PT1149579E

PT1149579E - Utilização de um agonista/antagonista de estrogénio para tratamento da disfunção sexual feminina

Info

Publication number: PT1149579E
Application number: PT01303481T
Authority: PT
Inventors: Andrew George Lee; David Duane Thompson; Wesley Warren Day
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-04-18
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2007-02-28
Also published as: HUP0101543A2; JP2001302547A; IL142566A0; ZA200103148B; EP1149579A3; US20090264413A1; DE60124972T2; ATE347353T1; US20020013327A1; KR20010098650A; DE60124972D1; ES2275628T3; AU3873401A; NZ511131A; EP1149579A2; TWI262792B; IL142566A; CA2344090A1; HU0101543D0; AU783165B2

Description

1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UM AGONISTA/ANTAGONISTA DE ESTROGÉNIO PARA TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito a composições farmacológicas para o tratamento da disfunção sexual feminina que compreendem agonístas/antagonistas de estrogénio e sais derivados farmacologicamente aceitáveis, kits que contêm essas composições e métodos para a utilização de agonistas/antagonistas de estrogénio para tratar a disfunção sexual feminina. As composições, os kits e os métodos da invenção podem ainda incluir ou utilizar, opcionalmente, um composto elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A disfunção sexual feminina (DSF) inclui o distúrbio do desejo sexual hipoactivo, anedonia sexual e dispareunia. 0 correcto funcionamento sexual nas mulheres depende do ciclo de resposta sexual, que consiste num estado mental de antecipação {estado de motivação sexual ou estado de desejo), excitação vasocongestiva eficaz (tumescência e lubrificação), orgasmo e resolução. Nas mulheres o orgasmo é acompanhado de contracções (nem sempre subjectivamente perceptíveis) dos músculos do terço exterior da vagina.

Ocorrem habitualmente tensão muscular generalizada, contracções períneais e movimentos pélvicos involuntários (a cada 0,8 seg.). Após o orgasmo segue-se a resolução -uma sensação de prazer generalizado, bem-estar e relaxamento muscular. Durante esta fase as mulheres poderão ser capazes de reagir a novas estimulações quase imediatamente. O ciclo de resposta sexual é mediado por uma acção combinada delicada e equilibrada entre o sistema nervoso simpático e parassimpático. A vasocongestão é mediada em grande parte pelo fluxo parassimpático (colinérgico); o orgasmo é predominantemente simpático (adrenérgico). Estas respostas são facilmente inibidas por influências corticais ou por mecanismos hormonais, nervosos ou vasculares desajustados. Os distúrbios da resposta sexual podem envolver uma ou mais das fases do ciclo. Geralmente, quer os componentes subjectivos de desejo, excitação e prazer, quer os componentes objectivos de desempenho, vasocongestão e orgasmo estão alterados, apesar de qualquer um poder ser afectado independentemente. As disfunções sexuais podem afectar a pessoa durante toda a vida (inocorrência de um desempenho eficaz, geralmente por causa de conflitos intrapsiquicos) ou adquiridas (após um período de função normal); ser generalizadas ou limitadas a certas situações ou certos parceiros; totais ou parciais. O distúrbio do desejo sexual hipoactivo é um distúrbio em que as fantasiais sexuais e o desejo por actividade sexual estão persistentemente ou recorrentemente diminuídos ou ausentes, causando perturbação ou dificuldades interpessoais acentuadas. 0 distúrbio do desejo sexual hipoactivo pode durar toda a vida ou ser adquirido, generalizado (global) ou situacional (especifico para determinado parceiro). 0 desejo sexual é um processo psicossomático complexo que se baseia na actividade cerebral (o «gerador» ou o «motor» que funciona de um modo reostático cíclico), num ambiente hormonal pouco definido e num plano cognitivo que inclui desejo e motivação sexual. A dessincronização destes compostos resulta no distúrbio do desejo sexual hipoactivo. A forma adquirida do distúrbio do desejo sexual hipoactivo é habitualmente causada por tédio ou infelicidade numa relação de duração longa, depressão (que conduz mais frequentemente a uma redução do interesse sexual do que à impotência no homem ou à excitação inibida na mulher), dependência de álcool ou de fármacos psicoactivos, efeitos secundários de medicamentos prescritos (por exemplo, anti-hipertensivos, antidepressivos) e deficiências hormonais. Este distúrbio pode ser secundário ao funcionamento sexual alterado na fase de excitação ou de orgasmo do ciclo de resposta sexual. São sinais e sintomas do distúrbio do desejo sexual hipoactivo as queixas do doente sobre a falta de interesse em sexo, mesmo em normais situações eróticas. 0 distúrbio está habitualmente associado à actividade sexual pouco frequente, causando muitas vezes conflitos conjugais graves. Alguns doentes têm relações sexuais bastantes vezes para satisfazer os seus parceiros e podem não ter nenhuma dificuldade no seu desempenho, mas continuam a ter apatia 4 sexual. Quando a causa é tédio, diminui a frequência de relações sexuais com o parceiro habitual, mas o desejo sexual pode ser normal ou mesmo intenso em relação a outros (a forma situacional). A disfunção sexual clinicamente significativa causa perturbação pessoal ou problemas interpessoais e é muito provavelmente maís bem explicada pelos efeitos fisiológicos directos de um distúrbio físico. A disfunção sexual devido a um distúrbio físico é habitualmente generalizada (não sendo específica para um determinado parceiro ou situação), É diagnosticada quando as provas obtidas a partir da história do doente, do exame físico ou da avaliação laboratorial explicam a disfunção fisiologicamente e quando se podem excluir distúrbios mentais que a explicariam melhor. A resolução dos distúrbios físicos subjacentes resulta frequentemente na resolução ou melhoria da disfunção sexual. Quando a causa da disfunção sexual é uma combinação de factores psicológicos e de factores físicos, o diagnóstico apropriado é disfunção sexual devida a factores combinados. A anedonia sexual (diminuição ou ausência de prazer na actividade sexual) não é um diagnóstico oficial. Ela está quase sempre classificada sob distúrbio do desejo sexual hipoactivo, porque a perda do prazer resulta quase sempre numa perda do desejo (apesar da perda do desejo poder ocorrer em primeiro lugar). A causa é provavelmente devida a depressão ou fármacos se a anedonia for adquirida e global (com todos os parceiros e em todas as situações); devida a factores interpessoais se a anedonia estiver 5 restrita a um parceiro ou a uma situação; ou devida a factores repressivos (por exemplo, culpa ou vergonha) causados por disfunção familiar ou trauma de infância se a anedonia durar toda a vida. A aversão sexual é o diagnóstico provável em casos que duram toda a vida. 0 distúrbio da excitação sexual é a incapacidade persistente e recorrente de alcançar e manter a resposta de lubrificação-tumescência da excitação sexual até ao fim da actividade sexual. Este distúrbio ocorre apesar de concentração, intensidade e duração adequadas da estimulação sexual. O distúrbio pode durar toda a vida, ou, mais frequentemente, ser adquirido e restrito ao parceiro. As queixas do doente são normalmente relacionados com a falta de orgasmo, apesar de algumas mulheres registarem falta de excitação.

Apesar de as mulheres poderem ser orgásmicas durante as suas vidas, a actividade sexual diminui frequentemente após os 60 anos de idade por causa da falta de parceiros e de alterações fisiológicas não tratadas (por exemplo, atrofia da mucosa vaginal, resultando em secura vaginal e num coito doloroso). Ά fase de excitação da resposta sexual feminina não se distingue facilmente da fase de desejo até que tenham lugar alterações fisiológicas na vagina e no clitóris assim como noutros órgãos sexuais. A excitação sexual e o prazer são acompanhados por uma combinação de eventos vasculares e neuromusculares que levam ao ingurgitamento do clitóris, dos lábios e das paredes da vagina, uma lubrificação 6 vaginal aumentada e dilatação do lúmen vaginal (Levin, R. J., Clín. Obstet, Gynecol., 1980:7; 213-252; Ottesen, B., Gerstenberg, T., Ulrichsen, H. et al.f Eur. J. Clín. Invest., 1983:13; 321-324; Levin, R. J. , Exp. Clín. Endocrinol,, 1991:98; 61-69; Levin, R. J., Ann. Rev, Sex Res., 1992:3; 1-48; Masters, W. H, , Johnson, V. E,, Human Sexual Response, Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999:54; 385-391). O ingurgitamento vaginal permite a ocorrência da transudação, processo que é responsável pelo aumento da lubrificação vaginal. A transudação permite o fluxo de plasma através do epitélio para cima da superfície vaginal, cuja força motriz é o fluxo sanguíneo aumentado no leito capilar vaginal durante a fase de excitação. Além disso, o ingurgitamento conduz a um aumento do comprimento vaginal e do diâmetro luminal, especialmente nos 2/3 distais do canal vaginal. A dilatação luminal da vagina é devida a uma combinação do relaxamento do músculo liso da sua parede e a um relaxamento do músculo esquelético dos músculos do pavimento pélvico. Pensa-se que alguns distúrbios sexuais dolorosos como o vaginismo são, pelo menos em parte, devidos a um relaxamento inadequado que impossibilita a dilatação da vagina; ainda não se determinou se isto é em primeira lugar um problema do músculo liso ou do músculo esquelético (Masters, W, H., Johnson, V. E., Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999:54; 385-391).

As categorias do DBF são mais bem definidas quando postas em contraste com as fases da resposta sexual feminina 7 normal: desejo, excitação e orgasmo. 0 desejo ou a libido é o catalisador da expressão sexual. As suas manifestações incluem frequentemente pensamentos sexuais quando se está na companhia de um parceiro interessado ou quando se está exposto a outros estímulos eróticos. A excitação é a resposta vascular à estimulação sexual, que tem como componente importante a lubrificação vaginal e a elongaçâo da vagina. 0 orgasmo é a libertação da tensão sexual que se foi acumulando durante a excitação. A DSF ocorre, por conseguinte, quando uma mulher tem uma resposta inadequada ou insatisfatória em qualquer uma destas fases: desejo, excitação ou orgasmo. As categorias da DSF incluem o distúrbio do desejo sexual hipoactivo, o distúrbio da excitação sexual, os distúrbios orgásmicos e os distúrbios sexuais dolorosos. 0 distúrbio do desejo sexual hipoactivo está presente se uma mulher tiver pouco ou nenhum desejo sexual, e tiver poucos ou nenhuns pensamentos ou fantasias sexuais. Este tipo de DSF pode ser causado por níveis baixos de testosterona, devido ou à menopausa natural ou à menopausa cirúrgica. Outras causas incluem doença, medicação, fadiga, depressão ou ansiedade. O distúrbio da excitação sexual feminina (DESF) é caracterizado por uma resposta genital inadequada à estimulação sexual. Os genitais não sofrem o ingurgitamento que caracteriza uma excitação sexual normal. As paredes da vagina estão pouco lubrificadas, de modo que a relação sexual é dolorosa. Os orgasmos podem ser inalcançáveis- 0 distúrbio da excitação pode ser causado por uma redução de estrogénio na menopausa ou após o nascimento de um filho e durante o aleitamento, assim como por doenças com componentes vasculares como a diabetes ou a aterosclerose. Outras causas resultam do tratamento com diuréticos, anti-histamínicos, antidepressivos, por exemplo SSRI ou agentes anti-hipertensivos.

Os distúrbios sexuais dolorosos (que incluem a dispareunia e o vaginismo) são caracterizados por dor resultante da penetração e podem ser causados por medicações que reduzam a lubrificação, endometriose, doenças inflamatórias pélvicas, doença inflamatória intestinal ou problemas do tracto urinário. A dispareunia é o coito doloroso ou o coito falhado. A dispareunia dá-se normalmente no inicio mas também pode ocorrer antes, durante ou após a relação sexual. As causas incluem a involução menopáusica com secura e diminuição da espessura da mucosa. A dor durante ou após o coito é a queixa principal. A prevalência de DSF é difícil de determinar porque o termo abrange vários tipos de problemas, alguns dos quais difíceis de avaliar, e porque o interesse em tratar a DSF é relativamente recente. Muitos dos problemas sexuais das mulheres estão associados ou directamente ao processo de envelhecimento feminino ou a doenças crónicas como a diabetes ou a hipertensão.

Existem grandes variações na incidência e prevalência 9 registadas da DSF, que são explicadas em parte pela utilização de diferentes critérios de avaliação. Todavia, a maioria dos investigadores descreve que uma quantidade significativa de mulheres em tudo o resto saudáveis têm sintomas de um ou mais dos subgrupos da DSF. Estudos que comparam a disfunção sexual em casais revelam, por exemplo, que 63% das mulheres têm uma disfunção na excitação ou no orgasmo, ao passo que 40% dos homens têm disfunção eréctil ou ejaculatória (Frank, E., Anderson, C. & Rubinstein, D., N, Engl. J. Med., 11:229; 111-115). No entanto, a prevalência do distúrbio da excitação sexual feminina varia consideravelmente de estudo para estudo. Num estudo National Health and Social Life Survey recente, 19% das mulheres registaram problemas na lubrificação enquanto 14% das mulheres em regime ambulatório de uma clinica ginecológica registaram dificuldades semelhantes com a lubrificação (Rosen, R., Taylor, J., Leiblum, S. et al.r J. Sex Marital Ther., 1993: 19; 171-188). Vários estudos também descreveram disfunção na excitação sexual em mulheres diabéticas (até 47%), incluindo lubrificação vaginal reduzida (Wincze, J. P., Albsrt, A. & Bansal, S., Arch, Sex Behav., 1993:22; 587-601). Não se encontrou nenhuma associação entre neuropatia e disfunção sexual. Numerosos estudos revelaram ainda que entre 11 a 48% das mulheres em geral podem ter um desejo sexual que diminui com a idade. Similarmente, entre 11 a 50% das mulheres registam problemas com a excitação e a lubrificação, e sofrem dor na relação sexual. 0 vaginismo é muito menos comum, afectando aproximadamente 1% das mulheres. Estudos com mulheres sexualmente experientes 10 revelaram que 5 a 10% têm anorgasmia primária. Outros 10% têm orgasmos pouco frequentes e outros 101 têm-nos de forma inconsistente (Spector, I. P. e Carey, Μ. P., Arch, Sex Behav., 1990:19; 389-408). O DESF é um distúrbio sexual muito prevalente que afecta as mulheres, pré-, peri e pós-menopáusicas (+THS). Está associado a distúrbios concomitantes como a depressão, as doenças cardiovasculares, a diabetes e os distúrbios GU. As consequências primárias do DESF são a falta de ingurgitamento/tumescência, a falta de lubrificação e a falta de uma sensação de prazer genital. As consequências secundárias do DESF são um desejo sexual reduzido, dor durante a relação sexual e a dificuldade em alcançar o orgasmo. Foi recentemente colocada a hipótese de existir uma causa vascular para pelo menos uma parte dos doentes com sintomas de FESD (Goldstein, L . e Berman, J. R., Int. J. Impot. Res., 1998 : 10; S84-S90), , existindo estudos com animais que apoiam esse ponto de vista (Park, K-, Goldstein, I. , Andry, C. et al. , Int. J. Impotence Res., 1997: 9; 27-37). A hormona de estrogénio tem um profundo efeito sobre o sistema vascular quer nos homens quer nas mulheres, apesar de a sua administração estar associada a outros efeitos que podem ser indesejáveis. 0 estrogénio aumenta a

vasodilatação e inibe a resposta dos vasos sanguíneos à lesão e ao desenvolvimento da aterosclerose. A vasodilatação induzida pelo estrogénio ocorre 5 a 20 minutos após a administração de estrogénio e não está dependente de alterações na expressão de genes; esta acção do estrogénio é por vezes designada por «não genómica». A inibição induzida pelo estrogénio da resposta à lesão vascular e o efeito preventivo do estrogénio contra a aterosclerose ocorrem ao longo de um período entre horas e dias após o tratamento de estrogénio e estão dependentes das alterações na expressão de genes nos tecidos vasculares; estas acções são por vezes designadas «genómicas».

Existem dois receptores de estrogénio - o receptor de estrogénio cx e o receptor de estrogénio β sendo ambos membros da superfamília dos receptores de hormonas esteróides (Walter P., et al., Proc, Nad. Acad. Sei. USA, 1985; 82: 7889-93; Kuiper G, G. J. M-, et al., Proc. Nad.

Acad. Sei. USA, 1996; 93: 5925-30). Os receptores de estrogénio α e β têm uma homologia considerável e são, como todos os receptores de hormonas esteróides, factores de transcrição que alteram a expressão de genes quando são actívados (Walter P., et al., Proc. Nad. Acad. Sei. USA, 1985; 82: 7889-93; Kuiper G. G, J. M., et al., Proc. Nad.

Acad. Sei. USA, 1996; 93:5925-30; Shibata H., et al., Recent Prog Horm. Res., 1997; 52:141-65; Evans R. M.,

Science, 1988; 240:889-95; Brown M., Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 1994; 8:101-12). Os vasos sanguíneos são estruturas complexas com paredes que contêm células de músculo liso e um revestimento de células endoteliais. As células do endotélio e do músculo liso vascular ligam o estrogénio com elevada afinidade (Mendelsohn Μ. E., et al,, Curr. Opin. Cardíol., 1994; 9:619-26; Farhat Μ. Y., et al., FASEB J. , 1996; 10:615-24) e o receptor de estrogénio α foi identificado nos dois tipos de células vasculares nas 12 mulheres e nos homens, (Karas R. H. , et al., Circulation, 1994; 89:1943-50; Losordo D. W., et al ., Circulation 1994; 89:1501-10; Venkov C. D., et al., Circulation, 1996; 94 : 727-33; Kim-Schulze S. , e t al. , Circulation, 1996; 94:1402-7; Caulin-Glaser T, , et a 1, , J. Clin, Invest., 1996; 98:36-42) assim como em células do miocárdio (Grohe C., et al., FEBS Lett., 1997; 416:107-12). O receptor de estrogénio a activa genes-alvo específicos nas células do endotélio e do músculo liso vascular (Karas R. H., et al., Circulation, 1994; 89:1943-50, Venkov C. D., et al.f Circulation, 1996; 94:727-33; Kim-Schulze S., et al., Circulation, 1996; 94:1402-7; Caulin-Glaser T, , et al., J. Clin. Invest., 1996; 98:36-42; Koike H., et al,, J. Vasc. Surg., 1996; 23:477-82). 0 receptor de estrogénio β é estruturalmente e funcionalmente distinto do receptor de estrogénio oc. O receptor de estrogénio β funcional também está presente em células do miocárdio, nas quais regula a expressão de óxido nítrico sintases.

Em mulheres pré-menopáusicas, o 17p-estradiol produzido nos ovários é o principal estrogénio em circulação. As concentrações de estradiol no soro são baixas nas jovens pré-adolescentes e aumentam na menarca. Nas mulheres, as concentrações vão desde os 100 pg por mililitro (367 pmol por litro) na fase folicular até cerca de 600 pg por mililitro (2200 pmol por litro) na altura da ovulação. Elas podem ascender até 20000 pg por mililitro (70000 pmol por litro) durante a gravidez. Após a menopausa, as concentrações de estradiol no soro descem para valores idênticos ou mais baixos do que os dos homens com idade

J semelhantes [5 a 20 pg por mililitro (18 a 74 pmol por litro)] (Yen, Ξ. S. C. e Jaffe, R. B. (eds.), Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinicai Management, 3.a ed., Philadelphia: W. B. Saunders, 1991).

Apesar dos efeitos estrogénicos proporcionarem benefícios vasculares e prevenirem e inverterem a atrofia vaginal em mulheres pós-menopáusicas, a administração de estrogénio pode ter, por si só, efeitos deletérios. O cancro da mama é, por exemplo, uma doença que depende de hormonas. As mulheres cujos ovários nâo funcionam e que nunca recebem substituição de estrogénios não desenvolvem cancro da mama. A razão da doença entre o sexo feminino e o sexo masculino é de cerca de 150 para 1. Muitas descobertas indicam que as hormonas têm um papel crucial como promotores da doença. Para a maioria das malignidades epiteliais, um gráfico log-log de incidência versus idade mostra um aumento linear com cada ano de vida. Um gráfico similar para o cancro da mama mostra o mesmo aumento linear, mas com uma redução do declive no inicio da menopausa. São três as datas na vida de uma mulher que têm o maior impacto na incidência do cancro da mama: a idade da menarca, a idade da primeira gravidez de termo, e a idade da menopausa. As mulheres que tiveram a menarca aos 16 anos têm apenas 50 a 60% do risco de desenvolverem cancro da mama, do que as mulheres que tiveram a menarca aos 12 anos. Da mesma maneira, a menopausa que ocorra 10 anos antes da idade média (52 anos), seja natural ou induzida cirurgicamente, reduz o risco de alguma vez se vir a desenvolver cancro da mama em 35%. Em comparação com mulheres nulíparas, as mulheres que tiveram uma primeira gravidez de termo até aos 18 anos de 14 idade, têm 30 a 40% do risco de cancro da mama. Assim, a duração da vida menstrual, particularmente a fracção que ocorreu antes da primeira gravidez de termo, é um componente significativo do risco total de cancro da mama. Este factor pode contabilizar 70 a 80% da diferença da frequência de cancro da mama em diferentes países. A diferença dos números entre os países forneceu algumas das pistas maís importantes na carcinogénese hormonal. Uma mulher que viva até aos 80 anos na América do Norte tem uma probabilidade de 1 em 9 de desenvolver cancro da mama invasivo. As mulheres asiáticas têm um quinto a um décimo do risco de cancro da mama das mulheres da América do Norte e da Europa Ocidental. As mulheres asiáticas têm concentrações substancialmente mais baixas de estrogénios e de progesterona. As diferenças não podem ter uma explicação genética, porque as mulheres asiáticas que vivem num meio ocidental têm um risco idêntico às suas congéneres ocidentais. Estas mulheres também diferem de maneira significativa das asiáticas que vivem na Ásia no que diz respeito à altura e ao peso; a altura e o peso são reguladores cruciais da idade da menarca e têm efeitos substanciais nas concentrações plasmáticas de estrogénios (Lippman, Μ. E., «Breast Câncer», capítulo 91, in Harrison's Principies of Internai Medicine, 14.a ed., 1998). Assim, apesar dos efeitos benéficos que os estrogénios têm em manter a saúde, a administração de estrogénios também pode causar efeitos adversos na saúde do indivíduo como um risco aumentado para o cancro da mama. A menopausa ocorre de forma natural a uma idade média de 50 a 51 anos nos EUA. À medida que os ovários envelhecem, a resposta a gonadotropinas bipofisárias [hormona estimuladora dos folículos (FSH) e a hormona luteinizante (LH)] diminui, resultando inicialmente em fases foliculares mais curtas (logo, ciclos menstruais mais curtos), menos ovulações, redução de produção de progesterona e maior irregularidade nos ciclos. 0 folículo acaba finalmente por deixar de responder e não produzir estrogénio. A fase de transição, durante a qual uma mulher chega ao fim da fase reprodutiva, começa antes da menopausa. É designada por «climatério» ou «perimenopausa», apesar de muitas pessoas se referirem a ela como «menopausa». Δ expressão «menopausa prematura» diz respeito à insuficiência ovárica de causa desconhecida que ocorre antes dos 40 anos. Pode estar associada ao tabagismo, ao facto de se viver em altitudes elevadas, ou a um estado nutricional débil. A menopausa artificial pode resultar de ooforectomia, quimioterapia, radiação da bacia ou qualquer processo que prejudique o aporte sanguíneo dos ovários.

As composições e os métodos da presente invenção actuam para tratar a disfunção sexual feminina. Estes efeitos são alcançados pelas composições e pelos métodos da invenção com uma redução substancial do risco concomitante de efeitos adversos associados à administração de estrogénio.

Para o tratamento da disfunção sexual de um indivíduo feminino, as composições da presente invenção podem ser administradas isoladamente ou em combinação com agentes que aumentam o guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc). Os 16 agentes que aumentam os níveis de GMPc são bem conhecidos e podem actuar através de vários mecanismos. Os agentes que inibem selectivamente uma enzima predominantemente envolvida na degradação de GMPc, por exemplo uma fosfodiesterase dependente de GMPc, são um exemplo.

Os inibidores da guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterase (GMPc PDE) são, em particular, amplamente conhecidos como agentes cardiovasculares para o tratamento de estados como a angina, a hipertensão e a insuficiência cardíaca congestiva. Descobriu-se, mais recentemente, que inibidores da GMPc PDE capazes de inibir fosfodiesterases do tipo V (GMPc PDEV) são eficazes no tratamento da disfunção eréctil masculina, principalmente através de administração oral. Ver, por exemplo, a PCT/EP94/01580, publicada como WO 94/28902 que designa, inter alia, os Estados Unidos.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A Figura 1 é um gráfico log-linear de ligação competitiva de PPTN e de 17p-estradiol ao receptor de estrogénio humano. O eixo X representa a percentagem de estrogénio radiomarcado ligado ao receptor. 0 eixo Y representa a concentração molar do ligando adicionado. Os valores sâo a média ± EPM.

RESUMO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito a composições farmacológicas úteis para o tratamento da disfunção sexual feminina. As 17 composições são compostas por um agonista/antagonista de estrogénio e, opcionalmente, um elevador de GMPc e um transportador, excipiente ou diluente farmacologicamente aceitável.

Um segundo aspecto da invenção diz respeito a métodos para o tratamento da disfunção sexual feminina incluindo o distúrbio do desejo sexual hipoactivo, o distúrbio da excitação sexual, a dispareunia e o vaginismo. Os métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um agonista/antagonista de estrogénio e, opcionalmente, a co-administração de um elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico a um indivíduo feminino e, preferencialmente, a um indivíduo feminino pós-menopáusico.

Um terceiro aspecto da invenção é o facto de os agonistas/antagonístas de estrogénio e os métodos para o tratamento da disfunção sexual feminina serem eficazes e para a redução substancíalmente simultânea do risco concomitante de efeitos adversos associados à administração de estrogénio. à administração de A presente invenção fornece como quarto aspecto a utilização de agonistas/antagonístas de estrogénio e, opcionalmente, elevadores de GMPc para a produção de um medicamento para tratar a disfunção sexual feminina, preferencialmente num indivíduo feminino pós-menopáusico. Estas indicações são também tratadas pelo medicamento, que reduz substancialmente em simultâneo o risco concomitante de efeitos adversos associados estrogénio. 18

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições, métodos e kits para o tratamento da disfunção sexual feminina. Excepto se especificado em contrário, os termos que se seguem têm os significados definidos abaixo:

Os termos «limitar», «tratar» e «tratamento», aqui utilizados, são termos co-relacionados assim como os termos «limitando» e «tratando», aqui utilizados, e incluem tratamentos preventivos (por exemplo, profiláticos) e paliativos ou o acto de fornecer tratamentos preventivos ou paliativos. «Efeitos adversos associados ao estrogénio» incluem mama dorida, edemas, cefaleias, aumento da coagulação sanguínea e aumento do fluxo menstrual em mulheres. A terapêutica de estrogénio isolado aumenta o risco de carcinoma do endométrio. As mulheres em terapêutica de estrogénio a longo prazo podem ter um risco aumentado, que não é revertido por progestina em simultâneo (N. Engl. J. Med., 1995, 332:1589). A expressão «mulheres pós-menopáusicas» inclui não só mulheres de idade avançada que passaram pela menopausa, mas também mulheres que foram histerectomizadas ou que, por qualquer outra razão, tenham uma produção de estrogénio suprimida, como as que tenham sido sujeitas a administração de corticosteróides a longo prazo, que sofram de síndrome de Cushing ou que tenham disqenésia gonadal. 19 0 «cancro da mama» é definido como uma proliferação maligna de células epiteliais que revestem os duetos ou lóbulos da mama. 0 termo «co-administração» de uma combinação de um agonista/antagonista de estrogénio e de um elevador de GMPc quer dizer que estes componentes podem ser administrados juntos como uma composição ou como parte da mesma forma de dosagem unitária. A «co-adminístração» também inclui a administração de um agonista/antagonista de estrogénio e de um elevador de GMPc separadamente mas como parte do mesmo programa ou regime de tratamento terapêutico. Os componentes não têm de ser administrados necessariamente ao mesmo tempo, apesar de poderem ser se assim for desejado. Assim, a «co-administração» inclui, por exemplo, a administração de um agonista/antagonista de estrogénio e de um elevador de GMPc como dosagens ou formas de dosagem separadas, mas simultâneas. A «co-administração» também inclui a administração separada em alturas diferentes e em qualquer ordem. 0 doente pode, por exemplo, se for apropriado, tomar um ou mais componentes do tratamento de manhã e um ou mais dos outros componentes à noite.

Um «agonista/antagonista de estrogénio» é um composto que afecta alguns dos mesmos receptores afectados pelo estrogénio, mas não todos, e em alguns casos, antagoniza ou bloqueia o estrogénio. Também é conhecido como «modulador selectivo do receptor de estrogénio» (MSRE). Os agonistas/antagonistas de estrogénio também podem ser designados por «ranti-estrogénios», apesar de terem alguma 20 actividade estrogénica em alguns receptores de estrogénio. Os agonistas/antagonistas de estrogénio não são por isso o que se designa habitualmente como «anti-estrogénios puros». Anti-estrogénios que também podem actuar como agonistas são designados como «anti-estrogénios de tipo I». Os anti-estrogénios de tipo I activam o receptor de estrogénio de modo a que este se ligue firmemente no núcleo durante um longo período de tempo, mas com um reabastecimento de receptor deficiente (Clark, et al., Steroids, 1973, 22:707; Capony et al., Mol. Cell Endocrinol., 1975, 3:233).

Um agonista/antagonista de estrogénio e, opcionalmente, um elevador de GMPc quando administrados ou co-administrados quer como parte da mesma composição farmacológica, quer como composições farmacológicas separadas são eficazes no tratamento da disfunção sexual feminina. Ao tratar a disfunção sexual feminina, as composições e os métodos da invenção são adequados para tratar uma multiplicidade de estados. Estes estados englobam distúrbios da excitação, distúrbios dolorosos e orgásmicos como o distúrbio da excitação sexual feminina, o distúrbio do desejo sexual hipoactivo, a anedonia sexual, a dispareunia e o vaginismo. Os agonistas/antagonistas de estrogénio e os elevadores do guanosina 3',5f-monofosfato cíclico da invenção podem ser administrados sistémica ou localmente. Para uso sistémico, os compostos aqui descritos são formulados para administração parentérica (por exemplo, endovenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou transdérmica) ou entérica (por exemplo, oral ou rectal), de acordo com os métodos convencionais. A administração endovenosa pode ser feita através de uma série de injecções ou por infusão contínua durante um período de tempo prolongado. A administração por injecção ou por outras vias de administração temporalmente espaçadas pode ser realí2ada em intervalos que oscilam entre uma vez por semana e uma a três vezes por dia.

Z1-G

Os agonistas/antagonistas de estrogénio preferidos da presente invenção incluem os compostos descritos na US 5,552,412 . Esses compostos são descritos pela fórmula (D fornecida abaixo: em que: A é seleccionado a partir de CH2 e NR; B, D e E são independentemente seleccionados a partir de CH e N; Y é (a) um fenilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (b) um naftilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 22 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (c) um cicloalquilo C3~C8, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (d) um cicloalcenilo C3-C8, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (e) um heterociclo de 5 membros contendo até 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste de -0-r -NR2- e -S(0)n-, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (f) um heterociclo de 6 membros contendo até 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste de -O-, -NR2- e -S(0}n-, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; ou (g) um sistema anelar bicíclico consistindo de um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros fundidos a um anel fenilo, contendo o dito anel heterocíclico até 2 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de -0-, -NR2- e -S(0)n-, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; Z1 é {a) -<CH2)pW(CH3}q-; (b) -0(CH2)pCR5R6-; 23 (c) -0(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-; ou (e) -SCHR2CHR3-; G é (a) -NR7R8 ; (b)

em que n é 0, 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3; Z2 é -NH-, -0-, -S- ou -CH2-; opcionalmente fundidos nos átomos de carbono adjacentes com um ou dois anéis de fenilo e, em opção, independentemente substituídos no carbono com 1 a 3 substituintes e, em opção, independentemente no azoto com um substituinte quimicamente conveniente seleccionado a partir de R4; ou (c) uma amina bicíclica contendo 5 a 12 átomos de carbono, esteja a eles ligada ou fundida, e opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; ou Z1 e G em combinação podem ser /

W é 24 (a} -CH2~; (b) -CH=CH-; (c) -0-; (d) -NR2-;

(e) -S(0)n~; O

(g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-;

ou (k) -CsC-; R é hidrogénio ou alquilo Cx-C6; R2 e R3 são independentemente (a) hidrogénio; ou (b) alquilo C1-C4; R4 é (a) hidrogénio; (b) halogénio; {c) alquilo Ci-Cê; (d) alcóxi Ci-C^; (e) acilóxi Ci-Q; (f) alquiltio C1-C4; {g) alquilsulfinilo C1-C4,* {h) alquilsulfonilo C1-C4,* 25 (i) hidroxi (Ci-C/s) alquilo; (j) aríl (C1-C4) alquilo; (k) -C02H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -nh2; (p) alquilamino C1-C4; (q) dialquilamino C1-C4; (r) -NHSO2R; (5) -N02; (t) -arilo; ou (u) -OH; R5 e R6 são independentemente alquilo Ci~Ca ou juntos formam um anel carbociclico C3-Ci0; R7 e Rb são independentemente (a) um fenilo; (b) um anel carbociclico C3-C10, saturado ou insaturado; (c) um anel heterocíclico C3-C10 contendo até 2 heteroátomos, seleccionados a partir de -0-, -N- e -S-; (d) H; (e) um alquilo Ci-Ce; ou (f) formam um anel contendo azoto de 3 ou 8 membros com R5 ou R6; R7 e R8, quer em forma linear quer em forma anelar, poderão ser opcionalmente substituídos com até 3 26 substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo Ci-Cg, halogénio, alcóxi, hidroxilo e carbóxi; um anel formado por R7 e R8 pode ser fundido opcionalmente a um anel fenilo; e é 0, 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; P é 0, 1, 2 ou 3; q 0 0, 1, 2 ou 3; e isómeros ópticos e geométricos derivados; e sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, N-óxidos, ésteres ou sais de amónio quaternário derivados.

Por «halo» entende-se cloro, bromo, iodo ou fluoro, ou por «halogénio» entende-se cloro, bromo, iodo ou flúor.

Por «alquilo» entende-se um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Exemplos desses grupos alquilo (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo particular) são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciário, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

Por «alcóxi» entende-se um alquilo saturado de cadeia linear ou de cadeia ramificada unido através de um óxi. Exemplos desses grupos alcóxi (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo particular) são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi terciário, 27 pentóxi, isopentóxi, hexóxi e isohexóxi· 0 sinal negativo ou positivo entre parêntesis aqui utilizado na nomenclatura denota o plano direccional em que a luz polarizada é rodada pelo estereoisómero particular.

Os compostos preferidos adicionais da invenção são descritos na patente U.S. 5,552,412 e são descritos pela fórmula (IA): och2ch2g

(IA) em que G é

ou

N

R é H, OH, F ou Cl; e B e E são independentemente seleccionados a partir CN e N.

Os compostos especialmente preferidos para as composições e 28 os métodos da invenção são: cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (~)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5, 6,7,8-tetrahídro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6' -pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1, 2, 3,4-tetrahidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil}-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6- (4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; 1-(4' -pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e sais fisiologicamente aceitáveis derivados. Um sal particularmente preferido de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol é o sal de tartarato.

Os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos agonistas/antagonistas de estrogénio desta invenção podem ser formados pelo próprio composto, ou por qualquer dos seus ésteres, e incluem os sais farmacologicamente aceitáveis que são frequentemente utilizados na química farmacêutica. Os sais podem, por exemplo, ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, como o ácido clorídrico, o ácido hídrobrómico, o ácido iodrídxco, os ácidos sulfónicos incluindo agentes como os ácidos naftalenossulfónico, metanosulfónico e toluenossulfónico, o ácido sulfurico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, o ácido tartárico, o 29 ácido pirossulfúrico, o ácido metafosfórico, o ácido succínico, o ácido fórmico, o ácido itálico, o ácido láctico e etc., preferencialmente com o ácido clorídrico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido maleico, o ácido acético ou o ácido propiónico.

Os agonistas/antagonistas de estrogénio desta invenção, como descrito acima, podem ser administrados sob a forma de sais de adição de ácidos. Os sais são convenientemente formados, ao fazer reagir um composto com um ácido apropriado, como os descritos acima. Os sais são rapidamente formados com elevados rendimentos a temperaturas moderadas, e são frequentemente preparados isolando meramente o composto com uma lavagem ácida adequada como passo final da síntese. 0 ácido formador de sal é dissolvido num solvente orgânico apropriado ou num solvente orgânico aquoso, como um alcanol, uma acetona ou um éster. Por outro lado, se se desejar o composto desta invenção na forma de base livre, o composto deve ser isolado com uma lavagem básica como passo final, de acordo com a prática comum. Orna técnica preferencial para a preparação de hidrocloretos é dissolver a base livre num solvente adequado e secar a solução exaustivamente, por exemplo, sobre peneiras moleculares, antes de fazer borbulhar gás de cloreto de hidrogénio através dela. Um sal preferencial de (-)-cis-6-fenil-5-[4~(2-pirrol±din-l-il-etoxi}-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen~2-ol é o sal D-(-)—tartarato. Também se reconhece que é possível administrar formas amórficas dos agonistas/antagonistas de estrogénio.

Para o tratamento da disfunção sexual feminina, os agentes 30 elevadores de GMPc podem ser co-administrados com os agonistas/antagonistas de estrogénio da presente invenção separadamente ou numa composição única.

Para o tratamento da disfunção sexual de indivíduos masculinos, os agentes elevadores de GMPc podem ser co-administrados com os agonistas/antagonistas de estrogénio da presente invenção separadamente ou numa composição única.

Preferem-se os inibidores de GMPc PDE como os elevadores de GMPc. Preferem-se em particular os inibidores de GMPc PDE que são selectivos para as GMPc PDE e não para as adenosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterases (cAMP PDE) e/ou que são inibidores selectivos da isoenzima GMPc PDEV- Esses inibidores de GMPc PDE particularmente preferidos são descritos nas patentes US 5,250,534; 5,346,901; 5,272,147 e no registo de patente internacional publicado como WO 94/28902 que designa, inter alia, os EUA.

Os inibidores de GMPc PDEV preferidos (também denominados PDE5) incluem os compostos da fórmula (VII):

O

em que: R1b é H; alquilo Ci~C3; perf luoroalquilo C1-C3; ou cicloalquilo C3-C5; R2b é H; alquilo Ci-Cg opcionalmente substituído com cicloalquilo C3-C6; perfluoroalquilo Ci-C3; ou cicloalquilo C3-Ce; R3b é alquilo Cj-C6 opcionalmente substituído com cicloalquilo C3-C6; perfluoroalquilo C]~C6; cicloalquilo C3-C5; alcenilo C3-C6; ou alquinilo C3~C6; R413 é alquilo C]-C4 opcionalmente substituído com OH, NR5bR6b, CN, CONR5bR6b ou C02R7b; alcenilo C2-C4 opcionalmente substituído com CN, CONR5bR6b ou C02R7b; alcanoílo C2™C4 opcionalmente substituído com NR5bR6b; (hidroxi) alquilo C2~Cn opcionalmente substituído com NR5bR6b; (alcóxi C2-C3) alquilo C1-C2 opcionalmente substituído com OH ou NR5bR6b; CONR5bR6b C02R7b; halo; NR5bR6B; NHS02NR5bR6b; NHS02R8b; SO2NR9bR10b ou fenílo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo ou triazolilo, qualquer um dos quais opcionalmente substituído com metilo; R5B e R6b são cada um independentemente H ou alquilo Ci-C/j, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolídinilo, piperidino, morfolino, 4-N (R11b) -piperazinilo ou imidazolilo em que o dito grupo é opcionalmente substituído com metilo ou OH; R7b é H ou alquilo C1-C4,* R8b é alquilo C1-C3 opcíonalmente substituído com NR5bR6b; r9s e forrnam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolídinilo, piperidino, morfolino ou 4~N (R12b) “piperazinilo em que o dito grupo é opcionalmente substituído com. alquilo Ci~Ca, alcóxi C1-C3, 32 NR13BRm ou CONR13bR"b; R11b é H; alquilo Ci~C3 opcionalmente substituído com fenilo; (hidroxi)alquilo C2-C3; ou alcanoílo Ci-C^;

Rl2B é H; alquilo Ci-Cg; (alcóxi C1-C3) alquilo Cj-Cg; (hidroxi) alquilo C2-C5; (R13bR14bN) alquilo C2-C6; (R13BR1,!BNOC) alquilo Ci-C6; CONR13BR14B; CSNR13bR1,íí3 ; ou C (NH) NR13BR“B; e R13b e R1ÍB são cada um independentemente H; alquilo Ch-C^; (alcoxi C1-C3) alquilo C2-C4; ou (hidroxi) alquilo C2-C4; ou um sal farmacologicamente aceitável derivado; ou uma composição farmacologicamente aceitável contendo qualquer uma das entidades.

Os inibidores de GMPc PDEV preferidos incluem sildenafil (preferencialmente o sal de citrato) {1-[[3-(6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3--propil--lH-pirazol [4, 3—d ] pirimidin~5-il) -4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina}, que tem a estrutura da fórmula (VIII):

e sais farmacologicamente aceitáveis derivados, tendo o composto a estrutura da fórmula (IX): O CHn

,N. CHgCHjO HN

CH2CH2CH3 (IX) e sais farmacologicamente aceitáveis derivados, e composto 3-etil-5-{5-[(4-etilpiperazino)sulfonil]~2~(2 me toxietoxi)p i r id—3 — 11}— 2 —(2—pi rxdi Xmet i1)—6,y^dihidro^ZH™ pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona da fórmula (X), abaixo: 34

0 composto da fórmula (IX) é descrito, por exemplo, nas patentes US 5,272,147 e US 5,426,107.

Também são preferidos como inibidores de GMPc PDEV os compostos descritos na PCT/EP95/00183, publicada na WO 95/19978 e que designa, inter alia, os EUA, tendo esses compostos a fórmula (XI):

(XO 35 e sais e solvatos derivados, nos quais:

Roc representa hidrogénio, halogénio ou alquilo Cj~C6; R1C representa hidrogénio, alquilo Ci-C6, alcenilo C 2~C&, alquinilo Cs-Cg, haloCi-C6alquilo, cicloalquilo C3-Ca, C3-C8cicloalquilCi-C3alquilo, arilCi-C3alquilo ou heteroarilCi-C3alquilo; R2C representa um anel aromático opcionalmente substituído seleccionado a partir de benzeno, tiofeno, furano e piridina ou um anel bicíclico opcionalmente substituído

ligado ao resto da molécula através de um dos átomos de carbono do anel de benzeno e em que o anel fundido A é um anel de 5 ou 6 membros que pode estar saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto; e R3C representa hidrogénio ou alquilo Ci~C3, ou R1C e R3C representam juntos um anel de alcenilo ou de alquilo de 3 ou 4 membros.

Um subgrupo preferido dos compostos com a fórmula Xla (também descrito na WO 95/19978) compreende compostos da fórmula: 36

e sais e solvatos derivados, nos quais: R0c representa hidrogénio, halogénio ou alquilo Ci-Cg;

Ric representa hidrogénio, alquilo Ci-Cg, haloCi-Cealquilo, cicloalquilo C3-C8, Cs-CacicloalquilCi-Caalquilo, arilCi-C3alquilo ou heteroarilCi-C3alquilo; e R2c representa um anel aromático monocíclico opcionalmente substituído seleccionado a partir de benzeno, tiofeno, furano e piridina ou um anel biciclico opcionalmente substituído

ligado ao resto da molécula através de um dos átomos de carbono do anel de benzeno e em que o anel fundido A é um anel de 5 ou 6 membros que pode estar saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto. 37

Os inibidores de GMPc PDE5 adequados para a utilização de acordo com a presente invenção incluem: as pirazol [4,3-d] pirimidin-7-onas descritas na EP-A-0463756; as pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas na EP-A-0526004; as pirazol [ 4,3-d] pirimidin-” 7-onas descritas no registo de patente internacional WO 93/06104; as pirazol [4,3- d]pirimidin-7~onas isoméricas descritas no registo de patente internacional WO 93/07149; as quinazolin-4-onas descritas no registo de patente internacional WO 93/12095; as pirido[3, 2-d]pirimidin-4-onas descritas no registo de patente internacional WO 94/05661; as purin-6~onas descritas no registo de patente internacional WO 94/00453; as pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas no registo de patente internacional WO 98/49166; as pirazol[4,3- d]pirimídin-7-onas descritas no registo de patente internacional WO 99/54333; as pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas na EP-A-0995751; as pirazol[4,3-d]pirimidin™ 7-onas descritas no registo de patente internacional WO 00/24745; as pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas na EP-A-0995750; os compostos descritos no registo internacional WO 95/19978; os compostos descritos no registo internacional WO 99/24433 e os compostos descritos no registo internacional WO 93/07124.

Inibidores da fosfodiesterase de tipo V preferidos para a utilização de acordo com a presente invenção incluem: 5~[2~ etoxi-5- (4"~metil~l~piperazinilsulfonil) fenil] -l-metil-3-η-propil-l,6-dihidro~7H~pirazol[4,3-d]pirimidin-7“ona (sildenafil) também conhecida como 1-[[3-(6,7-dihidro-l" metil-7-oxO“3“propil-lH-pirazol [4,3~d] pirimidin--5-11) -4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (ver EP-A-0463756); 38 5-(2-etoxi-5~morfolinoacetilfenil)~l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver EP-A- 05.26004) ; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro~7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona {ver WO 98/49166); 3-etil-5-[5- (4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi) piridin-3-~il] -2- (piridin-2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R) -metiletoxi)piridin-3-il] -2-metil~2, 6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, também conhecida como 3-etil-5-{5~[4-etilpiperazin-l-ilsulfonil]-2-([(IR)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-met11-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 99/54333); 5-[2~etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, também conhecida como 1~{6-etoxi-5~[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7--oxo“2H~pirazol[4, 3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (ver Exemplo 1); 5-[2-iso-Butoxi-5“(4-etilpiperazin-~l~ilsulf onil)piridin-3-il]-3-etil“2-{l-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver Exemplo 2); 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver Exemplo 3); 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver Exemplo 4); 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3- 39 azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver Exemplo 5); (6R, 12aR) -2,3, 6, 7, 12,12a-hexahidro-~2~metil-6- (3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), i. e., o composto dos exemplos 78 e 95 do registo internacional WO 95/19978, assim como o composto dos exemplos 1, 3, 7 e 8; 2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil~7~propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) também conhecida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, i. e., o composto dos exemplos 20, 19, 337 e 336 do registo internacional WO 99/24433; e o composto do exemplo 11 do registo internacional WO 93/07124 (EISAI); e os compostos 3 e 14 de Rotella D. P., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Há ainda um outro tipo de inibidores de GMPc PDE5 úteis em relação com a presente invenção que incluem; ácido carboxilico de 4-bromo~5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2 H)piridazinona; 1-[4-[(1,3- benzodioxol~5-ilmetil)amino]-6-cloro~2-quinozolinilJ-4-piperidina, sal monossódico; ( + )-cis-5,6a,7,9, 9, 9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imida2o[2,l-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a- octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3- acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2"propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)- 3- (2H)piridazinona; I-metil-5 í5-morfolinoacetil-2-n- 40 propoxifenil) -3-n-propil-l, 6-dih.idro-7H-pirazol {4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido carboxilico de l-[4-[(l,3-benzodioxol-5-ilmetil) amino] -6-cloro-2-quinazolini.l] -4-piperidina, sal monossódico; Pharmaprojects N.° 4516 {Glaxo Wellcome}; Pharmaprojects N. ° 5051 {Bayer); Pharmaprojects N.° 5064 (Kyowa Hakko; ver WO 96/26940); Pharmaprojects N.° 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 e E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 e 38-9456 (Bayer) e Sch- 51866. Δ conveniência de qualquer inibidor de GMPc PDE particular pode ser prontamente determinada através da avaliação da sua potencialidade e da sua selectividade utilizando métodos da literatura, seguida da avaliação da sua toxicidade, absorção, metabolismo, farmacocinética, etc., de acordo com a prática farmacológica padrão.

Os inibidores de GMPc PDE5 têm preferencialmente um IC50 menor que 100 nanomoles, mais preferencialmente menor que 50 nanomoles, ainda mais preferencialmente menor que 10 nanomoles.

Os valores de IC50 para os inibidores de GMPc PDE5 podem ser determinados utilizando a metodologia estabelecida da literatura, como está descrito, por exemplo, na EP0463756-B1 e na EP0526004-A1.

Os inibidores de GMPc PDE5 utilizados são preferencialmente selectivos para a enzima PDE5. Eles são preferencialmente selectivos sobre PDE3, mais preferencialmente sobre PDE3 e PDE4. Os inibidores de GMPc PDE5 têm, preferencialmente, um 41 grau de selectividade maior que 100, mais preferencialmente maior que 300 sobre PDE3 e mais preferencialmente sobre PDE3 e PDE4.

Os graus de selectividade podem ser prontamente determinados pela pessoa experiente. Os valores de IC5o para a enzima PDE3 e PDE4 podem ser determinados utilizando a metodologia estabelecida na literatura, ver S„ A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2111.

Exemplo 1 GMPc 2-(Metoxietil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7fí-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona

Aqueceu-se uma mistura do produto da fase i) seguinte (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potássio (298 mg, 1,50 mmol} e acetato de etilo (73 microlitros, 0,75 mmol) em etanol (10 ml) a 120 °C num recipiente selado durante 12 42 horas. A mistura arrefecida foi repartida entre acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando como eluente diclorometanometanol (98 : 2) para originar o composto principal, 164 mg; Obtido: C, 53,18 ; H, 6,48; N, 18,14; C23H33N7O5S, r 0,20 C2H5CO2CH3 precisa de C, 53, 21; H, 6,49; N, 18, 25%; δ (CDCI3) : 1,04 <3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t) , 2,41 {2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,92 (2H, t), 4,46 (2 H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d) , 9,04 (1H, d), 10,61 (1H , s); LRMS : m/z 520 (M+l)+ ; pf 161- 162 °C r

Preparação dos Materiais Iniciais a) Ácido piridina-2-amino~5~sulfónico

o=s=o

I

OH

Adicionou-se ao longo de 30 minutos gradualmente 2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) a óleum (320 g) e a solução resultante foi aquecida a 140 °C durante 4 horas. Após o arrefecimento, a reacção foi colocada sobre gelo (200 g) e a mistura agitada num banho de gelo/sal durante mais 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido lavado com água gelada (200 ml) e IMS frio (200 ml) e seco sob sucção para originar o composto principal sob a forma 43 de sólido, 111,3 g; LRMS: m/z 175 (M+l)+. b) Ácido piridina-2-amino-3-bromo"5-~sulfónico

os=o

OH

Adicionou-se durante uma hora gota a gota bromo (99 g, 0,62 mol) a uma solução quente do produto da fase a) (108 g, 0,62 mol) em água (600 ml) de modo a manter um refluxo constante. Uma vez terminada a adição, a reacção foi arrefecida e a mistura resultante filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob sucção para originar o composto principal, 53,4 g; δ (DSM0dG, 300 MHz) : 8,08 <1H, s); LRMS: m/z 253 (M)\ c) Cloreto de piridina-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo

Cl

o=s=o

I

Cl

Adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (7,6 g, 100,0 mmol) em água (30 ml) a uma solução gelada do produto da fase b) (25,3g, 100,0 mmol) em ácido clorídrico aquoso (115 ml, 20%), de modo a manter a temperatura abaixo dos 6 °C. A reacção foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e 44 durante mais uma hora a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo seco sob vácuo a 70 °C durante 12 horas. Aqueceu-se uma mistura deste sólido, pentacloreto de fósforo {30,0 g, 144 mmol) e oxicloreto de fósforo (1 ml, 10,8 mmol) a 125 °C durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Deitou-se a mistura de reacção em gelo (100 g) e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água. 0 produto foi dissolvido em diclorometano, seco (MgS0,s) e evaporado sob pressão reduzida para originar o composto principal como um sólido amarelo, 26,58 g; δ (CDC13, 300 MHz) : 8,46 (1H, s) , 8,92 (1H, s) . d) 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridina ci

o=s=o

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) e trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmol) em diclorometano (150 ml) a uma solução gelada do produto da fase c) (23,0 g, 79,0 mmol) em diclorometano {150 ml) e a reacção foi agitada a 0 °C durante uma hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo castanho residual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano : metanol (99 : 1 a 97 : 3) para originar o composto principal sob a forma de um sólido laranja, 14,5 45 g; õ (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H, t) , 2,42 (2H, q) , 2,55 (4H, m) , 3,12 (4H, m) , 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s). e) 3-Bromo"2-etoxi-5-- (4~etilpiperazin-l--ilsulfonil)piridina

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura do produto da fase d) (6,06 g, 17,9 mmol} e etóxido de sódio (6,09 g, 89,55 mmol) em etanol (100 ml} durante 18 horas e depois arrefeceu-se. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo repartido entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml), e as camadas separadas. Extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 100 ml) e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSO/j) e evaporadas sob pressão reduzida para originar o composto principal sob a forma de um sólido castanho, 6,41 g; Obtido: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C13H2oBrN303S precisa de C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%; δ (CDC13, 300 MHz) : 1,06 (3H, t) , 1,48 (3H, t) , 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+l)+. f) Éster de etilo de ácido piridina-2-etoxi-5--(4~ etilpiperazin-l-ilsulfonil)-3-carboxílico 46

Aqueceu-se uma mistura do produto da fase e} (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol) e tris(trifenilfosfina) de paládio (0) em etanol (60 ml} a 100 °C e a 200 psi, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 18 horas e depois arrefeceu-se. A mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano : metanol (100 : 0 a 97 : 3) para originar o composto principal sob a forma de um óleo laranja, 6,2 g; (CDCI3, 300 MHz}: 1,02 (3H, t) , 1,39 (3H, t) , 1,45 (3H, t) , 2,40 (2H, q), 2,54 (4 H, m} , 3, 08 (4H, m) , 4, 38 Í2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s) , 8,62 (1H, s) ; LRMS: m/z 372 (M+l)\ q) Ácido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil) 3-carboxílico 47

Ο o=s=o

Agitou-se uma mistura do produto da fase f) [4,96 g, 13,35 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (25 ml, 2N, 50,0 mmol) em etanol (25 ml} a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida até metade do seu volume, lavada com éter e acidificada até um pH de 5 utilizando ácido clorídrico 4N. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 30 ml), os extractos orgânicos combinados secos (MgSO^) e evaporados sob pressão reduzida para originar o composto principal sob a forma de um sólido acastanhado, 4,02 g; δ (DMSOde, 300 MHz) : 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t) , 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m) , 4,52 (2H, q) , 8,30 (1H, s) , 8,70 (1H, s) . h) 4-[2-Etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-lH-3-etilpirazol-5-carboxamida

48s. kJ

Un Xs* 1 0 = s=0

Adicionou-se uma solução de 4-amino-3-etil-lH-pirazol-5~ carboxamida (WO 9849166, preparação 8) (9,2 g, 59,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 ml) a uma solução do produto da fase g) (21,7 g, 62,9 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (10,1 g, 66,0 mmol) e trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) em diclorometano (240 ml). Adicionou-se hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,26 g, 69,2 mmol) e agitou-se a reacção durante 6 horas a temperatura ambiente. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida, a solução remanescente deitada em acetato de etilo (400 ml) e esta mistura lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (400 ml). O precipitado cristalino resultante foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo, para originar o composto principal sob a forma de um pó branco, 22 g; δ (CDC13 + 1 gota DMSOds) 0,96 i (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t) , 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m) , 4,70 (2H, q) , 5,60 (1H, br s) , 6,78 (1H, br s) , 8,56 (1H, d), 8, 76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H , s); LRMS: m/z 480 (M+l) + . i) 2-Metoxietil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5- 49 carboxamida

Adicionou-se l-bromo-2-metoxietano {1,72 mirto 1) a uma solução do produto da fase h) (750 mg, 1,56 mmol) e carbonato de césio {1,12 g, 3,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) e a reacção foi agitada a 60 °C durante 18 horas. Ά mistura arrefecida foi repartida entre água e acetato de etiio, e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca (MgSO^i), concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno para originar um sólido. Este produto foi recristalizado a partir de éter, para originar o composto principal sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 2 GMPc 5-[2~iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3—d]pirimidin-7-ona 50

Agitou-se uma mistura do produto da fase b) seguinte (90 mg, 0,156 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potássio (156 mg, 0,78 mmol) e acetato de etilo (14 mg, 0,156 mmol) em iso-propanol (12 ml) a 130 °C durante 6 horas num recipiente selado, A mistura de reacção arrefecida foi deitada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 ml) e extraída com acetato de etilo (60 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCM e evaporados sob pressão reduzida para originar uma goma„ O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando diclorometano : metanol : 0,88 amónia ( 92,6 : 6,6: 0,6) para originar o composto principal sob a forma de uma espuma bege, 36 mg; δ (CDC13) 1,01 (3H, t) , 1,12 (6H, d), 1,39 ( 3H, t), 1,94 (2H, m) , 2,15 (2H, rn) , 2,22-2,44 (6H, m) , 2, 55 (6H, m) , 3,02 (4H, m) , 3,14 {4H, rn) , 4,22 (1H, m) , 4,43 (2H, d), 8,60 ' (1H, d) , 9,00 (1H, d) , 10,54 (1H, s) . Preparação dos Materiais Iniciais a) 2-(1-tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4-[2-etoxi-5-(4 51 etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazol-5-carboxamida

Adicionou-se hidreto de sódio (64 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,6 mmol) a uma solução do produto do Exemplo 1, fase h) (1,46 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), e agitou-se a solução durante 10 minutos. Adicionou-se tert-Butil-4-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinacarboxilato (WO 9319059) (1,60 mmol) e a reacção foi agitada a 60 °C durante 3 dias. A mistura foi arrefecida e repartida entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando diclorometano : metanol (98 : 2) como eluente para originar o composto principal como uma espuma branca, 310 mg; δ i :CDC13) 1,02 : (3H , t), 1,23 (3H, t) , 1,49 (9H, s) , 1, 57 (3H, m) , 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m) , 2, 40 (2 H, q), 2, 54 (4H, m) , 2,82- 2, 97 (4H, m), 3,10 (4H, m) , 4,30 (3H, m ) , 4, 79 (2H, q), 5,23 (1H, s), 6, 65 (1H, s) , 8, 63 (1H, d) , 8 ,82 (1H, d), 10 ,57 ( ;ih, s) . b) 4-[2-Etoxi-5-{4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin~3-ilcarboxamido]-3-etil-2-{l-metilpiperidin-4-il)pirazol-5 carboxamida

Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 ml) a uma solução do produto da anterior fase a) (320 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (2 ml) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e meia. A mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo bem triturado com éter e seco sob vácuo, para originar um sólido branco. Adicionou~se formaldeido (217 microlitros, 37% aquoso, 2,90 mmol) a uma solução da amina intermédia em diclorometano (8 ml), e a solução foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. Adicionou-se ácido acético (88 microlitros, 1,69 mmol), agitou-se a solução durante mais 30 minutos, adicionou-se de seguida triacetoxiborohidreto de sódio (169 mg, 0,80 mmol) e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi deitada numa solução aquosa de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSOj) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando diclorometano : metanol : 0,88 amónia (91,75 : 53 7,5 : 0,75) como eluente para originar o composto principal —1 O mg; δ (CDC13) 1, 02 (3H, t), 1,22 (3H, t) , 1,58 (3H, t), 1, 92 (2H, m) , 2, 14 (2H, m), 2,25-2,45 ( 7H, m) , 2,54 (4H, m) , 2, 91 (2H, q) r 2,99-3,16 (6H, m), 4,08 (1H, m) , 4,78 (2H, q) / 5,11 (1H, br s) , 6, 65 (1H, br s) , 8,63 (1H, d), 8,83 (1H, d), 1C 1,53 (1H, s) .

Exemplo 3 GMPc 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3—d]pirimidin-7-ona

Adicionou-se piridina (0,1 ml, 1,08 mmol) a uma mistura do produto da fase a) seguinte (250 mg, 0,54 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (145 mg, 0,72 mmol), ácido borónico de benzeno (132 mg, 1,08 mmol) e filtros moleculares de 4 Ã (392 mg) em diclorometano (5 ml), e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel utilizando diclorometano : metanol : 0,88 amónia (97 : 3 : 0,5) como 54 elue nte e trit :urado com Θ t, Θ Γ : hexano. 0 sói ido .resultan te foi filtrado e recrista lizado a parti r de iso- propanol • dicl orometano para orig inar o composto pr incipal sob a forma de um sólido, 200 mg; Õ (CDC13) 1 , 02 (3H r t) , 1, 47 (3H, t) , 1,60 (3H, t) , 2,42 (2H, q) , 2 , 58 (4 H , m) , 3, 10 (2H, q), 3, 17 (4H, m) , 4, 76 (2H, q) , 7 ,40 (1H , m) , 7, 51 (2H, rn) , 7, 80 (2H, d) , 8,67 (1H, d), 9, 16 (1H, s) , 10, 90 (1H, s); LRMS: m/z 538 (M+l}\

Preparação dos Materiais Iniciais a) 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-eti1-2,6-dihídro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona

Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio (8,28 g, 41,6 romol) a uma solução do produto do Exemplo 1, fase h) (10,0 g, 20,8 mmol) e acetato de etilo (2 ml, 20 mmol) em etanol (160 ml), e aqueceu-se a mistura de reacção a 120 °C durante 12 horas num recipiente selado. A mistura arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando diclorometano : metanol : 0,88 amónia (95 : 5 : 55 0,5) como eluente para originar o composto principal, 3,75 g; δ (CDC13) 1 ,03 (3H, t), 1, 42 (3H, t), 1,60 (3 H, t), 2,42 (2H, q), 2, 58 (4H , m) , 3,02 (2H, q), 3,16 i (4H, m) , 4,78 (2H, q) / 8,66 <1H, d) , 9, 08 (1H, d), 11,00 (1 H, s) 11,05- 11, 20 d H, br s) , LRMS: m/z 462 (M+l) + .

Exemplo 4 GMPc 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7ff-pirazol[4,3-d]pirimidin-7~ona

Dissolveu-se o produto da fase h) seguinte (0,23 mmol) em diclorometano (10 ml) e adicionou-se acetona (0,01 ml). Após agitação durante 30 minutos adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,51 mmol) e a agitação continuou durante mais 14 horas. Adicionou-se mais acetona (0,01 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,51 mmol) e a agitação continuou durante mais outras 4 horas e meia. Restava ainda material inicial e assim adicionou-se mais acetona (0,01 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,51 mmol) e a agitação continuou durante mais outras 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio depois com salmoura, seca (MgSCh) 56 e concentrada. A purificação através de cromatografia em coluna flash (eluição com 94 ; 6 : 0,6 diclorometno/metanol/0,88 amónia) originou o produto como um sólido, P.f. 162,8-163,6 °C; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1,00 (aprox. d, 9H) , 1,30 (t, 3H) , 1,84 (aprox. q, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2, 62-2, 72 (m, 1H) , 3,00-3,10 (q, 2H) , 3,75 (t, 2H), 3,90 (t, 2H) , 4,50 (t, 2H) , 5,25 (t, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 439 (MH+) ;

Anal. obteve C, 61,92; H, 6,84; N, 18,70 calcul. para C23H30O3N6, 0,1 CH2C12: C, 62,07; H, 6,81; N, 18,80.

Preparação dos Materiais Iniciais a) Ácido 2-propoxi-5-iodonicotínico

Adicionaram-se W-iodosuccinamida (18,22 g, 0,08 mol), ácido trifluoroacético (100 ml) e anidrido trifluoroacético (25 ml) a ácido 2-propoxinicotínico (0,054 mol). A mistura foi refluxada durante 2,5 horas, arrefecida e os solventes evaporados. O resíduo foi extraído da água com acetato de etilo e os produtos orgânicos lavados com água (duas vezes) e salmoura (duas vezes), secos (MgSO^) e concentrados. 0 resíduo vermelho foi novamente dissolvido em acetato de etilo lavado com solução de tiossulfato de sódio (duas 57 vezes), salmoura {duas vezes), novamente seco (MgSCh) e concentrado para originar o produto desejado sob a forma de um sólido; XH NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,05 {t, 3H) , 1,85- 2,0 (m, 2 H), 4,5 (t, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ;

Análise: obteve C, 35,16; H, 3,19; N, 4,46. Calcul. para

b) N- [3- (Aminocarbonil) -5-etil-lJf-pirazol-4-íi] -5-iodo-2-propoxi-nicotinamida

Adicionou-se cloreto de oxalilo (15,9 mmol) a uma solução agitada do produto da fase a) (3,98 mmol) em diclorometano (20 ml) e adicionaram-se 3 gotas de N,N-dimetilformamida. Após 2 horas e meia, o solvente evaporou-se e o resíduo foi azeotropado 3 vezes com diclorometano. 0 resíduo foi ressuspenso em diclorometano (4 ml) e adicionado a uma mistura agitada de 4-amino-3-etil-líí-pirazol-5-carboxamida (preparada como descrito na patente WO 98/49166) (3,58 mmol) e trietilamina (7,97 mmol) em diclorometano (10 ml). Após 1 hora, o solvente evaporou-se e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada e lavada com HC1 2N (duas vezes), solução de bicarbonato de sódio (duas vezes) e salmoura antes de ser 58 seca (MgSOíj) e concentrada. O produto foi triturado com éter e filtrado para originar o produto principal sob a forma de um sólido. A água-mãe foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna flash (eluição com acetato de etilo a 80% : hexano) para originar mais produto; NMR {300 MHz, d4-MeOH) : δ = 1,0 (t, 3H) , 1,25 {t, 3H), 1,85-2,0 {m, 2H) , 2,8 (q, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 8,5 {s, 1H) , 8,6 {s, 1H) ; LRMS (TSP) 444 (MH+) . c) 3-Iodo-l-azetidinacarboxilato de tert-butilo

O

Aqueceu-se a 100 °C e durante 4 2 horas uma mistura de 3-[(metilsulfonil)oxi]-l-azetidinacarboxilato de tert-butilo (preparada como descrita em Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol), e iodeto de potássio {16,5 g, 99,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 ml) . A mistura arrefecida foi repartida entre água e acetato de etilo, e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo azeotropado com xileno. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna flash (diclorometano como eluente) para originar o composto principal, 3,26 g; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,43 (s, 9H) , 4,28 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 4,62 (m, 2H); LRMS (TSP) 284 (MH)+. 59 d) 3- (3- (Aminocarbonil} -5-etil-4-{ [ (5-iodo-2-propoxi-3-piridinil) carbonil] amino) -lJf-pirazol-l-.il) -1-azetidinacarboxilato de tert-butilo

Adicionou-se carbonato de césio (3,59 mmol) a uma solução agitada do produto da fase b) (1,79 mmol) e do produto da fase c} (2,15 mmol) em N,W-dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida e extraída a partir da água com acetato de etilo. Os produtos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados para originar um óleo castanho. A purificação através de cromatografia em coluna flash (eluiçâo por gradiente desde 100% de diclorometano até 90% de diclorometano/MeOH) originou o produto principal; lH NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0,95 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 78-1, 88 (m, 2H) , 2,68 (q, 2H) , 4,22-4,35 (m, 4H) , 4,40 (t, 2H) , 5,33 (t, 1H) , 7,35 (bs, 1H), 7,52 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 373,2 (MH+ - BOC e I); Anal. obteve C, 45,11; H, 5,07; N, 13,56 calcul, para C23H31O5N6I. 0,2 DCM: C, 45,28; H, 5,14; N, 13,66. e) 3-[3-etil-5~(5-iodo-2-propoxí-3-píridinil)-7-oxo-6,7- 60 dihidro-2ff-pirazol[4,3-d]piriroidin-2-ilj-1-azetidinacarboxilato de tert-butilo

Dissolveu-se o produto da fase d) (28,4 mmol) em n-propanol (200 ml), adicionaram-se acetato de etilo (6 ml) e t~ butóxido de potássio (28,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 6 horas. Adicionou-se mais t-butóxido de potássio (14,2 mmol} e a mistura foi aquecida durante mais 2 horas, após as quais o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi repartido entre água (50 ml) e cloreto de metileno (100 ml) e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados secos sobre MgSO* e reduzidos a um sólido. A purificação através de cromatografia em coluna (eluição com acetato de etilo) originou 0 composto principal ; ΧΗ NMR ( ;400 MHz, CDCI3) : δ = 1,05 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1,87-1,96 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 4,34 (t, 2H) , 4,49 (t, 2H), 4,60 (br s, 2H), 5,20 (t, 1H), 8,41 (d, 1H) , 8, 94 (s, 1H), 10,75 (br s, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 598,1 (MNH4+) ; Anal. obteve C, 4 7,54; H, 5,02; N, 14,09 calcul, para C23H29O4N6I: C, 47,60; H, 5,04; N, 14,48. 61 f) 3- (3-etil-7-OXO-5-{2-propoxi-5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinil} -6, 7-dihidro-2.Hr-pirazol [4,3-d] pirimidin-2-il) -1-azetidinacarboxilato de tert-butilo

Suspendeu-se o produto da fase e) (0,25 mmol) em trietilamina (2 ml) e trimetilsililacetileno (0,39 mmol) e acetonitrilo (2 ml para tentar solubilizar os reagentes). Adicionaram-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,006 mmol) e iodeto cuproso (0,006 mmol) e agitou-se a mistura de reacção. Após 1 hora adicionou-se uma porção adicional de trimetilsililacetileno (0,19 mmol) e a agitação continuou durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo repartido entre acetato de etilo e água. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO^) e concentrados. A purificação através de cromatografia em coluna flash (eluição com gradiente desde 100% de diclorometano até 99% diclorometano/metanol) originou o composto principal; NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 0,25 (s, 9H), 1,05 (t, 3H) , 1, 31 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,87-1,96 (m, 2H), 3,00 (q/ 2H) , 4,33 (t, 2 H) , 4,52 (t, 2H), 4,54- 4,80 (m, 2H), 5,18- 5,25 (m, 1H) , 8,32 íd, 1H), 8,74 (d, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 569 (MNtV *), 452,0 (MH+); Anal. obteve C, 60 , 82; H, 6,90; N, 15,15 calcul. para C28H3e04N6Si: C, 61,07; H, 62 6,95; Ν, 15,26. q) 3 - [ 3-etil-~5" (5-etinil~2-propoxi'~3~piridinil) -7-oxo-6, 7-dihidro-2/l-pirazol [4,3-d] pirimidin-2-il] -1- azetidinacarboxilato de tert-butilo

Adicionou-se fluoreto de potássio (0,38 mmol) a uma solução agitada do produto da fase f) (0,19 mmol) em N,N- dimetilformamida aquosa (2 ml de W,W-dimetilformamida/0,2 ml de água) a 0 °C. Após 10 minutos deixou-se a reacção aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, ácido clorídrico IN (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSCh) e concentrada para originar o composto principal sob a forma de um sólido; JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1, 88-2, 00 (m, 2H) , 3,00 (q, 2H) , 3,19 (s, 1H) , 4,35 (aprox. t, 2H) , 4,52 (aprox. t, 2H) , 4,60- 4,80 (br s, 2H), 5,22 (t, 1H), 8,39 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 10,75 (br s, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 496 (ΜΝΗ4+} . h) 5-(5-Acetil-2-propoxi-3~piridinil)-2-(3-azetidinil)-3-etil-2,6~dihidro-7#-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona 63

0 produto da fase g) (1,44 g, 3,0 mmol) em acetona (50 ml) e ácido sulfúrico (IN, 3 ml) foi tratado com sulfato de mercúrio (268 mg, 9,0 mmol) e aquecido em refluxo durante 6 horas. A mistura de reacção foi concentrada até ~20 ml in vacuo, colocada em bicarbonato de sódio (sat. aq., 20 ml) e extraída para cloreto de metileno (6 x 20 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos sobre MgS04 e concentrados até originarem um óleo castanho que foi absorvido em ácido trifluoroacético a 40% e cloreto de metileno (50 ml) e água (1 ml) e agitado durante 1 hora a temperatura ambiente. Após evaporação in vacuo, purificou-se o resíduo através de cromatografia em coluna (eluindo com 95 : 5 : 1 cloreto de metileno : metanol : 0,88 amónia) para originar o composto principal sob a forma de uma espuma higroscópica (1,65 g) ; p.f. 128,5-1-30,0 °C; XH NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1,00 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 1,79-1, 90 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,00-3,10 (q, 2H), 4,50 (t, 2H) , 4, 60-4,70 (m, 4H) , 5,65-5, 78 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); LRM5 (TSP - ião positivo) 397 (MH4-) .

Exemplo 5 GMPc 64 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)~3-etil-2-(l-etil-3-azetidinil) -2, 6-dihidro-- 7 fí-pirazol [ 4,3-d] pirimidin - 7 - ona

Dissolveram-se o material inicial (120 mg, 0,28 mmol) e carbonato de césio (274 mg, 0,84 mmol) em n-butanol (4 ml) e aqueceu-se a 90 °C sob uma atmosfera de azoto com filtros moleculares durante 96 horas. A mistura foi depois repartida entre água (10 ml) e diclorometano (10 ml).

Separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas {MgS04) e concentradas in vacuo, 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna flash (95 : 5 : 0,5-90 : 10 : 1 acetato de etilo : metanol : 0.88 NH3 como eluentes), para originar o composto principal sob a forma de um vidro incolor (77 mg, 0,18 mmol); p.f. 91,6-93,7 °C; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : õ = 1,00-1, 05 (m, 6H) , 1,38 (t, 3H) , 1,50-1,62 (m, 2H) , 1,90- > 0 0 (m. 2H) , 2, 63 (s, 3H) , 2,63-2, 70 (m, 2H) , 3, 02 (q, 2H) , 3, 75 (t, 2H) , 3, 90 (t, 2H), 4, 68 (t, 2H) , 5, 10-5,20 (m, 18) , ^J1 CD ·*. co (s, 1H) , 9, 23 (s, 1H), 10 , 63 (br s, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 439 (MH+) ; Anal. 65 obteve C, 60, 73; H, 7,06; N, 18,03 calcul. para C23H30O3Ng-0,2 MeOH. 0,1 DIPE: C, 60,88; H, 7,26; N, 17,90.

Preparação dos Materiais Iniciais 5- (5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil) -3-etil-2- (l-etil-3-azetidinil) -2, 6-dihidro-7J7-pjrazol [4, 3-d] pirimidin-7~ona

Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (92 mg, 1,47 mmol) a uma solução agitada do produto do Exemplo 4 fase h) (500 mg, 0,98 mmol) e acetato de sódio (161 mg, 1,96 mmol) em metanol (10 ml) sob uma atmosfera de azoto a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi colocada em NaHC03 (sat. aq., 20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna flash (95 : 5 : 0,5-80 : 20 : 1 acetato de etilo : metanol : 0,88 NH3 como eluente) para originar o composto principal sob a forma de um sólido branco (140 mg, 0,33 mmol); NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1 ,30 (t, 3H), 2,82- 2,97 (m, 2H) , 2,58-2, 65 (m, 51-1) , 2,98 íq, 2H) , 3,68 (t, 66 2Η), 3,85 (dd, 2H), 4,58 (dd, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,62 (br s, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 426 (MH+) .

As dosagens diárias orais dos elevadores de GMPc acima referidos podem variar entre cerca de 1 mg até cerca de 200 mg, de preferência desde cerca de 20 mg até cerca 100 mg. A dosagem é ad libitum entre cerca de 15 minutos até cerca de 4 horas antes da actividade sexual. A dosagem e a altura da toma podem ser ajustadas para dosagens tópicas como cremes ou aerossóis. Os elevadores de GMPc da presente invenção incluem pró-fármacos, estereoisómeros, hidratos, tautómeros e sais dos compostos descritos. Os elevadores de GMPc da presente invenção podem ser formulados e administrados como descrito para os agonistas/antagonistas de estrogénio acima referidos.

Os inibidores de GMPc PDE úteis nesta invenção como elevadores de GMPc podem ser seleccionados de entre qualquer um dos já conhecidos na arte ou descobertos subsequentemente e/ou desenvolvidos posteriormente. Os inibidores de GMPc PDE adequados incluem aqueles descritos em qualquer uma das seguintes patentes dos EUA: uma pirazol[4,3-d]pirimidina-7-ona 5-substituída como descrita na US 4,666,908; um derivado do ácido griseólico como descrito em qualquer uma das US 4,634,706, 4,783,532, 5,498,819, 5,532,369, 5, 556, 975, e 5, 616, 600; um derivado da 2-fenilpurinona como descrito na US 4,885,301; um derivado da fenilpiridona como descrito na US 5,254,571; 67 um derivado fundido da pirimidina como descrito na US 5,047,404; um derivado condensado da pirimidina como descrito na US 5,075,310; um derivado da pirimidopirimidina como descrito na US 5,162,316; um composto de purina como descrito na US 5,073,559; um derivado da quinazolina como descrito na US 5, 14 7,8 75; um derivado da fenilpirimidona como descrito na US 5,118,686; um derivado da imidazoquinoxalinona ou o seu análogo aza como descrito nas US 5,055,465 e 5,166,344; um derivado da fenilpirimidona como descrito na US 5,290,933; um derivado da 4-aminoquinazolina como descrito nas US 5,436,233 ou 5,439,895; um derivado da 4,5-dihidro-4-oxo~pirrol[1,2-a]quinoxalina como descrito na US 5,405,847; um derivado policiclico da guanina como descrito na US 5,393,755; um composto heterocíclico nitrogenado como descrito na US 5,576,322; um derivado da quinazolina como descrito na US 4,060,615; uma pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona de 6-heterocicIÍlo como descrita na US 5,294,612; e um derivado de 4-aminoquinazolina como descrito na US 5,436,233.

Outras descrições de inibidores de GMPc PDE incluem as seguintes: 68

Registo da patente europeia (EPA) com o número de publicação 0428268;

Patente europeia 0442204;

Registo da patente internacional com o número de publicação WO 94/19351;

Registo da patente japonesa 5-222000;

European Journal of Pharmacology, 251 (1994) 1;

Registo da patente internacional com o número de publicação WO 94/22855; um derivado da pirazolpirimidina como descrito no Registo da patente europeia 0636626; um derivado da 4-aminopirimidina como descrito no Registo da patente europeia 0640599; um derivado da imidazoquinazolina como descrito no Registo da patente internacional WO 95/06648; um derivado do ácido antranílico como descrito no Registo da patente internacional WO 95/18097; um derivado tetracíclico como descrito no Registo da patente internacional WO 95/19978; um derivado da imidazoquinazolina como descrito no Registo da patente europeia 0668280; e um composto de quinazolina como descrito no Registo da patente europeia 0669324. A inibição de GMPc PDE de um composto pode ser determinada por testes-padrão conhecidos na arte, como descrito, por exemplo, na US 5,250,534. Preferem-se os compostos que são inibidores selectivos de GMPc PDE em relação a AMPc PDE, e a determinação desses compostos também é descrita na US 5,250,534. São particularmente preferidos compostos que inibem selectivamente a isoenzima PDEV, como é descrito na 69 PCT/EP94/01580 supracitada, publicada corrio WO 94/28902,

Reconhece-se que alguns dos elevadores de GMPc acima referidos contêm um ácido carboxílico livre ou um grupo amina livre como parte da estrutura química. Além disso, certos elevadores de GMPc contêm dentro do âmbito da presente invenção porções de lactona que estão em equilíbrio com a forma livre de ácido carboxílico. Estas lactonas podem ser mantidas como carboxilatos através da preparação de sais farmacologicamente aceitáveis da lactona. Assim, esta invenção inclui sais farmacologicamente aceitáveis desses ácidos carboxílicos ou grupos amina. A expressão «sais farmacologicamente aceitáveis» inclui quer sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, quer sais catiónicos farmacologicamente aceitáveis. A expressão «sais catiónicos farmacologicamente aceitáveis» pretende definir, mas não está limitada a, sais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio}, sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amónio e sais com aminas orgânicas como a benzatína (N,Ν'-dibenziletilenodiamina) , a colina, a dietanolamina, a etilenodiamina, a meglumina (N~ metilglucamina}, a benetamina (N-benzilfenetilamina), a dietilamina, a piperazina, a trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) e a procaína. A expressão «sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis» pretende definir, mas não está limitada a, sais como os sais de hidrocloreto, de hidrobrometo, de sulfato. de sulfato de hidrogénio, de fosfato, de fosfato de hidrogénio, de dihidrogéniofosfato, de acetato, de 70 succinato, de citrato de metanosulfonato (mesilato) e os sais de p-toluenosulfonato (tosilato). Reconhece-se também que é possível administrar formas amorfas dos elevadores de GMPc.

Os sais catiónicos farmacologicamente aceitáveis de elevadores de GMPc que contêm ácidos carboxílicos livres podem ser rapidamente preparados fazendo reagir a forma de ácido livre do elevador de GMPc com uma base apropriada, habitualmente uma base equivalente, num co-solvente, O hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina e trometamina são bases típicas. 0 sal é concentrado através de concentração até secura ou pela adição de um não solvente. Em muitos casos, os sais são preferencialmente preparados através da mistura de uma solução do ácido com uma solução de um sal diferente do catião (por exemplo, etilhexanoato de potássio ou de sódio, oleato de magnésio), empregando um solvente (por exemplo, acetato de etílo) a partir do qual o sal catiónico desejado precipita, ou podem ser isolados através de concentração e/ou pela adição de um não solvente.

Os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos elevadores de GMPc que contêm grupos amina livres podem ser rapidamente preparados fazendo reagir a forma de base livre do elevador de GMPc com o ácido apropriado. Quando o sal for de um ácido monobásico (por exemplo, o hidrocloreto, o hidrobrometo, o p-toluenosulfonato, o acetato), a forma de hidrogénio de um ácido dibásico (por 71 exemplo, o sulfato de hidrogénio, o succinato) ou a forma de dihidrogénio de um ácido tribãsico (por exemplo, o fosfato de dihidrogénio, o citrato), emprega-se no mínimo um equivalente molar e habitualmente um excesso molar do ácido. No entanto, quando se desejam sais como o sulfato, o hemissuccinato, o fosfato de hidrogénio ou o fosfato, serão geralmente utilizados os equivalentes apropriados e quimicamente exactos do ácido, A base livre e o ácido são habitualmente combinados num co-solvente a partir do qual o ácido precipita, ou podem ser isolados através de concentração e/ou adição de um não solvente.

Qualquer pessoa com conhecimentos na arte saberá que certos agonistas/antagonistas de estrogénio e elevadores de GMPc desta invenção conterão um ou mais átomos que poderão estar numa particular configuração estereoquímica, tautomérica ou geométrica, dando origem a estereoisómeros, a tautómeros e a isómeros configuracionais. Todos esses isómeros e misturas derivadas estão incluídos nesta invenção. Os hidratos e os solvatos dos compostos desta invenção também estão incluídos. A presente invenção inclui ainda agonistas/antagonistas de estrogénio e elevadores de GMPc marcados com isótopos, que são estruturalmente idênticos aos descritos acima a não ser pelo facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou do numero de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, 72 flúor e cloro, como ?'H, 3H, 13C, “c, l5N, 180, 130, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, os pró-fármacos derivados e os sais farmacologicamente aceitáveis dos ditos compostos e dos ditos pró-fármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Alguns compostos, marcados com isótopos, da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais estão incorporados isótopos radioactivos como o 3 H e o 14C, são úteis em testes da distribuição nos tecidos de fármacos e/ou de substratos. Isótopos tritiados, i. e., de 3H, e de carbono-14, i. e., de 1‘SC, são particularmente preferíveis pela sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados como o deutério, i. e., 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento da semivida in vivo ou uma redução nas necessidades de dosagem e, assim, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os compostos marcados com isótopos desta invenção e os pró-fármacos derivados podem em geral ser preparados levando a cabo procedimentos conhecidos ou referenciados e substituindo um reagente marcado com isótopos facilmente disponível por um reagente não marcado com isótopos.

Os químicos farmacêuticos reconhecerão facilmente que compostos fisiologicamente activos que tenham grupos hidroxilo acessíveis podem ser administrados sob a forma de ésteres farmacologicamente aceitáveis. A literatura referente a estes compostos, como o estradiol, fornece um grande número de exemplos desses ésteres. Os compostos 73 desta invenção não são excepção neste aspecto e podem ser administrados eficazmente como um éster, formado nos grupos hidroxilo, como saberá qualquer pessoa com conhecimentos em química farmacêutica. É possível, tal como se sabe há muito tempo na química farmacêutica, ajustar a taxa ou a duração de acção do composto através de escolhas apropriadas dos grupos de ésteres.

Certos grupos de ésteres são preferíveis como constituintes dos compostos desta invenção. Os agonistas/antagonistas de estrogénio e elevadores de GMPc que incluem os compostos da formula I ou ΙΔ podem conter grupos de ésteres em várias posições como definido anteriormente, em que estes grupos são representados por -COOR, R é um alquilo Ci-Cn, um cloroalquilo C1-C3, um fluoroalquilo C1-C3, um cicloalquilo C5-C7, um fenilo ou um fenilo monossubstituído ou dissubstituído com alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, nitro, cloro, fluoro ou tri(cloro ou fluoro)metilo. A expressão «quantidade eficaz», tal como é aqui utilizada, significa uma quantidade de composto das composições, dos kits e dos métodos da presente invenção que é capaz de tratar os estados patológicos descritos. A dose especifica de um composto administrado de acordo com esta invenção irá, obviamente, ser determinada pelas circunstâncias particulares que envolvam o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado de saúde do doente e a gravidade do estado patológico a ser tratado, A dose de um composto desta invenção a ser administrada a 74 um indivíduo é na verdade amplamente variável e sujeita à consideração do médico que o acompanha. Deve ser notado que pode ser necessário ajustar a dose de um composto quando ele é administrado na forma de sal, como um laurato, sendo que a metade formadora de sal tem um peso molecular apreciável.

As seguintes quantidades de dosagem e outras quantidades de dosagem expostas noutras partes desta descrição e nas reivindicações anexas são para um indivíduo humano médio com um peso de aproximadamente 65 kg a 7 0 kg. Um médico experiente conseguirá rapidamente determinar a quantidade de dosagem necessária para um indivíduo cujo peso se situe fora do intervalo entre 65 kg e 70 kg, baseando-se na história médica do indivíduo e na presença de doenças, por exemplo, de diabetes. Todas as doses indicadas aqui e nas reivindicações anexas são doses diárias da forma de base livre dos agonistas/antagonistas de estrogénio ou elevadores de GMPc. O cálculo da quantidade de dosagem para outras formas da forma de base livre como sais ou hidratos é facilmente feito chegando a uma simples relação entre os pesos moleculares das espécies envolvidas.

Os valores habituais das taxas de administração eficazes dos agonistas/antagonistas de estrogénio vão desde cerca de 0,001 mg/dia até cerca de 200 mg/dia. Os valores preferidos oscilam entre cerca de 0,010 mg/dia e cerca de 100 mg/dia. É óbvio que é frequentemente prático administrar a dose diária do composto em porções, em várias horas do dia. No entanto, em qualquer caso, a quantidade de composto administrado dependerá de factores como a potência do 75 agonista/antagonista de estrogénio específico, a solubilidade do composto, a formulação utilizada e a via de administração.

Os métodos de formulação são por demais conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa,, 19. a ed., 1995. As composições farmacológicas para utilizar na presente invenção podem estar sob a forma de soluções ou suspensões líquidas, estéreis e não pirogénicas, cápsulas revestidas, supositórios, pós liofilizados, adesivos transdérmicos ou noutras formas conhecidas na arte.

As cápsulas são preparadas misturando o composto com um diluente adequado e enchendo cápsulas com a quantidade adequada da mistura. Os diluentes habituais incluem substâncias em pó inertes como o amido de variados tipos, celulose em pó, particularmente a celulose cristalina e microcristalina, açúcares como a frutose, o manitol e a sacarose, farinhas de alguns cereais e pós comestíveis semelhantes.

Os comprimidos são preparados por compressão directa, através de granulação húmida ou por granulação seca. As suas formulações incorporam habitualmente diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegradores assim como o composto. Diluentes típicos são, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos como o cloreto de sódio e açúcar em pó. Os derivados de celulose em pó são igualmente úteis. Normais aglutinantes de comprimidos são substâncias como o 76 amido, a gelatina e açúcares como a lactose, a frutose, a glucose, etc. Borrachas naturais e sintéticas são igualmente apropriadas, incluindo acácia, alginatos, metiIcelulose, polivinilpirrolidina, etc. Polietilenoglicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes.

Pode ser necessário um lubrificante numa formulação em comprimido para prevenir que o comprimido e o contramolde adiram à matriz. 0 lubrificante é escolhido de entre sólidos escorregadios como o talco, o estearato de magnésio e o estearato de cálcio, o ácido esteárico e os óleos vegetais hidrogenados

Os desintegradores de comprimidos são substâncias que facilitam a desintegração de um comprimido para libertar um composto quando o comprimido humedece. Entre eles estão os amidos, as argilas, celuloses, alginas e borrachas, e, particularmente, os amidos de milho e amidos de batata, a metilcelulose, o ágar-ágar, a bentonite, a celulose de madeira, a esponja natural em pó, as resinas permutadoras de catiões, o ácido algínico, a goma de guar, a polpa de limão e a carboximetilcelulose, podendo ainda ser utilizado, por exemplo, o sulfato de laurilo de sódio.

Os comprimidos são frequentemente revestidos com açúcar como aromatizante e vedante, ou com agentes protectores formadores de películas, para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Os compostos podem também ser formulados como comprimidos mastigáveis, ao utilizar grandes quantidades de substâncias de sabor agradável tais 77 como o manitol na formulação, como está actualmente bem definido na arte.

Quando se desejar administrar um composto na forma de supositório, podem utilizar-se as bases típicas. A manteiga de cacau é uma base tradicional de supositório, que poderá ser modificada pela adição de ceras de forma a aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. Utilizam-se amplamente bases de supositório miscíveis em água que compreendem, particularmente, polietilenoglicóis com vários pesos moleculares.

Os efeitos dos compostos podem ser retardados ou prolongados através da formulação adequada. Por exemplo, um pellet lentamente solúvel do composto pode ser preparado e incorporado num comprimido ou numa cápsula. A técnica poderá ser melhorada fazendo pellets com várias velocidades de dissolução diferentes e enchendo as cápsulas com uma mistura dos pellets. Os comprimidos ou as cápsulas podem ser revestidos com uma película que resista à dissolução durante um período de tempo previsível. Podem desenvolver-se formulações tópicas para originar uma absorção percutânea retardada e/ou prolongada de um composto. Mesmo as preparações parentéricas podem ser fabricadas para serem de longa acção, dissolvendo ou suspendendo o composto em excipientes oleosos ou emulsifiçados que só permitam que ele se dissipe lentamente no soro. A expressão «quantidade eficaz», tal como é aqui utilizada, significa uma quantidade de composto dos métodos da presente invenção que é capaz de tratar o(s) estado(s) 78 patológico (s). A dose especifica de um composto administrado de acordo com esta invenção irá, obviamente, ser determinada pelas circunstâncias particulares que envolvam o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado de saúde do doente e a gravidade do estado patológico a ser tratado.

Com base numa leitura da invenção e reivindicações presentes, certas modificações das composições e dos métodos descritos aqui serão óbvios a alguém com experiência na arte. As reivindicações anexas visam englobar essas modificações.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Ligação do Receptor de Estrogénio

Mediu-se a afinidade de ligação do estrogénio e do agonista/antagonista de estrogénio através do seguinte protocolo:

Clonaqem de ADNc do ERa humano: A região de codificação do ERor humano foi clonada por RT-PCR a partir de ARNm humano de células de cancro da mama utilizando o Expand™ High Fidelity PCR System de acordo com as instruções do fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN}. Os produtos de PCR foram clonados no pCR2,1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) e sequenciados. Cada região de codificação do receptor foi subclonada no vector de expressão de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA). 79

Expressão de células de mamífero: Expressaram-se em excesso proteínas de receptor em células 293T. Estas células derivadas de células HEK293 (ATCC, Manassas, VA) foram alteradas para expressar de modo estável o antigénio T grande e podem por essa razão replicar plasmídeos que contenham uma origem SV40 de replicação até números de cópias elevados. As células 293T foram transfectadas ou com hERa-pcDNA3 ou hERj3-pcDNA3 utilizando lipof ectamina como está descrito pelo fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD) . Foram cultivadas células em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) com 0,5 mM de EDTA às 48 horas pós-transfectação. Os pellets celulares foram lavados uma vez com PBS/EDTA. Prepararam-se lisados de células inteiras através de homogeneização em tampão TEG (50 mM de Tris pH 7,4, 1,5 mM de EDTA, 50 mM de NaCl, glicerol a 10%, 5 mM de DTT, 5 pg/ml de aprotinina, 10 pg/ml de leupeptina, 0,1 mg/ml de Pefabloc) utilizando um homogenizador Dounce. Centrifugaram-se os extractos a 100000 x g durante 2 horas a 4 °C e recolheram-se os supernadantes, Determinaram-se as concentrações das proteínas totais utilizando o reagente BioRad (BioRad, Hercules, CA).

Teste de ligação de competição: Mediu-se a capacidade dos vários compostos em inibir a ligação de [3H]-estradiol através de um teste de ligação de competição utilizando carvão vegetal revestido por dextrano como tem sido descrito [Leake, R. E,, Habib, F., 1987, «Steroid hormone receptors: assay and characterization». In B. Green e R. E. Leake (eds.), Steroid Hormones a Practical Approach, IRL Press Ltd, Oxford, 67-92]. Incubaram-se extractos de células 2937 que expressam ou hERa ou hERp na presença de 80 concentrações cada vez mais elevadas do composto a ser testado e de uma concentração fixa de [3H] -estradiol (141 pCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) em 50 mM de TrisHCl pH 7,4, 1,5 mH de EDTA, 50 mM de NaCl, glicerol a 10%, 5 mM de DTT, 0,5 mg/ml de β-lactoglobulina num volume final de 0,2 ml. Todos os compostos a ser testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido. A concentração final de receptor foi de 50 pM com 0,5 nM de [3H]-estradiol. Após 16 horas a 4 °C adicionou-se carvão vegetal revestido por dextrano (20 μΐ). Após 15 minutos a temperatura ambiente removeu-se o carvão vegetal através de centrifugação e mediu-se o ligando radioactivo presente no supernadante através de contagem por cintilação. Todos os reagentes foram adquiridos na Sigma (St, Louis, MO), excepto se indicado o contrário. A afinidade de ligação de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi) - fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-nafta.len-2-ol (PPTN) e de 17β-estradiol foi medida utilizando o receptor de estrogénio humano recombinante (ER). A Figura 1 mostra os resultados da experiência de ligação na qual se descobriu que a ligação de PPTN é similar à do 17 β — estradiol.

Exemplo 2: Inibição do Crescimento In Vitro de Células Humanas de Cancro da Mama

Testaram-se os efeitos antiproliferativos in vitro de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8~ tetrahidro-naftalen-2-ol (PPTN) utilizando dois tipos de linhagens de células humanas de cancro da mama: em primeiro 81 lugar células MCF-7 que contêm ER assim como receptores de progesterona (PgR) e, em segundo lugar, células MDA-MB-231, que não têm ER nem PgR, e permitem a determinação de um efeito que é independente do mecanismo de ER. O efeito do PPTN sobre o crescimento destas diferentes linhagens de células foi determinado através da incubação das células com várias concentrações de composto durante 6 dias.

Os efeitos antiproliferativos foram depois determinados por contagens directas de células. 0 PPTN inibiu o crescimento da linhagem de células ER-positivas MCF-7. 0 IC50 para a inibição de crescimento foi de cerca de 3 a 5 x 10~n M. Em linhagens de células ER-negativas MDA-MB-231, o composto não inibiu a proliferação celular. Estes resultados demonstram que a inibição do crescimento foi ER-específico e não se devia a citotoxicidade, visto que o composto não apresentava nenhum efeito mensurável sobre a linhagem de células ER-negativas.

Exemplo 3: Medição do funcionamento sexual em mulheres pós-menopáusicas

Avaliou-se o funcionamento e a satisfação sexual em mulheres pós-menopáusicas num ensaio clínico controlado com placebo durante 52 semanas utilizando um questionário de saúde feminina (women's health questionnaire - WHQ) modificado como técnica de medição. Antes do início do ensaio, as mulheres pós-menopáusicas foram divididas em dois grupos entre 5 e 100 mulheres em cada grupo. Um grupo foi o grupo de controlo com placebo. 0 outro grupo é o grupo de teste que recebe uma composição farmacológica 82 contendo um agonista/antagonista de estrogénio. No início do ensaio, todos os participantes de ambos os grupos preenchem um WHQ. Os participantes do grupo de controlo recebem uma composição diária com placebo. Os participantes no grupo de teste recebem uma composição contendo um agonista/antagonista de estrogénio. No final do ensaio, os participantes de ambos os grupos preenchem novamente o WHQ. Os resultados do WHQ do grupo de controlo e do grupo de teste são depois comparados, 0 questionário de saúde feminina (WHQ) permite uma análise detalhada de sintomas psicológicos e somáticos menores experimentados por mulheres peri- e pós-menopáusicas (Hunter M. et al.r Maturitas; 8: 217, 1986). Há bastantes provas do risco e da validade do WHQ. 0 questionário tem 36 perguntas pontuadas em escalas de quatro pontos. Quanto maior a classificação, maior a perturbação e a disfunção. Os 36 itens combinam 9 factores envolvendo sintomas somáticos, humor deprimido, dificuldades cognitivas, ansiedade/medo, funcionamento sexual, sintomas vasomotores, problemas do sono, sintomas menstruais e atracção. 0 questionário de saúde feminina modificado deste ensaio contém perguntas específicas em relação à disfunção sexual feminina, incluindo o distúrbio do desejo sexual hipoactivo, o distúrbio da excitação sexual, a dispareunia e o vaginismo.

Lisboa, 25/01/2007

Claims

REIVIWDICÃ.ÇQES X. A utilização de um agonista/antagonista de estrogénio da seguinte fórmula (I):

em que: A é seleccionado a partir de CH2 e NR; B, D e E são independentemente seleccionados a partir de CH e N; Y é (a) um fenilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (b) um naftilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (c) um cicloalquilo C3-Ca, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (d) um cicloalcenilo C3-C8f opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de R'; (e) um heterociclo de 5 membros contendo até 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste de -0-, -NR2- e -S(0)n-, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; (f) um heterociclo de 6 membros contendo até 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste de -0-, -NR2- e -S(0)n-, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; ou (g) um sistema anelar bicíclico consistindo de um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros fundidos a um anel fenilo, contendo o dito anel heterocíclico até 2 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de -0-, -NR2- e S {0) n”r opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; Z1 é (a) -(CH2)pW{CHz)q~; (b) -0(CH2)pCR5R6-; (c) -0(CH2)pW(CH2)q- (d) -OCHR2CHR3-; ou (e) -SCHR2CHR3~~; G é (a) -NR7Rb; (b) / (CH2)n -N T X{CH£)n—7 em que n é 0, 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3; Z2 é ~NH-, -0-, -S- ou -CH2-; opcionalmente fundidos nos átomos de carbono adjacentes com um ou dois anéis de fenilo e, em opção, independentemente substituídos no carbono com 1 a 3 substituintes e, em opção, independentemente no azoto com um substituinte quimicamente conveniente seleccionado a partir de R4; ou (c) uma amina biciclica contendo 5 a 12 átomos de carbono, esteja a eles ligada ou fundida, e opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de R4; ou Z1 e G em combinação podem ser R N On ~och2- W é {a) -CH2-; <b) ”CH=CH íc) -0-; 4 (d) -NR2- ; (e} - S {0) n -; 0 II (f) 7 (g) -CR2(OH) (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-;

(k) -C=C-; R é hidrogénio ou alquilo Ci-Cg; R2 e R3 são independentemente (a) hidrogénio; ou (b) alquilo C1-C4; (a) hidrogénio; (b) halogénio; (c) alquilo Ci™C6; (d) alcóxi Ci-C^; (e) acilóxi C1-C4; (f) alquiltio C1-C4; (g) alquilsulfinilo Ci-C4; (h) alquilsulfonilo Ci-C4; (i) hidroxi (Ci-C4) alquilo; (j) aril (Ci—) alquilo; 00 -C02H; 5 (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -S02NHR; (o) -NH2; (p) alquilamino C].-C4; {q) dialquilamino C1-C4; < r) -NHS02R; {s} -N02; (t) -arilo; ou {u) -OH; Rs e R6 são independentemente alquilo Ci~Ce ou juntos formam um anel carbociclico C3-C10; R7 e Rs são independentemente (a) um fenilo; (to} um anel carbociclico C3-Cio, saturado ou insaturado; (c) um anel heterocíclico C3-C10 contendo até 2 heteroátomos, seleccionados a partir de -O-, ~N~ e -S-; (d) H; (e) um alquilo Ci~Cs; ou (f) formam um anel contendo azoto de 3 ou 8 membros com R5 ou R6; R7 e R8, quer em forma linear quer em forma anelar, poderão ser opcíonalmente substituídos com até 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo Ci-Ce, halogénio, alcóxi, hidroxilo e carbóxi; 6 um anel formado por R7 e R9 pode ser fundido opcionalmente a um anel fenilo; e é 0, 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2 ou 3; q é 0, 1, 2 ou 3; ou um isómero óptico ou geométrico derivado; ou um sal farmacologicamente aceitável, um N-óxido, um éster ou um sal de amónio quaternário derivado; na produção de um medicamento para tratar o distúrbio da excitação sexual, a dispareunia ou o vaginismo.
2. A utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o dito agonista/antagonista de estrogénio é um composto da fórmula (IA): och2chzg

(IA) em que G é 7

R'5 é H, OH, F ou Cl; e B e E são independentemente seleccionados a partir CN e N ou um isómero óptico ou geométrico derivado; ou um sal farmacologicamente aceitável, um N-óxido, um éster ou um sal de amónio quaternário derivado.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 2 em que o dito agonista/antagonista de estrogénio é o (-)-cis-6-fenil-5- [<3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6, 7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ou um isómero óptico ou geométrico derivado; um sal farmacologicamente aceitável, um N-óxido, um éster ou um sal de amónio quaternário derivado.
4. A utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o dito agonista/antagonista de estrogénio está na forma do sal de D-tartarato,
5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo ainda a co- administração de um elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cr cli co.
6. A utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o dito elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico é um inibidor da fosfodiesterase PDEV.
7. A utilização de acordo com a reivindicação 6 8 compreendendo ainda a co-administração do sal de citrato de l-[ [3- (6, 7-dihid.ro"-l--metil~7-oxo-3-propil-lH-pirazol [4,3-d] pirimidin-5-il) -4-etoxi~f enil) sulfonil]-4-metilpiperazina.
8. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o estado a ser tratado é o distúrbio da excitação sexual.
9. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o estado a ser tratado é seleccionado de entre a dispareunia e o vaginismo.
10. Uma composição farmacológica compreendendo: (a) um agonista/antagonista de estrogénio como o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4; (b) um elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico; e (c) um excipiente farmacologicamente aceitável.
11. Uma composição farmacológica de acordo com a reivindicação 10 em que o dito elevador de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico é um inibidor da fosfodiesterase PDEV-
12. Uma composição farmacológica como na reivindicação 11 em que o dito inibidor da fosfodiesterase PDEv é o sal de citrato de 1-[[3-{6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. Lisboa, 25/01/2007