CN112334464B - 丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途 - Google Patents

丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过使用化合物N，N’‑双(2‑(1H‑咪唑‑5‑基)乙基)丙二酰胺(I)来治疗与组胺受体的活性相关的疾病，特别是治疗变应性疾病，优选治疗常年性和持续性变应性鼻炎、瘙痒以及一系列与3型和/或4型组胺受体的活性相关的其他疾病。所述化合物及其可药用盐、水合物和溶剂合物是3型和/或4型组胺受体的拮抗剂。本发明还涉及包含治疗有效量的化合物I的药物组合物。

Description

丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和 其他疾病的用途
技术领域
本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及使用有效抑制3型(H3)和4型(H4)组胺受体的活性的化合物来治疗与组胺受体过度激活相关的疾病，特别是治疗常年性和持续性变应性鼻炎，3型(H3)和4型(H4)组胺受体特别地参与血管舒张、水肿和鼻腔中炎症的过程、以及疼痛症状。
背景技术
组胺受体表示一类G蛋白偶联受体，其结合组胺作为其主要的内源性配体。组胺受体参与许多与多种病理学病症的发生相关的生理过程。特别地，组胺H1或H2受体拮抗剂被广泛用于治疗变应性病症和胃肠病症(Br J Pharmacol.2009 May；157(1)：24-33)。
于1983年在人脑和许多实验动物中首次鉴定了3型组胺受体(Nature 1983；302(5911)：832-837)。3型组胺受体在对于认知(大脑皮层和海马)和昼夜节律调节(下丘脑)至关重要的脑区域中表达(Expert Opin.Investig.Drugs 2004；13(10)：1237-1248)。组胺是一种高度强效的H3受体激动剂。在脑中H3激动剂诱导的H3受体激活调节以下的释放和合成：组胺和在调节注意力、冲动性和食物摄入中发挥作用的许多其他神经递质。这就是为什么目前包括认知障碍和睡眠障碍在内的数个治疗领域中正在研究H3受体拮抗剂(ExpertOpin.Investig.Drugs 2007；16(7)：967-985)的原因。因此，中枢神经系统的H3受体对于科学研究和制药工业二者均是有吸引力的药物靶标(Biochem.Pharmacol.2007；73(8)：1084-1096，Biochem.Pharmacol.2006；71(8)：1103-1113)。然而，应注意的是，暴露于脑中的H3受体可导致许多不期望的副作用，例如抑郁、睡眠紊乱等的发生。
后来发现，组胺第三受体也在外周组织中表达，并且位于人鼻黏膜的上皮和神经上(Mol.Pharmacol.1999；55(6)：1101-1107)。该发现使得可将外周3型组胺受体视为用于治疗某些变应性病症并且特别是变应性鼻炎的一个有前景的靶标。鼻腔中的变态反应引发肥大细胞脱颗粒和组胺释放，其进而作用于突触后H1受体，引起H1介子外渗、血管舒张和黏液分泌。另外，组胺通过激活位于节后交感神经元上的突触前H3受体而引起血管舒张，这导致去甲肾上腺素释放降低、血管通透性提高、水肿和疼痛症状的发生。另外，位于伤害感受性感觉神经上的H3受体的激活诱导P物质的释放，其进而导致鼻漏和鼻充血(Am.Rev.Respir.Dis.1991；144：630-5；J.Pharmacol.Sci.2008；108：206-11)。
虽然外周组织中3型组胺受体的表达限于鼻黏膜的上皮和神经末梢，但4型组胺受体在免疫系统细胞的表面上广泛表达(Br.J.Pharmacol.2009May；157(1)：24-33)。4型组胺受体的激活调节嗜酸性粒细胞的迁移(Br.J.Pharmacol.2004 May；142(1)：161-71；Cytometry A.2008；73：299-304)和肥大细胞的选择性募集(J Invest Dermatol.2004Jul；123(1)：116-23；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；309：404-413)，从而导致组胺介导的免疫应答扩大，并最终导致慢性炎症。
在多种动物模型上，以及在对健康志愿者的研究中，均表明外周H3和H4受体的同时阻断可对变应性鼻炎以及其他炎性疾病的治疗具有积极作用。已显示鼻内施用4型组胺受体拮抗剂导致疾病的鼻症状显著减轻，并且导致白介素4的水平降低(IntImmunopharmacol.2009 Jun；9(6)：734-8)。类似地，鼻内施用R-α-甲基组胺(一种H3受体激动剂)在人中诱导鼻塞，其通过表面施用H3受体拮抗剂硫丙咪胺而减轻(Br.J.Pharmacol.2005 Mar；144(6)：867-74)。来自猪和人的组织样品的体外研究表明，R-α-甲基组胺通过降低来自鼻交感神经末梢的血管收缩剂去甲肾上腺素的释放来诱导血管舒张(Eur.J.Pharmacol.2004；484：83-9；Eur.J.Pharmacol.2002；452：339-45)。重要的是需注意，除了抑制变应性鼻炎的鼻症状之外，4型组胺受体的外周拮抗剂还可有效抑制组胺诱导的瘙痒(J.Pharmacol.Exp.Ther.2014 Jul；350(1)：181-7)。
在临床试验中研究了3型和4型组胺受体(H3受体和H4受体)的数种拮抗剂用于治疗变应性鼻炎。在2期临床试验中，显示所有三种H3拮抗剂均有效控制变应性鼻炎症状。然而，由于所有三种药物均具有穿过血脑屏障并阻断中枢神经系统中H3受体的能力，因此关于药物候选物的所有数据或多或少地与副作用的发生相关。另外，选择性H4受体拮抗剂JNJ-7777120在变应性鼻炎的动物模型中是有效的。
迄今为止，硫丙咪胺是唯一已在临床试验中测试的双重H3和H4受体拮抗剂。显示该拮抗剂穿过血脑屏障并且导致中枢神经系统副作用的发生。因此，已知的H3受体拮抗剂未表现出针对H3和H4受体的期望的选择性或者其穿透血脑屏障，而不适合于用于治疗变应性鼻炎的药物的临床开发。
因此，迄今为止，尚不存在用于在人中治疗变应性疾病的充当3型和4型组胺受体的拮抗剂的已知药物。因此，仍然需要创造基于3型组胺受体拮抗剂的新的有效药物并将其引入临床中。
本发明涉及有效抑制组胺受体活性的化合物在治疗变应性疾病(例如常年性和持续性变应性鼻炎)以及与3型和4型组胺受体的过度刺激相关的其他疾病中的用途。
发明概述
本发明的目的是开发新药物，其是3型和4型组胺受体的拮抗剂(组胺H3/H4受体拮抗剂)，并且有效治疗瘙痒和变应性疾病，优选治疗常年性和持续性变应性鼻炎以及与3型和4型组胺受体的活性相关的其他疾病。
本发明的技术结果是开发和制备3型和4型组胺受体的有效拮抗剂，其特征在于适合于使用，特别是用于在治疗瘙痒和变应性疾病、例如常年性和持续性变应性鼻炎中经口和鼻内施用的高活性和药代动力学特征。
该指明的技术结果通过提供组胺H3/H4受体拮抗剂来实现，所述拮抗剂为化合物N，N’-双(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)丙二酰胺(或N，N’-双[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]丙烷二酰胺，化合物I)：
或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一个目的是如上所述的拮抗剂用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的活性相关的病症的用途，所述病症包括瘙痒和变应性病症，特别是常年性或持续性变应性鼻炎和瘙痒。
技术结果还如下实现：使用N，N’-双(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)丙二酰胺或其可药用盐、水合物或溶剂合物来制备用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的活性相关的病症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上所述的拮抗剂和至少一种可药用载体。与3型和4型组胺受体的活性相关的病症包括变应性病症，特别是常年性或持续性变应性鼻炎。
药物组合物还可包含一种或更多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂包括选自抗组胺剂、色甘酸钠、鼻内糖皮质激素、异丙托溴铵、血管收缩剂、抗生素、非甾体抗炎剂或镇痛剂的那些。
指明的技术结果还如下实现：在制备用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的过度刺激相关的病症的药物中使用化合物I或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
另外，本发明提供了用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的活性相关的病症的药物组合物，特征在于：所述组合物包含有效量的根据本发明的化合物和至少一种可药用添加剂。在一些实施方案中，添加剂是可药用载体和/或赋形剂。
本发明还包括用于在生物体中预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的过度激活相关的病症的方法，其包括向所述生物体施用根据本发明的化合物I。与3型和4型组胺受体的活性相关的病症是瘙痒或变应性疾病，尤其是肺和呼吸道的疾病。在一些非限制性实施方案中，疾病是常年性和/或持续性变应性鼻炎。在本发明的一些具体实施方案中，生物体是人或动物生物体。
本发明还涉及用于在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的活性相关的病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的化合物I。
本发明还涉及组胺H3/H4受体拮抗剂，其为化合物1：
或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
本发明还涉及为根据本发明的化合物1或其可药用盐、水合物或溶剂合物的3型和4型组胺受体用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体的活性相关的病症的用途，所述病症包括瘙痒、变应性病症，特别是常年性或持续性变应性鼻炎。
本发明还涉及用于在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗常年性或持续性变应性鼻炎的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的化合物I。
本发明还涉及化合物I用于制备药物的用途。
此外，本发明涉及包含化合物I与一种或更多种其他另外的治疗剂的组合。
本发明还涉及用于降低3型和4型组胺受体的过度激活的方法，其包括施用有效量的单独或与可药用填充剂组合的化合物1。
另外，本发明涉及针对能够用3型(H3)和4型(H4)组胺受体之一或二者的拮抗剂进行治疗的病症治疗哺乳动物(包括人)的方法，其包括向哺乳动物同时、分开或先后施用有效量的单独或与可药用填充剂组合的化合物1。
化合物N，N’双(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)丙二酰胺化合物是已知的，并且描述于专利申请RU 2013/116822中。
发明详述
用于制备化合物1的方法描述于专利申请RU 2013/116822中。该专利申请描述了具有络合或螯合金属离子的能力的二羧酸的双酰胺衍生物以及其作为用于预防和/或治疗以下的药剂的用途：病毒性肝炎、HIV感染、肿瘤疾病、神经变性疾病、心血管疾病和炎性疾病、糖尿病、老年病、由微生物毒素引起的疾病、以及酒精中毒、酒精性肝硬化、贫血、迟发性卟啉病和过渡金属盐中毒。
本发明的发明人已出乎意料地发现化合物I是3型和4型组胺受体的拮抗剂。化合物I的用途有望用于治疗瘙痒和变应性疾病，特别是用于治疗常年性和持续性变应性鼻炎。
因此，化合物I可用于治疗瘙痒和变应性疾病，例如常年性和持续性变应性鼻炎。
术语和定义
术语“化合物I”是指N，N’-双(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)丙二酰胺(N，N’-双[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]丙烷二酰胺)，其也由以下结构式表示：
当提及温度使用时术语“C”意指百分度温标或摄氏温标。
术语“IC50”意指受试化合物的浓度，在该浓度下实现酶的半数最大抑制。
术语“可药用盐”或“盐”包括用相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。可药用无毒性盐的一些实例包括：与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或丙二酸)形成或者通过本领域中使用的其他方法、例如通过离子交换制备的盐。另一些可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、半富马酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一酸盐、戊酸盐等。
术语“溶剂合物”用于描述包含根据本发明的化合物和一个或更多个可药用溶剂(例如乙醇)分子的分子复合物。当溶剂是水时，使用术语“水合物”。
术语“添加剂”意指包含在药物中或在产生或制备药物的过程中使用以确保必要的物理化学特性的任何可药用无机或有机物质。
术语“治疗”和“疗法”涵盖在哺乳动物中，优选在人中治疗病理学病症，并且包括：a)减轻该术语所指的疾病或病症或者所述疾病或病症的一种或更多种症状，b)阻断(暂停)其疾病进展，c)缓解其疾病严重程度，即诱导其疾病消退，d)使其逆转。
术语“预防”或“防止”涵盖在哺乳动物中，优选在人中消除风险因素，以及预防性地治疗亚临床疾病，旨在降低其临床表现的风险。基于已知与一般群体相比引起临床疾病的风险提高的因素来选择用于预防性治疗的患者。预防性治疗包括a)初级预防和b)二级预防。初级预防被定义为患有尚未变得临床上明显的疾病的患者的预防性治疗。二级预防是疾病的相同或相似临床病症的复发的预防。
化合物I有望用于治疗与3型和4型组胺受体的活性、特别是过度刺激相关的疾病，特别地用于治疗全身性和局部变应性疾病二者，包括与多种疾病相关或由长期使用某些药物引起的那些。
用于治疗性使用化合物的方法
本发明的目的还包括将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于需要适当治疗的对象。治疗有效量意指施用于或递送至患者的最可能确保针对治疗(预防)的期望患者响应的化合物的量。确切的所需量可根据患者的年龄、体重和总体状况、疾病严重程度、施用途径、与其他药物的组合治疗的所选方案等因对象而异。
化合物I或包含化合物I的药物组合物可以以有效治疗或预防疾病的任何合理量(优选地，活性成分的日剂量为多至0.5g/患者/天，最优选地，日剂量为5至50mg/天)和任何施用途径(优选经口施用)施用于患者。
在期望的剂量下将药物与特定的合适可药用载体混合之后，可将根据本发明的组合物经口、肠胃外、表面等施用于人或其他动物。
施用可每天、每周(或任何其他时间间隔)进行一次或数次、或者不时地进行。另外，可将化合物在一定天数(例如2至10天)的时间内每天向患者施用，随后一段时间不进行施用(例如1至30天)。
当化合物(I)用作组合治疗方案的一部分时，组合治疗的每种组分的剂量在期望的治疗时间内施用。作为组合治疗的一部分的化合物可以同时作为包含所有组分的剂量和作为组分的单独剂量两种情况施用于患者的身体。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含化合物I(或前药或者其他可药用衍生物，特别是盐、水合物或溶剂合物)和可与化合物I一起施用于患者并且当以足以递送治疗量的化合物I的剂量施用时不会影响该化合物的药理学活性且无毒性的一种或更多种可药用载体、佐剂、稀释剂和/或赋形剂。
根据本发明的药物组合物包含化合物I以及可药用载体，其可包括适合于特定剂型的任何溶剂、稀释剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂和乳化剂、防腐剂、黏合剂、助流剂等。可用作可药用载体的物质包括但不限于：单糖和寡糖及其衍生物；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、黄樟油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张溶液、林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液。组合物还可包含其他无毒性的相容性润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、成膜剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明还涉及意指药物制剂的药物，其组成针对以治疗有效剂量施用于身体的特定途径进行优化，例如以推荐的剂量经口、表面、通过吸入(例如以吸入喷雾剂的形式)或血管内、鼻内、皮下、肌内或通过输注施用于身体。
根据本发明的药物可包括通过脂质体方法、微囊化方法、用于产生纳米形式制剂的方法或制药工业中已知的其他方法而制备的制剂。
当制备药物(例如为片剂形式)时，将活性成分与一种或更多种可药用赋形剂(例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、阿拉伯胶、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素等)混合。
片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或其他合适的包衣材料进行包衣。片剂可通过多种方法例如直接压制、干法制粒或湿法制粒、或者热融合来产生。
为明胶胶囊剂形式的药物可通过将化合物I与其他组分混合并将所得混合物填充到软胶囊或硬胶囊中来制备。
对于肠胃外施用，使用包含药理学上相容的试剂(例如丙二醇或丁二醇)的水性混悬剂、等张盐水溶液或无菌可注射溶液。
药物组合物的一些实例
化合物I可以以以下制剂的形式用于预防和/或治疗人或动物的疾病(“物质”意指为化合物I或其可药用盐、水合物或溶剂合物的形式的活性成分)：
片剂I，mg/片
物质，2.0
微晶纤维素，73.2；
羧甲基淀粉钠，4.0；
硬脂酸镁，0.8；
片剂II，mg/片
物质，10.0
微晶纤维素，366.0；
羧甲基淀粉钠，20.0；
硬脂酸镁，4.0；
片剂III，mg/片
物质，20.0
微晶纤维素，732.0；
羧甲基淀粉钠，40.0；
硬脂酸镁，8.0；
片剂IV，mg/片
物质，50
乳糖Ph.Eur，223.75；
交联羧甲基纤维素钠，6.0；
玉米淀粉，15；
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊剂)，2.25；
硬脂酸镁，3.0；
片剂V，mg/片
物质，200
乳糖Ph.Eur，182.75；
交联羧甲基纤维素钠，12.0；
玉米淀粉(5％w/v糊剂)，2.25；
硬脂酸镁，3.0；
胶囊剂，mg/胶囊
物质，10
乳糖Ph.Eur，488.5；
氧化镁，1.5；
注射用制剂I(50mg/ml)
物质，5.0％w/v
1M氢氧化钠，15.0％w/v
1M HCl直至pH＝7.6
聚乙二醇400，4.5％w/v
注射用水，直至100％
软膏剂(mL)
物质，40mL
乙醇，300μL
水，300μL
1-十二烷基氮杂环庚酮，50μL
丙二醇，多至1mL
鼻内制剂I(mg/mL)
物质，10.0
柠檬酸钠二水合物，3.823
柠檬酸一水合物，0.609
甘油，25.0
右旋糖，5.5
苄醇，2.5
水，直至100％
鼻内制剂II(mg/ml)
物质，10.0
柠檬酸钠二水合物，3.823
柠檬酸一水合物，0.609
甘油，25.0
右旋糖，5.5
水，直至100％
鼻内制剂III(mg/ml)
物质，10.0
磷酸二氢钠二水合物，3.38
磷酸氢二钠二水合物，2.08
甘油，25.0
右旋糖，5.5
苄醇，2.5
水，直至100％
鼻内制剂IV(mg/ml)
物质，10.0
磷酸二氢钠二水合物，3.38
磷酸氢二钠二水合物，2.08
甘油，25.0
右旋糖，5.5
苄醇，2.5
水，直至100％
制剂可根据标准技术来制备。可使用例如乙酸邻苯二甲酸纤维素对片剂(I)至(V)进行肠溶包衣。
化合物I在组合治疗中的用途
尽管根据本发明的化合物I可作为单独的活性成分施用的事实，该化合物I也可与一种或更多种其他活性成分组合使用，特别地，其他活性成分可以是抗组胺剂、色甘酸钠、鼻内糖皮质激素、异丙托溴铵、血管收缩剂、抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)或另外的抗炎剂，等等。当以组合施用时，治疗剂可被配制成同时施用或在不同的时间先后施用的不同剂型，或者治疗剂可组合成单一剂型。
关于与其他药剂组合的根据本发明的化合物而使用的短语“组合治疗”意指同时或先后施用所有药剂，其将以某种方式提供药物组合的有益效果。共施用包括，特别地，共递送，例如以具有固定的活性物质比的一个片剂、胶囊剂、注射剂或其他形式，以及对于每种化合物分别以数种、单独剂型同时递送。
因此，化合物I可与预防和治疗相关疾病的技术人员已知的另外治疗组合施用，所述另外治疗包括使用抗菌药和抗炎药、抑制症状或药物之一的副作用的药物。
如果剂型是固定剂量，则这样的组合在可接受的剂量范围内包含根据本发明的化合物。当不能将这些药物组合时，根据本发明的化合物I也可与其他药剂先后施用于患者。本发明不限于先后施用；化合物I可与另外的药物的施用一起、在该施用之前或之后施用于患者。
实施例
化合物I的制备
化合物I的制备描述于专利申请RU 2013/116822中。该同一申请描述了化合物I络合或螯合金属离子的能力。
根据本发明的化合物的生物学活性的表征
已经在多种体外和体内实验中研究了化合物I的生物学活性。具体地，化合物I在多种体外和体内模型中的活性的研究已显示，化合物I在豚鼠的卵清蛋白诱导的变应性鼻炎模型中具有抑制作用。基于先前已知的化合物I螯合金属离子的能力，并不能够预测或解释化合物I的这种生物学活性。
根据化合物I的生物学活性的体外研究，已发现化合物I是3型组胺受体的拮抗剂。化合物I在变应性鼻炎模型中的活性似乎与其对上述受体的作用相关。
实施例1.化合物I对3型组胺受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至100mM的浓度；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为100μM。在受试化合物的8种浓度下确定作用；一式两份地测试每种浓度。实验中使用的细胞是表达人3型组胺受体的CHO细胞，将其在与组胺一起预孵育之后与化合物I一起孵育。使用荧光光谱术通过胞内cAMP浓度确定受体的活性(Lim，H.D.et al.(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.，314：1310-1321)。
在该研究中，发现化合物I是3型组胺受体的拮抗剂且IC50＝20μM。
实施例2.化合物I对经放射性标记的配体与3型组胺受体的结合的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至300mM的浓度；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为300μM。在受试化合物的10种浓度下确定作用；一式两份地测试每种浓度。实验中使用的细胞是表达人3型组胺受体的CHO细胞，将其在与[3H]Nα-甲基组胺(1nM)一起预孵育之后与化合物I一起孵育。通过置换的经放射性标记的配体的浓度确定化合物I的活性(Lovenberg，T.W.et al.(1999)，Mol.Pharmacol.，55：1101-1107)。
在该研究中，发现化合物I与3型组胺受体结合且Ki值为2.7μM。
实施例3.化合物I对经放射性标记的配体与4型组胺受体的结合的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至300mM的浓度；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为300μM。在受试化合物的10种不同浓度下确定作用；一式两份地测试每种浓度。实验中使用的细胞是表达人4型组胺受体的HEK-293细胞，将其在与[3H]组胺(10nM)一起预孵育之后与化合物I一起孵育。通过置换的经放射性标记的配体的浓度确定化合物I的活性(Liu，C.et al.(2001)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，299：121-130)。
在该研究中，发现化合物I与4型组胺受体结合且Ki值为16μM。
实施例4.化合物I对豚鼠的卵清蛋白诱导变应性鼻炎模型的活性的研究
变应性鼻炎模型根据标准方法进行[Thakare V.N.，Osama M.M.，NaikS.R.Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergicrhinitis in guinea pigs.Int Immunopharmacol.2013.V.17(1).P.18-25]。用在盐水中稀释并悬浮的卵清蛋白(100μg/豚鼠)与氢氧化铝(5mg/豚鼠)的混合物的4×(第0、7、14和21天)腹膜内施用对豚鼠(250至300g)进行免疫接种。在研究的第28天，将卵清蛋白溶液(60mg/ml)鼻内注射至动物，每个鼻孔中注入20μl。在第35天，在剃掉背上的皮肤之后，将动物用卵清蛋白溶液(200μg/ml，25μl)皮内注射。通过在注射部位处的肿胀和发红确认致敏作用的存在。在研究的第42天，鼻内施用卵清蛋白溶液(60mg/ml，20μl/鼻孔)。为了控制变应性炎症的形成，形成了假免疫接种动物的组：使豚鼠在第0、7、14和21天接受氢氧化铝溶液(5mg/豚鼠)，在第28和35天接受盐水溶液，并且在第42天接受卵清蛋白溶液(60mg/ml，20μl/鼻孔)。表1示出了关于变应性鼻炎实验模型的豚鼠中在经口施用之后病理学临床表现和灌洗液中嗜酸性粒细胞数目(M±m，n＝10)的数据。
表1
在鼻内施用卵清蛋白之前48、24和1小时，将化合物I胃内施用于动物。在最后一次施用卵清蛋白之后的2小时内评估鼻炎的临床表现：对喷嚏和鼻抓挠的次数进行计数。另外，对鼻灌洗液中的嗜酸性粒细胞进行计数。
在向动物最后一次鼻内施用卵清蛋白之后2小时内发生的变应性鼻炎的临床表现显示，实验动物的喷嚏和鼻抓挠次数显著提高，其指示所实施的变应性鼻炎模型的正确性。化合物I的胃内施用降低了鼻炎的临床表现的数量和嗜酸性粒细胞内流入鼻腔中(表1)。结果表明，化合物I在经口施用时在变应性鼻炎中具有显著的治疗效果。
实施例5.在变应性鼻炎模型中1％化合物I溶液在经鼻施用于豚鼠之后的活性的研究
变应性鼻炎模型根据标准方法进行[Thakare V.N.，Osama M.M.，NaikS.R.Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergicrhinitis in guinea pigs.Int Immunopharmacol.2013.V.17(1).P.18-25]。用在盐水中稀释并悬浮的卵清蛋白(100μg/豚鼠)与氢氧化铝(5mg/豚鼠)的混合物的4×(第0、7、14和21天)腹膜内施用对豚鼠(250至300g)进行免疫接种。在研究的第28天，将卵清蛋白溶液(60mg/ml)鼻内注射至动物，每个鼻孔中注入20μl。在第35天，在剃掉背上的皮肤之后，将动物用卵清蛋白溶液(200μg/ml，25μl)皮内注射。通过在注射部位处的肿胀和发红确认致敏作用的存在。在研究的第42天，鼻内施用卵清蛋白溶液(60mg/ml，20μl/鼻孔)。为了控制变应性炎症的形成，形成了假免疫接种动物的组：使豚鼠在第0、7、14和21天接受氢氧化铝溶液(5mg/豚鼠)，在第28和35天接受盐水溶液，并且在第42天接受卵清蛋白溶液(60mg/ml，20μl/鼻孔)。
在以10μl/鼻孔的体积鼻内施用卵清蛋白之前1小时或3小时，将1％化合物I溶液鼻内施用于动物一次。在最后一次施用卵清蛋白之后的2小时内评估鼻炎的临床表现：对喷嚏和鼻抓挠的次数进行计数。另外，对鼻灌洗液中的嗜酸性粒细胞进行计数。
表2示出了在经鼻施用化合物I中基于变应性鼻炎实验模型的豚鼠的病理学临床表现和灌洗液中嗜酸性粒细胞数目(M±m，n＝10)。
表2
在向动物最后一次鼻内施用卵清蛋白之后2小时内发生的变应性鼻炎的临床表现显示，实验动物的喷嚏和鼻抓挠次数显著提高，其指示所实施的变应性鼻炎模型的正确性。1％化合物I溶液的鼻内施用降低了鼻炎的临床表现的数量和嗜酸性粒细胞内流入鼻腔中(表2)。在1％化合物I溶液的以下两种施用模式中，治疗效果等同地显示：在最后一次鼻内施用卵清蛋白之前1小时单次施用和在最后一次鼻内施用卵清蛋白之前3小时单次施用。
结果表明，化合物I在变应性鼻炎中具有显著的治疗效果。治疗效果的持续时间为至少3小时。
实施例6.在豚鼠的组胺诱导鼻充血模型中1％化合物I溶液在经鼻施用之后的活性的研究
豚鼠的组胺诱导鼻充血模型根据标准方法进行[Slack RJ1，Russell LJ，HallDA，Luttmann MA，Ford AJ，Saunders KA，Hodgson ST，Connor HE，Browning C，ClarkKL.Pharmacological characterization of GSK1004723，a novel，long-actingantagonist at histamine H(1)and H(3)receptors//Br J Pharmacol.2011.V.164(6).P1627-1641]。将豚鼠麻醉，分离气管，并将插管穿过气管插入到鼻咽中。插管与血压传感器和人工呼吸器(Ugo Basile)连接。吸入0.2％的组胺溶液3分钟。在组胺溶液吸入结束之后的15分钟内评估鼻通道中气流的阻力。在吸入组胺之前1小时和4小时，将化合物I以1％溶液的形式鼻内施用于豚鼠(10μl/鼻孔)一次。将表征在0至15分钟的时间点的鼻通道中气流阻力的曲线下面积(AUC)用作客观评估的积分指标。
表3示出了在经鼻施用中使用组胺诱导鼻充血实验模型的豚鼠的鼻通道中气流阻力的研究结果，参见H2O×c，AUC(M±m)。
表3
在组胺诱导的鼻充血模型中向豚鼠单次鼻内施用1％化合物I溶液显著降低了鼻通道中气流的阻力(表3)。在1％化合物I溶液的以下两种施用模式中均显示出治疗效果：在吸入组胺之前1小时施用和在吸入组胺之前4小时施用。
结果表明，1％化合物I溶液在豚鼠的组胺诱导的鼻充血模型中具有显著的治疗效果。治疗效果的持续时间为至少4小时。
实施例7.1％化合物I溶液在经鼻施用中对组胺诱导狗鼻充血模型的活性的研究
狗的组胺诱导鼻充血模型根据标准方法进行[Tiniakov R.L.，Tiniakova O.P.，McLeod R.L.，Hey J.A.，Yeates D.B.Canine model of nasal congestion and allergicrhinitis//J Appl Physiol.2003.V.94(5).P.1821-1828]。将5％的组胺溶液以250μl/鼻孔的体积注射到比格犬的鼻腔。在组胺施用之前以及在组胺施用之后5、10、15、20、30、40、50和60分钟，使用量鼻器测量右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积。进行了五项实验，其中将化合物I在以下不同时间以50μl的体积以1％溶液的形式鼻内施用一次：1)在组胺施用之后5分钟；2)正好在组胺施用之前；3)在组胺施用之前3小时；4)在组胺施用之前6小时；以及5)在组胺施用之前8小时。
研究结果显示，狗中吸入5％组胺溶液减小了动物鼻孔的鼻腔容积。单次鼻内施用1％化合物I溶液提供了狗的鼻孔鼻腔的减小容积的显著剂量依赖性提高。在表4中，测量了在经鼻施用中组胺诱导鼻充血实验模型的狗的右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积，cm3(M±m，n＝9)。通过施用化合物I提供的治疗效果的起效时间不多于5分钟，治疗效果的持续时间为至少8小时。
因此，在鼻内施用时，化合物I是具有高起效时间和至少8小时的作用持续时间的强效解充血剂。
表4
表4(续)
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实施例8.化合物I在经口施用中对组胺诱导狗鼻充血模型的活性的研究
狗的组胺诱导鼻充血模型根据标准方法进行[Tiniakov R.L.，Tiniakova O.P.，McLeod R.L.，Hey J.A.，Yeates D.B.Canine model of nasal congestion and allergicrhinitis//J Appl Physiol.2003.V.94(5).P.1821-1828]。将5％组胺溶液以250μl/鼻孔的体积注射到比格犬的鼻腔中。在组胺施用之前以及在组胺施用之后5、10、15、20、30、40、50和60分钟，使用量鼻器测量右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积。进行了三项实验，其中将化合物I在以下不同时间经口施用一次：1)在组胺施用之前30分钟；2)在组胺施用之前1小时；以及3)在组胺施用之前6小时；以及进行一项实验，其中每天一次经口施用化合物I持续14天，最后一次施用是在组胺施用之前1小时进行。
研究结果显示，狗中吸入5％组胺溶液减小了动物鼻孔的鼻腔容积。化合物I的单次经口施用提供了狗的鼻孔鼻腔的减小容积的显著剂量依赖性提高。当在组胺吸入之前30分钟、1小时和6小时施用化合物I时，该化合物发挥出治疗效果(表5至7)。持续14天的化合物I的多个日施用也提高了狗的减小的鼻腔容积。施用化合物I的持续时间没有改变治疗效果的强度(表8)。
基于所得数据，可得出结论：化合物I具有显著的减轻鼻充血的治疗效果。在单次施用化合物I之后的前30分钟内发生治疗效果的起效，效果的持续时间为至少6小时。化合物I在单次和多次使用两种情况下均减轻了鼻充血。没有产生对化合物I的耐受。
表5
表5续
表6.在组胺施用之前1小时经口施用中基于组胺诱导鼻充血实验模型的狗的右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积，cm3(M±m，n＝9)
表6续
表7.在组胺施用之前6小时经口施用中基于组胺诱导鼻充血实验模型的狗的右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积，cm3(M±m，n＝9)
表7续
表8.在经口施用持续14天中基于组胺诱导鼻充血实验模型的狗的右鼻孔和左鼻孔的鼻腔容积，cm3(M±m，n＝9)
表8续
尽管已参考所公开的实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员而言将明显的是，详细描述的一些具体实验仅出于举例说明的目的提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。应理解，在不脱离本发明的精神的情况下，多种修改方案是可能的。

Claims (5)

1.化合物1
或其可药用盐在制备用于在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗选自包括瘙痒、常年性或持续性变应性鼻炎的组的疾病的药物中的用途。
2.化合物1
在制备用于预防和/或治疗瘙痒的药物中的用途。
3.化合物1
在制备用于降低3型和/或4型组胺受体的过度激活的药物中的用途。
4.化合物1
在制备用于针对可用3型(H3)和4型(H4)组胺受体之一或二者的拮抗剂进行治疗的病症对哺乳动物进行治疗的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
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