TWI262792B

TWI262792B - Compositions for treating female sexual dysfunction

Info

Publication number: TWI262792B
Application number: TW090108969A
Authority: TW
Inventors: Andrew George Lee; David Duane Thompson; Wesley Warren Day
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-04-18
Filing date: 2001-04-13
Publication date: 2006-10-01
Also published as: AU3873401A; DE60124972D1; HU0101543D0; KR20010098650A; EP1149579A2; EP1149579A3; AU783165B2; ZA200103148B; US20110212972A1; IL142566A; DK1149579T3; HUP0101543A3; IL142566A0; ES2275628T3; JP2001302547A; CA2344090A1; US20090264413A1; EP1149579B1; HUP0101543A2; ATE347353T1

Description

1262792 A7 B7 五、發明説明（1 ) 範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於含有雌激素激動劑/拮抗劑及其製藥學上可接受性鹽以供治療女性性功能障礙之製藥學組成物’ 含此組成物之組套及使用雌激素激動劑/拮抗劑以治療女性性功能障礙之方法，本發明組成物，組套及方法可另包括或使用環鳥苷3 /，5 / -單磷酸增高劑化合物◦ 發明之背景女性性功能障礙（F S D )包括低活性性慾望病症’ 性快感缺乏及性感不快。婦女之適當性功能乃依性反應循環而定，此循環係由預期之精神狀態（性運動狀態或慾望狀態），有效之血管充血性喚醒（腫脹及潤滑）’性高潮，及消散所組成。婦女之性高潮乃伴隨陰道外側三分之一之肌肉之收縮（未必爲主觀感受）。全身化肌肉緊張，會陰收縮，及不隨意骨盆腔伸長（每〇 · 8秒）經常發生。性高潮之後爲消散期-感覺全身愉快，安適，及肌肉鬆弛。此階段期間，婦女幾柯立即對外加之刺激有反應。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製性反應循環係由交感神經與副交感神經系統間之微妙且均衡之互相作用所促成，血管充血作用則主要由副交感神經（膽鹼激導性）流出所促成；性高潮主要爲交感神經性（腎上腺素彳敫導性）。這些反應可藉由大腦皮質之影響或藉由受損之荷爾蒙，神經，或血管機轉而輕易抑制。性反應之病症可涉及循環階段中之一或更多者，通常，慾望，喚醒，及愉悅之主觀成份，及行爲，血管充血，及性高本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 _ 1262792 A7 ____ B7 五、發明説明（2 ) 潮之客觀成分均會受阻，雖然彼等之任一者可獨立受影響 ’性功能障礙可爲終身（從來沒有有效之行爲，通常由於內心之衡突）或後天（在一段正常功能時期之後）；普遍性或限制於某些狀況或某些對象；且爲整體或部分。低活性性慾望病症爲性幻想及對性活動之慾望持續或重覆減少或不存在，因而導致顯著苦惱或人際困難之病症。低活性性慾望病症可爲終身或後天，普遍性（總體性）或情勢性（對象專一性），性慾望爲以腦活動爲基準之複雜身心過程（於變阻循環型式中運作之 > 發生器〃或 ''發動器〃），不易定義之荷爾蒙環境，以及認知劇本包括性熱望及動機，這些組份之去同時性則造成低活性性慾望病症。後天形式之低活性性慾望病症通常係因長年存在無聊或不幸福的關係，憂鬱症（其多半導致對性之興致缺乏而較少導致男性陽痿或女性性興奮受抑），對酒精或精神活性藥之依賴性，源自處方藥（例如抗高血壓藥’抗憂鬱劑 )之副作用，及荷爾蒙不足所致’此病症可續發而使性反應循環中之喚醒或性高潮階段之性功能受損。低活性性慾望病症之症狀及徴象包括病患主訴對性缺乏興致，即使在平常性愛狀況下亦然。此病症通常與稀少之性慾活動且經常導致嚴重衝突有關。某些病患之性經驗經常能取悅其對象且進行性行爲時並無困難’但持續有性冷感。當無聊爲其致因時，與習慣對象之性頻率降低’但對其它人之性慾望則可能正常或者甚至更強。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 A7 B7__ 五、發明説明（3 ) 臨床上顯著之性功能障礙乃導致個人苦惱或人際問題，且大半似乎可充分地由身體病症之直接生理學效應所解釋。由身體病症所致之性功能障礙通常爲普遍性（並非對既定對象或狀況具專一性）。其係在當由病患病史，身體檢查，或實驗估測所得之證據可解釋生理學上之功能障礙且當更能解釋此現象之精神病症可予排除時而診斷出。基本之身體病症之消除通常可導致性功能障礙之消除或改善。當性功能障礙之致因爲心理及身體因素之結合時，則適當之診斷爲因結合因素所引起之性功能障礙。性快感缺乏（性慾活動中之愉悅感降低或不存在）並非正式之診斷。其幾乎均分類在低活性性慾望病症之下，因爲愉悅之喪失幾乎均造成慾望之喪失之故（雖然慾望之喪失可能先發生），如果快感缺乏爲後天及總體性（於所有狀況下與所有對象），原因似乎爲憂鬱症；如果快感缺乏限定爲一個對象或一個狀況，原因似乎爲人際間之因素 ;或者如果快感缺乏爲終身性，則原因似乎爲因家族功能障礙或幼童期外傷所致之壓抑因素（例如罪惡感或羞恥等 )，性嫌惡爲終身性病例之可能診斷。性喚醒病症爲在完成性慾活動之前沒有能力持續或反覆達到或保持性興奮時之潤滑·腫脹反應，儘管有足夠之焦點，強度，及性興奮期’但此障礙仍會發生，此病症可能爲終身性；或者更常爲後天性且限制對象。雖然有些婦女陳述缺乏興奮，然病患之主訴通常與性高潮之缺乏有關本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P本· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然婦女終其一生可有性高潮，然性慾活動通常在 6 〇歲之後降低，因6 0歲之後相對缺乏對象且有未治療之生理學變化（例如陰道黏膜萎縮，伴隨因而產生之乾燥及疼痛之性交）之故。 .在陰道及陰蒂以及其它性器官開始發生生理學變化之前，女性性反應中之喚醒階段並不易與慾望階段區分。性興奮及愉悅乃伴隨血管及神經肌肉之結合變化，導致陰蒂 ’陰唇及陰道壁充血，陰道潤滑作用增加反陰道腔擴張。 (Levin, R.J·, Clin. Obstet. Gynecol., 1 9 8 0:7; 213-252;

Ottesen, B., Gerstenberg, T., Ulrichsen, H. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1 9 8 3:1 3; 32 1 -324; Levin, R.J·, Exp. Clin·

Endocrinol.，1991:98; 61-69; Levin, R.J.，Ann. Rev. Sex Res.， 1992:3; 1-48; Masters, W. H., Johnson, V.E. Human Sexual Response· Little, Brown: Boston, 1 996; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein，L.，Urology, 1 9 9 9 : 5 4 ; 3 8 5 - 3 9 1 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製陰道充血能使漏出作用發生且此過程爲陰道潤滑作用增加之成因。漏出作用可令漿液通過上皮而至陰道表面上，其傳動力爲喚醒階段期間陰道毛細血管床中所增加之血流。此外，充血亦導致陰道長度及管腔直徑之增加，尤其是陰道管末梢2 / 3處。陰道之管腔擴張作用係由於其壁之平滑肌鬆弛作用及骨盆底肌之骨骼肌鬆弛作用之結合之故。某些性疼痛病症諸如陰道痙攣經認爲是由於（至少一部分）阻止陰道擴張之不充分鬆驰作用所引起；其尙待確定是否主要爲平滑或骨骼肌之問題◦ (Masters，W.H., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 _________ B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Johnson, V. E. Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1 9 9 6; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, L., Ur〇 1 ogy, 1999:54; 385-391)。女性性功能障礙之最佳分類爲將彼等對照正常女性性反應之數個階段：慾望，喚醒及性高潮。慾望爲性表現之本能所需。其顯微通常包括性思想，無論是有感興趣之對象之陪伴亦或暴露至其它性愛刺激之時。喚醒爲對性刺激之血管反應，其之一重要構成要素爲陰道之潤滑及陰道之延長。性高潮則爲喚醒期間所達絕頂之性張力之釋放。因此，女性性功能障礙乃發生在當婦女於慾望，喚醒或性高潮之任一階段有不充分或不滿足之反應時，女性性功能障礙之分類包括低活性性慾望病症，性喚醒病症，性高潮病症及性疼痛病症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如果婦女對性沒有或僅有些微慾望，且沒有或僅有些微性思想或幻想時，則存在低活性性慾望病症。此型之女性性功能障礙可因低睾酮濃度（由於自然停經或手術停經所致）所引起。其它原因包括疾病、藥物治療、疲勞、憂鬱及焦慮。性喚醒病症（F S A D )之特徵爲生殖器對性刺激之反應不充分。生殖器確實不會有正常性喚醒所具有之充血特徵。陰道壁難以潤滑，故性交疼痛。性高潮可能受阻。喚醒病症可因停經時或分娩及授乳期間雌激素之降低’以及因具有血管組份之疾病諸如糖尿病及動脈粥瘤硬化所引起。其它原因則爲由以利尿劑、抗組織胺、抗憂鬱劑例如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 8 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（6 ) S S R I s ，或抗高血壓劑治療所致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性疼痛病症（包括性感不快及陰道痙攣）之特徵爲因穿透所產生之疼痛且可能因以可降低潤滑作用之藥物治療，子宮內膜組織異位、骨盆炎症、炎性腸病或尿道問題所引起。性感不快爲疼痛之性交或攻擊性性交。性感不快通常爲入口處發生但亦可在性交之前、期間或後發生。原因包括停經性退化伴隨黏膜之乾燥及變薄。性交期間或之後之疼痛則爲主訴。女性性功能障礙之普及率難以估量，此乃因此名稱涵蓋數種型式之問題，有一些乃難以測量，且因爲對治療女性性功能障礙方面之關注爲較近來之事之故。許多婦女性問題乃直接與女性老化過程或與慢性疾病諸如糖尿病或高血壓有關。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製報告中對女性性功能障礙之罹患率及普及率有很大之變化，一部分乃解釋成使用不同之評量標準，但大多數硏究者報告指出有顯著比例之其他健康婦女具有一或更多種女性性功能障礙亞群之症狀。舉例而言，比較夫婦性功能障礙之硏究顯示，與4 0 %具有勃起或射精功能障礙之男性相比之下，有6 3 %之婦女具有喚醒或性高潮功能障礙 (Frank, E., Anderson, C. & Rubinstein, D., N. Engl· J. Med·， 1 1 : 2 2 9 ; 1 1 1 -1 1 5 )。然而，女性性喚醒病症之普及率在各種調查之間頗有變化。近來之國家健康及社會生命調查 (National Health and Social Life Survey)中’有 1 9 %之女币本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） _ 9 - 1262792 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 女陳述有潤滑困難而在門診婦科診所中有1 4 %之婦女陳述有類似之潤滑困難（Rosen, R.，Taylor, J., Leiblum，S. et a 1.，J. Sex Marital Ther.，1 99 3:1 9; 171-188) ◦ 某些硏究亦有報告指出糖尿病婦女具有性喚醒之功能障礙（最高達4 7 % )，包括陰道潤滑作用降低（Wincze, J. P., Albert, A. & Bansal, S., Arch. Sex Behav., 1993:22; 587-60 1)。神經病與性功能障礙間則無關聯，許多硏究亦顯示佔全部之1 1 一 4 8 %之婦女乃隨著年齡而降低性慾望。同樣地，有1 1 - 5 0 %之婦女陳述有喚醒及潤滑之問題，因此性交會感到疼痛。陰道痙攣遠爲罕見，影響約1 % 之婦女，對有性經驗之婦女進行之硏究則詳述有5 - 1 0 %之婦女具有原發性性高潮缺失症。另1 0 %則不常有性高潮，而另1 0 %則不一致地感受之（Specter, I.P. & Carey, Μ. P.，Arch. Sex. Behave ., 1 990:1 9; 389-408) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製女性性喚醒病症爲高度普及之影響停經前、停經期及停經後（士 H R T )婦女之性病症。其乃與共存之病症諸如憂鬱症、心血管疾病、糖尿病及泌尿生殖病症等有關。女性性喚醒病症之主要結果爲缺乏充血/腫脹，缺乏潤滑及缺乏快樂之生殖器感覺。女性性喚醒病症之續發結果爲性慾望降低，性交期間疼痛及難以達到性高潮。近來已有假設指出，至少有一定比例之具有女性性喚醒病症之病患具有血管之基礎（Goldstein，L. & Berman，J.R·，Int· J. Impot. Res·，1 998: 1 0; S 84-S 90)，並有動物之資料支擦此觀點（Park, K·，Goldstein, I.，Andry, C·, et al.，Int. J. Impotence Res·， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（8 ) 1997:9; 27-37)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 荷爾蒙雌激素之投服雖然與其它不期望之效應有關，但雌激素對男性及女性之血管系統均具有深遠之效應。雌激素可增加血管擴張作用且可抑制血管對傷害之反應及抑制動脈粥瘤硬化之發展。雌激素誘導性血管擴張作用發生在雌激素投服後之5至2 0分鐘，且不依基因表現之變化而定；雌激素之此作用偶爾稱爲''非基因組性”。雌激素對血管損傷之反應之誘導性抑制作用及雌激素對動脈粥瘤硬化之預防效應乃在雌激素治療後之數小時或數天期間發生，且係依血管組織中之基因表現之變化而定；這些作用偶爾稱之爲 ''基因組性〃。雌激素受體有兩種，雌激素受體α及雌激素受體/3，兩者均爲類固醇荷爾蒙受體之超級家族中之成員（Walter Ρ.， et al.，Proc Nad Acad Sci USA 1 985; 82:7 889-93; Kuiper 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G.G.J.M., et al·，Proc Nad Acad Sci USA 1 996;93:5925-30)。雌激素受體α及/3具有相當之同源性，且像所有類固醇荷爾蒙受體一樣，當其活化時爲可改變基因表現之轉錄因子。(Walter P·，et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985; 82:7889-93; Kuiper G.GJ.M.，et al.，Proc Nad Acad Sci USA 1 9 9 6; 93:5925-30; Shibata H.，et al., Recent Prog Horm Res 1 9 9 7; 5 2:1 4 1 -65; Evans R.M.，Science 1 9 8 8; 240:889-95; Brown M.， Hematol Oncol Clm North Am 1994; 8:101-12)。血管爲複雜之結構，其具有含平滑肌細胞之壁及具有內皮細胞系，血管內皮及平滑肌細胞可以高親合力與雌激素結合。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ” _ 1262792 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) (Mendelsohn M.E., et al., Curr Opin Cardiol 1994; 9:619-26; Farhat M.Y.，et al·，FASEB J 1 996 ; 1 0: 6 1 5-24)。且雌激素受體^業已於男性及女性之兩種型式之血管細胞中均鑑定出 (Karas R.H., et al., Circulation 1994:89:1943-50; Losordo E. W., et al., Circulation 1 994:89:1 50 1 - 1 0; Venkov C.D., et al·，Circulation 1 996; 94:727 -3 3; Kim-Schulze S., et al.,

Circulation 1 996; 94:1 402-7; Caulm-Glaser T., et al., J. Clin Inve_sl 1 996; 98 :36-42)以及於心肌細胞中鑑定出（Grohe C.，et al·，FEBS Lett 1 997; 416:107-12) ° 雌激素受體α可活化血管平滑肌及內皮細胞中之特定標的基因（Karas R.H.，et al·, Circulation 1994; 89:1943-50, Venkov C. D., e t al., Circulation 1996; 94:727-33; Kim-

Schulze S., et al., Circulation 1 996; 94:1 402-7; Caul in-Glaser T ·，et al., J Clin Invest 1 996; 9 8:36-42; Koike H.，et al., J Vase Surg 1 996 ; 23 :477-82)。雌激素受體/3在結構及功能上不同於雌激素受體α，功能性雌激素受體/3亦存在於心肌細胞中，其中其乃調節一氧化氮合成酶之表現。停經前婦女方面，由卵巢所製之1 7 ^ —雌二醇爲主要之循環雌激素，血淸雌二醇濃度在青少女時期爲低而於初經時增加。在婦女體內，彼等之濃度範圍由濾泡階段之每毫升約1 0 0微微克（每升3 6 7微微莫耳）至排卵時之每毫升約600微微克（每升2200微微莫耳）。彼等可在懷孕期間增至每毫升幾近2 0，0 0 0微微克（每升7 0，0 0 0微微莫耳）。停經後，血淸雌二醇濃度降 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公董） -12- 1262792 A7 B7 五、發明説明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低至類似或低於類同年齡男性之値（每毫升5至2 〇微微克〔每升 1 8 至 7 4 微微莫耳〕（Yen, S.S.C. and 】affe，R.B. eds., Reproductive Endocrinology ； Physiology,

Pathophysiology and Clinical Management. 3rd ed.

Philadelphia : W. B. Saunders，1991)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雖然雌激素受可提供停經後婦女之血管利益及避免及逆轉陰道萎縮，但雌激素之單獨投服亦可具有有害之效應 ◦例如，乳癌爲荷爾蒙依賴性疾病。從未接受雌激素替代療法之無功能性卵巢之婦女不會發展成乳癌。此疾病之女男比爲約1 5 0比1。許多之發現指出荷爾蒙在作爲疾病之促進者上扮演必要之角色。在大多數之上皮惡性病方面，罹患率對年齢之對數-對數圖顯示罹患率乃隨著每年之壽命而增加，女性生命中對乳癌罹患具有較大衝撃之三個時期爲初經年齡、首度足月懷孕年齡、及停經年齡。1 6 歲時初經來臨之女性一生中罹患乳癌之危險率僅佔1 2歲時初經來臨之女性者之5 0至6 0百分比。同樣地，停經年齡發生在比正中年齢（5 2歲）早1 0年，則無論是自然或手術導致，均可降低一生中罹患乳癌之危險率達約 3 5百分比。與未經產之婦女相比之下’ 1 8歲之首度足月懷孕之婦女具有3 0至4 0百分比之乳癌危險率。故’ 月經期之長度--尤其是在首度足月懷孕前所發生之片段時間——爲乳癌總危險率之實質構成要素。此因素可說明不同鼠家中乳癌頻率之7 〇至8 0百分比差異。國際間之差異已對荷爾蒙性癌之生成提供一些最重要本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） .13- 1262792 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之線索。北美國家活到8 0歲之女性中，9個中有1個有機會發展成侵襲性乳癌。亞洲婦女罹乳癌之危險率爲北美或西歐婦女之五分之一至十分之一。亞洲婦女具有實質較低濃度之雌激素及黃體酮。這些差異不能以遺傳學之基礎來解釋，因爲住在西方環境中之亞洲婦女具有與西方婦女相同之危險率◦這些婦女在身高及體重方面亦與住在亞洲之亞洲婦女有顯著差異；身高及體重爲初經年齡之必要調節因素且彼等對血槳雌激素濃度亦具有實質效應。 (Lippman, M.E., Breast cancer, Chapter 91，in Harrisons Principles of Internal Medicine, 14 th e d., 1998)。古夂儘管雌激素之有利效應爲維護健康，但雌激素之投服亦可能對病患之健康產生不利之效應，諸如增加乳癌危險率。美國地區自然發生停經之平均年齡爲5 0至5 1歲，隨著卵巢老化，對腦下垂體促性腺激素（促卵泡激素〔經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F S Η〕及促黃體素〔L Η〕）之反應降低，最初導致卵泡階段變短（因而使月經周期變短），排卵變少，黃體酮之製造降低，且循環周期較爲不規則。最後，卵泡不能反應且不能製造雌激素。過渡階段（此期間，婦女已度過生殖階段）則於停經前開始。其稱之爲更年期或停經期，然許多人稱之爲停經。過早性停經係指4 0歲以前所發生之未知原因之卵巢衰竭。其可能與抽煙、在高處生活、或營養狀態不良有關 ◦人爲停經可能因卵巢切除、化療、骨盆放療、或可損及卵巢血流供應之任何過程所致。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 1262792 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（12 ) 本發明之組成物及方法係用以治療女性性功能障礙。這些效應係藉由具有實質降低之與雌激素之投服有關之不利效應傾向之本發明組成物及方法而達成。供治療女性性功能障礙方面，本發明之組成物可單一地或與可增加環鳥苷3 — ，5 > -單磷酸（c G Μ P )之製劑結合投服。可增加c G Μ Ρ濃度之製劑已詳知且可經由數個機轉中之任一機轉運作。可選擇性地抑制主要涉及 c G Μ Ρ裂解之酵素，例如c G Μ Ρ -依賴性磷酸二酯酶，之製劑乃構成一實例。尤其，環鳥苷3 >，5 > -單磷酸磷酸二酯酶（ c G Μ Ρ P D Ε )抑制劑乃廣泛已知爲供治療諸如狹心症、尚血壓、及充血性心臟哀竭等病況之心臟血管製劑。最近已發現可抑制第V型磷酸二酯酶（c G Μ Ρ P D Ε ν )之c G Μ Ρ P D Ε抑制劑乃有效以治療男性勃起功能障礙，重要是經口投服。例如參見以w 〇 9 4 /2 8 9 0 2之名公告之尤其指派予美國之p CT / Ε P 94 / 〇 158 0。附圖之簡要說明圖1爲Ρ PTN及1 7 /3 —雌二醇對人類雌激素受體之對數-線性競爭結合作用之標繪圖。X軸代表結合至受體上之放射標記性雌激素之百分比。Y軸代表所加入配位體之莫耳％濃度，値爲平均値土 S Ε Μ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15- 1262792 A7 B7 *" - -----—-1__|_丨丨丨 1 ------------------------------------------------------------- ；〜五、發明説明（13 ) UL之略要說明本發明係關於有用以治療女性性功能障礙之製藥學組成物。組成物乃包含雌激素激動劑/拮抗劑及任包含 C G Μ Ρ增高劑，以及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑。本發明之第二觀點係關於治療女性性功能障礙包括低活性性慾望病症、性喚醒病症、性感不快及陰道痙攣之方法。方法包含投服有效量之雌激素激動劑/拮抗劑及任其同投服環鳥苷3 /，5 > -單磷酸增高劑予以女性病患且最好予停經後女性病患。本發明之第三觀點爲供治療女性性功能障礙之雌激素激動劑/拮抗劑及方法乃有效，同時可實質降低共存之與雌激素投服有關之不利效應傾向。本發明之第四觀點係提供供消費者用且最好供停經後女性患者所用以治療女性性功能障礙之組套。此組套包括含：a )含有雌激素激動劑/拮抗劑及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑之製藥學組成物；任意之b )含 c G Μ P增高劑及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑之製藥學組成物；及任意之c )說明使用製藥學組成物以治療女性性功能障礙之方法導引。此指引亦指出組套可供治療女性性功能障礙，同時實質降低共存之與雌激素之投服有關之不利副作用傾向。當組套包含雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ Ρ增高劑時，彼等可任結合於同一製藥學組成物中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣· 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -16- 1262792 A7 B7 五、發明説明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之第五觀點係提供使用雌激素激動劑/拮抗劑及任意之c G Μ P增高劑以供製造供治療女性性功能障礙，最好治療停經後女性患者性功能障礙之藥物上之用途’ 這些適應症亦藉由藥物治療，同時可實質降低共存之與雌激素之投服有關之不利效應傾向。發明之詳細說明本發明係關於供治療女性性功能障礙之組成物’方法及組套。除非另有指定，否則下列稱謂乃具有下述之定義本文中所用之、、限制〃及、治療〃爲可互換之稱謂，且包括預防性及緩和性治療或者包括可提供預防性或緩和性治療之作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '、與雌激素有關之不利效應〃包括婦女之乳房觸痛，、腫脹、頭疼、凝血現象及經血現象增加。無可相抗衡之雌激素療法增加子宮內膜癌之危險性。長期進行雌激素療法之女性可能增加危險性，此危險性不能由同時使用之孕激素所逆轉(N Engl J Med 1 995 ; 3 3 2 ; 1 5 8 9)。所謂''停經後婦女〃不僅包括已經歷停經之高齡婦女，亦包括已切除子宮或基於其它原因而抑制雌激素製造，諸如長期投服皮質類固醇、受庫欣氏症候群所苦或具有性腺發育不良之婦女。、、乳癌〃乃意指乳房管或乳房葉之上皮細胞系之惡性增生。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 _B7 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ P增高劑之 ''共同投服〃乃意指這些組份可共同地以一種組成物形式或作爲同一單位劑型之一部分而投服。 ''共同投服〃亦包括將雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ Ρ增高劑個別地但作爲同一醫療計劃或攝服法之一部分而投服。組份不一定要同時投服 ’然如有需要亦可。故 ''共同投服〃包括（例如）將雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ Ρ增高劑以個別之劑量或劑型方式，但同時投服。 ''共同投服〃亦包括於不同時間及以任何順序之個別投服。例如，病患可於早上攝取一或多種組份，並於晚上攝取一或多種其它組份。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''雌激素激動劑/拮抗劑〃爲可影響相同雌激素受體中之一些，但非全部，之化合物，於某些狀況下，其可拮抗或阻斷雌激素，其亦已知爲、'選擇性雌激素受體調節劑 "(S E R Μ )。雌激素激動劑/拮抗劑亦可稱爲抗雌激素’然彼等於一些雌激素受體處具有一些雌激素效力。因此雌激素激動劑/拮抗劑並非一般所稱之、、純正抗雌激素 "’亦可充作激動劑之抗雌激素稱爲第I型抗雌激素，第 I型抗雌激素可活化雌激素受體以長期地於核中緊密結合，但受體之補充作用受損（Clark，et al·，Steroids 1 973; 22: 707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1 975; 3:23 3 ) ° 雌激素激動劑/拮抗劑及任意之c G Μ P增高劑當以作爲同一製藥學組成物之一部分或作爲個別之製藥學組成物形式投服或共同投服時，乃有效以治療女性性功能障礙。在治療女性性功能障礙方面，本發明組成物及方法乃適 -18- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 於治療各種不问之病況。适些病況涵蓋喚醒，潮病症諸如：女性性喚醒病症；低活性性慾望感缺乏；性感不快；及陰道痙攣。本發明之雌 /括抗劑及環鳥符3 /，5 > -單磷酸增高劑部投服。供系統使用方面，本文中之化合物乃法予以調配以供非經腸部（例如靜脈內、皮下膜內、鼻內或經皮）或經腸部（例如口服或直。靜脈內投服可藉由一系列注射或藉於長時間達成。注射投服或其它路徑之不連續性間隔投到以每日一至三次之間隔範圍進行。本發明之理想雌激素激動劑/拮抗劑包括 US 5， 552， 412中所述之化合物，乃述於下列式（1 )中：疼痛及性高病症；性快激素激動劑可系統或局根據慣用方、肌內、腹腸部）遞送連續輸注而服可以每週這些化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Z1-G

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

E

)e

D 其中： A係由C Η 2及N R中所擇定； B，D及Ε乃各自由CH及Ν中所擇定 Υ爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19 - 1262792 A7 五、發明説明（17 (a )苯基，任經代基所取代基； 1 一 3個各自由r 1中所擇定之取 (b )萘基，任經1 一 3 代基所取代基；個各自由R 1中所擇定之取

c ) C C 8環烷基，任經1 一 2個各自由R 中所擇定之取代基所取代基； (d ) C 3 C 8環烯基，任經1 — 2個各自由R 中所擇定之取代基所取代基； e)含有最高兩個由一〇一，

-N R 及 —S (〇）n中所擇定之雜原子之五節雜環，任經1 - 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代基； (f )含有最高兩個由一〇一，—NR2 —及 S (〇）η中所擇定之雜原子之六節雜環，任經.工 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代基； (g )由稠合至苯基環上之五或六節雜環所組成之 —-------^^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二環系統，上述雜環含有最高兩個之由一 ◦一及一 S (〇）η —中所擇定之雜原子，任經1 -R 4中所擇定之取代基所取代基；

-N R 3個各自由 .41 Ζ 1爲 a ) - ( C Η 2 ) p W ( C Η 2 ) ρ -b)—〇(CH2) pCR5R6 -； c ) - 0 ( c H 2 ) p W ( C H 2 ) q

d) - 〇chr2chr e) 一 SCHR2CHR ;或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公董） -20 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（18 G爲

(a ) — N R 7 R b

N ，(CH2W 、(CH2)n- 其中η爲〇，1或2 ;m爲1 或 ;Ζ 2爲 Ν Η 一〇一

S 或 C Η ;任於鄰近碳原子上與〜或兩個苯基環稠合，且任獨自於碳上經一至三個取代基取代，且任獨自於氮上經一個由R 4中所擇定之化學適用性取代基所取代；或者 (c )含有五至十二個碳原子之二環胺，橋連或稠合且任經1 - 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代基；或者 Ζ 1及G結合爲 R2 -〇CH2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝·

、1T .41 W爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a ) - C Η 2 -； (b) - CH 二 CH - (c ) 一〇一； (d ) -NR2-； (e) — S ( 0 ) n j 〇IIo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1262792 B7 五、發明説明（19 ) (g)-CR2(〇H)-(h ) — C 〇 N R 2 -； (i ) 一 N R 2 C 〇一；

A7 ;或 (k) — C 三 C —; R爲氫或Ci—Ce烷基； R 2及R 3乃各自爲 (a )氫；或 (b ) C i — C 4 烷基； R 4爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \)/ Λ—/ \ly Λ7 \)y a b c d 6 /(V /IV /IV /(v rv •，素氫鹵

c c c C

c c c C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

\)^ \)/ g h /iv /IV

C c 羥芳

c C ; ; .， ; 基基基磺醯基氧氧硫亞磺烷烷醯烷烷烷 k m c c I I ; 1 H c c 2( ( o 基基 c 基基烷烷 N c R 〇 H N 〇 c 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 22 - 1262792 A7 B7 _ - ---- ---------—-— , ... ' 五、發明説明（2〇 ) (η ) — s 〇 2 N H R ; (〇 ) 一 Ν Η 2 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ρ ) C ι - C 1火元胺基； (Q ) C 1 - C 1 —* 院胺基； (r ) — N H s 〇 2 R ; (s ) — Ν 〇 2 ; (t ) 一芳基·’或 (u ) - 〇 Η， R5及R6各自爲Cl — C8烷基或者共同形成C3 -C 1。碳環； R 7及R 8各自爲 (a )苯基； (b ) C 3 - C !。碳環，飽和或不飽和； (c )含有最高兩個由一〇一，一N —及—s 一中中所擇定之雜原子之C 3 - C 1 ◦雜環； (d ) Η ; (e) Ci - C6烷基；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (f )與R 5或R 6形成3至8節含氮之環；線性或環形式之R 7及R 8可任經最高三個之各自由 Ci 一 C6烷基，鹵素，烷氧基，羥基及羧基中中所擇定之取代基所取代；由R 7及R 8所形成之環可任稠合至苯基環上； e.爲〇，1或2 ; m爲1 ，2或3 ; -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（21 ) η爲〇，1或2 ; Ρ爲〇，1 ，2或3 ; Q 爲 0，1 ，2 或 3 ; 及其光學及幾何異構體及其無毒性製藥學上可接受性酸加成鹽、N -氧化物、酯、季銨鹽及前藥氯，定指丙基己基鹵基意指氯基’溴基，碘基，或氟基’或者鹵素意指溴，碘或氟。烷基意指直鏈或支鏈和飽和烴’此烷基團之實名之長度涵蓋特定之實例）爲甲基，乙基’丙，丁基，另丁基，特丁基，戊基，異戊基，己例（假基，異基及異 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

院氧基意指經由氧基鍵結之直鏈或支鏈飽和院基。此烷氧基團之實例（假定指名之長度涵蓋特定之實例）爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基’ 特丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基及異己氧基。本文命名法中所用之括弧內之負或正記號代表由特定立體異構體所旋轉之方向平面偏振光。本發明之其它理想化合物乃揭示於美國專利第 5，5 5 2，4 1 2號以式（I A )說明：〇CH2CH2G 4

U R4

_____ (ΙΑ)、本紙張尺度適用中闼罔冬條平、Α衫凡份、ZiUA π，么、歷 -24- 1262792 A7 B7 五、發明説明（22 其中G爲

N

或

R1爲H，〇H，F，或C1;且B及E各自由CH及 N中所擇定。供本發明組成物及方法用之特定理想之化合物爲：順式一 6 -（4 一氟基一苯基）一 5 -〔4 一（2 - 哌啶一1一基一乙氧基）一苯基〕氫基一萘一2 —酉早； 5 7 ， 8 -四 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ―)一順式一 6 —苯基—5 -〔 4 一（ 2 —吡咯啶基一乙氧基）一苯基〕—5 ，6 ，7 ，8 —四氫基 2 —醇；式一 6 —苯基一 5 -〔4 一（2 —吼咯陡一 1 一基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1 -一萘一 2 -醇； -(4^ 萘順一乙氧基）一苯基〕一 5 ，6 ，7 ，8 —四氫基—萘一 2 -醇；順式一 1 一〔 6 / -吡咯啶基乙氧基一 3 > —吡啶基〕—2 —苯基一 6 -羥基一 1 ，2，3，4 一四氫基萘； 1 一（4 > 一吡略啶基乙氧基苯基）一 2 — （4〃 — 氟苯基）一 6 —羥基一 1 ，2，3，4 一四氫基異喹啉；順式一 6 — （4 —羥苯基）—5 — 〔4 — (2 —哌口定基一乙氧基）一苯基〕一 5 ，6 ，7 ，8 —四氫基基乙氧基苯基）一2-苯基一6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 25 _ 1262792 A7 B7 五、發明説明（23 ) 〜羥_〜1 ，2 ，3 ，4 一四氫基異喹啉及其製藥學上可 i 性鹽，（—）—順式一 6 一本基—5 —〔 4 — ( 2 — 吡咯啶〜丄―基一乙氧基）一苯基〕—5 ’ 6 ，7 ，8- 四氫基〜萘一 2 一醇之特別理想之鹽爲酒石酸鹽。其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑乃揭示於美國專利已’ 0 4 7，3 2 1中。這些化合物之結構乃示於下列式 (I I )中：

R 1A

(II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1A及R2A可相同或互異且爲Η，甲基，乙基或苄基團；及其光學或幾何異構體；及其製藥學上可接受性鹽， Ν -氧化物，酯，季銨鹽，及前藥。其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑爲提莫克西芬（ tamoxifen ):(乙烷胺，2 — 〔― 4 — (1 ，2 —二苯基一 1 一丁烯基）苯氧基〕一 N，N —二甲基，（Z) - 2 一 2 -羥基一 1 ，2，3 -丙烷三羧酸酯（1 : 1 ))及揭示於美國專利4，5 3 6 ，5 1 6中之其它化合物；4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 1262792 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（24 ) 一羥基提莫克西芬（亦即提莫克西芬，其中2 -苯基部分於4位置具有羥基團）及揭示於美國專利 4 ，623 ，660中之其它化合物；瑞拉克西芬（ raloxifene ):(甲院酮，〔6 -經基一 2 -（4 —經苯基 )苯並〔b〕噻吩一 3 -基〕〔4 一〔 2 —（ 1 一哌啶基 )乙氧基〕苯基〕-，氫氯酸鹽）及揭示於美國專利 4，418，〇68;5，393，763; 5，457，117;5，478，847 及 5641 ，790等之其它化合物；多拉米芬（toremifene ):(乙烷胺，2 —〔4 — (4 一氧基一 1 ，2 —二苯基一 1 一丁烯基）苯氧基〕一 N，N —二甲基一，（Z) — ，2 -羥基一 1 ，2，3 -丙烷三羧酸酯（1 : 1 )及揭示於美國專利4，696 ，949及4，996 ，225 中之其它化合物；生色滿（cenchroman ) ·· 1 —〔 2 —〔〔4一（一甲氧基一 2 ，2 —二甲基一 3 —苯基一色滿一 4 —基）一苯氧基〕—乙基〕一吡咯啶及揭示於美國專利 3 ，822 ，287中之其它化合物；伊朵克西芬（ idoxifene ):吡咯啶，1 —〔一〔 4 —〔〔 1 —(碘苯基 )一 2 一苯基一 1 一丁燒基〕本氧基〕乙基〕及揭小於美國專利4，839 ，155中之其它化合物；6 — (4 -經基—苯基）一 5 —〔 4 — ( 2 — I帳卩定一 1 一基—乙氧基 )一苄基〕一萘一 2 —醇及揭示於美國專利 5 ，484 ，795中之其它化合物；及{4一〔2 -（ 2-氮雜一二環〔2·2·1〕庚一2-基）一乙氧基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 27 _ 1262792 A7 ___ B7 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一苯基} 一〔6 -羥基一 2 -（4 —羥基一苯基）一苯並〔b〕噻吩一 3 —基〕一甲醇及揭示於已公知之國際專利申請案W0 9 5/1 〇 5 1 3中之其它化合物，其它理想化合物包括GW 5638及Gw 7604，彼之合成乃述於 Willson et al.，I^M^d^Chem., 1 994:37:1 5 50- 1 5 52 中。其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑包括E Μ - 6 5 2 (如同式（I I I )所示）及E M 一 8 0 0 (如同式（ IV)所示）°EM— 652及EM— 800之合成及各種不同對映體之效力乃述於Gauthl„ et al<，j, Med. Chem.. 1997; 40:2117-2122 中。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 1262792 A7 B7 五、發明説明（26 ) 其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑包括T S E — 424及於美國專利4，998 ，4〇2 ，美國專利 5’985，910，美國專利5，78〇，497，美國專利5，8 8 0，1 3 7，及歐洲專利申請案 E P 0 8 0 2 1 8 3 A1中所揭示之其它化合物包括下示之式V及V I化合物：

(V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中： RiB係由Η，OH或其Ci — Cu酯（直鏈或分支）或C i i 2 (直鏈或分支或環狀）烷基醚，或齒素；或C i - C 4鹵化之醚包括三氟甲基醚及三氯甲基醚中所擇定。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- [262792 A7 B7 五、發明説明（27 )

R

R 3 B

R

及R 乃各自由Η ，〇Η

或其C 1 一 C 酯（直鏈或分支）或c

C 烷基醚直鏈或分支或環狀），鹵素’或Cl〜C4_化之醚包括三氟甲基醚及三氯甲基醚’氰基’ Ci — 院基（直鏈或分支），或三氟甲基中所擇定’惟當R 1 b爲η時，則R 爲〇Η。 2 Β 不係由H，C1— C6烷基，氰基，，及鹵素中所擇定； S爲2或3 ; Y A係由下列中所擇定： a ) \n，R7BI ^8Β 其中R_7B及R8B乃各自由Η ’ Cl — C6院基，或任經CN，Ci— c6烷基（直鏈或分支），Ci — c6院氧基 (直鏈或分支），鹵素，一〇H，一 CF,，或一〇CF3 硝基氟甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所取代基之苯基中所擇定； b)最高含兩個由一〇一 N Η -N ( C 1 C 4院基） —— 5 —— Ν ，及一S (〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中u爲0 — 2之整數）中所擇定之雜原子之五節飽和，不飽和或部分不飽和雜環，彼乃任經1 一 3個各自由氫，羥基’鹵基’ Ci — C,!烷基，三鹵甲基，Ci — Ca烷氧基’三鹵甲氧基，C i 一 C ,1醯氧基，C i — C 4烷硫基，C ! — C 4院亞石黄醯，C ! 一 C .4烷磺醯，羥基（C : — C 4 )烷基’

C〇2H，一CN，一C〇NHR

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -30 - 1262792 A7 B7

五、發明説明（28 C 4烷胺基，二 ’ N H C 〇 R C 1 — C 4 )院胺基，—只行S〇2 R 1 β 3，一 Ν〇2，及任經1〜3個（c 1 — C 4 烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代.

最局含兩個由一0 —，一 NH

N C ! C 4院基）

，一 N 及一S (〇其中u爲〇 2之整數）中所擇定之雜原子之六節飽和，不卜飽和或部分不飽和雜環，彼乃任經1 一 3個各自由氫，趨基，虐其 Cl — C 4院基’二鹵甲基，Cl — C4院氧基，三鹵甲氧其 ’ Ci— C4醯氧基，Ci—C4烷硫基，Ci — c4院亞擴醯，C i — C 4烷磺醯，羥基（C i — C 4 )院基，一 c〇2H ，一 CN ，一 CONHRib ，一Nh2 ， C !- C4院胺基，二（Cl 一 C4)院胺基，一 NHS〇2R1b ，一NHCORib，一 N〇2，及任經 1 — 3 個（Cl — C 4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； d)最高含兩個由一〇一 NH — ，一 N (Ci — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- C 4院基）—

N 及一 S (〇 (其中u爲0 .41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2之整數）中所擇定之雜原子之七節飽和，不飽和或部分不飽和雜環，彼乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，_基， C! 一 C4烷基，三鹵甲基，C!— C4院氧基，三鹵甲氧基 ’Cl — C 4釀氧基’ Cl 一 C 4院硫基，Cl 一 C 4 {兀亞石貝醯，C i 一 c 4烷磺醯，羥基（c i〜C 4 )烷基， C 〇 2 Η ， C Ν

C 〇 N H R Ν Η

，C C 烷胺基，二（，一 Ν H C 〇 R 1 b

Ci — C4)院胺基，一 NHSOsRiB ，一 N〇2，及任經1 — 3個（C 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 1262792 A7 B7 五、發明説明（29 ) C 1 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e )含有6 - 1 2個橋連或稠合之碳原子且最高含兩個由一〇一，一 NH — ，一 N — 烷基）—，—n 一，及一 S (〇）u — （其中u爲〇一 2之整數）中所擇定之雜原子之二環狀雜環，彼乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，Ci 一 C 4烷基，三鹵甲基，Ci — c4烷氧基， -~^齒甲氧基’Cl — C 4薩氧基’ C 1 一 C 4院硫基’Cl — C 4烷亞磺醯，C 1 一 c 4烷磺醯，羥基（c i 一 C 4 )烷基，一 C〇2H ，一 CN ，一 C〇NHR1B ，一 NH2 ， —N =，Ci—C4 烷胺基，二（CX—C4)烷胺基， —NHSOsR" ，一 NHC〇R1B ，一 N〇2 ，及任經 1 一 3個（C i 一 c 4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；及其光學或幾何異構體；及其無毒性製藥學上可接受性酸加成鹽，N —氧化物，酯，季钕鹽，及前藥。本發明更理想之化合物爲具有上示一般結構V或V I 者，且其中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rib係由Η，〇Η或其Ci— C12酯或烷基醚，及鹵素中所擇定； R2B，R_3B，R ib，R5B ’ 及 R6B 乃各自由 Η ’ 〇Η或其Ci— C"酯或烷基醚，鹵素，氰基，Cl — c6 烷基，或三鹵甲基，最好三氟甲基中所擇定，惟當R 1 β爲 Η時’則R 2 β不爲〇Η。 X a係由Η，C ! _ C 6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，及鹵素中所擇定；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 32 - 1262792 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（30 ) Y A爲：I 白8B R7B及R8B乃各自由Η，Cl 一 C6院基中所擇定’ 或經由一（c Η 2 ) w —（其中W爲2至6之整數）結合以形成一個環，此環乃任經最高爲三個之由氫，羥基，鹵基，Ci— C,i烷基，三鹵甲基，Ci—C4烷氧基，三鹵甲氧基，C : — C 4烷硫基，C : — C 4烷亞磺醯，C : — C 4院磺醯，羥基（Ci— C4)烷基，一C〇2H，一 CN，一 C 0 N H ( C 1 - C 4 ) ，一 ΝΗ2，Ci — C4 烷胺基， Cl— C4 二院胺基，一NHS〇2 (Cl— C4)—， -HNCO (C1-C4)，及一NO 2中所擇定之取代基所取代；及其光學或幾何異構體；及其無毒性製藥學上可接受性酸加成鹽，N —氧化物，酯，季銨鹽，及前藥。藉由上述連鎖之R 7 B及R 8 B所形成之環可包括（但不限定於）氮丙啶，吖丁啶，吡咯啶，哌啶，六甲撐胺或七甲撐胺環。最理想之上示結構式V及V I化合物爲其中r 1 B爲〇H ; R2b — R6B乃如上所定義；χΑ係由c 1 ，N〇2 ，C N ’ C F 3或C Η 3中所擇定；Y A爲I 白8B 且R 7 B及R 8 B乃共同連鎖成，（C Η 2 ) t，其中t爲4 至6之整數’以形成最高經三個由氫，羥基，鹵基，Cl- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 1262792 A7 五、發明説明（31 ) C 1烷基，三鹵甲基，c ! — C〗烷氧基，三_甲氧基，C 1 一 C 1烷硫基，C i — C 4烷亞磺醯，C i 一 C 4烷磺醯，羥基（Ci — Ci)烷基，一C〇2H，一 CN ，— CONH (C 1 — C ,1 )烷基，—Ν Η 2，C i — c 4 烷胺基，一（C 1 — C .!)院胺基，一 N H S 〇 2 ( C χ — c 4 )院基，一Η N C〇（C i 一 C 4 )烷基，及一 N〇2中所擇定之取代基所取代之環者；及其光學或幾何異構體，；及其無毒性製藥學上可接受性酸加成鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽’及前藥包括下列式（V a )之化合物’ T SE — 4 2 4： --------^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之雌激素激動劑/拮抗劑之製藥學上可接受性酸加成鹽可以化合物本身，或任何其酯形式形成，且包括製藥化學中常用之製藥學上可接受性鹽。例如，鹽可以無機或有機酸諸如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，磺酸包括諸如萘磺酸，甲磺酸及甲苯磺酸等，硫酸，硝酸，磷酸，酒石酸，焦硫酸，偏磷酸，琥珀酸，甲酸，酞酸，乳酸等，最理想係以氫氯酸，檸檬酸’苯甲酸，馬來酸，乙酸及丙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） _ 34 - 1262792 A7 五、發明説明形成。本發明加成鹽之形化合物與適中等溫度下由適當酸性形成鹽之酸院醇，酮或離鹼形式，驟中離析出適當溶劑中氫起泡吹入 (32 之如上式投服當之酸高產率洗液中乃溶於酯中。則根據。供製，再於所討論。如果諸如已地快速離析出適當有另一方常用之備氫氯分子舖之雌激素化合物爲於上述者形成，且以作爲合機溶劑，面，如果操作法將酸鹽之理上將溶液激動劑/ 鹼性，則起反應而通常係藉成之最終或水性有期望本發其由鹼性想技術係徹底乾燥拮抗劑鹽通常形成。單只將步驟而機溶劑明化合之最終令游離，其後可以酸係藉令鹽係於化合物製得。，諸如物爲游淸洗步鹼溶於將氯化 —)—順式—6 —苯基—5 —〔4 — (2 一口比略B定一 1 一基一乙氧基）—苯基〕一一四氫基一萘一 2 —醇之理想鹽爲（D ) 5 ，6 ，7 8 )一酒石 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製性功能障礙之治療方面，c G Μ Ρ增高劑可與激素激動劑/拮抗劑個別地或以單一組成物形〇 c G Μ Ρ增高劑爲c G Μ P P D Ε抑制齊^， P P D E s具選擇性而非對環腺苷3 / ，酸鹽。亦已知可將無定形形式之雌激素激動劑/拮抗劑予以投服。供女性性功能障礙之治療方面，c G Μ P增高劑可與本發明之雌激素激動劑/拮抗劑個別地或以單一組成物形式共同投服。供男性本發明之雌式共同投服理想之以對c G Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） -35- 1262792 A7 B7 五、發明説明（33 ) 5 / 一單磷酸之磷酸二酯酶具選擇性，且/或爲c G Μ P P D Ε ν同功酶之選擇性抑制劑之c G Μ P P D Ε抑制劑特別理想。此特別理想之c G M P P D Ε抑制劑乃揭示於美國專利5，25〇，534;5’346’9〇1 ;5，272，147號；及於以，〇 94/ 2 8 9 0 2公告且尤其指歸予美國之國際專利申請案中’ 每一者均倂入本文中以供參考。理想之c G Μ P P D Ε ν (亦稱爲P D Ε 5 )抑制劑包括式（V I I )化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： R 1 Β 爲H ；C 1 一 C 3院基； C 1 — C 2 i全氟院基 y 或 C 3 - -C 5 環烷基； R 2 Β 爲任經C 3 -C 6振烷基取代之 C 1 - C 6 烷基， C 1 — -C 3 全氟烷基；或C 3 — C 6環烷基； R 3 B 爲任經C 3 一 C ip四 6 土拉院基取代之 C 1 一 C 6 烷基 j C 1 - -C 6 全氟烷基； C 3 -C ，5场院基 C 3 - C 6 磺酸酯或 C 3 - -C 6 炔基； R 1 B 爲任經〇Η ，Ν R 5 B R 6 B C N C 〇 NR 5 B R 6 ΰ或 C〇 2 R Γ 7 B取代之 C 1 -C 4 烷基，任本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） - 36- 1262792 A7 B7 五、發明説明（34 )

經 C Ν CON R 5 B R 6 B或C〇2 R 7 B取代之c ; 纟一 C 1 烯基 1 任經N R 5 B r 6 B取代之C 2 - -C 4烷醯基；任經 N R 5 B R 6 B取代之（羥' 基）C 2 - C 4 烷基；任經〇Η或 N R 5 B R 6 B取. 代之（ C 2 ,—C 3院氧基 )C 1 - C 2 院基， C 〇 Ν R [ 5 B R 6 B C〇 2 R 7 B ;鹵基；N R 5 13 R 6 B ; N Η S 〇ν ^ R 5 B R 6 B ； H N S 0 2 R 8 B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S〇2 N R 9 B R 1 Q B或爲各任經甲基取代基之苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噚唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基， R5B及乃各自爲η或Cl—C4烷基，或者與彼等所接合之氮原子共同形成吡咯啶基，哌啶基，嗎啉代， 4 一 N ( R 1 1 β ) —哌嗪基或咪唑基團，其中上述基團乃任經甲基或Ο Η所取代；尺7£3爲11或〇1— C4烷基； R 8 Β爲任經N R 5 B R 6 Β取代之C i 一 C 3烷基； R 9 B及R 1 13 B與彼等所接合之氮原子共同形成吡咯啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基，哌啶基，嗎啉代或4 一 N ( R 1 2 B ) —哌嗪基團，其中上述基團乃任經C i 一 C 4烷基，C i 一 C 3烷氧基， N R 1 3 β R 1 1 B 或 C 〇 N R 1 3 B R 1 4 B 所取代； R 1 1 β爲Η ;任經苯基取代之C i 一 C 3烷基；（羥基 )C 2 — C 3院基；或C 1 一 C 1院酸基， R 1 2 B 爲 Η ; C ! - C 6 烷基，；（C ! 一 C 3 烷氧基） C 2 一 C6院基；（經基）C2 - C6丨兀基， (R 1 3 B R 1 1 B N ) C 2 — C 6 烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 37 _ 1262792 A7 B7 五、發明説明（35 ) (R13bR14BN〇C) Ci — C6 院基， C〇KfRi3BRi4B; C SNR13 R ，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C ( N η ) N R 1 3 B R " 13 ;且

Rl3B及Rllί3各自爲H ’，Ci — C 4 院基；（Ci — C3烷氧基）c2— C4烷基；或（羥基）C2— C4烷基；或其製藥學上可接受性鹽；或含有任一實體之製藥學上可接受性組成物。理想之c G Μ P p D Ε ν抑制劑包括西Ιέ那非（ sildenafil )(最好爲檸檬酸鹽）丨1 —〔〔 3 一（ 6 ’ 7 —二氫基一 1—甲基—7 —合氧基一3 —丙基—1H —吼口坐並〔4，3 — d〕嘧卩定一 5 —基）—4 一乙氧基一苯基〕磺醯〕一 4 一甲基哌嗪丨，其具有式（v 1 1 1 )之結構·· 〇 ch3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其製藥學上可接受性鹽，具有式（1 X )結構之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 38 - 1262792 〇

CH3CH2〇 HN CH. N、

ch2ch2ch3 A7 B7 五、發明説明（36 (IX) 及其製藥學上可接受性鹽，及下列式（X )化合物，3 -乙基一 5 — { 5 - 〔（ 4 一乙基哌嗪基）磺醯〔一 2 - （ 2 —甲氧基乙氧基）吡啶一 3 —基〕一2 — （ 2 —吡啶基甲基）—6 ，7 —二氫基一 2H —吡唑並〔4 ，3 — d〕嘧啶一 7 -酮： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I

H3C (X) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（37 ) 式（I X )化合物乃揭示於（例如）美國專利 5 ，272 ，147 及 5 ，426 ，107 號中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦理想之c G Μ P P D Ε ν抑制劑爲揭示於P C Τ / E P 95/0 0 183 (以W〇 95/19978 公告且尤其歸予美國）中之化合物，其乃倂入本文中以供參考，上述化合物具有式（XI)：〇

(XI) 及其鹽及溶劑化物，其中： RQe代表氫，鹵素或Ci 一 C6烷基；尺1°代表氫’〇1一〇6院基，（32—〇6烯基，〇2-c6炔基，鹵基Ci— c6烷基，c3 - c8環烷基，c3 — c8環烷基Ci— c3烷基，芳基Ci-Cs烷基或雜芳基 C 1 — C 3院基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2 e代表由苯，噻吩，呋喃及吡啶中所擇定之任經取代基之單環狀芳族環或代表經由苯環中之一個碳原子接合至分子之剩餘部分上之任經取代基之二環且其中稠環A爲5 -或6 -節環，彼可爲飽和或部分或完全不飽和且包含碳原子且任包含一或兩個由氧，硫及氮中所擇定.之雜原子；且 R3。代表氫或Ci 一 C3烷基，或者R1。與R3C共同 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（38 代袠3 d〜或4 一節烷基或烯基環。〜有式I X a化合物（亦揭示於'9 5 9 7 8 )之理想亞型化合物包括下式化合物〇

1C 及其鹽及溶劑化物，其中代表氫，鹵素或Cl 一 c6烷基； R 代表氫’ Ci—Ce院基，鹵基Ci—C6院基， C 3〜C 8環烷基，C 3 — C 8環烷基一 C i 一 C 3烷基，芳基Ci—C3烷基或雜芳基Ci — Cs烷基；且 R 2 ^代表由苯，噻吩，呋喃及吡啶中所擇定之任經取代基之單環狀芳族環或代表經由苯環中之一個碳原子接合至分子之剩餘部分上之任經取代基之二環

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂經部智慧財產局員工消費合作社印製且其中稠環A爲5 -或6 -節環，彼可爲飽和或部分或完全不飽和且包含碳原子且任包含一或兩個由氧，硫及氮中所擇定之雜原子。根據本發明之適當c G Μ P P D Ε 5抑制劑包括： Ε Ρ — Α — 0 4 6 3 7 5 6中所揭示之吡唑並〔4，3 -d〕嘧啶一7 —酮類；Ε P — A —〇5 2 6 0〇4中所揭示之吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮類；已公知之國本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 41 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（39 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 際專利申請案W〇 9 3 / 〇 6 1 0 4中所揭示之之吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮類；已公告之國際專利申 §靑案W〇 9 3 / 〇 7 1 4 9中所揭示之異構體之吡唑並〔3 ’ 4 一 d〕嘧啶一 4 一酮類；已公告之國際專利申請案〜〇 9 3/1 209 5中所揭示之喹唑啉一 4 —酮類 ’已公告之國際專利申請案WO 9 4/0 5 6 6 1中所揭示之吡啶並〔3 ，2 — d〕嘧啶一 4 一酮類；已公告之國際專利申請案W〇 9 4 / 0 ◦ 4 5 3中所揭示之嘌呤一6—酮類；已公告之國際專利申請案WO 98/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 9 1 6 6中所揭示之吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶—7 — _類；已公告之國際專利申請案WO 99/54333 中所揭示之吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶—7 -酮類；E P —A — 0 99575 1中所揭示之吡唑並〔4 . 3 — d〕嚼D定一 4 一酮類；已公告之國際專利申請案w〇 00/ 2 4 7 4 5中所揭示之吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 — 酮類；E P — A - 〇 9 9 5 7 5 0中所揭示之吡唑並〔4 ’ 3 - d〕嘧啶—4 一酮類；已公告之國際專利申請案 w 0 9 5/1 9 9 7 8中所揭示之化合物；已公告之國際專利申請案W〇 9 9 / 2 4 4 3 3中所揭示之化合物及已公告之國際專利申請案WO 9 3/07 1 24中所揭示之化合物。上示已公知之專利申請案之內容，尤其是其內之通式及例證之化合物當然乃整體倂入本文中以供參考。供根據本發明使用之理想第V型磷酸二酯酶抑制劑包本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（40 ) 括：5 — 〔2 —乙氧基一 5 — （4 一甲基一 1 一·嗪基磺醯）苯基〕一 1 一甲基一 3 -正丙基一 1 ，6 —二氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮（西廸那非）亦已知爲1 一〔〔3 — （6 ，7 —二氫基一 1 一甲基一 7 一合氧基一 3 —丙基一 1H -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 5 —基）一 4 一乙氧基苯基〕磺醯〕一 4 一甲基哌嗪（參見 EP — A —0 463756); 5 — （2 —乙氧基一 5 —嗎啉代乙醯苯基）一 1 一甲基—3 —正丙基一 1 ，6 -二氫基一 7H -吡唑並〔4 ’ 3 — d〕嘧啶一7 —酮（參見EP— A—〇526〇〇4 )； 3 —乙基一 5 —〔 5 - （ 4 一乙基哌嗪一 1 —基磺醯 )一 2 -正丙氧基苯基〕一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基— 2 ，6 —二氫基一 7H -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮（參見WO 98 / 4 9 1 6 6 )； 3 —乙基一 5 —〔5 — (4 —乙基哌嗪—1 一基磺醯 )一 2 — （2 —甲氧基乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 2 — （吡啶一 2 -基）甲基一 2 ，6 —二氫基一 7H —吡唑並〔 4，3 —（1〕嘧啶一7—酮（參見，〇 99 / 5 4 3 3 3 ); (+ ) — 3 —乙基一5 — 〔 5 — （4 一乙基丨根嗪一 1 一基礦釀）一 2 — （2 —甲氧基一 1 (R) —甲基乙_基 )吡啶一 3 —基〕—2 -甲基—2 ，6 —二氫基—7H — 吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 43 _ 1262792 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（41 ) 亦已知爲3 —乙基一 5 -丨5 — 〔 4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯〕一 2 — （〔（1R) — 2 —甲氧基一 1 一甲基乙基〕氧基）吼！1定一 3 —基} 一2 —甲基一 2 ，6 —二氫基一 7 Η —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（參見 W 0 99 /54333); 5 — 〔2—乙氧基一5 — （4 —乙基脈嗦一1 —基礦醯）吡啶一 3 —基〕一 3 —乙基一 2 — 〔 2 —甲氧基乙基〕一 2 ，6 —二氫基一 7H —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶 —7 —酮，亦已知爲1 一 {6 —乙氧基一 5 — 〔3 —乙基一 6 ，7 —二氫基一 2 — (2 —甲氧基乙基）一 7 -合氧基—2H —吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 5 —基〕一 3 -吡啶基磺醯} 一 4 一乙基哌嗪（參見下文中之實例1 ); 5 — 〔 2 —異丁氧基一 5 — （ 4 一乙基哌嗪一 1 一基礦酿）吼卩定一 3 —基〕一 3 -乙基一 2 — （ 1 一甲基呢陡 —4 一基）一 2 ，6 — —*氯基一 7H —吼哗並〔4，3 -d〕嘧啶一 7 —酮（參見下文中之實例2 ); 5 — 〔2 —乙氧基—5 — （4 —乙基哌嗪一 1 一基磺醯）吼口定一 3 —基〕一 3 -乙基一 2 —苯基一 2 ，6 -一氫基一 7H —吼哩並〔4，3 - d〕卩密D定一 7 -醒（爹見下文中之實例3 ); 5 —（5 —乙醯一 2 -丙氧基—3 —吡啶基）一 3 -乙基一 2 — （1 一異丙基—3 —吖丁啶基）一 2 ，6 —二氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（參見下文中之實例4 ); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 1262792 五、發明説明（42 乙義〜基〜7 文中之

Η -實例 6 R A7 B7 5 —乙醯--2 -丁氧基一 3 —吡啶基）一 3 — (1 一乙基一3 —吖丁啶基）一 2 ，6 —二氫吼哩並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（參見下 5 1 2 a R ) 2 7 苯基）〜b〕案W〇以及實氫基一 2 —甲基—6 — (3 ，4 一甲撐二氧基一吼嗪並〔2 > ，1 / : 6 ，1〕吡啶並〔3 ，4 Q弓丨D朵一1 ，4 一二酮’亦即已公告之國際專利申請 9 5 /19978之實例78及95化合物，例1，3，7及8化合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (口比π定 2 〔2 乙興基一 5— (4 —乙基一卩底嗦一 1—基〜丄―磺醯）一苯基〕一 5 —甲基一 7 —苯基一3H —咪丄並〔5，1 — f〕〔1，2，4〕三嗪一4—酮（瓦廸那非，vardensafil )亦已知爲 1—〔〔3 — (3 ，4 —二氫基—5 -甲基—4 —合氧基—7 —丙基咪唑並〔5 ，1 —f〕— a s—三嗪一 2 —基）一 4 一乙氧基苯基〕磺醯一 4 一乙基哌嗪，亦即已公告之國際專利申請案 W 0 99/24433 之實例 2 〇，19 ，337 及 3 3 6化合物；及已公告之國際專利申請案w〇 93/ 〇7 1 2 4 ( E I S A I )之實例1 1化合物；及Rotella DP，J. Med. Chem.，2000, 43，1257 中之化合物 3 及 1 4 ◦ 有用以與本發明結合使用之其它型式之 c G Μ P P D Ε 5抑制劑包括：4 —溴基—5 基甲胺基）一 6 -〔3 -（4 一氯苯基）—丙氧基〕一 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） _ 45 - 1262792 A7 ___ B7 ____________ 五、發明説明（43 ) (2H)—噠嗪酮；1 一〔4 一〔（1 ，3 -苯並二曙茂一基甲基）胺基〕一 6 -氯基一 2 -喹唑啉基〕一 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 _啶〜羧酸，單鈉鹽；（+ ) -順式一 5，6 a ，7， 9 ’ 9 ，9a 一六氫基一 2 — 〔4 一（三氟甲基）一苯甲基〜甲基—環戊一 4，5〕咪唑並〔2 ，1 一 b〕嘌啥〜4 ( 3 Η )酮；呋若西林（furazlocillin );順式一 2 —己基一5 —甲基一3 ，4，5 ，6a ，7 ，8，9 ， 9a〜八氫基環戊〔4，5〕一咪唑並〔2，1 — b〕嘌呤〜4—酮；3 —乙醯—1 一（2 —氯苄基）一 2 —丙基 D引哚-羧酸鹽；3 -乙醯一 1 一（2 —氯；基）一 2 一丙基吲哚一 6 —羧酸鹽；4 一溴基一 5 —（ 3 —吡啶基甲胺基）一 6 — (3 — (4 —氯苯基）丙氧基）—3 (2 Η )〜噠嗪醺；1 —甲基—5 —（ 5 —嗎啉代乙醯—2 — 正丙氧基苯基）一 3 —正丙基一 1 ，6 —二氫基一 7 Η - 口比口坐並（4，4 — d)嚼 π定一 7 - 醒；1—〔4 —〔（1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’ 3 —苯並二鸣茂一 5 -基甲基）胺基〕一 6 -氯基一 2 —D奎D坐啉基〕一 4 —丨:丨底D定竣酸，單鈉鹽；Pharmapro」ect s 4516 號（Glaxo Wellcome ) •’ Pharmaprojects 5051 號（

Bayer ) ; Pharmaprojects 5064 號(Kyowa Hakko，梦見 W 0 96/2694 0) ; Pharmaprojects 5069 號（

Schenng Plough ) ；GF-196960 ( Glaxo Wellcome );E — 8010 及 E — 4〇1〇（ Eisai ) ; Bay- 3 8 -3045 &38-9456 ( Bayer)及 Sch-51866 。任何特定c G Μ P P D E 5抑制劑之適用性可藉使 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局ϋ貝工消費合作社印製 1262792 A7 __ __B7 五、發明説明（44 ) 用文獻方法估測其效力及選擇性，繼而根據標準之製藥學操作法估測其毒性，吸收性，代謝，藥物動力等而輕易得知。最好c G Μ P P D Ε 5抑制劑之I C 5。値小於 1 0 0毫微莫耳％，尤其小於5 〇毫微莫耳，以小於1 〇毫微莫耳最佳。 c G Μ P P D Ε 5抑制劑之I C 5。値可使用已確立之文獻方法例如於Ε Ρ 0 4 6 3 7 5 6 - Β 1及 Ε Ρ 〇 5 2 6 0〇4 — A 1中所述之位置測定。所用之c G Μ P P D Ε 5抑制劑最好對P D Ε 5酵素具選擇性。彼等之選擇性最好優於p D Ε 3，尤其優於 P D Ε 3及P D Ε 4，c G Μ Ρ P D Ε 5抑制劑之選擇性比最好大於PDE 3尤其PDE 3與PDE 4之1 〇〇倍，尤其大於3 0 0倍。選擇性比可由熟知技藝者輕易測知，P D Ε 3及 P D Ε 4酵素之I C 5。値可使用已確立之文獻方法測定’ 篸見 SA Ballard et al.，Journal of Urology, 1998, vol- 159 p.2164-2171 。 c G Μ P實例1 2—(甲氧基乙基）一5 — 〔2 —乙氧基一5 — (4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）吼D定一 3 —基〕一 3 —乙基一 2，6 —二氫基—7H -批哩並〔4，3 - d〕喃11定一 7 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -47 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（45 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將下列階段1 )產物（0 · 7 5毫莫耳），雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（298毫克，1 · 50毫莫耳）及乙酸乙酯（73微升，0 · 75毫莫耳）之乙醇（10毫升）混合液於1 2 0 °C下，於密封容器中加熱1 2小時。令已冷卻之混合物分界於乙酸乙酯與水性碳酸氫鈉溶液間，而後分層。再將有機相乾燥（硫酸鍾），及於減壓下蒸發。繼而將粗製產物藉於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇（ 9 8 : 2 )作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題化合物，1 6 4毫克；實測値：C，5 3 ’ 1 8 ; H，6 · 48 ;N，18 · 14 ; C 2 3 H a 3 Ν τ Ο 5 S ； 0 · 2〇C2H5C〇2CH3 需要 C ，53 · 21 ;Η，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.49 ;Ν，18.25% ;5(CDC13): l.〇4(3H，t) ，1.40(3H，t)， 1.58(3H，t，2.41(2H，Q) ，2·57

(4H，m) ，3.08(2H，q)，3.14(4H ，m) ，3.3〇（3H，s) ，3.92(2H，t) ，4.46(2H，t) ，4.75(2H，q)， 8.62(lH，d) ，9.04(lH，d)， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（46 Μ 〇.61(lH，s) ;LRMS:m + 1 ) 1 ;熔點 1 6 1 - 1 6 2 °C ◦ 〇( 原材料之製備 a ) 口比α定—2 —胺基一 5 -磺酸 ΝΗ。

o=s=o OH 將2 -胺基吡啶（8 0克，0 · 8 5莫耳）於3 0分鐘期間分次加至發烟硫酸（3 2 0克）中，再將所得溶液於1 4 0 °C下加熱4小時。冷卻後，將反應倒至冰（ 2〇0克）上，再將混合物於冰/鹽浴中攪拌另2小時，而後將所得懸浮液過濾，將固狀物以冰水（2 0 0毫升）及冷I M S ( 2 0 0毫升）淸洗，繼而藉空吸法乾燥，即得固狀之標題化合物，1 1 1 · 3.克；L R M S : m / ζ 1 7 5 ( M +1) + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b 吡啶一 2 —胺基一 3 -溴基一 5 —磺酸

NH0 N

Br 0=S=0 OH 將溴（9 9克，0 . 6 2莫耳）於一小時期間逐滴加至階段a )產物（1 0 8克，0 · 6 2莫耳）之水（ 6 0 0毫升）熱溶液中以保持穩定之迴流，一旦完全加入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 49 _ 1262792 A7 ____________B7 五、發明説明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後’將反應冷卻，再將所得混合物過濾。而後將固狀物以水淸洗及於空吸下乾燥，即得標題化合物，5 3 · 4克； 5(DMS〇 d6，3〇〇MHz) :8·〇8(1Η， s) ，8.14C1H，s) ;LRMS:m/z253 (M ) 1。 c ) 吡啶—3二溴基—2 -氯基—5 —磺醯氯 ci

o=s=6 ci 將亞硝酸鈉（7 · 6克，1 1 〇 · 〇毫莫耳）之水（ 3 0毫升）溶液逐滴加至已冰冷之階段b )產物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 . 3克，1 〇〇 · 0毫莫耳）之水性氫氯酸（1 1 5 毫升，2 0 % )溶液中以保持溫度低於6 °C，再將反應於 0 °C下攪拌3 0分鐘及於室溫下攪拌另一小時。而後將反應於減壓下蒸發，再將餘留物於真空下，於7 0 °C下乾燥 7 2小時，繼而將此固狀物，五氯化磷（3 0 · 0克， 144毫莫耳）及磷醯氯（1毫升，10 · 8毫莫耳）之混合物於1 2 5 °C下加熱3小時’而後冷卻。再將反應混合物倒至冰（1 〇〇克）上，繼而將所得固狀物過濾，及以水淸洗。令產物溶於二氯甲烷中’乾燥（硫酸鎂）及於減壓下蒸發’即得黃色固狀之標題化合物’ 2 6 · 5 8克；(5(CDCl3^300MHz) ：8.46(lH^s )，8.92(1H，s)。國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 _ 5〇 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（48 ) d j —溴基一2 —氯基一5 — （4 一乙基哌嗪 1 一

及將1 一乙基喊嗓三乙15 • 3毫升’ 89 · 0毫吴耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 胺（12 · 5毫升，89 . 0毫莫耳）之二氯甲烷〇毫升）溶液逐滴加至已冰冷之階段c )產物（〇克，79 · 0毫莫耳）之二氯甲烷（150毫升 η 柱經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液中，再將反應於〇下攪拌一小時。而後將反應混物於減壓下濃縮，再將餘留棕色油狀物藉於矽膠上使用氯甲烷：甲醇（99 : 1至97 : 3)之洗提梯度進行式色層分離而予以純化，即得橙色固狀之標題化合物， 4.5 克；5(CDCl3，3〇〇MHz) :1·05 3H，t)，2.42(2H，q)，2·55(4Η m ) ，3 · 1 2 ( 4 Η，m ) ，8 · 2 4 ( 1 Η，s ) 8 · 6 7 ( 1 Η，s )。一漠基一2 —乙氧基一5 — ( 4 一乙基丨帳嗪一 1 某擴醯）吡啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51 - 1262792 A7 B7 五發明説明U9 、〇

Br 0-S=0 I 將階段d )產物（乙醇鈉 loo Η • 60克，17 . 9毫莫耳）及 6 · 09克，89 .55毫莫耳）之乙醇（升）混合液於迴流下加熱1 8小時，而後冷卻’ 再將反應混合物於減壓下濃縮，令餘留物分界於水（ 1 〇〇毫升）與乙酸乙酯（1 〇〇毫升）間，繼而分層’ 將水性相以乙酸乙酯（2 X 1 〇〇毫升）萃取’將結合之有機溶液乾燥（硫酸鎂）及於減壓下蒸發，即得掠色固狀之標題化合物，6 · 4 1克；實測値：C，4 1 · 2 7， Ν

Ci3H2〇B r N3〇3S 需要 C ，4 ;Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) c ， D AJ/ c t r\ ， δ H ; co % ( 9 6 9 〇〇 1—I 1-1 · · N z •， H 8 m 2 0 . o 5 3 8 4 H 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m H ) 4 q fv ， 6 H 5 2 . /IV 2 4 ， 5 ) · Q 4 H ) 2111 /(V ， 2 H 4 4 . ( 2 9 ， o \)y . t 3

〇 s 1 M • R 8 L 醯磺

H m 6 o 4 8 • 3 8 ’ ， 8 ) 7 s 3 ， z

M 4 /{V I 5 I 基氧乙 I 2 啶i 吼酯一乙酸I 羧I I 3

H s 基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 52 - 1262792 A7 _B7五、發明説明（5〇 )

C N 將階段e )產物（6 · 4 0克，1 6 · 9 2毫莫耳），三乙胺（1 2毫升，86 · 1毫莫耳），及參（三苯膦 )鈀（〇）之乙醇（6 0毫升）混合液於1 〇〇 t：及 2 0 0 p s i下，於一氧化碳氣層下加熱1 8小時，而後冷卻。再將反應混合物於減壓下蒸發，繼而將餘留物藉於矽膠上，使用二氯甲烷：甲醇（1 〇〇 : 〇至9 7 ·· 3 ) 之洗提梯度進行柱式色層分離而予以純化，即得橙色油狀之標題化合物，6 . 2克；5 (CDC 13，300MHz ):1.02(3H，t) ，1.39(3H，t)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 4 t m Η H 3 4 /(V /rv 5 4 4 5 2 4 rv /(V 〇 8 4 〇 2 3 2 /IV 8 3

7 s 3 m .R 8 L )0 g 磺一

Η H

Q m 4 8( ，， 2 J 7 s 3 ， z 2 rv 5 5 2 6

+ M

Η Η Η H \My Λ7 q m q s 基 I r-H 1 嗪哌基乙 I 4 (_ I 5 - 基氧I 乙 I 2 啶二酸羧 I 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 53- 1262792 A7 B7 五、發明説明（51 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將階段f )產物（4 . 9 6克，1 3 · 3 5毫莫耳）及水性氫氧化鈉溶液（2 5毫升，2 N，5 0 · 0毫莫耳 )之乙醇（2 5毫升）混合液於室溫下攪拌2小時。再將反應混合物於減壓下濃縮成一半之量，以乙醚淸洗並使用 4 N氫氯酸酸化成p Η 5，而後將水性溶液以二氯甲烷（ 3 X 3 0毫升）萃取，將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂 )及於減壓下蒸發，即得黃褐色固狀之標題化合物， 4 · 02 克；5 (DMS〇d6， 30〇MHz): 1.18(3H，t) ，1.37(3H，t)， 3.〇8(2H，q)，3 .17- 3.35(8H，m )，4.52(2H，q) ，8.30(lH，s)， 8 · 7 0 ( 1 H，s )。 h ) 4 一〔2 —乙氧基一 5 — （4 —乙基哌嗪一 1 一基磺醯）d比D定一3 —基甲醯胺基〕一1 Η — 3 —乙基11比口坐一 5 —甲醯胺 —-------衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

LP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 54 _ 1262792 A7 B7 五、發明説明（52 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4 一胺基一 3 —乙基一 1H —吡唑一 5 -甲醯胺（ W 0 9849166，製備例 8) (9 .2 克，59. 8毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（6 0毫升）溶液加至階段g)產物（21 · 7克，62 · 9毫莫耳），1- 羥基苯並三唑水合物（10 · 1克，66 · 〇毫莫耳）及三乙胺（13 · 15毫升，94 · 3毫莫耳）之二氯甲烷 (240毫升）溶液中。再將1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 3 · 2 6克， 6 9 · 2毫莫耳）加入，將反應於室溫下攪拌6小時。而後將二氯甲烷於減壓下移除，將餘留溶液倒至乙酸乙酯（ 4 0 0毫升）中，再將此混合物以水性碳酸氫鈉溶液（ 4 0 0毫升）淸洗。繼而將所得晶狀沈澱物過濾，以乙酸乙酯淸洗及於真空下乾燥，即得白色粉狀之標題化合物， 22 克；5 (CDC13+1 滴 DMS〇d6) 0 · 96 ( 3H，t) ，1·18(3Η，ΐ) ，1·50(3Η， t) ，2·2 5 — 2.56(6H，m) ，2.84( 2H，q) ，3.〇0(4H，m) ，4·7〇(2Η，Q ) ，5 · 6 Ο ( 1 Η，b i* s ) ，6 · 7 8 ( 1 Η， b r s ) ，8.56(lH，d) ，8·76(1Η， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -55- 1262792 Α7 Β7 五、發明説明（53 d 〇· 〇( Η

1 Η，s ) ，1 s ) ； L R M S m 0 - z 4 8〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ + ^ ) 2 —甲氧碁乙基—4 —〔2 -乙氧基—5 -（4 — 乙Ailln秦一 1 一 ^磺醯）吡啶一 3 —基甲醯胺某〕一 3 -- 5 -里醯胺 η

-OMe /N、、N〆將1 一溴基一 2 -甲氧基乙烷（1 · 7 2毫莫耳）加至階段h )產物（7 5 0毫克’ 1 · 5 6毫莫耳）及碳酸絶（1 · 12克，3 · 44毫莫耳）之N，N —二甲基甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯胺（1 5毫升）溶液中’再將反應於6 〇它下攪拌1 8 小時。令已冷卻之混合物分界於水與乙酸乙酯間，而後分層。再將有機層乾燥（硫酸鎂），於減壓下濃縮及與甲苯共沸以得固狀物，將此產物由乙醚中再結晶’即得白色固狀之標題化合物。 c G Μ P實例2 5 — Γ2 -異丁氧基一 5 -（4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯 )d比口定一3 —基〕一3 —乙基一2 — ( 1 —甲基哌口定一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -56 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（54 一基)一 2 ’ 〔 d 嘧啶7 -酮

N 將下列階段b )產物（9 0毫克，0 · 1 )，雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（1 5 6毫克，〇· 78毫莫耳）及乙酸乙酯（14毫克，〇. 156毫莫耳）之異丙醇（1 2毫升）混合液於1 3 〇 t： τ，& $ 封容器中攪拌7小時。再將已冷卻之反應混合物倒j s f包禾口水性碳酸氫鈉溶液（6 0毫升）中，並以乙酸乙酯（β 〇毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂），及於減壓下蒸發以得膠狀物，將此粗製產物藉於矽膠上使 6毫莫耳 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ο 8 氨 8 2 9 6 6 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製沬泡色棕灰得即化純以予而離分層 : 色醇式甲柱 :行烷進甲 } 氯 6 二 · 用 ο C D C /(\ 克毫 6 3 物合化題標之狀 3 Η

d Η 6 /{V 2 r-H rH m Η ， 6 Η ( 2 4 ( 4 4 . 9 2. I 1 2 ， 2 ) . t 2 111 H 4 /IV 2 〇 3 m H IX 2 2 4 Η 3 /(V 9 3 m 2 ， m ) m Η ， 6 Η ( 2 5 ( 5 5 · τ—I CX1 111 H 4 /(V 4 IX 3 d H 2 /IV 3 4 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） _ 57 - 1262792 A7 B7 p- ----------------- -一丨一五、發明説明（55 ) 8.60(lH，d) ，9.〇〇(lH，d)， l〇.54(lH，s)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 原材料之製備 a ) 2 — ( 1 一特丁氧幾基丨哌口定—4 —基）—4 一〔 P, 一乙氧基一 5 —（ 4 一乙基哌嗉一 1 一基磺醯）吡啶—3 一基甲醯胺某Ί 一 3 —乙基吡唑一 5 -甲醯胺

Ή 4 將氫化鈉（6 4毫克，6 0 %之礦油分散液）加至實例1 ，階段h )產物（1 · 4 6毫莫耳）之四氫呋喃（ 1 0毫升）溶液中，再將溶液攪拌1 0分鐘。而後將4 一〔（甲磺醯）氧基〕一 1 一哌啶羧酸特丁酯（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W 0 9 3 1 9 0 5 9 ) (1 · 60毫莫耳）加入，再將反應於6 0 °C下攪拌3天。令已冷卻之混合物分界於乙酸乙酯與水性碳酸氫鈉溶液間，繼而分層，將水性層以乙酸乙酯萃取，將結合之有機溶液乾燥（硫酸鎂）及於減壓下蒸發。再將餘留物藉於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇（9 8 :2 )作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得白色泡沬狀之標題化合物，3 1 0毫克；6 ( C D C 1 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 58 _ 1262792 A 7 B7 五、發明説明（56 T—I 1—I 1—I CV1 00 COZ1一 LO 00 2930200335 049481326 . /V ./^ /IV /\

/(V /(\ κί\ /(V 7 3 9 2 2 2 4 3 tsmQ7mmsd ，， 7 1 , 7 Η Η Η Η · Η Η Η Η 1 112 2η Η Η Η Η 3 3 2 4 /^\ /(\ /IV /(V 3 7 6 4 2 5 15 Ή \ly Q s d Η Η Η CXI τ—Η τ—I /(V Γ\ /^V 9 5 2 7 6 8 4 6 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

S b 4 5 -基氧乙 I 2 嗪一 jR基乙 I 4 基磺醯）吡啶一 3 -基甲醯胺基〕一 3 —乙基一 2 —（1 一甲基哌啶一 4 一基）吼唑一 5 —甲醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將三氟乙酸（1 . 5毫升）加至上示階段a )產物（320毫克，0 . 48毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中，再將溶液於室溫下攪拌2 %小時。再將反應混合物於減壓下蒸發，而後將餘留物以乙醚碾磨及於真空下乾燥以得白色固狀物。繼而將甲醛（2 1 7微升，3 7 %水性本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 1262792 A7 B7 五、發明説明（57 ) ，2 · 9〇毫莫耳溶液中，再將溶液微升，1 · 6 9毫而後將三乙醯氧基耳）加入，再將反倒至水性碳酸氫鈉合之有機萃取液乾留物藉於矽膠上使, 9 1.75:7· 層分離而予以純化 5 ( C D C 1 3 )] ，t )，1 · 5 8 ’ 2 . 1 4 ( 2 Η m ) ，2 · 5 4 ( 2.99-3.1 )，4 · 7 8 ( 2 )，6 · 6 5 ( 1 )，8 · 8 3 ( )加至中間體胺之二氯甲烷（8毫強烈攪拌3 0分鐘。而後將乙酸（莫耳）加入，將溶液攪拌另3 0分氫硼化鈉（1 6 9毫克，〇.8 0 應於室溫下攪拌1 6小時。繼而將溶液中，並以乙酸乙酯萃取。而後燥（硫酸鎂）及於減壓下蒸發。 Ή二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨（ 5 ; 0 · 7 5 )作爲洗提液進行柱，即得標題化合物，7 0毫克； • 02(3H，t)，1.2〇/ 升） 8 8 鐘，毫莫反應將結將餘式色 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 Η，，m )， 4 Η，m 6 ( 6 Η Η，Q ) Η，b r Η ， d ) 2 2 2 Η， 2 . 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U Μ P實例3 5 5 · 1 1 ( 1 Η s ) ，8 · 6 3 -Ο · 5 3 ( 1 Η b 7 q Η r Η m Η m s d —am el·—···· a-n^i .BBl·—· —>^ϋ— ϋ·^— 1 y mu 1_111 ϋ>ϋ ·ϋϋ —^ϋ atmmmmf si ^ilBi ϋ-ιϋ .ϋ—Bi i I__乙氧基一 5— (4 —乙基丨暇嗦一 1 1 —基〕—3 —乙基一 2 —苯某一 2 ，6 —吼唑並〔4 ，3 — d〕嘧啶一7 —酮醯氫基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -60- 1262792 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將吡啶（Ο · 1毫升，1 . Ο 8毫莫耳）加至下列階段a )產物（2 5 〇毫克，〇 · 5 4毫莫耳），乙酸銅（ II)單水合物（145毫克，0.72毫莫耳），苯硼酸（132毫克，1 · 08毫莫耳）及4A分子餘（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 2毫克）之二氯甲烷（5毫升）混合液中，再將反應於室溫下攪拌4天。而後將反應混合物過瀘，再將濾液於減壓下蒸發。繼而將粗製產物藉於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨（97 : 3 : 0 · 5)作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，再以乙醚：己烷碾磨。而後將所得固狀物過濾及由異丙醇：二氯甲烷中予以再結晶，艮P 得固狀之標題化合物，200毫克’ 6 (CDCl3) 1.02( 3H，t)，1.47(3H’t) ’ 1.6〇（3H，t)，2.42(2H’q) ’ 2.58(4H，m)，3.1〇（2H，q)’ 3.17(4H，m)，4.76(2H，q)， 7 · 4 Ο ( 1 Η，m )，7 · 5 1 ( 2 Η，m )， 7.8〇(2H，d)，8.67(lH，d)， 9.16(1H，s) ，1〇.9〇（1H，s); 本紙張尺國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-61 _ 1262792 A7 B7 五、發明説明（59 ) LRMS :m/z538 (M+1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 原材料之製備 a ) 5 — 〔2 —乙氧基一 5 — （4 一乙基"取嗪一1 —基擴 1)吼啶一3 —基〕一3 —乙基一？，—二氣基一7 Η —吼唑並〔4 ，3 — d〕嘧啶一7 —酮

N

N 將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（8 · 2 8克， 4 1 · 6毫莫耳）加至實例1 ，階段h )產物（1 0 ·〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克，20 · 8毫莫耳）及乙酸乙酯（2毫升，20毫莫耳 )之乙醇（1 6 0毫升）溶液中，再將反應混合物於 1 2 0 °C下，於密封容器中加熱1 2小時，而後將已冷卻之混合物於減壓下蒸發，再將餘留物藉於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0 · 8 8氨（9 5 : 5 ··〇· 5 )作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題化合物， 3.75 克；5(CDC1 3)1.0 3(3H，t)， 1 · 4 2 ( 3 Η，t ) ，1 · 6 0 ( 3 Η，t )， 2.42(2H，q) ，2.58(4H，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - 1262792 A7 _________ B7 五、發明説明（6〇 ) 3 . Ο 2 ( 2 H ^ q )，3.16(4H，m)， 4.78(2H，q)，8.66(lH，d)， 9.〇8(lH，d) ^ll.〇〇(iH?s)， 11.0 5 — 11.2 〇（lH，br s ); L R M S : m / z 4 6 2 ( M + 1 ) 1。 c G Μ P實例4 ~—~~i~乙釀-2 -丙氧基-3 - 〇比ΰ定基）- 3 -乙基· ~_2_二__(」_：1__異丙基-3 — 口丫丁卩定基）—2，6 -二氫基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 Η —嗯唑 t〔 4，3 — d〕嘧啶—7 - 酮〇

、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製令下列階段h )產物（〇 · 2 3毫莫耳）溶於二氯甲烷（1 0毫升）中，再將丙酮（〇 · 〇 1毫升）加入，攪拌3 0分鐘後，將二乙醯氧基氫硼化鈉（〇 · 5 1毫莫耳 )加入，再持續攪拌1 4小時，而後將另外之丙酮（〇· 0 1毫升）及三乙醯氧基氫硼化鈉（〇 · 5 1毫莫耳 )加入，再持續攪拌另4 · 5小時。原材料仍留下，故將另外之丙酮（0 · 0 1毫升）及三乙醯氧基氫硼化鈉（〇· 5 1毫莫耳）加入，再持續攪拌另1 8小時。而後將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) Γβ3^ 1262792 A7 -^___ 五、發明説明（61 ) 反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉溶液而後鹽水淸 ^先’乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再藉急驟柱式色層分離法（以94:6:0·6二氯甲烷/曱醇/0·88氨）予以純化’即得固狀產物，熔點1 6 2 · 8 - 1 6 3 · 6 t：; 1H NMR (4〇〇MHz ， Me 〇D) ·· δ = l.〇〇（app.d，9H) ，1.30(1：，3H)

’ 1.84(app.q，2H) ，2.60(s，3H )，2 · 6 2 — 2 · 7 2 ( m，1 H )，3 ·〇 0 — 3.1〇 (q，2H)，3.75(t，2H)， 3.9〇（t，2H) ，4.50(t，2H)， 5.25(t，lH) ，8.70(s，1H)， 8.9〇（s，1H) ;LRMS(TSP —正離子） 4 3 9 ( M + 1 ) 1 ;分析· C23H30〇3N6. 0 · 1 C H 2 C 1 2 之實測値 C，6 1 · 9 2 ; Η，6·84;Ν，18.70，計算値： C，62.07;H，6.81;N，18.8〇。原材料之製備 a ) 2 -丙氧基一 5 -碘基菸鹼酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公羡） -64- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

LP 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 Μ Β7 五至迴酸) 酸水狀) m ， Η ‘發明説明（62 ) 碘基琥珀醯胺（18 · 22克，0 · 08莫耳）乙酸（1 〇〇毫升）及三氟乙酸酐（2 5毫升）加 2 丙氧基菸鹼酸（〇 . 〇 5 4毫升）中，再將混合物 & 2 . 5小時，冷卻及將溶劑蒸發。而後將餘留物以乙 & @旨由水中萃取，將有機相以水（兩次）及鹽水（兩次 '/f & ’乾燥（硫酸鎂）及濃縮。令紅色餘留物再溶於乙 &酉旨中’以硫代硫酸鈉溶液（兩次），水（兩次），鹽 (胃次）淸洗，而後再乾燥（硫酸鎂）及濃縮，即得固之期望產物；NMR (300MHz ，CDC13 Η .8 5 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 Η

C Ν，4 9 ； Η ，2Η) ，8.5(s，lH) 分析：實測値C，3 5 · 1 6 ; 4 6。C 9 Η i 〇 I Ν〇3之計算値 3·28;Ν，4.56%。 b ί 3 -(胺羰基）一5 —乙基一1 H —吡唑 — 5 -碘某一 2 -丙氧基—菸鹼醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將草醯氯（1 5 . 9毫莫耳）加至已攪拌之階段a ) 產物（3 · 98毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -65- 1262792 A7 __ ' _____________________ -- ----——一 ___ —_— 五、發明説明（63 ) ’再將3滴N，N —二甲基甲醯胺加入，2 · 5小時後， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶劑蒸發，將餘留物與二氯甲烷共沸3次。令餘留物再懸浮於二氯甲烷（4毫升）中，再加至已攪拌之4 -胺基 —3〜乙基一 1H —吡唑一 5 —甲醯胺（依W〇 9 8/ 49166所述之法製備）（3 .58毫莫耳）及三乙胺 (7 · 9 7毫莫耳）之二氯甲烷（1 0毫升）混合液中。 1小時後，將溶劑蒸發，令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相分離出並以2 N氫氯酸（丙次），碳酸氫鈉溶液（兩次）及鹽水淸洗，其後乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將產物以乙醚碾磨而後過濾以得固狀之標題產物◦將母液濃縮，再藉急驟柱式色層分離法（以8 0 %乙酸乙酯 :己烷洗提）予以純化，即得另外之產物；1 Η N M R ( 3〇〇MHz，d4 — Me〇H) :5=1.0(t，3H )，1.25(t，3H) ，1·85 — 2·0(ιη， 2 H ) ，2.8(q，2H) ，4.5(1：，2H)， 8.5(s，lH) ，8.6(s，lH); LRMS (TSP) 44 (MHf)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c ) 3 -碘基一 1 一吖丁啶羧酸特丁酯〇

將3 —〔（甲磺醯）氧基〕一 1 一吖丁啶羧酸特丁酯 (依 Synlettl998，379 所述之法製備；5 · 〇克，19 · 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :66 : ' 1262792 A7 --_ 67 —_—- 五、發明説明（64 ) 毫莫耳），及碘化鉀（16· 5克，99· 4毫莫耳）之 N ’ N〜二甲基甲醯胺（2 5毫升）混合液於1 〇〇 °c下加熱4 2小時。令已冷卻之混合物分界於水與乙酸乙酯間 ’而後分層。將有機層於硫酸鎂上乾燥，於減壓下濃縮’ 再1將餘留物與二甲苯共沸。繼而將粗製產物藉急驟柱式色層分離法（以二氯甲烷作爲洗提液）予以純化，即得標題化合物，3 . 26 克；1 H NMR (30〇ΜΗζ ， C D c 1 3 ) :5 = 1.43(s，9H)，4.28(m ’ 2 H )，4.46(m，lH)，4·62(πι，2Η );LRMS(TSP) 284 (MH)+。 d ) —3 -（3 —胺羰基）一5 —乙某一4 —丨〔（5—二一丙氧基一 3 -吡啶基）羰某]胺基} 一 1 H-

將碳酸鉋（3 · 5 9毫莫耳）加至於氮氣層下之已攪拌之階段b)產物（1 · 7 9毫莫耳）及階段c )產物（ 2 · 15毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（1〇毫升）溶液中。再將混合物於8 0 °C下加熱2 4小時，而後將混合物冷卻，以乙酸乙酯由水中萃取，再將有機相乾燥（硫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ-

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ 297公釐） -67- 經濟部智慧財 1262792 A7 -__B7_ 五、發明説明（65 ) @ 及濃縮以得棕色油狀物。繼而藉急驟柱式色層分離法（由1 0 0%二氯甲烷至9 0%二氯甲烷/甲醇之梯度 f先提）予以純化，即得標題產物； 1 H Hmr(4〇〇MHz ，DMS〇）：ό 二 0·95 (ΐ’3Η)，ΐ·〇5(ΐ，3Η)，1·4〇（δ’ 9Η〇，1·78- 1.88( m，2H) ’ 2.68( q’2h)，4·22- 4.35 (m，4H) ’ 4 * 4 〇 ( t ^ 2 Η )，5·33 (ΐ，1Η)， 7.35(bs，lH)，7.52(bs，lH) ’ 8 * 4 〇 ( s ^ 1 Η )，8.55(s，lH)，丄〇· 1〇（s ， 1H) ;LRMS (TSP —正離子） 37 3 · 2 (MH + — B〇C及1);分析·實測値c ’ 45·11;Η，5·07;Η，13.56。 C23H3i05H6 I · 0.2DCM之計算値： C’45.28;H，5.14;N，13.66。 e ) 3 —〔3 —乙基—5 — (5 —碘基一2 — ηΜΛ-Ζ. 3 吡啶基）—7 —合氯某—，7 — 2 ，6 - ?_ Η —哦唑並「zj，3 — d〕嘧啶—2 —基〕— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝. 訂 .参啶羧酸特丁酯〇

1262792 A7 B7 五、發明説明（66 ) 令階段d )產物（2 8 · 4毫莫耳）溶於正丙醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 〇〇 )中，再將乙酸乙酯（6毫升）及特丁醇鉀（ 2 8 · 4毫莫耳）加入，而後將所得混合物加熱至迴流6 小時’將另外之特丁醇鉀（1 4 . 2毫莫耳）加入，再將混合物加熱另2小時，其後將溶劑於真空中移除。令餘留物分界於水（5 0毫升）與二氯甲烷（1 〇〇毫升）間，並將有機相分離出，將水性相以二氯甲烷（2 X 1 〇〇毫升）萃取，再將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥並減成固狀物，繼而藉柱式色層分離法（以乙酸乙酯洗提）予以純化，即得標題化合物；1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η ζ， ◦ ϋ(：13):(5 = 1·〇5(ΐ，3Η)，1·3〇(ΐ ，3Η)，1.43(s，9H)，1.87- 1.96 (m，2H) ，3.00(q，2H) ，4.34(t， 2 Η ) ，4·49(ΐ，2Η) ，4.6〇（br s， 2H)，5.20(t，lH)，8.41(d，lH)

，8.94(s，lH)，l〇.75(br s，lH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 );LRMS (TSP —正離子）598 · 1 (MNH41 );分析：實測値 C ，4 7 · 5 4 ; H，5 ·〇 2 ; N， 14 .09。C 2 3 H 2 9 〇 4 N 6 I 計算値： C，47.6 0;H，5.〇4;N，14.48。 f ) . 3 — (3 —乙基—7 —合氧基—5 — { 2 -冱氧-基 -〔（三甲基甲矽烷基）乙炔基〔一3 —吡啶基〕-二 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（67 ) 6 ，7 —二氣基一 2 Η — 口比唑〔4 ，3 — d〕嘧 n定一2 基〕一 1 一吖丁歷_羧酸特丁酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令階段e )產物（0 · 2 5毫莫耳）懸浮於三乙胺（ 2毫升）與三甲基甲矽烷基乙炔（0 · 3 9毫莫耳）及乙腈（2毫升以嘗試及使反應物溶解）中，而後將 Pd (PPh) 3C 12 (〇· 〇〇6毫莫耳）及碘化亞銅 (〇· 0 0 6毫莫耳）加入，再將反應混合物攪’拌，1小時後，將另一份三甲基甲矽烷基乙炔（0 · 1 9毫莫耳）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製加入，再連續攪拌2小時。繼而將溶劑蒸發，並令餘留物分界於乙酸乙酯與水間，而後將有機相以鹽水淸洗，乾燥 (硫酸鎂）及濃縮。再藉急驟柱式色層分離法（由1 0 0 %二氯甲烷至9 9%二氯甲烷/甲醇進行梯度洗提）予以純化，即得標題化合物；1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ ， Me〇D) :d = 〇.25(s，9H) ，1.05(t

，3H) ，1.31(t，3H) ，1.44(s，9H )，1.87— 1.96( m，2H) ，3.00(Q， 2 H ) ，4 . 3 3 ( t，2 H ) ，4 · 5 2 ( t，2 H ) ，4·54 — 4.8〇（m，2H) ，5·18 — -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 B7 五發明説明（68 Η τ-Η m /(\ 5 2 5 8 2 Η d rv 4 7 8

s Μ R L 子，離 ) 正 Η _ 1—IP ， s d τ /IV /(\ 9 C 6 値 2 . 5 測 C 6 Η 2 s 18 6 Η · N ο Μ 6 H M /(V 〇 2 5 4 9 5 6 2 5 6 IX Ν 〇 Ν N 6 〇 c . 値 6 算，計 H 之

實。， :5η 析 1 .，分 · 7 .’ LO CD

51 _ 基乙 I 3 2- 基炔-乙- 5 基氧一丙i 7 6 I 基氧合 I 7 基- 2- 啶一嘧I /—\ d I 31

〇/ 、〇

Η 2 I 基氫酸羧啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .拌甲水攪二升已 I 毫之 N 2 下， . OC Ν ο ο 性 / 於水胺至之醯 P 戸力 } ω- } 耳基耳莫曱莫毫二毫 9 1 8 1 Ν 3 . ， .ο Ν ο C 升 ( 物毫鉀產 2 化 } C 氟 f 胺將段醯階甲之基時酸小氯 2 氫拌 N 攪 1 並，溫水室以至及溫釋加稀應酯反乙令酸，乙後以鐘物分合 ο 混 1 應，反中將液後溶而濃及鎂酸硫 Γ\ 燥乾層機有將而物繼合。化洗題淸標水之鹽狀及固 ) 得次即 3 ， (縮一尺 I張一紙本 A \—/ S N C Γν 準標家國國中用一適

I釐公 7 9 2 X 1262792 A7 B7 五、發明説明（69 ) 1 H NMR (400MHz ^ CD C Is) : 5 = l.〇5(t，3H) ，1.3〇（t，3H)， 1.43(s，9H) ，1.88 — 2.〇〇（m，2H )，3.0〇（q，2H) ，3.19(s，1H)， 4 . 3 5 ( a p p t，2H) ，4.52(app t ，2H) ^4.60-4.80 (br s，2H)， 5.22(t，lH) ，8.39(s，lH)， 8.8〇（s，lH) ，10.75(br s，lH) ;LRMS (TSP —正離子）496 (MNH4+)。 h ) 5 -（5 —乙醯一 2 —丙氧基一 3 —吡啶基）一 2 一（3 —吖丁啶基）一 3 —乙基一 2 ，6 —二氫基—7H 一吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 . 0毫莫耳）之丙酮（5 0毫升）及硫酸（1 N，3毫升）液以硫酸汞（ 2 6 8毫克，9 · 0毫莫耳）處理，再加熱至迴流6小時，而後將反應混合物於真空中濃縮至約2 0毫升，倒至碳酸氫鈉（飽和水性，2 0毫升）中並萃取至二氯甲烷（6 X 2 0毫升）中，再將結合之有機相以鹽水（2 0毫升）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- !262792 A7 B7 五、淸於 ) 餘醇化聲明説明（70 洗’於硫酸鎂上乾燥，及濃縮成棕色油狀物，再 4 〇%三氟乙酸之二氯曱烷（5 0毫升）及水（液中，而後於室溫下攪拌1小時，於真空中蒸發留物藉柱式色層分離法（以9 5 : 5 : 1二氯甲 :〇 · 8 8氨）予以純化’即得白色收濕泡沬狀合物（1 5克）；熔點 —1 〇將其置 1毫升後，將烷：甲之標題 .0 °c Η 〇 0 7 9 NMR (4〇〇MHz jMeOD) ·· δ Η 〇 Η 1 . 〇（m ，2 Η 0 0 Η 4 . 3 〇〇

Q Η 2.60)，4 · Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 4.7〇（m，4H) ，5· 5 78(m，lH) ，8.65(s，1H) 、1Τ 8 〇 Η ;LRMS (TSP —正離子） 7 ( Μ Η

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -73- 1262792 A7 _____B7 五、發明説明（71 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令原材料（1 20毫克，〇 · 28毫莫耳）及碳酸鉋 (27 4毫克，〇 · 84毫莫耳）溶於正丁醇（4毫升）中’再於9 0 °C下，於氮下與分子篩加熱9 6小時。而後昆合物分界於水（1 〇毫升）與二氯甲烷（1 〇毫升）間’繼而將有機層分離出，將水性層更進一步以二氯甲院 (3 X 1 5毫升）萃取。而後將結合之有機層乾燥（硫酸 _ ) ’及於真空中濃縮。再將粗製產物藉急驟柱式色層分離法（9 5 ·· 5 :〇· 5 — 9 0 ·· 1 0 : 1乙酸乙酯：甲 _ : 〇 · 8 8氨作爲洗提液）予以純化，即得無色玻璃狀之標題化合物（7 7毫克，0 · 1 8毫莫耳）；熔點 9l-6-93.7〇C；lH NMR(4〇〇MHz， C D c 1 3 ) :5 = 1·〇〇一 1.05(m，6H)， ^.38(^ 3H)，1·5〇- 1·62 ( m，2 Η )’1.9〇一2.0〇（m，2H) ，2.63(s， 3 H ) ，2·63 — 2·7〇（ιώ，2Η) ，3·〇2( Q，2H)，3.75(t，2H)，3.9〇(t，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 H )，4.68(t，2H) ，5.10- 5.2 0( m，lH) ，8.84(s，lH) ，9.23(s， lH)，l〇.63(br s，lH); LRMS (TSP—正離子）439 (M+l) 分析：實測値 c ，6 〇 · 7 3 ; H ，7 .〇 6 ; N ， 1 8 ·〇 3 °C23H3〇〇3N6· 〇 . 2 M e Ο H · 0.1DIPE 之計算値：C ，6 〇· 8 8 ; H，7 · 2 6 ; N， 17.90° -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 1262792 A7 ___B7 _ 五、發明説明（72 ) 原材料之製備 ^~~L5二乙酿一2 —丙氧基一3 — [I比口定基）一3 —乙基二一乙基一 3— 吖丁d定基）—2 ，Θ —二氫基一坐並〔4，3 - d〕嘧啶—7 -酮〇

將氰基氫硼化鈉（9 2毫克，1 · 4 7毫莫耳）加至於氮下，於室溫下之已攪拌之實例4階段h )產物（ 500毫克，〇· 98毫莫耳）及乙酸鈉（161毫克， 1 · 9 6毫莫耳）之甲醇（1 〇毫升）溶液中◦ 1小時後，將混合物倒至碳酸氫鈉（飽和水性，2 0毫升）中’並以二氯甲烷（3 X 1 5毫升）萃取。繼而將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將粗製產物藉急驟柱式色層分離法（95 : 5 : 0 · 5 — 8〇：2〇：1 乙酸乙酯：甲醇：〇 · 8 8氨作洗提液）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（140毫克，〇·33毫莫耳）； 1 H NMR (400MHz ，CDC13) ·· δ = 〇· 9 7 ( t ， 3 Η ) ， 1 .〇 3 ( t ， 3 Η )，

1. 3 0(t，3H) ，2·82 - 2.97(m，2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -75 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 A7 --------—___B7_— _ 五、發明説明（73 ) ) 2. 58-2.65 (m,5H)，2.98(q， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2H)，3.68(t，2H)，3.85(dd，2H )’4.58(dd，2H)，5·〇5- 5.l7(m ，8.79(s，lH)，9.18(s，1H } ? 1 〇 ♦ 6 2 ( b r s，lH);LRMS(TSP —正離子）426 (M+l) +。上示c G Μ P增高劑之口服每日劑量可在約i毫克至約2 〇〇毫克之範圍內，理想範圍由約2 〇毫克至約 1 〇〇毫克。藥物乃任在性慾活動之前之1 5分鐘至約4 小時給予。劑量及給藥之時點可予調整以供局部劑型諸如乳油或氣溶膠所用。本發明之c G Μ P增高劑包括所述化合物之前藥，立體異構體，水合物，互變異構體·及鹽，本發明之c G Μ Ρ增高劑可如同上文供雌激素激動劑/拮抗劑所述予以調配及投服。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有用於本發明中作爲c G Μ Ρ增高劑之 c G Μ P P D Ε抑制劑可由技藝中已知之任一者中所擇定或其後發現及/或其後發展。適當之c GMP PDE 抑制劑包括下列美國（U S )專利中所揭示者： U S 4 ，6 6 6 ，9 0 8中所揭示之5 —經取代之吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮； US 4，634，7〇6、4，783，532、 5，498，819、5，532，369、 5 ，5 56 ，975及5 ，616 ，60〇中所揭示之格本紙張尺度適用中家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~7〇~ 1262792 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（74 ) 采酸（griseolic acid ); US 4，8 8 5，3 酮衍生物；

Us 5，2 5 4，5 生物； US 5，0 4 7，4 物； us 5，〇 7 5，3 物； US 5，1 6 2，3 生物； US 5，〇 7 3，5 US 5，1 4 7，8 US 5，1 1 8，6 生物； US 5，5 0 5，4 所揭示之咪唑並喳噚啉酮衍 US 5，2 9 〇，9 生物； US 5，436，2 所揭示之4 -胺基喹唑啉衍 U S 5，4 0 5，8 基一 4 一合氧基一批略並〔 0 1中所揭示之2 —苯基嘌呤 7 1中所揭示之苯基吡啶酮衍 0 4中所揭示之稠合嘧啶衍生 1 0中所揭示之縮合嘧啶衍生 1 6中所揭示之嘧啶並嘧啶衍 5 9中所揭示之嘌呤化合物； 7 5中所揭示之喹唑啉衍生物 8 6中所揭示之苯基嘧啶酮衍 65 及 5，166，344 中生物或其氮雜類似物； 3 3中所揭示之苯基嘧啶酮衍 33 或 5 ，4 39 ，895 中生物； 4 7中所揭示之4 ，5 —二氫 1，2 - a〕d奎曙啉衍生物；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（75 )u s 5，〔生物； u S 5，ί 合物； 7 中所揭示之多環鳥嘌哈衍 7 2中所揭示之含氮之雜環化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Us 4，0 6 0，6 1 5中所揭示之喹唑啉衍生物 Us 5 ，2 9 4，6 1 2中所揭示之6 —雜環狀吡口丄並〔3 ’ 4 一 d〕喃π定—4 一醒， U S 5 ，436 ，233中所揭示之4 —胺基喹唑啉衍生物； c G Μ P P D Ε抑制劑之其它揭示文包括下列者，所有均倂入本文中以供參考：歐洲專利申請案（E P A )公報第〇 4 2 8 2 6 8號 j 歐洲專利0442204 ; 國際專利申請案公報第W〇 9 4 / 1 9 3 5 1號；曰本專利申請書5 — 22 2 0〇〇； European Journal of Pharmacology, 25 1, ( 1 994), 1 ; 國際專利申請案公報第W〇 9 4/2 2 8 5 5號；歐洲專利申請案0 6 3 6 6 2 6中所揭示之d比d坐並嘴: 啶衍生物；歐洲專利申請案0 6 4 0 5 9 9中所揭示之4 一胺基嘧啶衍生物；國際專利申請案W0 9 5/06 648中所揭示之 (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 _ 1262792 A7 一1 ' — ____ -—— - ____ 五、發明説明（76 ) 咪唑並喹唑啉衍生物； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 國際專利申請案W0 9 5/1 8 0 9 7中所揭示之鄰胺基苯甲酸衍生物；國際專利申請案W0 9 5/1 9 9 7 8中所揭示之四環衍生物；歐洲專利申請案0 6 6 8 2 8 0所揭示之咪哗並喹唑啉衍生物；歐洲專利申請案〇 6 6 9 3 2 4所揭示之_ D坐啉化合物。化合物之c G Μ P P D Ε抑制作用可藉技藝中例如 U S 5 ，2 5 0 ，5 3 4中所揭示之標準分析法測定。以相較於cAMP PDE之下’對cGMP PDE具選擇性之抑制劑更理想，而此化合物之測定亦於 U S 5 ，2 5 0 ，5 3 4中教示。特別理想者爲如同上述PCT/EP 94 /〇1 580所揭示且以 W 0 9 4 / 2 8 9 0 2公告之可選擇性地抑制P D E v 同功酶之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製已知上述某些c G Μ P增高劑乃含有游離酸或游離胺基團以作爲化學結構之一部分。此外’在本發明範圍內之某些c G Μ Ρ增高劑乃含有內酯部分，其乃與游離羧酸形式均衡存在。這些內酯可藉由製備內酯之製藥學上可接受性鹽而保持羧酸鹽形式。故’本發明包括彼些竣酸或胺基團之製藥學上可接受性鹽’所謂 ''製藥學上可接受性鹽〃乃包括製藥學上可接受性酸加成鹽及製藥學上可接受性陽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐） -79 - 1262792 A7 ______B7 五、發明説明（77 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 離子鹽。所謂 '、製藥學上可接受性陽離子鹽〃乃欲定義爲 (但不限定於）諸如鹼金屬鹽（例如鈉及鉀），鹼土金屬鹽（例如鈣及鎂），鋁鹽，銨鹽，及含有機胺之鹽諸如苄星（N，N —二苄基乙二胺），膽鹼，二乙醇胺，乙二胺，膽影葡胺（N —甲基還原葡糖胺），N，苄基苯乙胺，一*乙fl女’喊嗦，2 —胺基一 2 —邀甲基—1 ，3 —丙二醇及普魯卡因等之鹽。所謂 '、製藥學上可接受性酸加成鹽〃乃欲定義爲（但不限定於）諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽等之鹽，亦已知可投服無定形形式之c G Μ P增高劑。含游離羧酸之c G Μ Ρ增高劑之製藥學上可接受性陽 .離子鹽可藉令游離酸形式之c G Μ Ρ增高劑與適當之鹼，通常一當量，於協溶劑中起反應而輕易製得。典型之鹼爲氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，甲醇鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，苄星，膽鹼，二乙醇胺，哌嗪及2 -胺基— 2 -羥甲基一 1 ，3 -丙二醇。鹽乃藉濃縮至乾或藉加入經濟部智慧財產局員工消費合作社印製非溶劑而離析。許多狀況下，鹽最好係藉將酸之溶液與陽離子之不同鹽（例如乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂）之溶液，使用可使期望陽離子鹽由其中沈澱出之溶劑（例如乙酸乙酯）予以混合而製得，或者可另藉濃縮法及/或加入非溶劑而離析出。含游離胺基團之c G Μ Ρ增高劑之製藥學上可接受性酸加成鹽可藉令游離鹼形式之c G Μ Ρ增高劑與適當之酸 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（78 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 起反應而輕易製得。當鹽具有一元酸（例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，對位一甲苯磺酸鹽，乙酸鹽），氫形式之二元酸 (例如硫酸氫鹽，琥珀酸鹽）或二氫形式之三元酸（例如磷酸一氫鹽，檸檬酸鹽）時，則使用至少一旲耳當量且通常一莫耳過量之酸。然而當期望之鹽爲諸如硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽時，則通常使用適當且精確化學當量之酸◦游離鹼及酸通常於可使期望之鹽由其中沈澱山之協溶劑中結合，或可另藉由濃縮法及/或加入非溶劑而離析出。熟知技藝者已知，本發明之某些雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ P增高劑乃含有一或更多個可於特定立體化學，互變異構，或幾何構型中之原子，因而引生立體異構體 ’互變異構體及構型異構體。所有之此些異構體及其混合物均涵蓋於本發明中。本發明化合物之水合物及溶劑化物亦予涵蓋。本發明亦包括同位素示蹤性雌激素激動劑/拮抗劑及 c G Μ Ρ增高劑，彼等之結構乃與上文揭示者相同，但實經濟部智慧財產局員工消費合作社印製際上有一或更多個原子被原子質量或質量數異於自然界所通常發現之原子質量或質量數之原子所替代，可倂入本發明化合物中之同位素實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟及氯之同位素，諸如分別爲2 Η，3 Η，1 3 c，1 4 C， 15N，18〇，17〇，31p，32p，35s，18F 及 36C1 。含有上述同位素及/或其它原子之其它同位素之本發明化合物，其前藥，及上述化合物及上述前藥之製藥 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1262792 A7 B7 五、發明説明（79 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 學上可接受性鹽乃在本發明之範圍內。本發明之某些同位素示蹤化合物，例如有放射活性同位素諸如3 Η及1 1 C倂入者，乃有用於藥物及/或基質組織分佈分析法中，氚化，亦即3 Η，及碳一 1 4，亦即1 1 C，同位素因易於製備及可檢測力故特別理想。此外，以較重之同位素諸如2 Η取代則由於具較大代謝安定性，例如增加活體內半生期或降低劑量需求量而可得到某些醫療優勢，因而在某些狀況下較爲理想。本發明之同位素示蹤化合物及其前藥通常可藉進行已知或參考步驟及藉以輕易可得之同位素示蹤試劑取代非同位素示蹤試劑而製得。製藥化學家輕易已知，具有易取得性羥基團之生理學活性化合物經常係以製藥學上可接受性酯之形式投服。有關此化合物諸如雌二醇之文獻乃提供許多此酯類之事例，本發明化合物就此方面而言並無例外，且可如同熟知製藥化學者所期望地以於羥基團上所形成之酯形式有效地投服。亦可如同製藥化學中長期已知，藉由適當選擇酯基團而調整化合物之作用速率或期限。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某些酯基團適於作爲本發明化合物之構份。包括式I ，IA，II，III，IV，V，Va，VI，VII ，V I I I ，I X，X，X I或X I a化合物之雌激素激動劑/拮抗劑及c G Μ P增高劑可如同上文所定義地於各種不同位置含有酯基團，其中這些基團係以一 c〇〇R代表，R爲C 1 — C 1 1院基’ C 1 — C 3氯{兀基’ C 1 一 C 3氣垸基，C 5 — C 7環院基，苯基，或以C 1 一 C 4院基，C 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 82 - 1262792 A7 __ B7 五、發明説明（80 ) 一 C 1 ;)；元氧基’經基’硝基’氯基’氟基或二（氯基或氟基 )甲基所單或雙取代之苯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文所用之 ''有效量〃乃意指可治療所述病理學病況之化合物組成物，組套及方法中之化合物量。根據本發明所投服之化合物之特定劑量當然藉由病例所遭遇之特定狀況例如所投服之化合物，投服路徑，病患狀態，及待治療病理學病況之嚴重性而決定。投服予病患之本發明化合物之劑量可廣泛變化，並交由主治醫師判斷。必需注意的是，當以鹽之形式諸如月桂酸鹽投服時，形成其一部分之鹽乃具有某種程度之分子量，故需調整化合物之劑量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列劑量及在本說明及附加申請專利範圍之其它處中所提及之劑量係供重約6 5公斤至約7 0公斤之一般人所用。熟練之開業醫師可以病患之病史及病患所存在之疾病例如糖尿病而輕易決定體重落在6 5公斤至7 0公斤範圍之外之病患所需之劑量。本文，及於附加之申請專利範圍中所提及之所有劑量均爲游離鹼形式之雌激素激動劑/拮抗劑或c G Μ P增高劑之每日劑量。游離鹼形式之外之其它鹼形式諸如鹽或水合物之劑量之計算乃藉由進行相對於所涉及種類之分子量之簡單比率而輕易完成。雌激素激動劑/拮抗劑之一般有效投服率範圍乃由約 0 · 0 0 1毫克/天至約2 0 0毫克/天。理想之投服率範圍由約0 · 0 1 0毫克/天至1 〇〇毫克/天。當然通常較實際之做法係將每日劑量之化合物分成數份，於每天本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 83 - 1262792 A7 __ _B7 五、發明説明（81 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之不同小時投服。然而，在任何既定之病例中，所投服之 ft #物量係依諸如特定雌激素激動劑/拮抗劑之效力，化合物溶解度，所用之配方及投服路徑等因素而定。調配方法已於技藝中詳知且述於（例如）Remington: _____Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton，Pa·，1 9th Edition ( 1 995)中。供本發明用之製藥學組成物可爲無菌，非熱源性液態溶液或懸浮液，包衣膠囊，坐藥，低壓凍乾粉末，經皮貼片或技藝中已知之其它形式。膠囊係藉將化合物與適當稀釋劑混合，再將適量之混合物塡入膠囊中而混合。常用之稀釋劑包括惰性粉狀物質 g者如許多不同類之殿粉，粉狀纖維素，尤其是結晶及微晶纖維素，糖類諸如果糖，甘露糖醇及蔗糖，麫粉粒及類似之食用粉末。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製片劑係藉由直接壓縮法，藉濕粒化法，或藉乾粒化法製得。彼之配方通常倂有稀釋劑，結合劑，潤滑劑及崩解劑以及化合物。典型之稀釋劑包括（例如）各種不同型式之Μ粉’乳糖’甘露糖醇，局嶺土，磷酸或硫酸錦，無機鹽s者如氯化納及粉狀糖’粉狀纖維素衍生物亦有用。典型之片劑結合劑爲諸如澱粉，凝膠及糖類諸如乳糖，果糖，葡甸糖等物質’天然及合成膨亦合宜，包括金合歡膠，藻酸鹽，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯啶等，聚乙二醇，乙基素及躐亦可充作結合劑。潤滑劑可能爲片劑配方中所必需以避免片劑及壓片機本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） TftT--- 1262792 A7 ____ B7 五、發明説明（82 ) 之衝於模子中黏著。潤滑劑係由光滑固狀物諸如滑石，硬脂酸鎂及鈣，硬脂酸及氫化之植物油中擇定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 片劑崩解劑爲當片劑變濕時促進片劑崩解以釋出化合物之物質。其包括澱粉，黏土，纖維素，藻酸及膠，尤其是玉米及馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，木纖維素，粉狀天然海綿，陽離子交換樹脂，藻酸，瓜爾膠，柑橘果肉及羧甲基纖維素等，以及月桂基硫酸鈉可予使用〇片劑通常包覆上糖以作爲增香劑及密封劑，或包覆上薄膜形成性保護劑以改善片劑之溶解性質。化合物亦可如同技藝中所充分確立地，藉於配方中使用大量具令人喜愛之味道之物質諸如甘露糖醇而調配成可咀嚼之片劑。當期望以坐藥形式投服化合物時，可使用典型之藥基 ’椰子油爲傳統之坐藥藥基，彼可藉由加入蠟以略增加其熔點而改良。包含（例如）各種不同分子量聚乙二醇之水溶混性坐藥藥基乃予廣泛使用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物之效應可藉由適當之配方予以延遲或延長。例如，可製備化合物之徐緩可溶性九劑，再倂入片劑或膠囊中，技術可藉由製造數種不同溶解速率之九劑，再將九劑塡滿至膠囊中而改進。片劑或膠囊可包覆上可耐溶解一段可預測時間之薄膜。典型之配方可設計成可得到化合物之延遲或延長經皮吸收者，其至連非經腸部製劑亦可製成長效性，亦即令化合物溶於或懸浮於油狀或乳化之載劑中以令其僅徐緩地分散於血淸中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 85 _ 1262792 A7 B7 五、發明説明（83 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂、、前藥〃乃意指於活體內轉換成本發明化合物之化合物。轉變作用可以各種不同之機轉發生，諸如經由於血中進行水解作用。令人滿意之前藥使用方面之討論則由 T. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery

Systems/' Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series,及於 Biore versible Carries in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1 9 87提供。例如，如果本發明化合物含有羧酸官能基團’則前藥可包含藉將酸基團中之氫原子以基團諸如（Ci-Cs)烷基，（C2—C12)烷醯氧基甲基，具4至9個碳原子之 1 一（院醯氧基）乙基，具5至1 0個碳原子之1 一甲基一 1 一（烷醯氧基）—乙基，具3至6個碳原子之烷氧羰氧基由基，具4至7個碳原子之1 一（烷氧羰氧基）乙基，具5至8個碳原子之1 一甲基一 1 一（烷氧羰氧基）乙基，具3至9個碳原子之N —（烷氧羰基）胺甲基，具4 至1 0個碳原子之1 一（N -（烷氧羰基）胺基）乙基’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —酞基，4 一巴豆內酯基，r — 丁內酯一 4 —基，二一 N，N -（Ci 一 C2)院胺基（C2 — 3)院基（S者如 /3 -二甲胺基乙基），胺基甲醯—C (! — C2)烷基，N，N 一二（Ci—Cs)烷基胺基甲醯一（Ci— C2)烷基及_ 啶基一，吡咯啶基一或嗎啉代（C 2 - C 3 )烷基等替代所形成之酯。同樣地，如果本發明化合物包含醇官能基團，則前藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 86 - 1262792 A7 B7 五、發明説明（84 ) 可藉將醇基團中之氫原子以基團諸如（C i 一 C 6 )烷醯氧基甲基，1 一（（Ci—Ce)烷醯氧基）乙基，1—甲基 1— ( (Cl — C 6)院釀氧基）乙基’ （Cl—C6)院氧羰氧基甲基，N —（ Ci — Cs)烷氧羰胺基甲基，琥珀醯基，（c i 一 C 6 )烷醯基，α —胺基（c i 一 c 4 )烷醯基’芳醯基及α -胺醯基，或α -胺醯基一 α -胺醯基等替代而形成，其中每一個α -胺醯基團乃各自由天然存在之L —胺基酸，p (〇）（〇Η ) 2，一 Ρ (〇）（〇（Ci — Ce)烷基）2或葡基（此基團係由半縮醛形式之醣類中將羥基團移除而得）中所擇定。如果本發明化合物包含胺官能基團，則前藥可藉將胺基團中之氫原子以基團諸如Rx —羰基，Rx〇一羰基， NRXRX’ —羰基等替代而形成，其中，Rx及Rx’乃各自由爲（Cl— Cl。）院基，（C3 - C7)環院基，；基，或者Rx -羰基爲天然α -胺醯基或天然α -胺醯基一天然α —胺醯基，一 C (〇H) C (〇）〇ΥΧ，其中（γχ 爲H，（Ci—Ce)烷基或苄基）， —C (〇YX〇) YX1，其中Yx ◦爲（C!— C4)烷基且 YX1爲（（Cl 一 C6)院基’竣基（Cl 一 C6)院基’ 胺基（Ci—C.i)烷基或單一 N -，或二一 N， N -（ C ! 一 C 6 )烷胺基烷基），一 C ( Y x 2 ) Y x 3，其中YX2爲Η或甲基且YX3爲單一N —或二一 N，N —( C i 一 C 6 )烷胺基，嗎啉代，哌啶一 1 一基或吡咯啶一 1 一基。 --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -87 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 A7 _ B7 五、發明説明（85 ) 本文所用之所謂 ''有效量〃乃意指可治療病理學病況之本發明方法中之化合物量，根據本發明所投服之化合物之特定劑量當然藉由病例所遭遇之特定狀況例如所投服之化合物，投服路徑，病患狀態，及待治療病理學病況之嚴重性而決定。本發明尤其亦提供供消費者用之組套以治療女性性功能障礙，包括治療受性喚醒病症；低活性性慾望病症；性快感缺乏；性感不快；及陰道痙攣所苦之病患。組套包含 a )含有雌激素激動劑/拮抗劑及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑之製藥學組成物；任意之b )含c G Μ P 增高劑及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑之製藥學組成物；及任意之c )說明使用製藥學組成物以治療女性 .性功能障礙之方法之指引。此指引亦指出組套可治療女性性功能障礙，同時實質降低共存之與雌激素投服有關之不利副作用傾向。組套中所含之雌激素激動劑/拮抗劑及 c G Μ Ρ增高劑可任結合於同一製藥學組成物中。本專利申請案中所用之 ''組套〃包括供容納製藥學組成物之谷器且亦可包括分隔之谷器g者如分隔瓶或分隔范包。容器可爲技藝中已知之任何慣用形狀或形式，且係由製藥學上可接受性材料所組成，例如紙或硬紙板盒，玻璃或塑膠瓶或罐，可再密封式袋（例如，供容納、、再裝〃之片劑以供放入不同之容器中），或含個別劑量之發泡包以供根據醫療§十劃而由包中壓出。所用之容器可依所涉及之精確劑型而定，例如慣用之硬紙板盒則通常不用以容納液態 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本覓) -裝- 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 1262792 A7 B7 五、發明説明（86 ) 懸浮液。大於一個以上之容器可共同用於單一包裝中而以單一劑型銷售。例如片劑可裝瓶內，瓶子再繼而裝在盒內〇此組套之實例爲所謂之發泡包。發泡包爲包裝工業中所詳知且廣泛用於製藥學單位劑型（片劑，膠囊等）之包裝上’發泡包通常由具較硬材質之薄片並覆蓋上最好爲透明塑膠材質之箔所組成。包裝過程期間，凹槽乃於塑膠箔中形成，凹槽具有待包裝之個別片劑或膠囊之尺寸及形狀或者可具有供容納多數待包裝片劑及/或膠囊之尺寸及形狀。其次，因而將片劑或膠囊置於凹槽中，再將具較硬材質之薄片對著與所形成凹槽方向相反之箔面密封。結果，片劑或膠囊乃依所期望而個別密封或共同密封於塑膠箔與薄片間之凹槽內，薄片之強度最好爲藉由手施壓於凹槽上，因而於凹槽區之薄片中形成開口而使片劑或膠囊可由發泡包中移出者。片劑或膠囊可繼而經由上述開口移出。最好可提供書面助憶文，此勵憶文具有包含資訊及/ 或指引以供醫師，藥師或其它健康照護者，或病患用之型式，例如爲緊鄰片劑或膠囊之數字形式，其中之數字乃相當於所必需攝食之片劑或膠囊之攝服天數，或者最好可提供含有相同資訊型式之卡。此助憶文之另一實例爲印於卡上之行事曆，例如如下 ''第一個星期，星期一，星期二， ".........等……… 第二個星期，星期一，星期二，...... …夕等。助憶文之其它變化則輕易可知，、、每日劑量〃可爲在既定日攝取之單一片劑或膠囊或數個片劑或膠囊。當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ,裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

LP 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 A7 _________ B7 五、發明説明（87 ) 組套含有個別之組成物時，組套中或更多組成物之每曰劑量可由一個片劑或膠囊組成，而組套中之另一或更多組成物則可由數個片劑或膠囊組成。組套中之另一特定具體實施例爲設計以將每日劑量一次地分配以達所欲用途之分配器，分配器最好備有助憶器以更進一步協助攝服之順從性。此助憶器之實例爲可指示已分配之每日劑量數之機械計數器。此助憶器之另一實例爲連接上液晶讀數裝置，或可聽式提醒信號之電池動力式微晶片記憶器，其（例如）可讀出已攝取之最後一次每日劑量之日期及/或當欲攝取最後一次劑量時給予提醒。本發明之組套除了雌激素激動劑/拮抗劑外，亦可包括一或更多其它之製藥學有效化合物，此其它之化合物最好爲另一種雌激素激動劑/拮抗劑或另一種有用以治療女性性功能障礙，包括低活性性慾望病症，性喚醒病症，性感不快及陰道痙攣之化合物，此其它之化合物可以與雌激素激動劑/拮抗劑相同之劑型或以不同之劑型投服。同樣地，此其它之化合物可與雌激素激動劑/拮抗劑同時投月g 或於不同時間投服。以本說明及申請專利範圍之內容爲基礎，本文所述組成物及方法之某些修正爲熟知技藝者明顯所知，所附加之申請專利範圍則包括這些修正。本文所引用之所有參考資料及專利均倂入本文中以供

參考V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -90- 1262792 A7 __B7 五、發明説明（88 ) 實例實例丄：雌激素受體結合作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雌激素及雌激素激動劑/拮抗劑結合親合力係藉由下列擬案測量：人類 ERa之cDNA選殖:人類E R α之密碼區係藉Ρ Τ - P C R由人類乳癌細胞m R Ν Α中，使用 ExpandRM High Fidelity PCR系統，根據製造商之指引（ Boehringer，Mannheim，Indianapolis，IN )而選殖出，將 PCR產物選殖至PCR2 · 1 ΤΑ選殖組套（

Invitrogen，Carlsbad，CA )中並予序列化。再將每一編有受體密碼之區域再次轉殖至哺乳類表現載體P c D N A 3 ( (Invitrogen, Carlsbad, CA )。哺乳類細胞之表現。受體蛋白質乃於2 9 3 丁細胞中過渡表現，這些由Η E K 2 9 3細胞（ATCC，Manassas， VA )中所衍出之細胞已予工程化以安定地表現大T抗原，因而可將含S V 4 0複製起點之質粒製成高拷貝數。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 9 3 T 細胞係依製造商（Gibco/BRL，Bethesda，MD )所述，使用脂染胺（lipofectamine)以h E R α — p cDNA3或hER/3 — p cDNA3轉染。轉染後之 4 8小時，將細胞於磷酸緩衝鹽水（P B s )中以〇.5 m Μ E D Τ Α (乙底酸）收成，再將細胞九劑以 P B S / E D Τ A淸洗一次。整個細胞溶解產物係藉於 Τ E G.緩衝液（5 〇 m Μ T r i s p H 7 · 4 ， 1 . 5 m Μ E D T A，5 0 m M 氯化鈉，1 〇 % 甘油，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262792 A7 _____ B7 五、發明説明（89 ) 5 111 M D T T，5微克/毫升抑肽酶，1 〇微克/毫升冗^太素’ 〇 · 1毫克/毫升 Pefabloc )使用dounce均化器均化而製得。再將萃取物以1 〇〇，0 0 〇 X g之速，於4 °C下離心2小時，而後收集上層液。總蛋白質濃度係使用 B 1 〇 — R a d 試劑（BioRad, Herculus，CA )測定。競爭性結合作用分析法各種化合物抑制〔3 Η〕雌二醇結合之能力係藉已述之方法（Leake RE，Habib F 198 7 Steroid hormone receptors: assay and characterization. In: B. Green ad R.E. Leake (eds). Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92 )使用包上聚葡萄糖之炭進行競爭性結合作用分析法而測量。將表現h E R α或h E R石之2 9 3 T 細胞萃取物於漸增濃度之待測試化合物及固定濃度之〔3 Η 〕—雌二醇（1 4 1微居里/毫莫耳，New England Nuclear, Boston, ΜΑ )之存在下，於 5〇mM Tris H Cl pH7.4，1. 5mM EDTA，5〇mM 氯化鈉，1 0 %甘油，5 m M D Τ Τ，0 · 5毫克/毫升 /3 -乳球蛋白（使最終量爲〇 · 2毫升）中保溫，受體最終濃度爲5 0pM且〔3H〕一雌二醇爲〇 · 5nM，於4 °C下1 6小時後，將包上聚葡萄糖之炭（2 0微升）加入，於室溫下1 5分鐘後，將炭藉離心法移除，再將上層液中所存在之放射活性配位體藉閃爍計數法測量。除非另有指.定，否則所試劑均得自Sigma ( St. Louis，M〇）。 (—)—順式一 6 —苯基一 5 — 〔 4 — ( 2 —吡略啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -92- 1262792 A7 _ B7 五、發明説明（9〇 ) —1 一基一乙氧基）一苯基〕一5 ，6 ，7 ，8 —四氫基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —萘一 2 —醇（PPTN)及1 7/S —雌二醇之結合親合力係使用重組之人類雌激素受體（E R )測量。圖1顯示結合實驗之結果，其中P P Τ N之結合力經發現乃類似於 1 7 Θ -雌二醇。實例2 :於試管內之人類乳房腫瘤細胞生長之J卩制作用 (一）一順式—6 —苯基—5 -〔 4 — ( 2 -吼略d定 —1 一基—乙氧基）—苯基〕—5 ，6 ，7，8—四氫基一萘一 2 —醇（P P Τ N )之試管內抗增殖效應係使用兩種型式之人類乳癌細胞系測試：第一種，M C F - 7細胞 ’其含有ER以及黃體酮受體（PgR)，及第二種， MDA— MB — 231細胞，其缺乏ER及PgR，且可測定與E R機轉無關之效應。P P Τ N對這些不同細胞系生長之效應係藉將細胞與各種不同之化合物濃度保溫6天而測得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗增7直效應則繼而藉直接細胞計數法測得。Ρ ρ Τ N 可抑制E R —陽性細胞系M C F - 7之生長。生長抑制方面之I C5Q値約爲3至5x 1 Ο11!^，於MDA— MB 一 2 3 1 ，E R -陰性細胞系中，化合物則不能抑制細胞增殖作用。這些結果證實，既然化合物對E R -陰性細胞系無可測得之效應，故生長抑制作用爲E R -專一性而非由於紐胞毒性。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） 1262792 A7 B7 五、發明説明（91 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 停經後婦女之性功能之測i 停經後婦女之性功能及性滿足係於5 2星期’經女慰劑對照之臨床硏究中，使用改良式婦女健康問卷調查表（ W H Q )作爲測量技術而估測。在硏究開始之前，將停經後婦女分成兩群，每群5至1 0 〇個婦女。一群爲安慰劑對照群。另一群爲接受含有雌激素激動劑/拮抗劑之製藥學組成物之測試群◦硏究開始之時，兩群中之所有參與者均完成W H Q，對照群中之參與者接受每日之安慰劑組成物。測試群中之參與者則接受含有雌激素激動劑/拮抗劑之組成物。硏究結束之時，兩群中之參與者再度完成 W H Q，而後比較得自對照群及測試群之W H Q之結果。婦女健康問卷調查表（W H Q )提供停經期及停經後婦女所經歷之較小精神及身體症狀（Hunter M.，et al.， Maturitas; 8 : 2 1 7 , 1 9 8 6 ) 。W H Q由於可信賴性及有效性，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製故可充分記錄，問卷調查表有3 6個問題並以四分之等級予以評估。分數愈高，則痛苦及功能障礙愈明顯。3 6個項目結合成說明身體症狀，憂鬱情緒，認知困難，焦慮/ 恐懼，性功能，血管舒縮症狀，睡眠問題，月經症及吸引力之九個要素。供此硏究用之改良式婦女健康問卷調查表則包含有關女性性功能障礙之特殊問題包括低活性性慾望病症，性喚醒病症，性感不快及陰道痙攣。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 94 -

Claims

ABCD

1262792 r、申請專利範圍附件2A: 第90 1 08969號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國95年3月9日修正 1 . 一種供治療性喚醒疾病和陰道痙攣之藥學組成物，其包含： (a ) 雌激素激動劑/拮抗劑，及 (b ) 任意地，環鳥苷3 /，5 / -單磷酸提升劑其中該雌激素激動劑/拮抗劑爲式（I A )化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中G爲 -N R4爲H、〇H、F、或C1 ;且B及E各自由CH及 N中所擇定，或其光學或幾何異構體；或其藥學上可接受鹽、N -氧化物、酯、季銨鹽、或前藥。 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中上述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 - 1262792 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍環鳥苷3 / ，5 > -單磷酸提升劑爲1 一〔〔3 — (6， (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 7 —二氫一 1 一甲基—7 —合氧基—3 —丙基—1 Η -吼唑並〔4 ，3 — d〕嘧啶一 5 —基）—4 —乙氧基—苯基〕磺醯〕一 4 -甲基哌嗪棒檬酸鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中上述雌激素激動劑/拮抗劑爲（一）一順式一 6 -苯基一 5 - 〔4 一（2—吼略陡—1—基—乙氧基）—苯基〕—5， 6 ，7，8 —四氫一萘一 2 -醇或其光學或幾何異構體，或其藥學上可接受性鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽、或前藥° 4 .如申請專利範圍第3項中之藥學組成物，其中上述雌激素激動劑/拮抗劑爲D -酒石酸鹽形式。 5 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含環鳥苷3 /，5 > -單磷酸提升劑。 6 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中上述環鳥苷3 /，5 / -單磷酸提升劑爲 P D E v磷酸二酯酶抑制劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含1 —〔〔3 — (6 ，7 —二氫—1 一甲基—7 —合氧基—3 —丙基一 1 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 5 -基）— 4 -乙氧基-苯基〕磺醯〕一 4 -甲基哌嗪檸檬酸鹽。 8 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中上述藥學組成物可實質降低共存之與雌激素之投服有關之不利效應傾向。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1262792 as B8 C8 _D8_____ 六、申請專利範圍 9 · 一種供消費者使用以治療性喚醒疾病和陰道痙攣之套組，其包含：性受接可上學藥及劑及抗 f物 fl/成齊組 i 學激藥素之激劑雌釋有稀含或 } 劑 a 載 ( . 體載苷鳥環有，含地 } 意 b 任 ( 學藥及劑升提酸磷單及物成組學藥之劑釋稀或劑載體载，性地受意接任可上陰和病疾醒喚性療治以物成組學藥該，用引使匕日說法 3方 C 之 C攣痙道 5 及 - 中 3 物苷成鳥組環學述藥上一及同劑於抗合拮混 \ 地劑意動任激可素劑激升雌提述酸上磷中單其 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲 G 中其該中其

式 •R4

物合化本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 1262792 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 R4爲H、〇H、F、或C1 ;且B及E各自由CH及 N中所擇定，或其光學或幾何異構體；或其藥學上可接受鹽、N -氧化物、酯、季銨鹽、或前藥。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之套組，其中上述雌激素激動劑/拮抗劑爲（一）一順式一 6 一苯基一 5 —〔 4 一（2 —吼略卩定一 1—基一乙氧基）一本基〕一 5 ’ 6 ’ 7，8 —四氫一萘一 2 -醇或其光學或幾何異構體’或其藥學上可接受性鹽、N -氧化物、酯、季銨鹽’或前藥。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之套組，其中上述雌激素激動劑/拮抗劑爲D 一酒石酸鹽形式。 1 2 .如申請專利範圍第9項之套組，其包含含有環鳥苷3 - ，5 / -單磷酸提升劑及藥學上可接受性載體、載劑或稀釋劑之藥學組成物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中上述環鳥苷3 - ，5 > -單磷酸提升劑爲PDEv磷酸二酯酶抑制劑。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之套組’其包含含有 1—〔〔 3 — (6 ，7 —二氫—1 一甲基—7 —合氧基— 3 —丙基—1H -吡_並〔4，3 - d〕嘧卩定一 5 —基） - 4 -乙氧基一苯基〕磺醯〕- 4 一甲基哌嗪檸檬酸鹽及製學上可接受性載體、載劑或稀釋劑之藥學組成物。 1 5 ·如申請專利範圍第9項之套組，其包含說明使用藥學組成物以治療性喚醒疾病和陰道痙攣之方法之指引，其中上述指引指出套組可實質降低共存之與雌激素之投本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -4 - -------— Φ------1T------#1 (請先閲嘩背面之注意事項再填寫本頁) 1262792 六、申請專利範圍服有關之不利效應傾向。 8 8 8 8 ABCD (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 -