g이고, 가장 바람직하게는, 1일 용량은 5 내지 50 mg/일임)으로 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 임의의 투여 경로(바람직하게는 경구 투여)에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

약물을 원하는 용량으로 특정 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합한 후, 본 발명에 따른 조성물을 경구, 비경구, 국소 및 기타 경로로 인간 또는 다른 동물에게 투여할 수 있다.

투여는 하루에, 1주에(또는 임의의 다른 시간 간격) 또는 때때로 1회 또는 수회 수행될 수 있다. 추가로, 화합물은 특정 기간(예를 들면, 2일 내지 10일)에 걸쳐 매일 환자에게 투여된 후, 투여 없는 기간(예를 들면, 1일 내지 30일)이 이어질 수 있다.

화합물 (I)이 조합 요법 용법의 일부로서 사용될 때, 조합 요법의 각각의 성분의 용량은 원하는 치료 기간에 걸쳐 투여된다. 조합 요법의 일부인 화합물은 모든 성분을 포함하는 용량 및 성분의 개별 용량으로서 둘 다 동시에 환자의 신체에 투여될 수 있다.

약학 조성물

본 발명은 화합물 I(또는 전구약물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 유도체, 특히 염, 수화물 또는 용매화물), 및 화합물 I과 함께 환자에게 투여될 수 있고 상기 화합물의 약리 활성에 영향을 미치지 않고 치료 양의 화합물 I을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 독성을 나타내지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 제형에 적합한 임의의 용매, 희석제, 분산제 또는 현탁제, 계면활성제, 등장화제, 증점제 및 유화제, 보존제, 결합제, 활택제 등을 포함할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 화합물 I을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질은 모노사카라이드, 올리고사카라이드 및 이들의 유도체; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 사프롤유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 용액, 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충제 용액을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 조성물은 다른 무독성 적합한 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 필름 형성제, 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제도 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 치료 유효 용량으로 신체에 특정 경로로 투여되도록, 예를 들면, 권장된 용량으로 신체에 경구, 국소, 흡입, 예를 들면, 흡입 분무 형태의 흡입, 또는 혈관내, 비내, 피하, 근육내 또는 관주 투여되도록 최적화된 조성을 가진 약학 제제를 의미하는 의약에 관한 것이다.

본 발명에 따른 의약은 리포좀 방법, 마이크로캡슐화 방법, 나노형태 제제의 제조 방법, 또는 약학 산업에서 알려진 다른 방법에 의해 제조된 제제를 포함할 수 있다.

예를 들면, 정제 형태의 의약을 제조할 때, 활성 주성분은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카, 아라비아 검, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 하이프로멜로스 등과 혼합된다.

정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 다른 적합한 코팅 물질로 코팅될 수 있다. 정제는 다양한 방법, 예컨대, 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 융합에 의해 제조될 수 있다.

젤라틴 캡슐 형태의 의약은 화합물 I을 다른 성분과 혼합하고 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐 내로 충전함으로써 제조될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 약리학적으로 적합한 작용제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염수 용액 또는 멸균 주사 용액이 사용된다.

약학 조성물의 예

화합물 I은 하기 제제의 형태로 인간 또는 동물의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다("물질"은 화합물 I, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 활성 성분을 의미함):

정제 I, mg/정제

물질, 2.0

미세결정성 셀룰로스, 73.2;

나트륨 카르복시메틸 전분, 4.0;

스테아르산마그네슘, 0.8;

정제 II, mg/정제

물질, 10.0

미세결정성 셀룰로스, 366.0;

나트륨 카르복시메틸 전분, 20.0;

스테아르산마그네슘, 4.0;

정제 III, mg/정제

물질, 20.0

미세결정성 셀룰로스, 732.0;

나트륨 카르복시메틸 전분, 40.0;

스테아르산마그네슘, 8.0;

정제 IV, mg/정제

물질, 50

락토스 유럽 약전, 223.75;

나트륨 크로스카르멜로스, 6.0;

옥수수 전분, 15;

폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트), 2.25;

스테아르산마그네슘, 3.0;

정제 V, mg/정제

물질, 200

락토스 유럽 약전, 182.75;

나트륨 크로스카르멜로스, 12.0;

옥수수 전분(5% w/v 페이스트), 2.25;

스테아르산마그네슘, 3.0;

캡슐, mg/캡슐

물질, 10

락토스 유럽 약전, 488.5;

마그네시아, 1.5;

주사용 제제 I(50 mg/㎖)

물질, 5.0% w/v

1 M 수산화나트륨, 15.0% w/v

1 M HCl, pH = 7.6까지

폴리에틸렌 글리콜 400, 4.5% w/v

주사용수, 100%까지

연고(㎖)

물질, 40 ㎖

에탄올, 300 ㎕

물, 300 ㎕

1-도데실아자사이클로헵타논, 50 ㎕

프로필렌 글리콜, 1 ㎖까지

비내 제제 I(mg/㎖)

물질, 10.0

구연산나트륨 이수화물, 3.823

구연산 일수화물, 0.609

글리세린, 25.0

덱스트로스, 5.5

벤질 알코올 2.5

물, 100 g%까지

비내 제제 II(mg/㎖)

물질, 10.0

구연산나트륨 이수화물, 3.823

구연산 일수화물, 0.609

글리세린, 25.0

덱스트로스, 5.5

물, 100 g%까지

비내 제제 III(mg/㎖)

물질, 10.0

인산이수소나트륨 이수화물, 3.38

인산수소이나트륨 이수화물, 2.08

글리세린, 25.0

덱스트로스, 5.5

벤질 알코올 2.5

물, 100 g%까지

비내 제제 IV(mg/㎖)

물질, 10.0

인산이수소나트륨 이수화물, 3.38

인산수소이나트륨 이수화물, 2.08

글리세린, 25.0

덱스트로스, 5.5

벤질 알코올 2.5

물, 100 g%까지

상기 제제들은 표준 기법에 따라 제조될 수 있다. 정제 (I) 내지 (V)는 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용함으로써 장코팅될 수 있다.

조합 요법에서 화합물 I의 사용

본 발명에 따른 화합물 I은 개별 활성 성분으로서 투여될 수 있지만, 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용될 수도 있고, 특히 상기 다른 활성 성분은 항히스타민, 크로모글리크산나트륨, 비내 글루코코르티코이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 혈관수축제, 항생제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID) 또는 다른 소염제 등일 수 있다. 함께 투여될 때, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있는 상이한 제형으로 제제화될 수 있거나, 치료제는 단일 제형으로 조합될 수 있다.

다른 약제와 함께 사용되는 본 발명에 따른 화합물과 관련하여 사용되는 어구 "조합 요법"은 약물의 조합의 유리한 효과를 한 방식으로 또는 또 다른 방식으로 제공할 모든 작용제의 동시 또는 순차적 투여를 의미한다. 동시투여는 특히, 예를 들면, 고정된 비의 활성 물질을 가진 하나의 정제, 캡슐, 주사 또는 다른 형태로 동시전달하는 것뿐만 아니라, 각각의 화합물에 대한 여러 별개의 제형을 각각 동시에 전달하는 것도 포함한다.

따라서, 화합물 I은 증상 또는 약물들 중 한 약물의 부작용을 억제하기 위한 약물인 항생제 및 소염 약물의 사용을 포함하는, 관련 질환의 예방 및 치료에 숙련된 자에게 알려진 추가 요법과 함께 투여될 수 있다.

제형이 고정된 용량인 경우, 이러한 조합은 허용 가능한 용량 범위 내의 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 이 약물들의 조합이 가능하지 않을 때, 본 발명에 따른 화합물 I은 다른 작용제와 함께 순차적으로 환자에게 투여될 수도 있다. 본 발명은 순차적 투여로 제한되지 않고; 화합물 I은 또 다른 약물의 투여 전 또는 후 환자에게 함께 투여될 수 있다.

실시예

화합물 I의 제조

화합물 I의 제조는 특허출원 제RU 2013/116822호에 기재되어 있다. 상기 출원은 금속 이온을 착물화하거나 킬레이팅하는 화합물 I의 능력을 기술한다.

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성의 특징규명

화합물 I의 생물학적 활성을 다양한 시험관내 실험 및 생체내 실험에서 연구하였다. 구체적으로, 다양한 시험관내 모델 및 생체내 모델에서의 화합물 I의 활성 연구는 화합물 I이 기니 피그에서 오브알부민에 의해 유도된 알레르기 비염의 모델에서 억제 효과를 가짐을 밝혔다. 화합물 I의 이 생물학적 활성은 금속 이온을 킬레이팅하는 화합물 I의 이미 알려진 능력에 근거하여 예측될 수 없거나 설명될 수 없다.

화합물 I의 생물학적 활성의 시험관내 연구로부터, 화합물 I이 히스타민 수용체 3형의 길항제라는 것이 확인되었다. 알레르기 비염 모델에서의 화합물 I의 활성은 상기 수용체에 대한 그의 작용과 관련된 것으로 보인다.

실시예 1. 히스타민 수용체 3형의 활성에 대한 화합물 I의 효과의 연구

화합물 I을 100 mM의 농도로 DMSO에 용해시킨 후, 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 상기 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이었다. 효과를 시험 화합물의 8개 농도에서 측정하였고; 각각의 농도를 중복 시험하였다. 실험에서 사용된 세포는 인간 히스타민 수용체 3형을 발현하는 CHO 세포이었고, 이 세포를 히스타민과 미리 인큐베이션한 후 화합물 I과 인큐베이션하였다. 형광 분광측정을 이용하여 cAMP의 세포내 농도로 수용체의 활성을 측정하였다(Lim, H.D. et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 314:1310-1321).

상기 연구에서, 화합물 I은 히스타민 수용체 3형의 길항제이었고, 이때 IC₅₀은 20 μM임을 확인하였다.

실시예 2. 방사성 표지부착된 리간드와 히스타민 수용체 3형의 결합에 대한 화합물 I의 효과 연구

화합물 I을 300 mM의 농도로 DMSO에 용해시킨 후, 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 상기 물질의 최대 출발 농도는 300 μM이었다. 효과를 시험 화합물의 10개 농도에서 측정하였고; 각각의 농도를 중복 시험하였다. 실험에서 사용된 세포는 인간 히스타민 수용체 3형을 발현하는 CHO 세포이었고, 이 세포를 [3H]Nα-메틸히스타민(1 nM)과 미리 인큐베이션한 후 화합물 I과 인큐베이션하였다. 화합물 I의 활성을 전치된 방사성 표지부착된 리간드의 농도로 측정하였다(Lovenberg, T.W. et al. (1999), Mol. Pharmacol., 55:1101-1107).

상기 연구에서, 화합물 I은 2.7 μM의 Ki 값으로 히스타민 수용체 3형에 결합함을 발견하였다.

실시예 3. 방사성 표지부착된 리간드와 히스타민 수용체 4형의 결합에 대한 화합물 I의 효과 연구

화합물 I을 300 mM의 농도로 DMSO에 용해시킨 후, 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 상기 물질의 최대 출발 농도는 300 μM이었다. 효과를 시험 화합물의 10개 상이한 농도에서 측정하였고; 각각의 농도를 중복 시험하였다. 실험에서 사용된 세포는 인간 히스타민 수용체 4형을 발현하는 HEK-293 세포이었고, 이 세포를 [3H] 히스타민(10 nM)과 미리 인큐베이션한 후 화합물 I과 인큐베이션하였다. 화합물 I의 활성을 전치된 방사성 표지부착된 리간드의 농도로 측정하였다(Liu, C. et al. (2001), J. Pharmacol. Exp. Ther., 299:121-130).

상기 연구에서, 화합물 I은 16 μM의 Ki 값으로 히스타민 수용체 4형에 결합함을 확인하였다.

실시예 4. 기니 피그에서 오브알부민에 의해 유도된 알레르기 비염 모델에 대한 화합물 I의 활성 연구

알레르기 비염 모델을 표준 절차에 따라 수행하였다[Thakare V.N., Osama M.M., Naik S.R. Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs. Int Immunopharmacol. 2013. V.17(1). P.18-25]. 기니 피그(250 내지 300 g)를 식염수에 희석되고 현탁된, 오브알부민(100 ㎍/피그)와 수산화알루미늄(5 mg/피그)의 혼합물의 4회(0일째 날, 7일째 날, 14일째 날 및 21일째 날) 복강내 투여로 면역화시켰다. 연구의 28일째 날, 오브알부민 용액(60 mg/㎖)을 각각의 콧구멍 내로 20 ㎕씩 동물에게 비내 주사하였다. 35일째 날, 등의 피부를 면도한 후, 오브알부민 용액(200 ㎍/㎖, 25 ㎕)을 동물에게 피내 주사하였다. 주사 부위의 부풀어오름 및 발적으로 감작의 존재를 확인하였다. 연구의 42일째 날, 오브알부민 용액(60 mg/㎖, 20 ㎕/콧구멍)을 비내 투여하였다. 알레르기 염증의 형성을 조절하기 위해 모의 면역화된 동물의 군을 형성하였다: 피그는 0일째 날, 7일째 날, 14일째 날 및 21일째 날에 수산화알루미늄 용액(5 mg/피그)을 제공받았고, 28일째 날 및 35일째 날에 식염수 용액을 제공받았고, 42일째 날에 오브알부민 용액(60 mg/㎖, 20 ㎕/콧구멍)을 제공받았다. 표 1은 경구 투여 후 알레르기 비염 실험 모델에 대해 기니 피그에서 병리학의 임상 증상 및 세척액 중의 호산구의 수에 대한 데이터를 제시한다(M±m, n = 10)

[표 1]

화합물 1을 오브알부민의 비내 투여 48시간, 24시간 및 1시간 전에 동물에게 위내 투여하였다. 오브알부민의 마지막 투여 후 2시간 이내에 비염의 임상 증상을 평가하였다: 재채기 및 코 긁기의 횟수를 카운팅하였다. 추가로, 코 세척액에서 호산구를 카운팅하였다.

오브알부민을 동물에게 마지막으로 비내 투여한 후 2시간 이내에 일어나는 알레르기 비염의 임상 증상은 실행된 알레르기 비염 모델의 정확성을 표시하는, 실험 동물에서의 재채기 및 코 긁기의 횟수의 현저한 증가를 보여주었다. 화합물 I의 위내 투여는 비염의 임상 증상의 수 및 비강 내로의 호산구의 유입을 감소시켰다(표 1). 결과는 화합물 I이 경구 투여되었을 때 알레르기 비염에 대한 현저한 치료 효과를 발휘함을 암시한다.

실시예 5. 알레르기 비염 모델에서 기니 피그에게 코 투여된 후 1% 화합물 I 용액의 활성 연구

알레르기 비염 모델을 표준 절차에 따라 수행하였다[Thakare V.N., Osama M.M., Naik S.R. Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs. Int Immunopharmacol. 2013. V.17(1). P.18-25]. 기니 피그(250 내지 300 g)를 식염수에 희석되고 현탁된, 오브알부민(100 ㎍/피그)와 수산화알루미늄(5 mg/피그)의 혼합물의 4회(0일째 날, 7일째 날, 14일째 날 및 21일째 날) 복강내 투여로 면역화시켰다. 연구의 28일째 날, 오브알부민 용액(60 mg/㎖)을 각각의 콧구멍 내로 20 ㎕씩 동물에게 비내 주사하였다. 35일째 날, 등의 피부를 면도한 후, 오브알부민 용액(200 ㎍/㎖, 25 ㎕)을 동물에게 피내 주사하였다. 주사 부위의 부풀어오름 및 발적으로 감작의 존재를 확인하였다. 연구의 42일째 날, 오브알부민 용액(60 mg/㎖, 20 ㎕/콧구멍)을 비내 투여하였다. 알레르기 염증의 형성을 조절하기 위해 모의 면역화된 동물의 군을 형성하였다: 피그는 0일째 날, 7일째 날, 14일째 날 및 21일째 날에 수산화알루미늄 용액(5 mg/피그)을 제공받았고, 28일째 날 및 35일째 날에 식염수 용액을 제공받았고, 42일째 날에 오브알부민 용액(60 mg/㎖, 20 ㎕/콧구멍)을 제공받았다.

오브알부민을 10 ㎕/콧구멍의 부피로 비내 투여하기 1시간 또는 3시간 전에 1% 화합물 I 용액을 동물에게 1회 비내 투여하였다. 오브알부민의 마지막 투여 후 2시간 이내에 비염의 임상 증상을 평가하였다: 재채기 및 코 긁기의 횟수를 카운팅하였다. 추가로, 코 세척액에서 호산구를 카운팅하였다.

표 2는 화합물 I의 코 투여 시 알레르기 비염의 실험 모델에 대한 기니 피그의 병리학의 임상 증상 및 세척액 중의 호산구의 수를 보여준다(M±m, n = 10)

[표 2]

오브알부민을 동물에게 마지막으로 비내 투여한 후 2시간 이내에 일어나는 알레르기 비염의 임상 증상은 실행된 알레르기 비염 모델의 정확성을 표시하는, 실험 동물에서의 재채기 및 코 긁기의 횟수의 현저한 증가를 보여주었다. 1% 화합물 I 용액의 비내 투여는 비염의 임상 증상의 수 및 비강 내로의 호산구의 유입을 감소시켰다(표 2). 치료 효과는 1% 화합물 I 용액의 두 투여 방식에서 동등하게 나타났다: 오브알부민의 마지막 비내 투여 1시간 전 단회 투여, 및 오브알부민의 마지막 비내 투여 3시간 전 단회 투여.

결과는 화합물 I이 알레르기 비염에 대한 현저한 치료 효과를 가짐을 암시한다. 치료 효과의 지속시간은 적어도 3시간이다.

실시예 6. 기니 피그에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델에서 코 투여 후 1% 화합물 I 용액의 활성 연구

기니 피그에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델을 표준 절차에 따라 수행하였다[Slack RJ1, Russell LJ, Hall DA, Luttmann MA, Ford AJ, Saunders KA, Hodgson ST, Connor HE, Browning C, Clark KL. Pharmacological characterization of GSK1004723, a novel, long-acting antagonist at histamine H(1) and H(3) receptors// Br J Pharmacol. 2011. V.164(6). P.1627-1641]. 기니 피그를 마취시켰고, 기관을 단리하였고, 이를 통해 캐뉼라를 비인두 내로 삽입하였다. 캐뉼라를 혈압 센서 및 인공호흡기(Ugo Basile)에 연결하였다. 0.2% 히스타민 용액을 3분 동안 흡입시켰다. 히스타민 용액의 흡입을 종결한 후 15분 이내에 콧구멍 내의 기류에 대한 저항성을 평가하였다. 히스타민의 흡입 1시간 및 4시간 전에 화합물 I을 1% 용액(10 ㎕/콧구멍)의 형태로 기니 피그에게 1회 비내 투여하였다. 0분 내지 15분의 시점에서 콧구멍 내의 기류에 대한 저항성을 특징규명하는 곡선하면적(AUC)을 객관적인 평가를 위한 필수 지표로서 사용하였다.

표 3은 코 투여 시 히스타민에 의해 유도된 코막힘의 실험 모델을 사용하여 기니 피그의 콧구멍에서 기류에 대한 저항성을 연구한 결과를 보여준다(H₂Oxc, AUC(M±m) 참조).

[표 3]

히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델에서 기니 피그에게의 1% 화합물 I 용액의 단회 비내 투여는 콧구멍 내의 기류에 대한 저항성을 상당히 감소시켰다(표 3). 치료 효과는 1% 화합물 I 용액의 두 투여 방식에서 나타났다: 히스타민의 흡입 1시간 전 투여 및 히스타민의 흡입 4시간 전 투여.

결과는 1% 화합물 I 용액이 기니 피그에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델에서 현저한 치료 효과를 발휘함을 암시한다. 치료 효과의 지속시간은 적어도 4시간이다.

실시예 7. 개에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델에 대한 코 투여된 1% 화합물 I 용액의 활성 연구

개에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델을 표준 절차에 따라 수행하였다[Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis// J Appl Physiol. 2003. V.94(5). P.1821-1828]. 비글 개를 250 ㎕/콧구멍의 부피로 5% 히스타민 용액과 함께 비강에 주사하였다. 히스타민의 투여 전, 및 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분 및 60분에 비강계(rhinometer)를 이용하여 우측 콧구멍 및 좌측 콧구멍의 비강의 부피를 측정하였다. 상이한 시간에 50 ㎕의 부피로 화합물 I을 1% 용액의 형태로 1회 비내 투여하는 5개의 실험을 수행하였다: 1) 히스타민의 투여 후 5분; 2) 히스타민의 투여 직전; 3) 히스타민의 투여 3시간 전; 4) 히스타민의 투여 6시간 전; 및 5) 히스타민의 투여 8시간 전.

연구의 결과는 개에서의 5% 히스타민 용액의 흡입이 동물의 콧구멍의 비강의 부피를 감소시킴을 보여주었다. 1% 화합물 I 용액의 단회 비내 투여는 개의 콧구멍 비강의 감소된 부피의 상당한 용량 의존적 증가를 제공하였다. 표 4에서, 개의 우측 콧구멍 및 좌측 콧구멍의 비강의 부피(cm³)를 코 투여 시 히스타민에 의해 유도된 코막힘의 실험 모델에 대해 측정하였다(M±m, n = 9). 화합물 I의 투여에 의해 제공된 치료 효과의 시작 시간은 5분 이하이었고, 치료 효과의 지속시간은 적어도 8시간이었다.

따라서, 화합물 I은 비내 투여되었을 때, 빠른 효과 시작 시간 및 적어도 8시간의 작용 지속을 가진 강력한 충혈제거제이다.

[표 4]

실시예 8. 개에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델에 대한 경구 투여된 화합물 I의 활성 연구

개에서 히스타민에 의해 유도된 코막힘 모델을 표준 절차에 따라 수행하였다[Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis// J Appl Physiol. 2003. V.94(5). P.1821-1828]. 비글 개를 250 ㎕/콧구멍의 부피로 5% 히스타민 용액과 함께 비강에 주사하였다. 히스타민의 투여 전, 및 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분 및 60분에 비강계를 이용하여 우측 콧구멍 및 좌측 콧구멍의 비강의 부피를 측정하였다. 상이한 시간에 화합물 I을 1회 경구 투여하는 3개의 실험을 수행하였고: 1) 히스타민의 투여 30분 전, 2) 히스타민의 투여 1시간 전, 및 3) 히스타민의 투여 6시간 전; 14일 동안 화합물 I을 매일 1회 경구 투여하고 히스타민의 투여 1시간 전에 마지막 투여를 수행하는 1개의 실험을 수행하였다.

연구의 결과는 개에서 5% 히스타민 용액의 흡입이 동물에서 콧구멍의 비강의 부피를 감소시킴을 보여주었다. 화합물 I의 단회 경구 투여는 개에서 콧구멍의 비강의 감소된 부피의 상당한 용량 의존적 증가를 제공하였다. 화합물 I은 히스타민의 흡입 30분, 1시간 및 6시간 전에 투여되었을 때 치료 효과를 발휘하였다(표 5 내지 7). 14일 동안 화합물 I의 다회 매일 투여도 개에서 감소된 비강 부피를 증가시켰다. 화합물 I의 투여의 지속시간은 치료 효과의 강도를 변화시키지 않았다(표 8).

수득된 데이터에 근거하여, 화합물 I이 코막힘을 감소시키는 현저한 치료 효과를 가진다는 결론을 내릴 수 있다. 치료 효과의 시작은 화합물 I의 단회 투여 후 처음 30분 이내에 일어나고, 효과의 지속시간은 적어도 6시간이다. 화합물 I은 단회 사용 및 다회 사용 둘 다에서 코막힘을 감소시킨다. 화합물 I에 대한 내성은 발생되지 않는다.

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

본 발명이 개시된 실시양태를 참조함으로써 기재되었지만, 상세히 기재된 구체적인 실험이 예시 목적으로만 제공되고 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 가능함을 이해해야 한다.

Claims (16)

1. 히스타민 수용체 3형 및 4형의 길항제로서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 길항제:
   

   
2. 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도:
   

   
3. 청구항 2에 있어서,
   상기 장애는 소양증 또는 알레르기 장애, 예컨대, 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 포함하는 용도.
4. 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물로서, 치료 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
5. 청구항 3에 있어서,
   상기 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 장애는 소양증, 알레르기 장애, 특히 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 포함하는 약학 조성물.
6. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서,
   하나 이상의 다른 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
7. 청구항 6에 있어서,
   상기 다른 추가 치료제는 항히스타민, 크로모글리크산나트륨, 비내 글루코코르티코이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 혈관수축제, 항생제, 비-스테로이드성 소염제, 또는 진통제로부터 선택되는 약학 조성물.
8. 청구항 3에 따른 약학 조성물의 제조를 위한 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물의 용도.
9. 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
10. 소양증, 통년성 또는 지속성 알레르기 비염을 포함하는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
11. 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물의 용도.
12. 알레르기 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물의 용도.
13. 청구항 12에 있어서,
    상기 장애는 통년성 또는 지속성 알레르기 비염인 용도.
14. 소양증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물의 용도.
15. 히스타민 수용체 3형 및/또는 4형의 과다활성화를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
16. 인간을 포함하는 포유동물에서 히스타민 수용체 3형(H3) 및 4형(H4) 중 하나 또는 둘 다의 길항제에 의해 치료될 수 있는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.