JP7348171B2 - 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 - Google Patents
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Description
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び、
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;または、
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること、
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;または、
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含み得る。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること、及び、
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること、
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、及び任意に、
c.GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で患者に投与することを含み得る。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1~W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0~3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4~W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0~2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO2-L-Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは-NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩を、約25mg/用量~約300mg/用量の量で(例えば、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、または300mg/用量の量で)患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、50mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、75mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、100mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、200mg/用量の量で投与する。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0~3の整数である。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本明細書に記載のものなどのGnRHアンタゴニストは、子宮内膜症の治療のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉からのFSH及びLHの放出を減衰させることによって、GnRHアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を抑制することで、子宮内膜組織の異常増殖を減少させることができる。35pMを超える血中濃度などの、高い内因性AMHレベルを呈する子宮内膜症患者の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、増加した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。子宮内膜症の治療のためのある特定のGnRHアンタゴニストの典型的な用量の例は、本明細書中、例えば、以下の表1に記載される。本発明の方法によれば、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より高い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。同様に、15pM未満のAMHの血中濃度などの、内因性AMHレベルの低下を呈する患者における子宮内膜症の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、低下した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。従って、本明細書に記載の方法に従って、患者の内因性AMHレベルが、低い、例えば、AMH基準範囲(例えば、15~35pM)の下限未満であると判定される場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より低い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。さらに、AMH基準範囲内、例えば、15pM~35pMのAMH基準範囲である内因性AMH濃度を呈する患者における子宮内膜症の最適な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。例えば、患者のAMHレベルが、15~35pMの特定のAMH基準範囲内であるという判定は、中間量のGnRHアンタゴニスト、例えば、以下の表1に記載の量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。
本発明は、以下の式(III)によって表される3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸及びそのコリン塩が、経口で有効な、非ペプチドGnRHアンタゴニストであるという発見に一部は基づく。黄体形成ホルモン(LH)及びβ17-エストラジオール(E2)を抑制し、50~200mgの1日用量で、日本人女性における子宮内膜症関連疼痛を著しく低下させ、良好な安全性かつ忍容性プロファイルを有することが示された。
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、以下の式(IV)によって表されるエラゴリックス(4-((R)-2-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-フェニル-エチルアミノ)-酪酸ナトリウム塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、例えば、以下の式(V)によって表されるレルゴリックス(1-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ジメチルアミノメチル-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-3-メトキシ尿素またはその塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
患者または患者から単離された試料中のAMH及びE2濃度を決定する技術は、当該技術分野で公知である。例えば、当業者は、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)などのイムノアッセイを使用して、患者から単離された試料(例えば、患者から単離された血液試料)中のAMHまたはE2の濃度を定量化することができる。かかる技術は、抗AMH及び抗E2抗体を採用してもよく、それらの例は、当該技術分野で公知である。例えば、(例えば、金ナノ粒子または蛍光粒子に結合した抗体を用いて)比色信号または蛍光信号を生成する、試料中のAMHの検出及び定量化のためのイムノアッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、WO2013/126517に詳細に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかるアッセイでは、(例えば、UV-Vis吸収、蛍光、または化学発光により)生成された分析信号は、試料中のAMHのおおよその濃度に比例する。
内因性エストロゲンは、女性生殖系及び二次性徴の発達及び維持に大きな役割を果たす。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的平衡で存在するが、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルで、その代謝物質であるエストロン及びエストリオールよりも実質的により強力である。通常周期の成人女性におけるエストロゲンの主な供給源は、卵胞である。卵胞は、月経周期の段階に応じて、70~500μgのエストラジオールを毎日分泌する。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質が分泌するアンドロステンジオンの、末梢組織によるエストロンへの変換によって産生される。従って、エストロン及びその硫酸抱合型形態であるエストロン硫酸は、閉経後の女性において最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、LH及びFSHの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらの高いホルモンレベルを低下させるように作用する。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。GnRHアンタゴニスト(例えば、上記の式(I)によって表される化合物、例えば、化合物(II)またはその塩、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、またはBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアント)を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。GnRHアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)に記載されている。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)の化合物、及びその薬学的に許容される塩(例えば、そのコリン塩)は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に経口投与され得る。とりわけ、静脈内投与などの他の投与経路は、本明細書に記載のGnRHアンタゴニストと併用され得る。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法の開始前に、患者のAMHレベルを評価し得る。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のAMHの濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のAMHの濃度が、15~35pMのAMH基準範囲に対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の1つ以上の症状を効果的に軽減するために、同じ投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与し続けるべきであるかどうかまたは異なる投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与するべきであるかを判定するために、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法を現在受けている患者のE2レベルを評価することができる。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のE2の濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のE2の濃度が、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルに対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85~115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日~215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
異なる初期値の血清AMHを提示する子宮内膜症患者に対するGnRHアンタゴニスト、例えば、化合物(I)、(II)、及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩(化合物(III))の効果を調査するために、一連の実験を実施し、その中で、患者を複数の治療アームに分割し、化合物(III)またはプラセボのいずれかを経口投与した。具体的に、子宮内膜症を有する一連のn=327のヒト女性患者を5群に分割し、経口送達によって、プラセボ、50mg/日の化合物(III)、75mg/日の化合物(III)、100mg/日の化合物(III)、または200mg/日の化合物(III)のいずれかを受けた。上記で指定した用量でのプラセボまたは化合物(III)による治療は、12週間の期間にわたって継続的に生じた。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
[項目1]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;または
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与すること
を含む、方法。
[項目2]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目1に記載の方法。
[項目3]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、20~700mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に;患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10~500mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に;または、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、5~400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目1または2に記載の方法。
[項目4]
ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
患者から単離された試料中のAMHの濃度が判定されており、
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;または
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること
を含む、方法。
[項目5]
AMH基準範囲が、15~35pMである、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
[項目6]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者におけるβ17-エストラジオール(E2)の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
[項目7]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~6のいずれか1項に記載の方法。
[項目8]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
[項目9]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目1~8のいずれか1項に記載の方法。
[項目10]
子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
[項目11]
子宮内膜症関連疼痛が、患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目12]
NRSが、約1%~約50%低下する、項目11に記載の方法。
[項目13]
NRSが、約30%低下する、項目12に記載の方法。
[項目14]
子宮内膜症関連疼痛が、患者の口頭評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目9または10に記載の方法。
[項目15]
VRSが、約1%~約50%低下する、項目14に記載の方法。
[項目16]
VRSが、約30%低下する、項目15に記載の方法。
[項目17]
GnRHアンタゴニストを患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目1~16のいずれか1項に記載の方法。
[項目18]
症状が、患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目17に記載の方法。
[項目19]
B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目18に記載の方法。
[項目20]
GnRHアンタゴニストを患者に、患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、項目1~19のいずれか1項に記載の方法。
[項目21]
EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目20に記載の方法。
[項目22]
GnRHアンタゴニストを患者に、患者における5%を超える骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
[項目23]
GnRHアンタゴニストを患者に、患者における1%を超えるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目22に記載の方法。
[項目24]
アドバック療法が、患者に投与されることを含む、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
[項目25]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストと同時に患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目26]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストの投与前に患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目27]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与される、項目24に記載の方法。
[項目28]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で患者に投与される、項目25に記載の方法。
[項目29]
アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
[項目30]
エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目29に記載の方法。
[項目31]
アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目24~30のいずれか1項に記載の方法。
[項目32]
プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
[項目33]
プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目32に記載の方法。
[項目34]
患者が、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目24~33のいずれか1項に記載の方法。
[項目35]
患者が、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目34に記載の方法。
[項目36]
BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目22、23、34、及び35のいずれか1項に記載の方法。
[項目37]
BMDが、患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目22、23、及び34~36のいずれか1項に記載の方法。
[項目38]
GnRHアンタゴニストが、式(I)
[化55]
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各R A が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW 1 、SW 1 、COW 1 、COOW 1 、NHCOW 1 、NHCONW 2 W 3 、NW 2 W 3 、CONW 2 W 3 、またはSO 2 NW 2 W 3 であり、式中、W 1 ~W 3 が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW 2 及びW 3 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各R B が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW 4 、COW 4 、COOW 4 、またはCONW 5 W 6 であり、式中、W 4 ~W 6 が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW 5 及びW 6 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW 7 W 8 によって表される基であり、式中、W 7 及びW 8 が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W 7 及びW 8 が、同時に水素原子ではなく、またはW 7 及びW 8 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目39]
化合物が、式(II)
[化56]
(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目38に記載の方法。
[項目40]
化合物が、式(II)によって表される化合物のコリン塩である、項目39に記載の方法。
[項目41]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目38~40のいずれか1項に記載の方法。
[項目42]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目41に記載の方法。
[項目43]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目38~42のいずれか1項に記載の方法。
[項目44]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目43に記載の方法。
[項目45]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目38~44のいずれか1項に記載の方法。
[項目46]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目45に記載の方法。
[項目47]
GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
[項目48]
GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目49]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目50]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48に記載の方法。
[項目51]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目52]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48~50のいずれか1項に記載の方法。
[項目53]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、150mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目54]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
[項目55]
GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目47に記載の方法。
[項目56]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目55に記載の方法。
[項目57]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目55または56に記載の方法。
[項目58]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、40mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目55~57のいずれか1項に記載の方法。
[項目59]
GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目47に記載の方法。
[項目60]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目59に記載の方法。
[項目61]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目59または60に記載の方法。
[項目62]
患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、10mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目59~61のいずれか1項に記載の方法。
[項目63]
GnRHアンタゴニストを患者に経口投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目64]
GnRHアンタゴニストを患者に静脈内投与することを含む、項目1~62のいずれか1項に記載の方法。
[項目65]
AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
添付文書で、項目1~64のいずれか1項に記載の方法を行うように、キットのユーザーに指示する、キット。
[項目66]
キットが、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目65に記載のキット。
[項目67]
キットが、GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目65または66に記載のキット。
[項目68]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること
を含む、方法。
[項目69]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目68に記載の方法。
[項目70]
GnRHアンタゴニストの最初に投与された用量が、10~500mg/日である、項目69に記載の方法。
[項目71]
GnRHアンタゴニストの最初に投与された用量が、75mg/日である、項目70に記載の方法。
[項目72]
GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で患者に投与すること
を含む、方法。
[項目73]
試料が、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4~約36週間後に患者から単離された、項目68~72のいずれか1項に記載の方法。
[項目74]
試料が、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目75]
試料が、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目76]
試料が、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目77]
試料が、GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に患者から単離された、項目73に記載の方法。
[項目78]
投与することが、GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約4週~約36週間行われる、項目68~77のいずれか1項に記載の方法。
[項目79]
投与することが、GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約12週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目80]
投与することが、GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約24週間行われる、項目78に記載の方法。
[項目81]
E2基準範囲が、20~50pg/mlである、項目68~80のいずれか1項に記載の方法。
[項目82]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者におけるE2の血清濃度を約20~約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~81のいずれか1項に記載の方法。
[項目83]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者におけるFSHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~82のいずれか1項に記載の方法。
[項目84]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者におけるLHの血清濃度を約0.1~約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~83のいずれか1項に記載の方法。
[項目85]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~84のいずれか1項に記載の方法。
[項目86]
子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、項目85に記載の方法。
[項目87]
子宮内膜症関連疼痛が、患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目88]
NRSが、約1%~約50%低下する、項目87に記載の方法。
[項目89]
NRSが、約30%低下する、項目88に記載の方法。
[項目90]
子宮内膜症関連疼痛が、患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、項目85または86に記載の方法。
[項目91]
VRSが、約1%~約50%低下する、項目90に記載の方法。
[項目92]
VRSが、約30%低下する、項目91に記載の方法。
[項目93]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、項目68~92のいずれか1項に記載の方法。
[項目94]
症状が、患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、項目93に記載の方法。
[項目95]
B&Bスケールスコアが、約1%~約50%低下する、項目94に記載の方法。
[項目96]
GnRHアンタゴニストを患者に、好ましくは、投与開始から約4~約36週間以内に患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル-5(EHP-5)スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、項目68~95のいずれか1項に記載の方法。
[項目97]
EHP-5スコアが、約1%~約50%低下する、項目96に記載の方法。
[項目98]
GnRHアンタゴニストを患者に、5%を超える患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目68~97のいずれか1項に記載の方法。
[項目99]
GnRHアンタゴニストを患者に、1%を超える患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、項目98に記載の方法。
[項目100]
アドバック療法が、患者に投与されることを含む、項目68~99のいずれか1項に記載の方法。
[項目101]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストと同時に患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目102]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストの投与前に患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目103]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストの投与後に患者に投与される、項目100に記載の方法。
[項目104]
アドバック療法が、GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で患者に投与される、項目101に記載の方法。
[項目105]
アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目100~104のいずれか1項に記載の方法。
[項目106]
エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目105に記載の方法。
[項目107]
アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目100~106のいずれか1項に記載の方法。
[項目108]
プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、項目107に記載の方法。
[項目109]
プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、項目108に記載の方法。
[項目110]
患者が、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目100~109のいずれか1項に記載の方法。
[項目111]
患者が、GnRHアンタゴニスト及びアドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目110に記載の方法。
[項目112]
BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目98、99、110、及び111のいずれか1項に記載の方法。
[項目113]
BMDが、患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目98、99、及び110~112のいずれか1項に記載の方法。
[項目114]
GnRHアンタゴニストが、式(I)
[化57]
(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各R A が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW 1 、SW 1 、COW 1 、COOW 1 、NHCOW 1 、NHCONW 2 W 3 、NW 2 W 3 、CONW 2 W 3 、またはSO 2 NW 2 W 3 であり、式中、W 1 ~W 3 が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW 2 及びW 3 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0~3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各R B が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW 4 、COW 4 、COOW 4 、またはCONW 5 W 6 、式中、W 4 ~W 6 が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW 5 及びW 6 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0~2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、または-SO 2 -L-Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは-NW 7 W 8 によって表される基であり、式中、W 7 及びW 8 が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W 7 及びW 8 が、同時に水素原子ではなく、またはW 7 及びW 8 が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目115]
化合物が、式(II)
[化58]
(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、項目114に記載の方法。
[項目116]
化合物が、式(II)によって表される化合物のコリン塩である、項目115に記載の方法。
[項目117]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、85~115mg/日または185~215mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目114~116のいずれか1項に記載の方法。
[項目118]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目117に記載の方法。
[項目119]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、35~65mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目114~118のいずれか1項に記載の方法。
[項目120]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目119に記載の方法。
[項目121]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、60~90mg/日または85~115mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目114~120のいずれか1項に記載の方法。
[項目122]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目121に記載の方法。
[項目123]
GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP-1707、SKI2670、及びBAY-784からなる群から選択される、項目68~113のいずれか1項に記載の方法。
[項目124]
GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目125]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目126]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目127]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目128]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124~126のいずれか1項に記載の方法。
[項目129]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、150mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目130]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、400mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目124~128のいずれか1項に記載の方法。
[項目131]
GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、項目123に記載の方法。
[項目132]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目131に記載の方法。
[項目133]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目131または132に記載の方法。
[項目134]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、40mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目131~133のいずれか1項に記載の方法。
[項目135]
GnRHアンタゴニストが、ASP-1707である、項目123に記載の方法。
[項目136]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目135に記載の方法。
[項目137]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目135または136に記載の方法。
[項目138]
患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、10mg/日のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含む、項目135~137のいずれか1項に記載の方法。
[項目139]
GnRHアンタゴニストを患者に経口投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目140]
GnRHアンタゴニストを患者に静脈内投与することを含む、項目68~138のいずれか1項に記載の方法。
[項目141]
E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
添付文書で、項目68~140のいずれか1項に記載の方法を行うように、キットのユーザーに指示する、キット。
[項目142]
キットが、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、項目141に記載のキット。
[項目143]
キットが、GnRHアンタゴニストをさらに含む、項目141または142に記載のキット。
[項目144]
ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式(II)
[化59]
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で患者に投与されることを含む、方法。
[項目145]
ヒト患者の血液中におけるE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法であって、式(II)
[化60]
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で患者に投与されることを含む、方法。
[項目146]
それを必要とするヒト患者における子宮内膜症関連疼痛の低下方法であって、式(II)
[化61]
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)を、約50mg/日~約200mg/日の量で患者に投与されることを含む、方法。
[項目147]
化合物が、約50mg/日の量で患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目148]
化合物が、約75mg/日の量で患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目149]
化合物が、約100mg/日の量で患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目150]
化合物が、約200mg/日の量で患者に投与される、項目144~146のいずれか1項に記載の方法。
[項目151]
化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、項目144~150のいずれか1項に記載の方法。
[項目152]
化合物が、約7.1°2θ、約11.5°2θ、約19.4°2θ、約21.5°2θ、約22.0°2θ、約22.6°2θ、約23.5°2θ、及び約26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する、項目151に記載の方法。
[項目153]
化合物が、約55.5ppm、約57.1ppm、約58.7ppm、約69.8ppm、約98.1ppm、約110.3ppm、約111.6ppm、約113.7ppm、約118.0ppm、約145.3ppm、約149.8ppm、及び約155.8ppmを中心にした 13 C固体状態NMRピークを呈する、項目151または152に記載の方法。
[項目154]
化合物塩が、約-151.8ppm、-145.2ppm、及び-131.6ppmを中心にした 19 F固体状態NMRピークを呈する、項目151~153のいずれか1項に記載の方法。
[項目155]
化合物が、患者に経口投与される、項目144~154のいずれか1項に記載の方法。
[項目156]
アドバック療法が、患者に投与されることを含む、項目144~155のいずれか1項に記載の方法。
[項目157]
アドバック療法が、患者に1日1回以上投与される、項目156に記載の方法。
[項目158]
アドバック療法が、化合物と同時に患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目159]
アドバック療法が、化合物の投与前に患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目160]
アドバック療法が、化合物の投与後に患者に1日1回投与される、項目157に記載の方法。
[項目161]
アドバック療法が、化合物を含む薬学的組成物の形態で患者に投与される、項目158に記載の方法。
[項目162]
アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目163]
エストロゲンが、β17-エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目162に記載の方法。
[項目164]
エストロゲンが、β17-エストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目165]
β17-エストラジオールは、約1.0mg/日の用量で患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目166]
β17-エストラジオールは、約0.5mg/日の用量で患者に投与される、項目164に記載の方法。
[項目167]
エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目163に記載の方法。
[項目168]
エチニルエストラジオールは、約5.0μg/日の用量で患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目169]
エチニルエストラジオールは、約2.5μg/日の用量で患者に投与される、項目167に記載の方法。
[項目170]
エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目163に記載の方法。
[項目171]
抱合体エストロゲンは、約0.625mg/日の用量で患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目172]
抱合体エストロゲンは、約0.45mg/日の用量で患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目173]
抱合体エストロゲンは、約0.3mg/日の用量で患者に投与される、項目170に記載の方法。
[項目174]
アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目156~173のいずれか1項に記載の方法。
[項目175]
プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目174に記載の方法。
[項目176]
プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目175に記載の方法。
[項目177]
酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約1.0mg/日の用量で患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目178]
酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.5mg/日の用量で患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目179]
酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.1mg/日の用量で患者に投与される、項目176に記載の方法。
[項目180]
プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目181]
プロゲステロンは、約200mg/日の用量で患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目182]
プロゲステロンは、約100mg/日の用量で患者に投与される、項目180に記載の方法。
[項目183]
プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目175に記載の方法。
[項目184]
ノルゲスチメートは、約0.09mg/日の用量で患者に投与される、項目183に記載の方法。
[項目185]
プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目175に記載の方法。
[項目186]
メドロキシプロゲステロンは、約5mg/日の用量で患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目187]
メドロキシプロゲステロンは、約2.5mg/日の用量で患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目188]
メドロキシプロゲステロンは、約1.5mg/日の用量で患者に投与される、項目185に記載の方法。
[項目189]
プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目175に記載の方法。
[項目190]
ドロスピレノンは、約0.5mg/日の用量で患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目191]
ドロスピレノンは、約0.25mg/日の用量で患者に投与される、項目189に記載の方法。
[項目192]
アドバック療法が、約1.0mgのβ17-エストラジオール及び約0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目193]
アドバック療法が、約0.5mgのβ17-エストラジオール及び約0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目156~161のいずれか1項に記載の方法。
[項目194]
患者が、化合物を患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目144~193のいずれか1項に記載の方法。
[項目195]
患者が、化合物を患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目144~194のいずれか1項に記載の方法。
[項目196]
患者が、化合物を患者に投与した後に、5%超のBMDの低下を呈さない、項目144~195のいずれか1項に記載の方法。
[項目197]
患者が、化合物を患者に投与した後に、1%超のBMDの低下を呈さない、項目196に記載の方法。
[項目198]
BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、項目196または197に記載の方法。
[項目199]
キットであって、
式(II)
[化62]
(II)
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩(任意に、式中、化合物は、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである)、及び
項目144~198のいずれか1項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含む、キット。
[項目200]
化合物が、3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸コリンである、項目199に記載のキット。
Claims (21)
- 子宮内膜症を有する女性ヒト患者における、子宮内膜症関連疼痛を低下するために使用するための、化合物3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は200mg/日の用量で前記患者に投与される、薬学的組成物。
- 女性ヒト患者の子宮内膜症の治療に使用するための、化合物3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は、それを必要とする前記患者に200mg/日の用量で投与される、薬学的組成物。
- 子宮内膜症を有する女性ヒト患者において、β17-エストラジオール、卵胞刺激ホルモン、および/または黄体形成ホルモンの濃度を低下させるために使用するための、化合物3-[2-フルオロ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジルオキシ)4-メトキシフェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-5-カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記化合物は200mg/日の用量で前記患者に投与される、薬学的組成物。
- 前記化合物が、その薬学的に許容される塩の形態で前記患者に投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、コリン塩である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、前記患者に1日1回投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記患者が、さらにアドバック療法を投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記アドバック療法が、前記患者に1日1回投与される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記エストロゲンが、β17-エストラジオールである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記β17-エストラジオールが、1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記β17-エストラジオールが、0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記β17-エストラジオールが、前記患者に経口投与される、請求項11~13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記酢酸ノルエチンドロンが、0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記酢酸ノルエチンドロンが、0.1mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記酢酸ノルエチンドロンが、前記患者に経口投与される、請求項16~18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記アドバック療法が、β17-エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含み、前記β17-エストラジオールが1.0mg/日の用量で、及び、前記酢酸ノルエチンドロンが0.5mg/日の用量で、前記患者に投与される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記アドバック療法が、β17-エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含み、前記β17-エストラジオールが0.5mg/日の用量で、及び、前記酢酸ノルエチンドロンが0.1mg/日の用量で、前記患者に投与される、請求項8に記載の薬学的組成物。
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