KR20010098650A - 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010098650A
KR20010098650A KR1020010020377A KR20010020377A KR20010098650A KR 20010098650 A KR20010098650 A KR 20010098650A KR 1020010020377 A KR1020010020377 A KR 1020010020377A KR 20010020377 A KR20010020377 A KR 20010020377A KR 20010098650 A KR20010098650 A KR 20010098650A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
independently selected
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
KR1020010020377A
Other languages
English (en)
Inventor
리앤드류조지
톰슨데이빗듀안
데이웨슬리워렌
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버스타인 아써 에이., 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 실버스타인 아써 에이.
Publication of KR20010098650A publication Critical patent/KR20010098650A/ko

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/0038—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm using buoyant probes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01B—MEASURING LENGTH, THICKNESS OR SIMILAR LINEAR DIMENSIONS; MEASURING ANGLES; MEASURING AREAS; MEASURING IRREGULARITIES OF SURFACES OR CONTOURS
    • G01B3/00—Measuring instruments characterised by the use of mechanical techniques
    • G01B3/10—Measuring tapes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/02—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by gauge glasses or other apparatus involving a window or transparent tube for directly observing the level to be measured or the level of a liquid column in free communication with the main body of the liquid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/30—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats
    • G01F23/40—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats using bands or wires as transmission elements
    • G01F23/42—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats using bands or wires as transmission elements using mechanically actuated indicating means
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/30—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats
    • G01F23/76—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by floats characterised by the construction of the float

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 여성 성기능장애를 치료하기에 유용한 방법, 약학 조성물 및 키트(kit), 및 여성 성기능장애 치료용 약제의 제조를 위한 에스트로겐 촉진제/길항제의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은 제 1 활성 성분으로서의 에스트로겐 촉진제/길항제 및 제 2 활성 성분으로서의 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제(elevator), 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제로 이루어진다. 이러한 치료 조성물 및 방법은 효과적이면서 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시킨다.

Description

여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING FEMALE SEXUAL DYSFUNCTION}
본 발명은 에스트로겐 촉진제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 여성 성기능장애의 치료를 위한 약학 조성물, 이러한 조성물을 함유하는 키트 및 에스트로겐 촉진제/길항제를 여성 성기능장애를 치료하기 위해 사용하는 방법에 관한 것이다. 경우에 따라, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승 화합물을 추가로 포함하거나 사용할 수 있다.
여성 성기능장애(FSD)는 성욕 감소 장애, 성 무쾌감증 및 성교 불쾌증을 포함한다. 여성의 적합한 성기능은 예기적 정신 반응 준비(성적 유인 상태 또는 욕망 상태), 효과적인 혈관수축성 각인(팽창 및 윤활), 오르가즘, 및 해소로 이루어진 성반응 주기에 따라 달라진다. 여성에게 있어서, 오르가즘은 질의 외부의 세 번째 근육의 수축(항상 이와 같이 주관적으로 경험되는 것은 아님)에 의해 수반된다. 전신 근육 긴장, 회음부 수축 및 불수의 골반 추격(thrusting)(0.8초 마다)이 통상적으로 발생한다. 오르가즘에 이어서, 전신 쾌감, 행복감 및 근육 이완의 감각인 해소가 있게 된다. 이 단계 동안, 여성은 추가적인 자극에 거의 즉시 반응할 수 있다.
성반응 주기는 교감신경계 및 부교감신경계 사이의 예민하고 균형잡힌 상호작용에 의해 조절된다. 혈관수축은 대개 부교감신경성(콜린성) 유출에 의해 조절되고, 오르가즘은 주로 교감신경성(아드레날린성) 유출에 의해 조절된다. 이러한 반응들은 피질적 영향에 의해서 또는 손상된 호르몬, 신경 또는 혈관의 기작에 의해서 용이하게 저해된다. 성적 반응의 장애는 주기 단계중 하나 이상에 관련될 수 있다. 일반적으로, 독립적으로 영향받을 수도 있지만, 욕망, 각인 및 쾌감의 주관적 성분, 및 퍼포먼스(performance), 혈관수축 및 오르가즘의 객관적 성분 둘 다가 저해된다. 성기능장애는 평생적일 수 있거나(효과적인 퍼포먼스가 전혀 없음, 일반적으로 정신내적 충돌로 인함), 후천적(통상적인 기능 기간 이후에)일 수 있고; 일반화되거나 특정한 상황 또는 특정한 파트너로 제한되고; 전체 또는 부분적일 수 있다.
성욕 감소 장애는 성적 환상 및 성적 활동에 대한 욕망이 끊임없이 또는 되풀이하여 감소되거나 존재하지 않아서 두드러진 곤란 또는 대인관계 어려움을 유발하는 장애이다. 성욕 감소 장애는 평생적일 수 있거나 후천적일 수 있고, 일반적이거나(전체적) 상황에 따라(파트너-특이적) 달라질 수 있다. 성적 욕망은 뇌 활동(가변저항적 주기 형태로 작동하는 "발전기" 또는 "모터"), 불완전하게 제한된 호르몬적 환경, 및 성적 열망과 자극을 포함하는 인식 스크립팅(scripting)에 기초한 복잡한 정신신체적 과정이다. 이러한 성분들의 불일치로 인해 성욕 감소 장애가 초래된다.
성욕 감소 장애의 후천적 형태는 통상적으로 오래 지속된 관계에서의 권태 또는 불행감, 우울(이것은 종종 남성의 성교 불능 또는 여성의 흥분 저해에 이르기보다는 성에 대한 관심이 감소되는 것에 이르게 된다), 알콜 또는 정신활성 약물에 대한 의존성, 처방약(예를 들면, 항고혈압제, 항우울제)으로부터의 부작용, 및 호르몬 결핍에 의해 유발된다. 이러한 장애는 성반응 주기의 각인 또는 오르가즘 단계에서 손상된 성기능에 버금갈 수 있다.
성욕 감소 장애의 증상 및 징후는 환자가 통상적인 에로틱 상황에서도 성에 대한 관심이 없음을 호소하는 것을 포함한다. 이러한 장애는 통상적으로 종종 심각한 부부 갈등을 유발하는 드문 성적 활동과 관련된다. 일부 환자는 그의 파트너를 만족시키기 위해 매우 자주 성적인 만남을 갖고 퍼포먼스에서 어려움이 없지만 계속해서 성적으로 냉담하다. 권태가 원인인 경우, 통상적인 파트너와의 성교 빈도가 감소하지만, 성욕은 다른 파트너와는 보통이거나 더 강할 수 있다(상황에 따른 형태).
개인적 곤란 또는 대인적 문제를 유발시키는 임상적으로 중요한 성기능장애는 대부분 신체적 장애의 직접적인 생리적 영향에 의해 완전히 설명된다. 신체적 장애로 인한 성기능장애는 통상적으로 일반화된다(정해진 파트너 또는 상황에 특이적이지 않음). 이것은 환자의 병력, 신체 검사 또는 실험실 평가로부터의 증거가 기능장애를 생리적으로 설명할 수 있는 경우 및 장애를 더 잘 설명할 수 있는 정신적 장애가 배제될 수 있는 경우에 진단될 수 있다. 잠재적인 신체적 장애의 해결은 종종 성기능장애의 해결 또는 개선으로 귀결된다. 성기능장애의 원인이 심리적 및 신체적 원인의 조합인 경우, 적절한 진단은 조합된 원인들로 인한 성기능장애이다.
성 무쾌감증(성적 활동에서 쾌감이 감소되거나 결여됨)은 공식적인 진단법은 아니다. 쾌감을 잃음으로써 거의 항상 욕구를 잃게 되므로(욕구를 먼저 잃을 수도 있다) 항상 성욕 감소 장애의 하류로 분류된다. 무쾌감증이 후천적이고 일반적이라면(모든 상황에서 모든 파트너와의 관계에서) 그의 원인은 우울증 또는 약에 있거나, 무쾌감증이 한명의 파트너 또는 하나의 상황에 제한된다면 원인은 대인관계가 되거나, 무쾌감증이 평생적이라면 가족관계 장애 또는 유년기적 충격으로 인한 억압적 요인(예를 들면, 죄의식, 부끄러움)이 그 원인이 된다. 성 혐오증은 평생적인 경우에 가능한 진단이 된다.
성적 흥분 장애는 성적 활동의 완결까지 성적 흥분의 윤활-팽창 반응에 도달하거나 이를 유지시킬 수 없는 지속적이거나 반복적인 무능력이다. 이러한 장애는 적절한 초점, 강도 및 성자극의 지속에도 불구하고 발생한다. 이러한 장애는 평생적이거나, 더욱 통상적으로는 후척적이면서 일정한 파트너로 제한될 수 있다. 일부 여성이 흥분의 부족을 보고하지만, 환자들의 불만은 주로 오르가즘의 결여에 관한 것이다.
여성들은 그들의 생애에 걸쳐 오르가즘에 도달할 수 있지만, 종종 파트너의 상대적인 부족 및 치료되지 않는 생리적 변화(예를 들면, 질 점막의 퇴화의 결과로 인한 건조 및 고통스러운 성교)로 인해 60세 이후에는 성적 활동이 감소된다.
생리적 변화가 질 및 음핵 뿐만 아니라 다른 성 기관에서 발생하기 시작할 때까지 각인이라는 여성 성반응 단계는 욕망의 단계와 쉽게 구별되지 않는다. 성적 흥분 및 쾌감은 음핵, 음순 및 질벽의 충혈, 증가된 질의 윤활 및 질관의 확장에 이르게 되는 혈관 및 신경근 작용의 조합에 의해 동반된다(참조: Levin, R. J., Clin. Obstet. Gynecol., 1980:7;213-252; Ottesen, B., Gerstenberg, T., Ulrichsen, H. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1983:13;321-324; Levin, R. J., Exp. Clin. Endocrinol., 1991:98;61-69; Levin, R.J., Ann. Rev. Sex Res., 1992:3;1-48; Masters, W. H., Johnson, V. E., Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999:54;385-391).
질의 충혈은 여출이 발생하게 하고 이러한 과정은 증가된 질의 윤활을 초래하게 된다. 여출은 혈장이 상피세포를 통해 또한 질의 표면 위로 흐르게 하고, 이러한 유동의 추진력은 각인된 상태 동안 질의 모세관 층상에서의 증가된 혈류이다. 또한, 충혈로 인해, 특히 질관 말단의 2/3에서 질의 길이 및 관의 직경이 증가하게된다. 질의 관 확장은 질 벽의 평활근 이완 및 골반저 근육의 골격근 이완의 조합에 의한다. 질경련과 같은 일부 성교 동통 장애는 적어도 부분적으로는 질의 확장을 방해하는 부적절한 이완에 의한 것으로 생각되나, 이것이 주로 평활근 또는 골격근의 문제인지를 확인해야 한다(참조: Masters, W. H., Johnson, V. E. Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, L., Urology, 1999:54;385-391).
FSD의 범주는 욕망, 각인 및 오르가즘의 보통 여성의 성반응 단계에 FSD를 대비시킴으로써 가장 잘 정의된다. 욕망 또는 성적 충동은 성적 표현을 위한 추진력이 된다. 욕망 또는 성적 충동의 표현은 흥미를 가진 파트너와의 교제중에 또는 다른 에로틱한 자극에 노출될 때의 성적 생각을 종종 포함한다. 각인은 성적 자극에 대한 혈관 반응이고, 각인의 중요한 요소는 질의 윤활 및 질의 신장이다. 오르가즘은 각인 동안 최고조에 이른 성적 긴장 상태의 해제이다.
따라서, FSD는 여성이 욕망, 각인 또는 오르가즘과 같은 임의의 이러한 단계중에 부적합하거나 만족스럽지 못한 반응을 갖는 경우에 발생한다. FSD의 범주는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성교 동통 장애를 포함한다.
성욕 감소 장애는 여성이 성적인 욕망이 전혀 또는 거의 없고 성적인 생각 또는 환상을 전혀 또는 거의 갖지 않는 경우에 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 자연적인 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인한 낮은 테스토스테론 수준에 의해 유발될 수 있다. 다른 원인은 질병, 약물 치료, 피로감, 우울증 및 불안을 포함한다.
성적 흥분 장애(FSAD)는 성적 자극에 대한 부적합한 생식기 반응으로 특징된다. 생식기가 보통의 성적 각인을 특징으로 하는 충혈을 수행하지 않는다. 질 벽이 불량하게 윤활되어 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 성적 흥분 장애는 폐경기에 또는 출산 후 및 수유 기간 동안 에스트로겐이 감소하는 것에 의할 뿐만 아니라 당뇨병 및 동맥경화증과 같은 혈관적 성분에 의한 질병에 의한 것일 수 있다. 다른 원인은 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제(예를 들면, SSRIs) 또는 항고혈압제에 의한 치료로부터 유래된다.
성교 동통 장애(성교 불쾌증 및 질경련을 포함한다)는 삽입으로부터 발생하는 통증으로 특징되고, 윤활, 자궁내막증, 골반 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 비뇨기관 문제를 감소시키는 약물 치료에 의해 유발될 수 있다.
성교 불쾌증은 고통스런 성교 또는 미수된 성교이다. 성교 불쾌증은 통상적으로 초기에 발생하지만 또한 성교 이전, 성교 동안 또는 성교 이후에 발생할 수 있다. 원인은 건조 및 점막의 박화를 수반하는 폐경기 퇴화를 포함한다. 성교 동안 또는 성교 이후의 고통이 주요한 불만이다.
FSD의 유병률은, 이러한 용어가 일부 측정하기 어려운 여러 유형의 문제를 포괄하기 때문에, 또한 FSD 치료에 대한 관심이 상대적으로 최근에 발생했기 때문에 평가하기 어렵다. 다수의 여성의 성 문제는 여성의 노화 과정과 직접적으로 또는 당뇨병 또는 고혈압과 같은 만성 질병과 관련이 있다.
상이한 평가 기준을 사용하여 부분적으로 설명되는 FSD의 보고된 발병률 및 유병률에는 큰 편차가 있지만, 대부분의 연구가들은 다른면에서는 건강한 여성의 상당 비율이 FSD 부분군중 하나 이상의 증상을 갖는다고 보고하고 있다. 예로서,커플들의 성기능장애를 비교하는 연구에서 남성의 40%가 발기 또는 사정 기능장애를 갖는 것에 비해 여성의 63%가 흥분 장애 또는 오르가즘 장애를 갖는 것으로 나타났다(참조: Frank, E., Anderson, C. & Rubinstein, D., N. Engl. J. Med., 11:229;111-115). 그러나, 여성 성적 흥분 장애의 유병률은 조사마다 상당히 다르다. 최근의 조사(National Health and Social Life Survey)에서는 19%의 여성이 윤활에 어려움이 있는 것으로 보고된 반면, 외래 부인과 클리닉에서는 14% 여성이 윤활과 관련된 유사한 어려움을 갖는 것으로 보고되었다(참조: Rosen, R., Taylor, J., Leiblum, S. et al., J. Sex Marital Ther., 1993:19;171-188).
여러 가지 연구들은 또한 감소된 질 윤활을 비롯한, 당뇨병이 있는 여성의 성적 흥분과 관련된 장애를 보고하였다(참조: Wincze, J. P., Albert, A. & Bansal, S., Arch. Sex Behav., 1993: 22; 587-601). 신경병증과 성기능장애 사이에는 연관성이 없었다. 또한, 다수의 연구가 전체 여성의 11 내지 48%가 연령에 따라 감소된 성적 욕망을 가질 수 있음을 나타냈다. 마찬가지로, 여성의 11 내지 50%가 각인 및 윤활과 관련된 문제를 갖는 것으로 보고되었고, 결국 이들은 성교에 의한 고통을 경험한다. 질경련은 아주 흔하지 않아서 약 1%의 여성에 영향을 미친다. 성경험을 한 여성에 대한 연구는 5 내지 10%의 여성이 주로 오르가즘을 경험하지 않는다고 상술하였다. 다른 10%는 드물게 오르가즘을 경험하고 다른 10%는 오르가즘을 일정하지 않게 경험한다(참조: Spector, I. P. & Carey, M. P., Arch. Sex. Behav., 1990: 19; 389-408).
FSAD는 폐경 이전, 폐경 근방 및 폐경후(±HRT) 여성에 영향을 미치는 높은유병률의 성기능장애이다. 우울증, 심혈관 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수적 질환과 관련된다. FSAD의 주요 결과는 충혈/팽창의 결핍, 윤활 결핍 및 쾌감적 생식기 감각의 결핍이다. FSAD의 부수적 결과는 감소된 성적 욕망, 성교 동안의 통증 및 오르가즘 달성의 어려움이다. 최근에 FSAD의 증상을 갖는 환자의 적어도 일부에 대해 혈관적 근거가 있음이 가설되었고(참조: Goldstein, L. & Berman, J. R., Int. J. Impot. Res., 1998:10;S84-S90) 동물에 대한 데이터가 이러한 관점을 지지하였다(참조: Park, K., Goldstein, I., Andry, C., et al., Int. J. Impotence Res., 1997:9;27-37).
호르몬인 에스트로겐은 그의 투여가 바람직하지 않을 수 있는 다른 영향과 관련됨에도 불구하고 남성 및 여성 둘 다의 혈관 시스템에 깊은 영향을 준다. 에스트로겐은 혈관 확장을 증가시키고 상해에 대한 혈관의 반응 및 동맥경화증의 발달을 저해한다. 에스트로겐 유도된 혈관 확장은 에스트로겐이 투여된 지 5 내지 20분 후에 발생하고 유전자 발현의 변화에 따라 달라지지 않고, 이러한 에스트로겐의 작용은 종종 "비유전성"으로 언급된다. 혈관 손상에 대한 반응의 에스트로겐 유도된 저해 및 동맥경화증에 대한 에스트로겐의 예방적 영향은 에스트로겐 처방후 일정 시간 또는 날에 걸쳐 발생하고, 혈관 조직의 유전자 발현 변화에 따라 달라지고, 이러한 작용은 종종 "유전성"이라 칭한다.
2개의 에스트로겐 수용체인 에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β가 존재하고, 이들 둘 다 거대 조직인 스테로이드 호르몬 수용체의 일원이다(참조: Walter P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93; Kuiper G. G. J. M.,et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30). 에스트로겐 수용체 α및 β는 상당한 상동관계를 갖고, 모든 스테로이드 호르몬 수용체와 같이, 활성화되는 경우 유전자 발현을 변화시키는 전사 인자이다(참조: Walter P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93; Kuiper G. G. J. M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30; Shibata H., et al., Recent Prog Horm Res 1997;52:141-65; Evans R. M., Science 1988;240:889-95; Brown M., Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:101-12). 혈관은 복잡한 구조체이고, 혈관벽은 평활근 세포 및 내피 세포 막을 함유한다. 혈관 내피 세포 및 평활근 세포는 높은 친화력으로 에스트로겐을 결합시키고(참조: Mendelsohn M. E., et al., Curr Opin Cardiol 1994;9:619-26; Farhat M. Y., et al., FASEB J 1996;10:615-24) 에스트로겐 수용체 α는 여성 및 남성 둘 다의 혈관 세포 유형에서(참조: Karas R. H., et al., Circulation 1994;89:1943-50; Losordo D. W., et al., Circulation 1994;89:1501-10; Venkov C. D., et al., Circulation 1996;94:727-33; Kim-Schulze S., et al., Circulation 1996;94:1402-7; Caulin-Glaser T., et al., J Clin Invest 1996;98:36-42) 뿐만 아니라 심근 세포에서(참조: Grohe C., et al., FEBS Lett 1997;416:107-12) 발견되었다.
에스트로겐 수용체 α는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포의 특이적 목표 유전자를 활성화시킨다(참조: Karas R. H., et al., Circulation 1994;89:1943-50; Venkov C. D., et al., Circulation 1996;94:727-33; Kim-Schulze S., et al., Circulation 1996;94:1402-7; Caulin-Glaser T., et al., J Clin Invest1996;98:36-42; Koike H., et al., J Vasc Surg 1996;23:477-82). 에스트로겐 수용체 β는 에스트로겐 수용체 α와는 구조적으로 또한 기능적으로 구별된다. 기능성 에스트로겐 수용체 β는 또한 심근 세포에 존재하고, 여기서 산화 질소 합성의 발현을 조절한다.
폐경전 여성에게 있어서, 난소에 의해 제조된 17β-에스트라디올이 주요한 조절 에스트로겐이다. 혈청 에스트라디올의 농도는 청소년기 이전의 소녀인 경우 낮고, 초경기에 증가된다. 여성에게 있어서, 에스트라디올의 농도는 난포 단계에서 약 100pg/mL(367pmol/L) 내지 배란 단계에서 약 600pg/mL(2200pmol/L)의 범위이다. 상기 농도는 임신중에는 거의 20,000pg/mL(70,000pmol/L)까지 증가될 수 있다. 폐경 이후에, 혈청 에스트라디올의 농도는 유사한 연령의 남성과 유사하거나 그보다 낮은 값[5 내지 20pg/mL(18 내지 74pmol/L)]으로 떨어진다(참조: Yen, S. S. C. and Jaffe, R. B. eds, Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 1991).
에스트로겐의 영향이 혈관에 이로움을 제공할 수 있는 반면, 폐경후 여성의 질의 위축을 방해하고 반대로 되게 한다. 에스트로겐 단독 투여는 해로운 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 유방암은 호르몬-의존성 질환이다. 에스트로겐 교체를 전혀 받지 않은, 기능성 난소를 갖지 않은 여성은 유방암이 발병되지 않는다. 이 질환에 대한 여성 대 남성의 비율은 약 150:1이다. 일군의 조사 결과는 호르몬이 상기 질환의 촉진제로서 중요한 작용을 함을 나타낸다. 대부분의 상피 악성종양에대하여, 발병률 대 연령의 로그-로그 도표는 일생동안 해마다 직선의 증가를 나타낸다. 유방암에 대한 유사한 도표는 동일한 직선 증가를 보이지만 기울기의 감소가 폐경기 연령에서 시작한다. 유방암 발병률에 대한 주요한 영향을 갖는 여성 생애중 3회의 시기는 초경기, 첫 번째 정상 기간이 다 찬 임신기, 및 폐경기이다. 16세에 초경을 경험한 여성은 12세에 초경을 경험한 여성의 일생동안의 유방암 위험률의 50 내지 60%만을 갖는다. 마찬가지로, 중년(52세)의 10년 전에 자연적으로 또는 수술로 유도되었는지의 여부와 상관없이 폐경이 발생하게 되면 일생동안의 유방암 위험률이 약 35%만큼 감소된다. 아이를 낳지 않은 여성과 비교할 때, 18세까지 첫 번째 정상 기간이 다 찬 임신을 한 여성은 30 내지 40%의 유방암의 위험률을 갖는다. 따라서, 월경기의 길이, 특히 첫 번째 정상 기간이 다 찬 임신 이전에 발생한 월경기의 비율은 유방암의 전체 위험률의 실질적인 성분이다. 이러한 인자는 상이한 지역에서의 유방암 빈도의 70 내지 80%의 편차를 설명할 수 있다.
국제적인 편차는 호르몬성 발암에 대한 가장 중요한 단서를 제공하였다. 북부 아메리카에서 80세까지 산 여성은 침습성 유방암이 발병할 확률이 1/9이다. 아시아 여성은 북부 아메리카 또는 서부 유럽 여성의 유방암 위험률의 1/15 내지 1/10을 갖는다. 아시아 여성은 실질적으로 낮은 에스트로겐 및 프로게스테론 농도를 갖는다. 서양의 환경에 사는 아시아 여성이 서양의 대응하는 여성과 동일한 위험률을 갖기 때문에 이러한 차이점은 유전적 원리로는 설명될 수 없다. 서양의 여성들은 또한 아시아에 사는 아시아 여성과 키 및 체중이 매우 상이하고, 키 및 체중은 초경 연령의 중요한 조절 요소이고 에스트로겐의 혈장 농도에 실질적인 영향을 미친다(참조: Lippman, M. E., Breast Cancer, Chapter 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998). 따라서, 에스트로겐이 건강을 유지하는 작용을 한다는 이로운 영향에도 불구하고, 에스트로겐의 투여는 또한 유방암의 증가된 위험률과 같은 대상의 건강에 악영향을 초래할 수 있다.
폐경은 미국에서 평균 50 내지 51세에 자연적으로 발생한다. 난소가 노화됨에 따라서, 하수체성 고나도트로핀[난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체화 호르몬(LH)]에 대한 반응이 감소하여, 초기에는 짧은 난포 단계(따라서, 더욱 짧은 월경 주기), 더욱 적은 배란, 감소된 프로게스테론 생성, 및 주기에서의 더 큰 불규칙성을 초래한다. 결과적으로, 난포는 반응하지 못하고 에스트로겐을 제조하지 않는다. 여성이 생식 단계를 통과하는 전이 상태는 폐경기 이전에 시작된다. 이를 많은 사람들은 폐경기라고 하기도 하지만, 갱년기 또는 폐경전후기라고 한다.
조기 폐경은 40세 이전에 발생하는 미지 원인의 난소 손상을 말한다. 이는 흡연, 높은 곳에서의 생활 또는 불량한 영양 상태와 관련이 있을 수 있다. 인공적인 폐경은 난소절제술, 화학요법, 골반의 방사선조사 또는 난소 혈액 공급을 손상시키는 임의의 과정으로부터 초래될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 여성의 성기능장애를 치료하기 위해 작용한다. 이러한 효과는 에스트로겐 투여과 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시키면서 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 달성된다.
여성 대상의 성기능장애의 치료를 위한 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)를 상승시키는 시약과 함께 조합하여 투여될 수 있다. cGMP의 수준을 상승시키는 시약은 잘 알려져 있고 여러 메카니즘중 임의의 것을 통해 작용할 수 있다. 효소를 선택적으로 저해하는 시약은 주로 cGMP 파괴에 관여하고, 예를 들면 cGMP-의존성 포스포디에스터라제가 하나의 예를 구성한다.
특히, 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제(cGMP PDE) 저해제는 협심증, 고혈압 및 울혈성심부전과 같은 질환을 치료하기 위한 심혈관제로서 널리 공지되어 있다. 더욱 최근에는, 유형 V의 포스포디에스터라제(cGMP PDEv)를 저해할 수 있는 cGMP PDE 저해제가 특히 경구 투여에 의해 남성의 발기 기능장애의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 특히 미국을 지정한 국제 특허 공개공보 제 WO 94/28902 호로서 공개된 PCT/EP94/01580 호를 참조한다.
본 발명은 에스트로겐 촉진제/길항제를 포함하는 여성 성기능장애의 치료를 위한 약학 조성물 및 이러한 조성물을 함유하는 키트를 제공하고자 한다.
도 1은 인간 에스트로겐 수용체에 대한 PPTN 및 17β-에스트라디올의 로그-선형 경쟁 결합 도표이다. X-축은 수용체에 결합된 방사선 표지된 에스트로겐의 백분율을 나타낸다. Y-축은 첨가된 리간드의 몰 농도를 나타낸다. 값은 평균±SEM이다.
본 발명은 여성 성기능장애를 치료하기에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 에스트로겐 촉진제/길항제, 및 경우에 따라 cGMP 상승제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 이루어진다.
본 발명의 두 번째 양태는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교 불쾌증 및 질경련을 비롯한 여성 성기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 여성 대상에게, 바람직하게는 폐경후 여성 대상에게 효과량의 에스트로겐 촉진제/길항제의 투여하고, 경우에 따라 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제를 동시-투여함을 포함한다.
본 발명의 세 번째 양태는 여성 성기능장애를 치료하기 위한 에스트로겐 촉진제/길항제 및 방법이 효과적이면서 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시키는 것이다.
네 번째 양태로서, 본 발명은 소비자, 바람직하게는 폐경후 여성 대상이 여성의 성기능장애를 치료하기 위해 사용하는 키트를 제공하는 것이다. 이러한 키트는 (a) 에스트로겐 촉진제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 경우에 따라, (b) cGMP 상승제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 경우에 따라, (c) 여성 성기능장애를 치료하기 위해 약학 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 지침서를 포함한다. 이러한 지침서는 또한 키트가 여성 성기능장애 치료용이면서 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시킴을 나타낼 수 있다. 키트가 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제를 포함하는 경우, 이들 물질은 경우에 따라 동일한 약학 조성물로 혼합될 수 있다.
다섯 번째 양태로서, 본 발명은 바람직하게는 폐경후 여성 대상의 여성 성기능장애 치료용 약제의 제조를 위한 에스트로겐 촉진제/길항제 및 경우에 따라 cGMP상승제의 용도를 제공한다. 이러한 징후는 또한 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시키면서 약제에 의해 치료된다.
본 발명은 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다. 달리 언급되지 않으면, 하기 용어들은 하기 정의된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "제한하다", "치료하다" 및 "치료"라는 용어는 "제한함" 및 "치료함"으로서 교환될 수 있고, 본원에 사용된 경우 예방적 및 고식적 치료 또는 예방적 또는 고식적 치료를 제공하는 행위를 포함한다.
"에스트로겐과 관련된 부작용"은 여성의 유방 압통, 팽창, 두통, 증가된 혈액 응고 및 월경을 포함한다. 방해되지 않는 에스트로겐 요법은 자궁내막 암종의 위험성을 증가시킨다. 장기간의 에스트로겐 요법을 받은 여성은 수반되는 프로제스틴에 의해 반전되지 않는 증가된 위험성을 가질 수 있다(참조: N Engl J Med 1995;332:1589).
"폐경후 여성"이라는 용어는 폐경기를 지난 고령의 여성 뿐만 아니라 자궁이 적출되거나 일부 다른 이유로 에스트로겐 생성이 억제된 여성, 예컨대 코르티코스테로이드를 장기간 투여 받거나, 쿠션 신드롬(Cushion's Syndrome)으로 고통받거나, 생식선 이형성을 갖는 여성을 포함하는 것으로 정의된다.
"유방암"은 유방의 관 및 엽을 정렬시키는 상피 세포의 악성 증식으로서 정의된다.
에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제 혼합물의 "동시-투여"는 이들 성분이 조성물로서 함께 도는 동일한 단일 투여 형태의 일부로서 투여될 수 있음을의미한다. "동시-투여"는 또한 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제를 별도로 투여하지만 동일한 치료 프로그램 또는 요법의 일부로서 투여함을 포함한다. 성분들은 본질적으로 동일한 시기에 투여될 필요는 없지만, 필요한 경우 동일한 시게에 투여될 수 있다. 따라서, "동시-투여"는, 예를 들면 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제를 별도의 투여형이지만 동시에 투여함을 포함한다. "동시-투여"는 또한 상이한 시기에 임의의 순서로 별도로 투여함을 포함한다. 예를 들면, 적절한 경우, 환자는 아침에 치료 성분중 하나 이상 및 저녁에 다른 성분중 하나 이상을 섭취할 수 있다.
"에스트로겐 촉진제/길항제"는 모든 경우가 아닌 일부 경우에 에스트로겐이 수용되는 동일한 수용체중 일부에 영향을 주는 화합물이고, 이는 에스트로겐을 방해하거나 차단한다. 이것은 또한 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)"로서 공지되어 있다. 에스트로겐 촉진제/길항제는 또한 일부 에스트로겐 수용체에서 약간의 에스트로겐적 활성을 가짐에도 불구하고 항에스트로겐약이라고 지칭될 수 있다. 에스트로겐 촉진제/길항제는 결국 "순수한 항에스트로겐약"으로서 통상적으로 언급되는 것은 아니다. 촉진제로서 또한 작용할 수 있는 항에스트로겐약은 유형 I 항에스트로겐약으로 지칭된다. 유형 I의 항에스트로겐약은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 연장된 기간 동안 세포핵에 단단히 결합시키지만 손상된 수용체는 교체된다(참조: Clark, et al., Steroids 1973;22:707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975;3:233).
에스트로겐 촉진제/길항제 및 경우에 따라 cGMP 상승제가 투여되거나 동일한조성물의 일부로서 또는 별도의 약학 조성물로서 동시-투여되는 경우, 이들은 여성 성기능장애를 치료하는데 효과적이다. 여성 성기능장애를 치료함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 질환을 치료하기에 적합하다. 이러한 질환은 여성 성적 흥분 장애; 성욕 감소 장애; 성 무쾌감증; 성교 불쾌증 및 질경련과 같은 각인, 동통 및 오르가즘적 장애를 포괄한다. 본 발명의 에스트로겐 촉진제/길항제 및 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제는 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신 사용을 위해, 본원의 화합물은 통상적인 방법에 따른 비경구적(정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내 또는 경피) 또는 장내(예를 들면, 경구 또는 직장내) 전달용으로 제형화될 수 있다. 정맥내 투여는 일련의 주사 또는 오랜 기간 동안의 연속 주입에 의한 것일 수 있다. 주사에 의한 투여 또는 불연속적으로 간격을 둔 다른 경로의 투여가 1주일에 1회 내지 1일에 1회 내지 3회 범위의 간격으로 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기재된 화합물을 포함한다. 이 화합물은 하기에 제시된 화학식 1, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸, (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클, (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클, 또는 (g) 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리 시스템(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다)이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b) 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 융합되고, 1 내지 3개의 치환기로 탄소 원자 상에서 독립적으로 임의로 치환되고, R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소 상에서 독립적으로 임의로 치환된(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이다), 또는 (c) 브릿지되거나 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로치환된 바이사이클릭 아민이거나;
Z1및 G는 조합되어일 수 있고;
W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) C1-C4디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리, (d) H, 또는 (e) C1-C6알킬이거나, (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
선형 또는 고리 형태인 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미하거나, 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예(지정된 길이가 특정한 예를 포함하는 것으로 간주)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이다.
알콕시는 산소를 통해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬을 나타낸다. 이러한 알콕시 기의 예(지정된 길이가 특정한 예를 포함하는 것으로 간주)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시이다.
명명법중 본원에 사용된 삽입구의 - 또는 + 기호는 평면 편광이 특정한 입체이성질체에 의해 회전되는 방향을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시되고, 하기 화학식 1a로 나타낸다:
상기 식에서,
G는또는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고,
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 특히 바람직한 화합물은 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시되어 있다. 이러한 화합물의 구조는 하기에 화학식 2로 나타낸 화합물, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다:
상기 식에서,
R1A및 R2A는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질 기이다.
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는, 타목시펜(에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸,(Z)-2-,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)), 미국 특허 4,536,516 호에 개시된 다른 화합물인 4-하이드록시 타목시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4-위치에서 하이드록시 기를 갖는 타목시펜), 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 다른 화합물인 랄옥시펜(메타논, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-,하이드로클로라이드), 미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 다른 화합물인 토레미펜(에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-,(Z)-,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)), 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 다른 화합물인 센트크로만(1-[2-[[4-(-메톡시-2,2-,디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘), 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 다른 화합물인 이독시펜(피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시] 에틸]), 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 다른 화합물(6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올), 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 다른 화합물, [4-[2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, 및 국제 특허 공개공보 제 WO 95/10513 호에 개시된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 합성법이 문헌(Willson, et al., J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552)에 개시된 GW 5638 및 GW 7604를 포함한다.
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 EM-652(하기 화학식 3으로 나타냄) 및 EM-800(하기 화학식 4로 나타냄)을 포함한다. EM-652 및 EM-800의 합성법 및 다양한 거울상이성질체의 활성은 문헌(Gauthier et al., J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122)에 기재되어 있다:
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 하기 화학식 5 및 6의 화합물, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체를 비롯한, TSE-424 및 미국 특허 제 5,998,402 호, 제 5,985,910 호, 제 5,780,497 호 및 제 5,880,137호, 유럽 특허 출원 공개공보 EP 0802183 A1 호에 개시된 다른 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭) 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화된 에테르로부터 선택되고,
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭) 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되나,
단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
s는 2 또는 3이고,
YA는 (a) 잔기[여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]; (b) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 5원 헤테로사이클, (c) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클, (d) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 7원 헤테로사이클, 또는 (e) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)- 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 브릿지되거나 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 5 또는 6에서,
R1B가 H, OH, C1-C12에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 및 할로겐으로부터 선택되고,
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B가 독립적으로 H, OH, C1-C12에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 선택되나,
단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
XA가 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
YA가 잔기[여기서, R7B및 R8B는 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나, -(CH2)w-(여기서, w는 2 내지 6의 정수이다)에 의해 조합되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -HNCO(C1-C4)알킬, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 고리를 형성한다]인 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다.
연결된 R7B및 R8B에 의해 형성된 상기 언급된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 5 및 6의 가장 바람직한 화합물은, 하기 화학식 5a의 화합물인 TSE-424를 비롯하여, R1B가 OH이고, R2B내지 R6B가 상기 정의된 바와 같고, XA가 Cl, NO2, CN, CF3또는 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, YA가 잔기이고, 상기 잔기의 R7B및 R8B가 -(CH2)t-(여기서, t는 4 내지 6의 정수이다)로서 함께 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -HNCO(C1-C4)알킬, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 고리를 형성하는 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급-암모늄 염 및 전구체이다:
본 발명의 에스트로겐 촉진제/길항제의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 화합물 자체 또는 그의 임의의 에스테르로 형성될 수 있고, 약학 분야에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설폰산(나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 시약을 포함), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기산 또는 유기산, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산에 의해 형성될 수 있다.
상기 논의된 본 발명의 에스트로겐 촉진제/길항제는 산 부가염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 화합물이 염기성이면 상기 기재된 바와 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 편리하게 형성된다. 이러한 염은 적합한 온도에서 높은 수율로 신속하게 형성되고, 종종 합성의 최종 단계로서 적합한 산성 세정으로부터 화합물을 단순히 단리함으로써 제조된다. 염-형성 산은 적합한 유기 용매, 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매에 용해된다. 다른 한편으로는, 본 발명의 화합물이 자유 염기 형태인 것이 바람직하다면, 통상적인 실행에 따라서 염기성의 최종 세정 단계로부터 단리된다. 하이드로클로라이드염을 제조하기 위한 바람직한 기술은 자유 염기를 적합한 용매에 용해시키고 분자체 상에서 용액을 완전히 건조시키고, 염화 수소 기체를 용액을 통해 버블링시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트 염이다. 또한, 에스트로겐 촉진제/길항제의 무정형을 투여하는 것이 가능한 것으로 인지된다.
여성 성기능장애의 치료를 위한 cGMP 상승제가 본 발명의 에스트로겐 촉진제/길항제와 함께, 별도로 또는 단일 조성물로 동시-투여될 수 있다.
남성 대상의 성기능장애의 치료를 위한 cGMP 상승제가 본 발명의 에스트로겐 촉진제/길항제와 함께, 별도로 또는 단일 조성물로 동시-투여될 수 있다.
cGMP 상승제로서 바람직한 것은 cGMP PDE 저해제이다. 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제(cAMP PDEs)가 아닌 cGMP PDEs에 선택적이고/이거나 cGMP PDEv동위효소의 선택적인 저해제인 cGMP PDE 저해제가 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 cGMP PDE 저해제는 미국 특허 제 5,250,534 호, 제 5,346,901 호, 제 5,272,147 호 및 특히 미국을 지정국으로 한 국제 특허 공개공보 제 WO 94/28902 호에 개시되어 있고, 이들은 각각 본원에 참고로 인용된다.
바람직한 cGMP PDEv(또한 PDE5로 지칭된다) 저해제는 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 어느 한 쪽을 함유하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H; C1-C3알킬; C1-C3퍼플루오로알킬; 또는 C3-C5사이클로알킬이고;
R2B는 H; C3-C6사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C3퍼플루오로알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R3B는 C3-C6사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6퍼플루오로알킬; C3-C5사이클로알킬; C3-C6알케닐; 또는 C3-C6알키닐이고;
R4B는 OH, NR5BR6B, CN, CONR5BR6B또는 CO2R7B로 임의로 치환된 C1-C4알킬; CN,CONR5BR6B또는 CO2R7B로 임의로 치환된 C2-C4알케닐; NR5BR6B로 임의로 치환된 C2-C4알카노일; NR5BR6B로 임의로 치환된 (하이드록시)C2-C4알킬; OH 또는 NR5BR6B로 임의로 치환된 (C2-C3알콕시)C1-C2알킬; CONR5BR6B; CO2R7B; 할로; NR5BR6B; NHSO2NR5BR6B; NHSO2R8B; SO2NR9BR10B; 또는 메틸로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴이고;
R5B및 R6B는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R11B)-피페라지닐 또는 이미다졸릴 기(여기서 이러한 기는 메틸 또는 OH로 임의로 치환된다)를 형성하고;
R7B는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8B는 NR5BR6B로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
R9B및 R10B는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 또는 4-N(R12B)-피페라지닐 기(여기서 이러한 기는 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, NR13BR14B또는 CONR13BR14B로 임의로 치환된다)를 형성하고;
R11B는 H; 페닐로 임의로 치환된 C1-C3알킬; (하이드록시)C2-C3알킬; 또는 C1-C4알카노일이고;
R12B는 H; C1-C6알킬; (C1-C3알콕시)C2-C6알킬; (하이드록시)C2-C6알킬; (R13BR14BN)C2-C6알킬; (R13BR14BNOC)C1-C6알킬; CONR13BR14B; CSNR13BR14B; 또는 C(NH)NR13BR14B이고;
R13B및 R14B는 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (C1-C3알콕시)C2-C4알킬; 또는 (하이드록시)C2-C4알킬이다.
바람직한 cGMP PDEv저해제는 하기 화학식 8의 구조를 갖는 실데나필(바람직하게는 그의 시트레이트 염)(1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]설포닐]-4-메틸피페라진) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 9의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 10의 화합물인 3-에틸-5-[5-[(4-에틸피페라지노)설포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리드-3-일]-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 포함한다:
화학식 9의 화합물은, 예를 들면 미국 특허 제 5,272,147 호 및 제 5,426,107 호에 개시되어 있다.
또한, cGMP PDEv저해제로서 바람직한 화합물은 본원에 참고로 인용되고 특히 미국을 지정국으로 하여 국제 특허 공개공보 제 WO 95/19978 호로 공개된 PCT/EP95/00183 호에 개시되고, 하기 화학식 11의 구조를 갖는 화합물 및 그의 염 및 용매화물이다:
상기 식에서,
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R1C는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬 C1-C3알킬, 아릴 C1-C3알킬 또는 헤테로아릴 C1-C3알킬을 나타내고;
R2C는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리의 탄소 원자중 하나를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 임의로 치환된 바이사이클릭 고리인(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 탄소 원자 및 경우에 따라 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이다)을 나타내고;
R3C는 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내거나,
R1C와 R3C는 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐 고리를 나타낸다.
화학식 11a의 구조를 갖는 화합물의 바람직한 부분 집합(국제 특허 공개공보 제 WO 95/19978 호에 또한 개시됨)은 하기 화학식 11a의 화합물 및 그의 염 및 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R1C는 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬 C1-C3알킬, 아릴 C1-C3알킬 또는 헤테로아릴 C1-C3알킬을 나타내고;
R2C는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리의 탄소 원자중 하나를 통해 분자의 나머지에 결합된, 임의로 치환된 바이사이클릭 고리인(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 탄소 원자 및 경우에 따라 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이다)을 나타낸다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5 저해제는 EP-A-0463756 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-052004 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 93/06104 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07149 호에 개시된 이성질체성의 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 93/12095 호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 94/05661 호에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 94/00453 호에 개시된 푸린-6-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 98/49166 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 99/54333 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 00/24745 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개공보 제 WO 95/19978 호에 개시된 화합물; 국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호에 개시된 화합물; 및 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07124 호에 개시된 화합물을 포함한다.
상기 공개된 특허원의 내용, 및 특히 일반식 및 거기에 예시된 화합물은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명에 따른 용도에 바람직한 유형 V의 포스포디에스터라제 저해제는 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(EP-A-0463756 호 참조); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(EP-A-0526004호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리 딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개공보 제 WO 98/49166 호 참조); 3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개공보 제 WO 99/54333 호 참조); 3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개공보 제 WO 99/54333 호 참조); 1-[6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 cGMP 실시예 1 참조); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 cGMP 실시예 2 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 cGMP 실시예 3 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 cGMP 실시예 4 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 cGMP 실시예 5 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드 로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351), 즉 국제 특허 공개공보 제 WO 95/19978 호의 실시예 78 및 95의 화합물 뿐만 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 즉 국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07124 호의 실시예 11의 화합물(EISAI); 및 로텔라(Rotella, D. P.)의 문헌(J. Med. Chem., 2000, 43, 1257)의 화합물 3 및 14를 포함한다.
본 발명과 관련하여 유용한 또다른 유형의 cGMP PDE5 저해제는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카복실산,모노소듐 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카복실산,모노소듐 염; 파마프로젝츠(Pharmaprojects) No. 4516[글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)]; 파마프로젝츠 No. 5051[바이에르(Bayer)]; 파마프로젝츠 No. 5064[교와 하코(Kyowa Hakko); 국제 특허 공개공보 제 96/26940 호 참조]; 파마프로젝츠 No. 5069 호[쉐링 플라우(Schering Plough)]; GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010[에이사이(Eisai)]; Bay-38-3045 및 38-9456(바이에르) 및 Sch-51866을 포함한다.
임의의 특정한 cGMP PDE5 저해제의 적합성은, 문헌의 방법을 사용하여 그의 효능 및 선택성을 평가하고, 이어서 표준 약학 실무에 따라 그의 독성, 흡착성, 대사성, 약동학 등을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, cGMP PDE5 저해제는 100nM 미만, 더욱 바람직하게는 50nM 미만, 더더욱 바람직하게는 10nM 미만의 IC50을 갖는다.
cGMP PDE5 저해제에 대한 IC50값은, 예를 들면 유럽 특허 공고공보 제 0463756-B1 호 및 공개공보 제 0526004-A1 호에 기재된 바와 같은 정립된 문헌의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
바람직하게는, 사용된 cGMP PDE5 저해제는 PDE5 효소에 대해 선택적이다. 바람직하게는, 이들은 PDE3에 비해, 더욱 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비해 선택적이다. 바람직하게는, cGMP PDE5 저해제는 PDE3에 비해, 더욱 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비해 100보다 큰, 바람직하게는 300보다 큰 선택비를 갖는다.
선택비는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50값은 정립된 문헌의 방법을 사용하여 결정될 수 있다(참조: S. A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, vol.159, pages 2164-2171).
cGMP 실시예 1
2-(메톡시에틸)-5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에탄올(10mL)중 하기 단계 i)로부터의 생성물(0.75mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(298mg, 1.50mmol) 및 에틸 아세테이트(73㎕, 0.75mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기내에서 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 표제 화합물 164mg을 수득하였다.
출발 물질의 제조
a) 피리딘-2-아미노-5-설폰산
2-아미노피리딘(80g, 0.85mol)을 30분에 걸쳐 발연 황산(320g)으로 나누어 첨가하고 생성된 용액을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응물을 얼음(200g)에 붓고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 얼음/염 욕에서 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 빙수(200mL) 및 차가운 IMS(200mL)로 세정하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 111.3g을 고형물로서 수득하였다. LRMS: m/z 175(M+1)+.
b) 피리딘-2-아미노-3-브로모-5-설폰산
브롬(99g, 0.62mol)을 1시간에 걸쳐 물(600mL)중 단계 a)의 생성물(108g, 0.62mol)의 고온 용액에 적가하여 안정된 환류를 유지시켰다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 냉각시키고 생성된 혼합물을 여과하였다. 고형물을 물로 세정하고 감압하에 건조시켜 53.4g의 표제 화합물을 수득하였다. δ(DMSOd6, 300MHz): 8.08(1H, s), 8.14(1H, s); LRMS: m/z 253(M)+.
c) 피리딘-3-브로모-2-클로로-5-설포닐 클로라이드
물(30mL)중 아질산나트륨(7.6g, 110.0mmol)의 용액을 수성 염산(115mL, 20%)중 단계 b)의 생성물(25.3g, 100.0mmol)의 빙냉 용액에 적가하고 온도를 6℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 70℃에서 진공하에 72시간 동안 건조시켰다. 이러한 고형물, 오염화인(30.0g, 144mmol) 및 옥시염화인(1mL, 10.8mmol)의 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음(100g)에 붓고 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켜 표제 화합물 26.58g을 황색 고형물로서 수득하였다. δ(CDCl3, 300MHz):8.46(1H, s), 8.92(1H, s).
d) 3-브로모-2-클로로-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘
디클로로메탄(150mL)중 1-에틸피페라진(11.3mL, 89.0mmol) 및 트리에틸아민 (12.5mL, 89.0mmol)의 용액을 디클로로메탄(150ml)중 단계 c)로부터의 생성물(23.0g, 79.0mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로메탄:메탄올(99:1 내지 97:3)의 용리 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류 갈색 오일을 정제하여 표제 화합물 14.5g을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
e) 3-브로모-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘
에탄올(100mL)중 단계 d)의 생성물(6.60g, 17.9mmol) 및 소듐 에톡사이드(6.09g, 89.55mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물(100mL)과 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켜 표제 화합물 6.41g을 갈색 고형물로서 수득하였다.
f) 피리딘-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-3-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(60mL)중 단계 e)의 생성물(6.40g, 16.92mmol), 트리에틸아민(12mL, 86.1mmol) 및 팔라듐(0)트리스(트리페닐포스핀)의 혼합물을 100℃ 및 200psi에서 일산화탄소의 분위기하에 18시간 동안 가열시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 97:3)의 용리 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 6.2g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
g) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-3-카복실산
에탄올(25mL)중 단계 f)의 생성물(4.96g, 13.35mmol) 및 수산화나트륨 수용액(25mL, 2N, 50.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 체적의 반까지 감압하에 농축시키고, 에테르로 세정하고, 4N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄(3×30mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켜 표제 화합물 4.02g을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
h) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-1H-3-에틸피라졸-5-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드(60mL)중 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카복사미드(국제 특허 공개공보 제 WO 98/49166 호, 제조 8)(9.2g, 59.8mmol)의 용액을 디클로로메탄(240mL)중 단계 g)의 생성물(21.7g, 62.9mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(10.1g, 66.0mmol) 및 트리에틸아민(13.15mL, 94.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(13.26g, 69.2mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고, 남은 용액을 에틸 아세테이트(400mL)에 붓고, 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(400mL)으로 세정하였다. 생성된 결정상 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 22g을 백색 분말로서 수득하였다.
i) 2-메톡시에틸-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸피라졸-5-카복사미드
1-브로모-2-메톡시에탄(1.72mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)중 단계 h)의 생성물(750mg, 1.56mmol) 및 탄산세슘(1.12g, 3.44mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비점화시켜 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
cGMP 실시예 2
5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4.3-d]피리미딘-7-온
이소프로판올(12mL)중 하기 단계 b)로부터의 생성물(90mg, 0.156mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(156mg, 0.78mmol) 및 에틸 아세테이트(14mg, 0.156mmol)의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 밀봉된 용기내에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(60mL)에 붓고 에틸 아세테이트(60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켜 고무질 물질을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아 (92.6:6.6:0.6)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 표제 화합물 36mg을 베이지색 포움(foam)으로서 수득하였다.
출발 물질의 제조
a) 2-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸피라졸-5-카복사미드
소듐 하이드라이드(64mg, 광유중 60% 분산액, 1.6mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)중 cGMP 실시예 1의 단계 h)로부터의 생성물(1.46mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 3급-부틸-4-[(메틸설포닐)옥시]-1-피페리딘카복실레이트(국제 특허 공개공보 제 WO 93/19059 호)(1.60mmol)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 3일간 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 수용액 사이에 분배시키고 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 310mg을 백색 포움으로서 수득하였다.
b) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-5-카복사미드
트리플루오로아세트산(1.5mL)을 디클로로메탄(2mL)중 상기 단계 a)로부터의 생성물(320mg, 0.48mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 잘 연마시키고 진공하에 건조시켜 백색 고형물을 수득하였다. 포름알데히드(217㎕, 37% 수성, 2.90mmol)를 디클로로메탄(8mL)중 중간체 아만의 용액에 첨가하고, 용액을 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 아세트산(88㎕, 1.69mmol)을 첨가하고, 용액을 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(169mg, 0.80mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아 (91.75:7.5:0.75)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 70mg을 수득하였다.
cGMP 실시예 3
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디클로로메탄(5mL)중 하기 단계 a)로부터의 생성물(250mg, 0.54mmol), 아세트산 구리(II) 일수화물(145mg, 0.72mmol), 벤젠보론산(132mg, 1.08mmol) 및 4Å 분자체(392mg)의 혼합물에 피리딘(0.1mL, 1.08mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 디클로메탄:메탄올:0.88암모니아(97:3:0.5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하고, 에테르:헥산으로 연마하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 이소프로판올:디클로로메탄으로부터 재결정시켜표제 화합물 200mg을 고형물로서 수득하였다.
출발 물질의 제조
a) 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에탄올(160mL)중 실시예 1)의 단계 h)의 생성물(10.0g, 20.8mmol) 및 에틸 아세테이트(2mL, 20mmol)의 용액에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(8.28g, 41.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 밀봉된 용기내에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 디클로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:3:0.5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3.75g을 수득하였다.
cGMP 실시예 4
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티딜)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
하기 단계 h)로부터의 생성물(0.23mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 아세톤(0.01mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(0.51mmol)를 첨가하고, 14시간 동안 계속 교반시켰다. 추가의 아세톤(0.01mL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(0.51mmol)를 첨가하고 4.5시간 동안 추가로 계속 교반시켰다. 출발 물질이 계속 남아서 추가의 아세톤(0.01mL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(0.51mmol)를 첨가하고 추가로 18시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 이어서 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아=94:6:0.6에의한 용리)로 정제하여 생성물을 융점이 162.8 내지 163.6℃인 고형물로서 수득하였다.
출발 물질의 제조
a) 2-프로폭시-5-요오도니코틴산
N-요오도숙신아미드(18.22g, 0.08mol), 트리플루오로아세트산(100mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(25mL)을 2-프로폭시니코틴산(0.054mol)에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 물로부터 추출하고, 유기물을 물(2회) 및 염수(2회)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 적색 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 소듐 티오설페이트 용액(2회), 물(2회) 및 염수(2회)로 세정하고, 재건조시키고(MgSO4), 농축하여 목적하는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
b) N-[3-(아미노카보닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]-5-요오도-2-프로폭시-니코틴아미드
옥살릴 클로라이드(15.9mmol)를 디클로로메탄(20mL)중 단계 a)로부터의 생성물(3.98mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드 3방울을 첨가하였다. 2.5시간 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 의해 3회 공비점화시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(4mL)중에 재현탁시키고 디클로로메탄(10mL)중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카복사미드(국제 특허 공개공보 제 WO 98/49166 호에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 트리에틸아민(7.97mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 2N HCl(2회), 중탄산나트륨 수용액(2회) 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 에테르로 연마시키고, 여과하여 표제 생성물을 고형물로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피(80% 에틸 아세테이트:헥산에 의한 용리)에 의해 정제하여 추가의 생성물을 수득하였다.
c) 3급-부틸 3-요오도-1-아제티딘카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(25mL)중 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제티딘카복실레이트[문헌(Synlett 1998, 379)에 기재된 바와 같이 제조됨; 5.0g, 19.9mmol] 및 요오드화칼륨(16.5g, 99.4mmol)의 혼합물을 100℃에서 42시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크실렌에 의해 공비점화시켰다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄을 용리액으로서 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.26g을 수득하였다.
d) 3급-부틸 3-(3-(아미노카보닐)-5-에틸-4-[[(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)카보닐]아미노]-1H-피라졸-1-일)-1-아제티딘카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10mL)중 단계 b)로부터의 생성물(1.79mmol) 및 단계 c)로부터의 생성물(2.15mmol)의 교반되는 용액에 탄산세슘(3.59mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 의해 물로부터 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피(100% 디클로로메탄으로부터 90% 디클로로메탄/MeOH까지의 구배 용리에 의함)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
e) 3급-부틸 3-[3-에틸-5-(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카복실레이트
단계 d)로부터의 생성물(28.4mmol)을 n-프로판올(200mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(6mL) 및 포타슘 t-부톡사이드(28.4mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 포타슘 t-부톡사이드(14.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(50mL)과 메틸렌 클로라이드(100mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄(2×100mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시켜 고형물로 변화시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트에 의한 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
f) 3급-부틸 3-(3-에틸-7-옥소-5-[2-프로폭시-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-3-피리디닐]-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일)-1-아제티딘카복실레이트
단계 e)로부터의 생성물(0.25mmol)을 트리에틸아민(2mL)에 현탁시키고 트리메틸실릴아세틸렌(0.39mmol) 및 아세토니트릴(2mL, 반응물을 시험하고 용해시키기위해)을 가하였다. Pd(PPh3)2Cl2(0.006mmol) 및 요오드화구리(0.006mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 1시간 후에, 트리메틸실릴아세틸렌(0.19mmol)의 추가분을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(100% 디클로로메탄으로부터 99% 디클로로메탄/메탄올까지의 구배 용리에 의함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
g) 3급-부틸 3-[3-에틸-5-(5-에티닐-2-프로폭시-3-피리디닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카복실레이트
수성 N,N-디메틸포름아미드(2mL, N,N-디메틸포름아미드/0.2mL 물)중 단계 f)의 생성물(0.19mmol)의 용액에 불화칼륨(0.38mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후에 반응물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1N 염산(3회) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
h) 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-2-(3-아제티닐)-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7온
아세톤(50mL) 및 황산(1N, 3mL)중 단계 g)로부터의 생성물(1.44g, 3.0mmol)을 황산수은(268mg, 9.0mmol)로 처리하고 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 20mL로 진공하에 농축시키고, 중탄산나트륨(포화됨, 수성, 20mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드(6×20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 메틸렌 클로라이드(50mL) 및 물(1mL)중의 40% 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에서 증발시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(메틸렌 클로라이드:메탄올:0.88암모니아=95:5:1로 용리) 표제 화합물을 백색의 흡습성 포움(1.65g)(융점 128.5 내지 130.0℃)으로서 수득하였다.
cGMP 실시예 5
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
출발 물질(120mg, 0.28mmol) 및 탄산세슘(274mg, 0.84mmol)을 n-부탄올(4mL)에 용해시키고 질소 분위기하에 분자체와 함께 90℃에서 96시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물(10mL)과 디클로로메탄(10mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(3×15mL)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올:0.88NH3=95:5:0.5 내지 90:10:1을 용리액으로서 사용)로 정제하여 표제 화합물을 융점이 91.6 내지 93.7℃인 무색 유리로서(77mg, 0.18mmol) 수득하였다.
출발 물질의 제조
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
소듐 시아노보로하이드리드(92mg, 1.47mmol)를 메탄올(10mL)중 cGMP 실시예 4의 단계 h)로부터의 생성물(500mg, 0.98mmol) 및 아세트산나트륨(161mg, 1.96mmol)의 교반되는 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 NaHCO3(포화, 수성, 20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3×15mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올:0.88NH3=95:5:0.5 내지 80:20:1을 용리액으로서 사용)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(140mg, 0.33mmol)로서 수득하였다.
상기 cGMP 상승제의 1일 경구 투여량은 약 1mg 내지 약 200mg의 범위일 수있고, 바람직한 범위는 약 20mg 내지 약 100mg이다. 성 활동의 약 15분전 내지 약 4시간전에 임의로 투여된다. 투여량 및 투여 시간은 크림 또는 에어로졸과 같은 국소 투여형에 대해 조절될 수 있다. 본 발명의 cGMP 상승제는 기재되었던 화합물의 전구체, 입체이성질체, 수화물, 호변이성질체 및 염을 포함한다. 본 발명의 cGMP 상승제는 상기 에스트로겐 촉진제/길항제에 대해 기재된 바와 같이 제형화되고 투여될 수 있다.
cGMP 상승제로서 본 발명에 유용한 cGMP PDE 저해제는 이미 당분야에 공지된 것 또는 후속적으로 발견되고/되거나 개발된 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. 적합한 cGMP PDE 저해제는 하기 임의의 미국 특허에 개시된 것을 포함한다:
미국 특허 제 4,666,908 호에 개시된 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
미국 특허 제 4,634,706 호, 제 4,783,532 호, 제 5,498,819 호, 제 5,532,369 호, 제 5,556,975 호 및 제 5,616,600 호중 임의의 것에 개시된 그리세올산 유도체;
미국 특허 제 4,885,301 호에 개시된 2-페닐푸리논 유도체;
미국 특허 제 5,254,571 호에 개시된 페닐피리돈 유도체;
미국 특허 제 5,047,404 호에 개시된 융합 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,075,310 호에 개시된 축합 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,162,316 호에 개시된 피리미도피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,073,559 호에 개시된 푸린 화합물;
미국 특허 제 5,147,875 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,118,686 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,055,465 호 및 제 5,166,344 호에 개시된 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는 그의 아자 동종체;
미국 특허 제 5,290,933 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,436,233 호 또는 제 5,439,895 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,405,847 호에 개시된 4,5-디하이드로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린 유도체;
미국 특허 제 5,393,755 호에 개시된 폴리사이클릭 구아닌 유도체;
미국 특허 제 5,576,322 호에 개시된 질소를 함유한 헤테로사이클릭 화합물;
미국 특허 제 4,060,615 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,294,612 호에 개시된 6-헤테로사이클릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
미국 특허 제 5,436,233 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체.
cGMP PDE 저해제에 대한 다른 개시물은 유럽 특허원 공개공보 제 0428268 호; 유럽 특허 제 0442204 호; 국제 특허 공개공보 제 WO 94/19351 호; 일본 특허원 제 5-222000 호; 논문(European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1); 국제 특허 공개공보 제 WO 94/22855 호를 포함하고, 이들은 모두 본원에 참고로 인용되고, 다른 cGMP PDE 저해제는 유럽 특허원 제 0636626 호에 개시된 피라졸로피리미딘 유도체; 유럽 특허원 제 0640599 호에 개시된 4-아미노피리미딘 유도체; 국제 특허 공개공보 제 WO 95/06648 호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체; 국제 특허공개공보 제 WO 95/18097 호에 개시된 안트라닐산 유도체; 국제 특허 공개공보 제 WO 95/19978 호에 개시된 테트라사이클릭 유도체; 유럽 특허원 제 0668280 호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체; 및 유럽 특허원 제 0669324 호에 개시된 퀴나졸린 화합물을 포함한다.
화합물의 cGMP PDE 저해성은, 예를 들면 미국 특허 제 5,250,534 호에 개시된 바와 같이 당분야에 공지된 표준 검정법에 의해 결정될 수 있다. cAMP PDE에 비해 cGMP PDE의 선택적 저해제인 화합물이 바람직하고, 이러한 화합물의 결정이 또한 미국 특허 제 5,250,534 호에 교시되어 있다. 국제 특허 공개공보 제 WO 94/28902 호로 공개된 상기 언급된 PCT/EP94/01580 호에 개시된 바와 같은 PDEv동위효소를 선택적으로 저해하는 화합물이 특히 바람직하다.
특정한 상기 cGMP 상승제가 자유 카복실산 또는 자유 아민 기를 화학 구조의 일부로서 함유함이 인지된다. 또한, 본 발명의 범주내의 특정한 cGMP 상승제는 자유 카복실산 형태와 평형상태로 존재하는 락톤 잔기를 함유한다. 이러한 락톤은 약학적으로 허용가능한 락톤의 염을 제조함으로써 카복실레이트로서 유지될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 카복실산 또는 아민 기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 양이온 염 둘 다를 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘) 염, 알루미늄 염, 암모늄 염, 및벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤네타민(N-벤질페네틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 나타내는 것으로 의도되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. "약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 나타내는 것으로 의도되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, cGMP 상승제의 무정형을 투여하는 것이 가능한 것으로 인지된다.
자유 카복실산을 함유하는 cGMP 상승제의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 공용매중에서 통상적으로 1당량의 적합한 염기와 cGMP 상승제의 자유 산 형태를 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수소화나트륨, 포타슘 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 건조시까지 농축시키거나 비용매를 첨가하여 단리된다. 많은 경우에, 바람직하게는 염은, 목적하는 양이온성 염이 침전되거나 다르게는 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리될 수 있는 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)를 이용하여 양이온의 상이한 염(예를 들면, 소듐 또는 포타슘 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레이트)의 용액과 산 용액을 혼합시킴으로써 제조된다.
자유 아민 기를 함유하는 cGMP 상승제의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 cGMP 상승제의 자유 염기 형태를 적합한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염이 일염기성 산의 형태(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 하이드로겐 형태(예를 들면, 하이드로겐 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 디하이드로겐 형태(예를 들면, 디하이드로겐 포스페이트, 시트레이트)인 경우 1몰 당량 이상 및 통상적으로는 과량의 산이 사용된다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 포스페이트와 같은 이러한 염이 목적되는 경우, 적합하고 정확한 화학 당량의 산이 일반적으로 사용된다. 자유 염기 및 산은 통상적으로 목적하는 염이 침전되거나 다르게는 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리될 수 있는 공용매에서 혼합된다.
당업자는 본 발명의 특정한 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제가 특별한 입체화학적, 호변이성질적 또는 기하적 형태일 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체이성질체, 호변이성질체 및 기하이성질체를 생성시킴을 인지할 것이다. 그의 이러한 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물이 또한 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 개시된 것과는 구조적으로 동일하지만 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연계에서 발견된 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 동위원소-표지된 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제를 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동원원소의 예는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구체, 및 상기 화합물 및 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내이다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사선 동위원소가 혼입된 화합물은 약 및/또는 기질 조직 분포 검사에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 특히 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성으로부터 유래되는 특정한 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량을 제공할 수 있고, 따라서 어떤 환경에서는 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구체는 공지되거나 참조된 절차를 수행하고 용이하게 구입되는 동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지되지 않은 시약과 교체함으로써 제조될 수 있다.
약제학자는 접근하기 쉬운 하이드록시 기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물이 종종 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여됨을 쉽게 인지할 것이다. 에스트라디올과 같은 화합물에 관한 문헌은 이러한 에스테르의 다수의 예를제공한다. 본 발명의 화합물은 이러한 면에서 예외가 아니고, 약제학 분야의 당업자가 예상하는 것과 같이 하이드록시 기 상에서 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 약제학 분야에서 오랫동안 공지된 바와 같이, 에스테르 기의 적합한 선택에 의해 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조정하는 것이 가능하다.
특정한 에스테르 기가 본 발명의 화합물의 성분으로서 바람직하다. 화학식 1, 1a, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 11a의 화합물을 비롯한 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제는 상기 본원에 정의된 바와 같이 다양한 위치에서 에스테르 기를 함유할 수 있고, 이 때 이들 기는 -COOR로서 나타내고, R은 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, 페닐이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일 또는 이치환된 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 "효과량"이라는 용어는 기재된 병리적 질환을 치료할 수 있는 본 발명의 조성물, 키트 및 방법의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정한 양은 물론 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리적 질환의 경중을 비롯한 각 경우를 둘러싼 특정한 상황에 의해 결정된다.
대상에 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 보다 폭넓게 변화되고 참여하는 의사의 판단을 필요로 한다. 화합물의 염 형성 잔기가 알고 있는 분자량을 갖는 라우레이트와 같은 염의 형태로 투여되는 경우, 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있을 수 있음을 주의해야 한다.
하기 투여량 및 본 명세서의 다른 곳 및 첨부된 특허청구범위에서 개시된 다른 투여량은 체중이 약 65kg 내지 약 70kg인 평균적인 인간에 대한 것이다. 당업자라면 대상의 의료 기록 및 대상에 존재하는 질병(예를 들면, 당뇨병)에 기초하여 65kg 내지 70kg을 벗어난 대상에 대해 요구되는 투여량을 쉽게 결정할 것이다. 본원 및 첨부된 특허청구범위에 개시된 모든 투여량은 에스트로겐 촉진제/길항제 또는 cGMP 상승제의 자유 염기 형태의 1일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 자유 염기 형태 이외의 형태에 대한 투여량의 계산은 포함된 종류의 분자량에 대한 단순한 비율을 비교함으로서 용이하게 수행될 수 있다.
에스트로겐 촉진제/길항제의 일반적인 범위의 효과적 투여 속도는 약 0.001mg/일 내지 약 200mg/일이다. 바람직한 속도 범위는 약 0.010mg/일 내지 100mg/일이다. 물론, 종종 화합물의 1일 투여량을 하루의 수 시간으로 나누어 투여하는 것이 실질적이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에, 투여되는 화합물의 양은 특이적 에스트로겐 촉진제/길항제의 효능, 화합물의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라진다.
제형화 방법은 당분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 약학 조성물은 멸균된 비-발열성 액체 용액 또는 현탁액, 피복된 캡슐, 좌약, 동결건조 분말, 경피성 패치의 형태 또는 당분야에 공지된 다른 형태일 수 있다.
캡슐은 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 적합한 양의 혼합물을 캡슐에 채움으로써 제조된다. 통상적인 희석제는 다수의 상이한 종류의 전분, 미분된 셀룰로즈, 특히 결정상 및 미세결정상 셀룰로즈, 프룩토즈, 만니톨 및 수크로즈와 같은 당, 밀가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성의 미분된 물질을 포함한다.
정제는 직접적인 압축, 습식 분쇄 또는 건식 분쇄에 의해 제조된다. 이러한 제형은 통상적으로 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕괴제가 혼입된다. 전형적인 희석제는, 예를 들면 다양한 유형의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말화된 당을 포함한다. 분말화된 셀룰로즈 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제의 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들면, 락토즈, 프룩토즈, 글루코즈 등)과 같은 물질이다. 아라비아 고무, 알기네이트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등을 비롯한 천연 고무 및 합성 고무가 또한 사용하기 좋다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스가 또한 결합제로서 제공될 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die)에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제형화에서 필요할 수 있다. 윤활제는 활석과 같은 미끄러운 고형물, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일로부터 선택된다.
정제 붕괴제는 정제의 붕괴를 용이하게 하여 정제가 습윤시 화합물을 방출하도록 하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로즈, 알긴 및 고무를 포함하고, 더욱 구체적으로는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 우무질, 벤토나이트, 목재 셀룰로즈, 미분된 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 시트러스 펄프 및 카복시메틸셀룰로즈 뿐만 아니라 소듐 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다.
정제는 종종 향미료 및 밀봉제로서의 당에 의해 또는 정제의 용해 특성을 개질시키는 필름-형성 보호제에 의해 피복된다. 당분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 제형에 만니톨과 같은 다량의 기분 좋은 맛의 물질을 사용함으로써 화합물은 또한 저작가능한 정제로서 제형화될 수 있다.
화합물을 좌약으로서 투여하고자 하는 경우에는, 전형적인 기제(基劑)가 사용될 수 있다. 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있는 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제이다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌약 기제가 널리 사용된다.
화합물의 효과는 적합한 제형에 의해 지연되거나 지속될 수 있다. 예를 들면, 느리게 용해될 수 있는 펠렛의 화합물은 정제 또는 캡슐로 제조되고 혼입될 수 있다. 수 개의 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조하고 캡슐을 펠렛의 혼합물로 채움으로써 기술이 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 용해되지 않는 필름으로 피복될 수 있다. 국소적 제형이 고안되어 화합물의 지연되고/되거나 연장된 피부를 통한 흡수를 가져올 수 있다. 비경구적 제제의 경우에도 화합물을 단지 서서히 혈청에 분산시키는 오일성 또는 에멀젼화된 비히클에 상기 화합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 오랜 동안 작용하도록 제조될 수 있다.
"전구체"라는 용어는 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 이러한 변환은 혈액내에서의 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 메카니즘에 의해 발생할 수 있다. 전구체 사용의 유익한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유한다면, 전구체는 상기 산 기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함한다면, 전구체는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있고, 상기 각각의 α-아미노아실 기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기를 제거함으로써 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함한다면, 전구체는 아민 기의 수소 원자를 RX-카보닐, RXO-카보닐, NRXRX'-카보닐(여기서, RX및 RX'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, RX-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연-α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0은 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다) 또는 -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본원에 사용된 "효과량"이라는 용어는 병리적 질환(들)을 치료할 수 있는 본 발명의 방법의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정한양은, 물론 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리적 질환의 경중을 비롯한 각 경우를 둘러싼 특정한 상황에 의해 결정된다.
유리하게는, 본 발명은 또한 여성의 성적 흥분 장애; 성욕 감소 장애, 성 무쾌감증; 성교 불쾌증 및 질경련으로 고통받는 대상을 치료함을 포함하는, 여성 성기능장애를 치료하기 위해 소비자에 의해 사용되기 위한 키트를 제공한다. 키트는 (a) 에스트로겐 촉진제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 경우에 따라, (b) cGMP 상승제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 경우에 따라, (c) 여성 성기능장애를 치료하기 위해 약학 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 지침서를 포함한다. 이러한 지침서는 또한 키트가 여성 성기능장애 치료용이면서 촉진제/길항제 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시킴을 나타낼 수 있다. 키트에 함유된 에스트로겐 촉진제/길항제 및 cGMP 상승제는 경우에 따라 동일한 약학 조성물로 혼합될 수 있다.
본원에 사용된 "키트"는 약학 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고, 또한 분할된 병 또는 분할된 호일(foil) 묶음과 같은 분할된 용기를 포함할 수 있다. 용기는 약학적으로 허용가능한 물질로 제조된 당분야에 공지된 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들면 종이 또는 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리, 재밀봉성 가방(예를 들면, 상이한 용기로의 배치를 위한 정제의 "재충전물"을 유지하기 위함) 또는 치료 계획에 따라 팩을 짜내기 위한 개별적인 투여량을 갖는 블리스터(blister pack) 팩일 수 있다. 이용되는 용기는 포함되는 정확한 투여 형태에 따라 달라질 수 있고, 예를 들면 통상적인 카드보드 상자는 일반적으로 액체 현탁액을 유지하기 위해 사용되지 않는다. 하나보다 많은 용기가 단일한 투여형을 판매하기 위한 단일 포장물에 함께 사용될 수 있음은 가능하다. 예를 들면, 정제는 상자내에 차례로 함유된 병에 함유될 수 있다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 분야에서 잘 알려져 있고 약의 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용되고 있다. 일반적으로, 블리스터 팩은 가급적 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮힌 비교적 딱딱한 물질의 시이트로 구성된다. 포장 과정 동안, 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 포장되는 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖거나 포장되는 다중의 정제 및/또는 캡슐을 수용하기 위한 크기 및 형태를 가질 수 있다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 당연히 오목한 부분에 위치되고 비교적 딱딱한 물질의 시이트가 오목한 부분이 형성된 방향에서 반대인 호일의 표면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 개별적으로 밀봉되거나 필요한 경우 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목한 부분에서 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는, 오목한 부분에 대해 손에 의해 적용되는 압력에 의해서 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거되어 오목한 부분이 위치한 자리에서 개구부가 시이트내에 형성되도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
의사, 약제사 또는 다른 건강 관리자, 또는 환자를 위한 정보 및/또는 지시를, 명기된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 섭생일과 관련된 숫자의 형태로 정제 또는 캡슐 옆에 함유하는 유형의 기록된 기억 보조물, 또는 동일한 유형의 정보를 함유하는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 다른 예는 "첫 번째 주, 월요일, 화요일"...등..."두 번째 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같은 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조물의 다른 변형물은 매우 명백하다. "일일 투여량"은 정해진 날에 섭취되는 단일 정제 또는 캡슐 또는 수 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 분리된 조성물을 함유하는 경우, 키트의 하나 이상의 조성물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면 키트의 다른 하나 이상의 조성물의 일일 투여량은 수 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다.
키트의 다른 특정한 양태는 의도된 사용 순서에 따라 일회에 일일 투여량을 분배하도록 고안된 디스펜서(dispenser)이다. 바람직하게는, 디스펜서는 기억-보조물과 함께 갖추어져서 섭생법에 따르는 것을 더욱 용이하게 한다. 이러한 기억-보조물의 예는 투여된 일일 투여량의 숫자를 나타내는 기계식 계수기이다. 이러한 기억-보조물의 다른 예는, 예를 들면 마지막 일일 투여가 된 날짜를 나타내거나/내고 다음 투여가 있을 시기를 알려주는 액정 표시기 또는 청취가능한 알림 신호를 갖춘 전지로 구동되는 마이크로칩 기억장치이다.
본 발명의 키트는 에스트로겐 촉진제/길항제 이외에도 하나 이상의 추가의 약학적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가되는 화합물은 다른 에스트로겐 촉진제/길항제이거나 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교 불쾌증 및 질경련을 비롯한 여성 성기능장애를 치료하기에 유용한 다른 화합물이다.추가되는 화합물은 에스트로겐 촉진제/길항제와 동일한 투여 형태로 또는 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 추가되는 화합물은 에스트로겐 촉진제/길항제와 동시에 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다.
본원의 명세서 및 특허청구범위의 지식을 기초로, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 특정한 변경은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 첨부된 특허청구범위는 이러한 변경을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌 및 특허는 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1: 에스트로겐 수용체 결합
에스트로겐 및 에스트로겐 촉진제/길항제의 결합 친화도를 하기 프로토콜에 따라 측정하였다:
인간 ERα의 cDNA 클로닝:익스팬드 하이 피델리티 피씨알 시스템(ExpandTMHigh Fidelity PCR System)을 제조자[베링거-만하임(Boehringer-Mannheim), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재]의 지시에 따라 사용하여 인간 유방암 세포 mRNA로부터 인간 ERα의 코딩 영역을 RT-PCR에 의해 클론화하였다. PCR 생성물을 pCR2.1 TA 클로닝 키트(Cloning Kit)[인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재]로 클론화시키고 서열을 조사하였다. 각각의 수용체-코딩 영역을 포유류 발현 벡터 pcDNA3(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)로 서브클론화하였다.
포유류 세포 발현:수용체 단백질을 293T 세포에서 대량발현시켰다. HEK293 세포(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스 소재)로부터 유도된 이들 세포를 처리하여 큰 T 항원을 안정하게 발현시키고, 결국 SV40 복제 원류를 함유하는 플라스미드를 높은 복제수로 복제할 수 있다. 리포펙타민을 제조자[집코/비알엘(Gibco/BRL), 미국 매릴랜드주 베데스다 소재]가 기재한 바와 같이 사용하여 hERα-pcDNA3 또는 hERβ-pcDNA3에 의해 293T 세포를 감염시켰다. 감염시킨지 48시간 후에 0.5mM EDTA를 함유한 인산염 완충된 염수(PBS)에서 세포를 채취하였다. 세포 펠렛을 PBS/EDTA로 1회 세정하였다. 다운스(dounce) 균질화기를 사용하여 TEG 완충액(50mM 트리스 pH 7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 5㎍/mL 아프로티닌, 10㎍/mL 류펩틴, 0.1mg/mL 페파블록)중에서의 균질화에 의해 전체 세포 용해질을 제조하였다. 추출액을 100,000×g에서 2시간 동안 4℃에서 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 전체 단백질 농도를 바이오라드(BioRad) 시약(바이오라드, 미국 캘리포니아 헤르큘레스 소재)을 사용하여 결정하였다.
경쟁 결합 검정:[3H]-에스트라디올 결합을 저해하는 다양한 화합물의 능력을 문헌[Leake RE, Habib F 1987 Steroid hormone receptors: assay and characterization. In: B. Green and R.E. Leake(eds.) Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92]에 기재된 바와 같이 덱스트란-피복된 챠콜을 사용하여 경쟁 결합 검정법에 의해 측정하였다. 증가하는농도의 시험되는 화합물 및 고정된 농도의 [3H]-에스트라디올[141μCi/mmol, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)]의 존재하에 최종 체적이 0.2mL인 50mM 트리스HCl pH 7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 0.5mg/mL β-락토글로블린중에서 hERα 또는 hERβ를 발현하는 293T 세포 추출물을 항온배양하였다. 시험되는 모든 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 수용체의 최종 농도는 0.5nM [3H]-에스트라디올과 함께 50pM이었다. 4℃에서 16시간 후에, 덱스트란-피복된 챠콜(20㎕)을 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, 챠콜을 원심분리에 의해 제거하고 상청액에 존재하는 방사성 리간드를 섬광계수기를 사용하여 측정하였다. 모든 시약은 달리 언급되지 않으면 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구입한 것이다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(PPTN) 및 17β-에스트라디올의 결합 친화도를 재조합 인간 에스트로겐 수용체(ER)를 사용하여 측정하였다. 도 1은 PPTN의 결합이 17β-에스트라디올의 결합과 유사한 것으로 밝혀진 결합 실험의 결과를 나타낸다.
실시예 2: 시험관내 인간 유방암 세포 성장의 저해
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(PPTN)의 시험관내 항증식 영향을 두 가지 유형의 인간 암세포주, 즉 프로게스테론 수용체(PgR) 뿐만 아니라 ER을 함유하는 첫 번째 유형의 MCE-7, 및 ER 및 PgR이 없고 ER 기작에 독립적인 영향의 결정을 가능하게 하는 두 번째유형의 MDA-MB-231을 사용하여 시험하였다. 이러한 상이한 세포주의 성장에 대한 PPTN의 영향을 6일 동안 다양한 화합물 농도를 갖는 세포의 항온배양에 의해 결정하였다.
이어서, 항증식성 영향을 직접적인 세포 계수에 의해 결정하였다. PPTN은 ER-양성 세포주 MCF-7의 성장을 저해하였다. 성장 저해에 대한 IC50은 약 3 내지 5×10-11M이었다. MDA-MB-231의 ER-음성 세포주에서는 화합물이 세포 증식을 저해하지 않았다. 화합물은 ER-음성 세포주에 대한 측정가능한 영향을 미치지 않았기 때문에 이러한 결과는 성장 저해가 ER-특이적이고 세포 파괴에 의한 것이 아님을 증명하였다.
실시예 3: 폐경후 여성의 성기능 측정
폐경후 여성의 성기능 및 만족감을, 변화된 여성의 건강 질문서(Women's Health Questionnaire: WHQ)를 측정 기법으로 사용하여 52주의 위약(爲藥)-대조된 임상 연구에서 평가하였다. 연구를 수행하기 이전에, 폐경후 여성을 각 그룹당 5 내지 100명의 여성인 두 그룹으로 나누었다. 한 그룹은 위약 대조 그룹이었다. 다른 그룹은 에스트로겐 촉진제/길항제를 함유하는 약학 조성물을 투여받은 시험 그룹이었다. 연구를 시작할 때, 두 그룹의 모든 참여자들은 WHQ를 작성하였다. 대조 그룹은 날마다 위약 조성물을 투여받았다. 시험 그룹의 참여자들은 에스트로겐 촉진제/길항제를 함유하는 조성물을 투여받았다. 연구의 마지막에, 두 그룹의 모든 참여자들은 WHQ를 작성하였다. 이어서, 대조 그룹 및 시험 그룹으로부터의WHQ 결과를 비교하였다.
여성의 건강 질문서(WHQ)는 폐경 근방 여성 및 폐경후 여성에 의해 경험되는 작은 생리적 및 신체적 증상의 미세한 검사를 제공한다(참조: Hunter M., et al., Maturitas; 8: 217, 1986). WHQ는 신뢰성 및 타당성 면에서 양호하게 문서화된다. 질문서는 4점 규모로 등급화된 36가지 질문을 갖는다. 점수가 높을수록 고통 및 기능장애로 판명된다. 36가지 항목은 신체적 증상, 우울한 기분, 인지 장애, 불안/공포, 성기능, 혈관운동성 증상, 수면 문제, 월경 증상 및 매력을 묘사하는 9가지 인자로 조합된다. 본 연구를 위한 변화된 여성 건강 질문서는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교 불쾌증 및 질경련을 비롯한 여성 성기능장애에 관련된 특이적 질문을 담고 있다.
본 발명에 따라 여성 성기능장애를 치료하기 위한 약학 조성물 및 이를 포함하는 키트가 제공된다.

Claims (28)

  1. 효과량의 에스트로겐 촉진제/길항제, 및 경우에 따라 효과량의 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 여성 성기능장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸, (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클, (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클, 또는 (g) 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리 시스템(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다)이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8, (b) 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 융합되고, 1 내지 3개의 치환기로 탄소 원자 상에서 독립적으로 임의로 치환되고, R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소 상에서 독립적으로 임의로 치환된(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이다), 또는 (c) 브릿지되거나 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 바이사이클릭 아민이거나;
    Z1및 G는 조합되어일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) C1-C4디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리, (d) H, 또는 (e) C1-C6알킬이거나, (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
    선형 또는 고리 형태인 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는또는이고,
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고,
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 D-타르트레이트 염의 형태인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡 시)-벤질]-나프탈렌-2-올, [4-[2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 및 이들의 광학 또는 기하 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 5 및 6의 화합물, 및 이들의 광학 또는 기하 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 조성물:
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되나,
    단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    s는 2 또는 3이고,
    YA는 잔기이고,
    (a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 5원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (c) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 6원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (d) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 7원 헤테로사이클을형성하거나,
    (e) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 8원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (f) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 브릿지되거나 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 5a의 TSE-424, 또는 그의 광학 또는 기하이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 조성물:
    화학식 5a
  9. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체인 조성물:
    화학식 3
    화학식 4
  10. 제 1 항에 있어서,
    사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제가 PDEv포스포디에스터라제 저해제인 조성물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]설포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트 염을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시키는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    여성 성기능장애가 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교 불쾌증 및 질경련으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 조성물.
  15. (a) 에스트로겐 촉진제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 경우에 따라, (b) 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 경우에 따라, (c) 여성 성기능장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 사용 방법을 설명하는 지침서를 포함하고, 이 때
    상기 에스트로겐 촉진제/길항제 및 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제가 경우에 따라 동일한 약학 조성물로 혼합될 수 있는,
    여성 성기능장애를 치료하기 위해 소비자가 사용하기 위한 키트(kit).
  16. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 키트:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸, (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클, (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클, 또는 (g) 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리 시스템(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다)이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8, (b) 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 융합되고, 1 내지 3개의 치환기로 탄소 원자 상에서 독립적으로 임의로 치환되고, R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소 상에서 독립적으로 임의로 치환된(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이다), 또는 (c) 브릿지되거나 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로치환된 바이사이클릭 아민이거나;
    Z1및 G는 조합되어일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) C1-C4디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리, (d) H, 또는 (e) C1-C6알킬이거나, (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
    선형 또는 고리 형태인 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 키트:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는또는이고,
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고,
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 키트.
  19. 제 18 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 D-타르트레이트 염의 형태인 키트.
  20. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡 시)-벤질]-나프탈렌-2-올, [4-[2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 및 이들의 광학 또는 기하 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 키트.
  21. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 5 및 6의 화합물, 및 이들의 광학 또는 기하 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 키트:
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되나,
    단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    s는 2 또는 3이고,
    YA는 잔기이고,
    (a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    (b) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 5원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (c) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 6원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (d) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 7원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (e) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸,C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화 8원 헤테로사이클을 형성하거나,
    (f) R7B및 R8B는 함께 결합하여, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 브릿지되거나 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 포화된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 5a의 TSE-424, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체인 키트:
    화학식 5a
  23. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 촉진제/길항제가 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체인 키트:
    화학식 3
    화학식 4
  24. 제 15 항에 있어서,
    사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  25. 제 24 항에 있어서,
    사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제가 PDEv포스포디에스터라제 저해제인 키트.
  26. 제 25 항에 있어서,
    1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]설포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트 염 및 약학적으로 허용가능한담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  27. 제 15 항에 있어서,
    여성 성기능장애를 치료하는 약학 조성물의 사용 방법을 설명하고, 키트가 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반 가능성을 실질적으로 감소시킴을 나타내는 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  28. 제 15 항에 있어서,
    여성 성기능장애가 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교 불쾌증 및 질경련으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 키트.
KR1020010020377A 2000-04-18 2001-04-17 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 KR20010098650A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26638700P 2000-04-18 2000-04-18
US60/266,387 2000-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010098650A true KR20010098650A (ko) 2001-11-08

Family

ID=23014364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010020377A KR20010098650A (ko) 2000-04-18 2001-04-17 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20020013327A1 (ko)
EP (1) EP1149579B1 (ko)
JP (1) JP2001302547A (ko)
KR (1) KR20010098650A (ko)
AT (1) ATE347353T1 (ko)
AU (1) AU783165B2 (ko)
CA (1) CA2344090C (ko)
CY (1) CY1105931T1 (ko)
DE (1) DE60124972T2 (ko)
DK (1) DK1149579T3 (ko)
ES (1) ES2275628T3 (ko)
HU (1) HUP0101543A3 (ko)
IL (1) IL142566A (ko)
MY (1) MY130681A (ko)
NZ (1) NZ511131A (ko)
PT (1) PT1149579E (ko)
TW (1) TWI262792B (ko)
ZA (1) ZA200103148B (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2234060A1 (en) * 1995-10-06 1997-04-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for viral enhancement of cell killing
CZ20021151A3 (cs) * 1999-10-11 2003-03-12 Pfizer Inc. 5-(2-substituovaný-5-heterocyklylsulfonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ony jako inhibitory fosfodiesterasy
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
EP1411922A1 (en) 2001-07-31 2004-04-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
WO2004082667A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Pfizer Products Inc. Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019832A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
CN106038572A (zh) 2004-10-20 2016-10-26 恩多研究公司 性甾体前体单独或与选择性雌激素受体调节剂联合用于预防和治疗绝经后女性的性功能障碍
KR20090029237A (ko) 2006-06-02 2009-03-20 피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드 위축성 질염을 치료하는 방법
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2857057A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3912680A1 (en) 2015-10-01 2021-11-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole anti-estrogenic drugs
CN108699024B (zh) 2015-12-09 2022-03-11 伊利诺伊大学评议会 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂化合物
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
KR20190025943A (ko) 2016-07-01 2019-03-12 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 피리미딘-기재 항증식제
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
KR102576011B1 (ko) 2017-01-06 2023-09-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 조합 요법
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
RU2019142591A (ru) 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
US10676467B2 (en) 2017-06-30 2020-06-09 Washington University Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), imaging of S1P1, and methods of use thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
SI3755703T1 (sl) 2018-02-20 2022-11-30 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamidni derivati in sorodne spojine kot zaviralci HPK1 za zravljenje raka
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
JP2022543155A (ja) 2019-08-06 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１阻害剤の固体形態
US20230348470A1 (en) * 2020-05-20 2023-11-02 Augusta University Research Institute, Inc. Gut-targeted phosphodiesterase inhibitors
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors
WO2024097989A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009764A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Use of non steroidal anti estrogens for autoimmune diseases
EP0793961A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-10 Pfizer Inc. Use of droloxifene for the manufacture of a medicament for increasing serum levels of testosterone
JPH1036346A (ja) * 1996-04-19 1998-02-10 American Home Prod Corp エストロゲン剤
EP0878474A2 (en) * 1997-04-30 1998-11-18 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo[b]thiophenes
WO1998058948A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
US5877202A (en) * 1994-02-22 1999-03-02 Bitonti; Alan J. Indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders
WO1999059581A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (ko) * 1962-09-13
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US4863911A (en) * 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
EP0260066B1 (en) * 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5985910A (en) * 1996-04-19 1999-11-16 American Home Products Corporation 3- [4- (2- Phenyl-Indole-1-ylmethyl) Phenyl]- Acrylamides as estrogenic agents
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US5780497A (en) * 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
US6204289B1 (en) * 1997-06-05 2001-03-20 Vesna A. Eterovic Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors
JP2001520999A (ja) * 1997-10-28 2001-11-06 アシビ， エルエルシー 女性の性的機能不全の処置
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
CO5271697A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US6245819B1 (en) * 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009764A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Use of non steroidal anti estrogens for autoimmune diseases
US5877202A (en) * 1994-02-22 1999-03-02 Bitonti; Alan J. Indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders
EP0793961A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-10 Pfizer Inc. Use of droloxifene for the manufacture of a medicament for increasing serum levels of testosterone
JPH1036346A (ja) * 1996-04-19 1998-02-10 American Home Prod Corp エストロゲン剤
EP0878474A2 (en) * 1997-04-30 1998-11-18 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo[b]thiophenes
WO1998058948A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
WO1999059581A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200103148B (en) 2002-10-18
JP2001302547A (ja) 2001-10-31
CA2344090A1 (en) 2001-10-18
ATE347353T1 (de) 2006-12-15
TWI262792B (en) 2006-10-01
AU783165B2 (en) 2005-09-29
DE60124972D1 (de) 2007-01-18
HUP0101543A3 (en) 2004-11-29
IL142566A0 (en) 2002-03-10
IL142566A (en) 2009-09-22
AU3873401A (en) 2001-10-25
CA2344090C (en) 2008-07-08
ES2275628T3 (es) 2007-06-16
DE60124972T2 (de) 2007-08-30
EP1149579B1 (en) 2006-12-06
NZ511131A (en) 2002-11-26
HU0101543D0 (en) 2001-06-28
EP1149579A3 (en) 2003-06-04
MY130681A (en) 2007-07-31
CY1105931T1 (el) 2011-04-06
US20090264413A1 (en) 2009-10-22
US20110212972A1 (en) 2011-09-01
HUP0101543A2 (hu) 2002-03-28
EP1149579A2 (en) 2001-10-31
PT1149579E (pt) 2007-02-28
US20020013327A1 (en) 2002-01-31
DK1149579T3 (da) 2007-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010098650A (ko) 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP1285658A2 (en) Treatments for female sexual dysfunction
US6512002B2 (en) Methods of treatment for premature ejaculation in a male
EP1199069B1 (en) Use of an estrogen agonist/antagonist for improving or maintaining urogenital health
ES2305003T3 (es) Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion.
CN102351732B (zh) 核受体结合剂
JP7348171B2 (ja) 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
KR20220045198A (ko) 에스트로겐-의존성 장애의 치료를 위한 gnrh 길항제
US20230067378A1 (en) Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
KR20030027865A (ko) 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트
KR100595807B1 (ko) 조루 치료법
CA2541348A1 (en) Methods for assessing, improving, or maintaining urogenital health in postmenopausal women

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20031226

Effective date: 20050530