KR20220061120A - 에스트로겐-의존성 장애 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

에스트로겐-의존성 장애 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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장-피에르 고테랜드
엘케 베스텔
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옵스에파 에스에이
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Abstract

본 개시내용은 에스트로겐-의존성 장애, 예컨대, 그 중에서도, 자궁 근종 및 자궁내막증을 포함하는 여성 생식 기관의 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 그러한 지표를 치료하는데 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물은 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 유용한 적당한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대, 그 중에서도, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 및 이의 콜린 염을 포함한다. 본원에 기재된 상기 조성물 및 방법을 사용하여, GnRH 길항제는 주기적으로, 예컨대 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 환자에 투여될 수 있다. 유리하게, 본 개시내용의 용량화 일정을 사용하여, GnRH 길항제의 주기적 투여는 일시적으로 정지되어, 환자의 증상에서 동반하는 복귀 없이, 임의의 손실된 골 미네랄 밀도를 환자가 회복시키게 할 수 있다.

Description

에스트로겐-의존성 장애 치료용 조성물 및 방법
발명의 분야
본 발명은, 그 중에서도, 자궁 근종 및 자궁내막증을 포함하는 여성 생식 기관의 장애의 치료적 치료, 그리고 그와 연관된 증상의 감소에 관한 것이다.
발명의 배경
에스트로겐-의존성 장애는 일반 인구에서 발병률이 높고 특히 심각한 증후와 종종 연관되는 질환의 도전하는 부류를 나타낸다. 예를 들어, 평활근종으로서도 지칭된 자궁 근종은 여성들에서 가장 흔한 양성 종양 중 하나이다. 자궁 근종과 연관된 증상은 과다 또는 장기간 월경 출혈, 골반 압력 및 골반 장기 압박, 요통, 그리고 불리한 생식 성과를 흔히 포함한다. 과다 월경 출혈은 자궁 근종의 주요 증상이고 자궁 적출술을 포함할 수 있는 외과적 개입의 선도하는 원인인 철 결핍 빈혈을 유발할 수 있다. 자궁내막증은, 자궁 외부에서 자궁내막형 조직의 존재를 특징으로 하는, 또 다른 에스트로겐-의존성 부인과 병태이다. 이소성 자궁내막 세포에 의해 유도된 만성 염증성 반응인 자궁내막증은 불임 그리고, 그 중에서도, 월경통, 성교통, 만성 골반 통증, 배뇨장애, 및 배변장애를 포함하는 다양한 통증 증상을 초래할 수 있다.
에스트로겐-의존성 질환의 부가적 예는, 자궁 근층 및 직장질 구역, 각각에 자궁내막 조직의 침범을 특징으로 하는 특히 심각한 자궁내막 성장 장애인, 선근증 및 직장질 자궁내막증을 포함한다. 용어 선근증 또는 자궁 선근증은 양쪽 자궁내막 선 및 근층 깊이 있는 기질의 존재를 설명하는데 사용된다. 이러한 병태는 하부 근육 세포의 비대 및 과형성과 연관되고, 이는 궁극적으로 자궁의 변경된 크기 및 구형 형태를 초래할 수 있다. 이러한 장애의 중증도로 인해, 주요 증상들 중 하나는 비정상 자궁 출혈이 있는 강한 월경 및 심지어 비-월경 골반 통증이다. 선근증 같이, 직장질 자궁내막증 환자는 월경통, 성교통, 만성 골반 통증, 배뇨장애, 및 배변장애를 포함하는 다양한 통증 증상으로 나타낸다. 직장질 자궁내막증을 위한 치료 옵션은 제한된다. 의료 요법이 어느 한쪽 효과가 없거나 상당한 부작용을 가지므로, 직장질 자궁내막증 환자는 자궁내막 결절을 감소시키기 위해 외과적 절차를 종종 겪고, 결절이 직장 또는 S상 결장 벽을 침투하면 심지어 장의 절제 처리될 수 있다.
이들 및 다른 에스트로겐-의존성 장애와 연관된 증상을 호전시키기 위하여, 뿐만 아니라 그들의 기저 병리를 치료하기 위하여 새롭고 개선된 요법에 대한 필요가 실재한다.
발명의 개요
본 개시내용은 에스트로겐-의존성 장애, 예컨대, 그 중에서도, 자궁 근종 및 자궁내막증의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 조성물 및 방법을 사용하여, 환자, 예컨대 여성 인간 환자는 이들 질환들 중 하나 이상의 기저 생화학적 병인을 치료하기 위해 및/또는 그러한 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제를 투여받을 수 있다. 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대, 그 중에서도, 자궁 근종 및 자궁내막증은 환자에서 순환 β17-에스트라디올 (E2)의 상승된 농도로 인해 출연한다. 특히, 60 pg/ml을 초과하는 내인성 E2 수준은 자궁 근종, 자궁내막증, 및 다른 에스트로겐-의존성 장애의 발병을 일으킬 수 있다. 기전에 의한 제한됨 없이, 에스트로겐-의존성 장애로 고통받는 환자는 환자에서 난포-자극 호르몬 (FSH) 및/또는 황체화 호르몬 (LH)의 혈청 농도를 감소시키기 위해 GnRH 길항제가 투여될 수 있고, 그것에 의해 E2의 내인성 수준을 억압시킬 수 있다. GnRH 길항제에 의해 유도된 축소된 E2 농도는, 예를 들어, 자궁 근종 부피 및/또는 자궁 실혈에서 감소로서, 환자에서 나타나는, 증후에 관한 이로운 효과를 초래할 수 있다. 유사하게, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하는, 자궁내막증을 갖는 환자의 맥락에서, 환자는 내인성 E2 수준을 감소시키기 위해 GnRH 길항제가 투여될 수 있고, 그것에 의해 자궁의 외부로 확장하는 자궁내막 조직의 부피를 축소 및/또는 전반적 골반 통증, 월경통, 성교통, 및 배변장애과 같은 증상을 호전시킬 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법은, 과도한 E2 생산에 의해 매개된 다른 병리들 중에, 선근증 및 직장질 자궁내막증을 포함하는 특히 심각한 자궁내막 성장 장애를 치료하는데 또한 사용될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 GnRH 길항제는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 콜린 염을 포함한다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체, 예컨대, 엘라골릭스로서 또한 지칭된, 나트륨 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트, 또는 이의 카복실산 접합체이다. GnRH 길항제는, 예를 들어, 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 유도체, 예컨대, 렐루골릭스로서 또한 지칭된, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 임의로 치환된 프로판-1,3-디온 유도체, 예컨대, 오피골릭스 또는 ASP-1707로서 또한 지칭된, (2R)-N-{5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-다하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠-1-술포닐}-2-하이드록시프로판이미드아미드이다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 부가적 GnRH 길항제는, 그 중에서도, SKI2670 및 BAY-784, 뿐만 아니라 이들의 유도체 및 변이체를 포함한다.
GnRH 길항제 치료가 환자에서 혈청 E2 농도 감소시키기의 이로운 효과를 가질 수 있고, 그래서, 에스트로겐-의존성 질환의 기저 병인을 치료할 수 있어도, 내인성 E2의 과도한 억압은 해로운 부작용을 가질 수 있다. 이러한 현상은, 적어도 부분적으로, 혈청 E2 농도가 골 미네랄 밀도와 양성으로 상관관계가 있지만, 과도한 혈청 E2 농도가 에스트로겐-의존성 질환의 발달을 촉진시킬 수 있다는 발견에 기인된다 (Gallagher, Rheumatic Disease Clinics of North America 27:143-162 (2001)). 따라서, 환자 (예를 들면, 여성 인간 환자)에서 혈청 E2 수준이 특정 저 농도로 감소되는 경우, 환자는 골 미네랄 밀도에서 감소를 경험할 수 있다. 여성 인간 환자에서 혈청 E2 농도의 바람직한 범위는 약 10 pg/ml 내지 약 60 pg/ml이다 (Barbieri, The Journal of Reproductive Medicine 43:287-292 (1998)). 혈청 E2 농도가 이 범위내인 경우, 에스트론-의존성 질환은 분자성 수준에서 효과적으로 치료되고, 이들 장애와 연관된 증상, 예컨대, 그 중에서도, 자궁내막증으로 고통받는 환자에서 골반 통증 및 자궁 근종의 경우에서 자궁 실혈과 연관된 증상은 호전된다. 이 범위 위에서 혈청 E2 농도는 에스트로겐-의존성 장애를 촉발시킬 수 있지만, 이 범위 아래에서 혈청 농도는 골 미네랄 밀도 손실을 유발시킬 수 있다.
에스트론-의존성 질환, 예컨대 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환 (예를 들면, 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 및/또는 직장질 자궁내막증)으로 고통받는 환자 (예를 들면, 여성 인간 환자)가 GnRH 길항제 투여되는 경우, 환자의 혈청 E2 농도는 상기 기재된 10 pg/ml - 60 pg/ml 치료적 윈도우 내에 해당하기 위해 감소될 수 있다. 일부 사례에서, 하지만, GnRH 길항제의 투여는 환자가 GnRH 길항제 투여의 개시 동안, 또는 이에 앞서 수행된 환자의 골 미네랄 밀도의 사정에 비해 골 미네랄 밀도에서 감소, 골 미네랄 밀도에서 약 1% 내지 약 5%의 감소 (예를 들면, 골 미네랄 밀도에서 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 또는 5%의 감소)를 나타내는 정도로 환자의 혈청 E2 농도를 감소시키게 할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 방법을 사용하여, 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자는 혈청 E2 농도를 감소시키기 위해 GnRH 길항제를 (예를 들면, 주기적으로, 예컨대 치료 기간의 도중에 1 일, 주, 개월, 또는 년 당 1회 이상) 투여받을 수 있고, 그것에 의하여 기저 병리를 표적화하고 환자의 증상을 호전시킨다. 환자가 골 미네랄 밀도에서 감소를 나타내는 경우에, 환자에 GnRH 길항제의 투여는 일시적으로 중지될 수 있다. 본 개시내용은, 부분적으로, 그러한 환자가 (i) GnRH 길항제 치료의 중지 후 혈청 E2 농도에서 증가를 나타내고, 놀랍게도, (ii) 그 투여가 정지된 후조차 GnRH 길항제의 치료적 효과(들)를 지속한다는 발견에 기반된다. 아래, 작업 실시예에서 나타난 경우에, GnRH 길항제, 특히 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 (예를 들면, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)으로 주기적으로 치료되는, 그리고 치료 이후 골 미네랄 밀도에서 감소를 나타내는 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자는 치료가 중지된 후 골 미네랄 밀도에서 회복을 논증할 뿐만 아니라, GnRH 길항제 치료 후조차 질환 증후에서 감소를 유지한다. 이러한 관찰은, 혈청 E2 농도가 양쪽 골 미네랄 밀도 및 에스트로겐-의존성 질환의 중증도와 양성으로 상관관계가 있기 때문에, 전적으로 의외이다.
이러한 놀라운 치료 성과는 일련의 이로운 용량화 용법을 야기한다. 예를 들어, 본원에 기재하는 조성물 및 방법을 사용하여, 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자는 GnRH 길항제를 (예를 들면, 제1 치료 기간의 도중에 1 일, 주, 또는 개월 당 1 회 이상) 투여받을 수 있고 그 다음 골 미네랄 밀도에서 잠재적 감소에 대하여 모니터링될 수 있다. 골 미네랄 밀도에서 감소가 (예를 들면, GnRH 길항제 치료의 개시 동안, 또는 그에 앞서 수행된 환자의 골 미네랄 밀도의 사정에 비해) 검출되면, GnRH 길항제의 주기적 투여는 일시적으로 중지될 수 있다. GnRH 길항제가 환자에 투여되지 않는 동안 이 중지 기간은 환자에게 골 미네랄 밀도를 되찾을 수 있는 기회를 제공한다. 게다가, 이 중지 기간 동안, 환자는 질환 증후에서 감소를 유지할 수 있다. GnRH 길항제의 투여는 그 다음 제2 치료 기간 동안 재개할 수 있다. 집합적으로, 이들 단계는 골 미네랄 밀도의 과도한 손실을 예방하면서 에스트로겐-의존성 질환을 치료하는데 충분한 수준까지 혈청 E2 농도를 감소시키기 위해 GnRH 길항제를 환자가 투여받도록 한다. 이들 단계의 결과로서, 환자는, GnRH 길항제 투여가 혈청 E2 회복을 하기 위해 일시적으로 정지되는 경우조차, 질환 증상의 지속된, 연속 호전의 부가된 이익을 경험할 수 있다.
상기 기재된 이로운 임상적 특성을 달성하기 위해, 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자는 제1 치료 기간, 예컨대 1 일, 주, 또는 개월 이상 지속하는 치료 기간의 도중에 GnRH 길항제를 투여받을 수 있다. 환자는 그 다음 골 미네랄 밀도에서 감소에 대하여 모니터링될 수 있고, 1개가 검출되면, GnRH 길항제의 투여는, 상기 기재된 대로, 일시적으로 정지될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 환자는 골 미네랄 밀도가 보존되고 질환 증후가 호전되는 치료적 윈도우 내 (예를 들면, 약 10 pg/ml 내지 60 pg/ml의 수준)까지 혈청 E2 농도를 감소시키기 위해 GnRH 길항제의 감소된 투약량을 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 (예를 들면, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이 아닌 GnRH 길항제로 치료되는 중이거나, 이전에 치료된 환자는, 예를 들어, 그 투여가 정지된 후조차 질환 증상에서 지속된 감소를 일으키는 그러한 화합물의 놀라운 능력의 관점에서, 그러한 화합물로 치료될 수 있다.
제1 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 환자 (예를 들면, 포유류 환자, 예컨대 여성 인간 환자)에서 에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법을 특성화한다. 에스트로겐-의존성 질환은, 예를 들어, 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증일 수 있다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
에 의해 필요로 하는 인간 환자에서 에스테론-의존성 질환 (예를 들면, 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증)의 치료 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증의 치료 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 난포-자극 호르몬 (FSH), 황체화 호르몬 (LH), 또는 β17-에스트라디올 (E2)의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
에 의해 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
에 의해 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
에 의해 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계
에 의해 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다.
본 개시내용의 상기 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 일 (예를 들면, 제1 치료 기간의 종료 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 31 일, 32 일, 33 일, 34 일, 35 일, 36 일, 37 일, 38 일, 39 일, 40 일, 41 일, 42 일, 43 일, 44 일, 45 일, 46 일, 47 일, 48 일, 49 일, 50 일, 51 일, 52 일, 53 일, 54 일, 55 일, 56 일, 57 일, 58 일, 59 일, 60 일, 61 일, 62 일, 63 일, 64 일, 65 일, 66 일, 67 일, 68 일, 69 일, 70 일, 71 일, 72 일, 73 일, 74 일, 75 일, 76 일, 77 일, 78 일, 79 일, 80 일, 81 일, 82 일, 83 일, 84 일, 85 일, 86 일, 87 일, 88 일, 89 일, 90 일, 91 일, 92 일, 93 일, 94 일, 95 일, 96 일, 97 일, 98 일, 99 일, 100 일, 101 일, 102 일, 103 일, 104 일, 105 일, 106 일, 107 일, 108 일, 109 일, 110 일, 111 일, 112 일, 113 일, 114 일, 115 일, 116 일, 117 일, 118 일, 119 일, 120 일, 또는 그 이상) 후 시작한다. 예를 들어, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 (예를 들면, 치료하다 치료 기간의 종료 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 또는 그 이상) 후 시작할 수 있다.
본 개시내용의 상기 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는다.
본 개시내용의 상기 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적다.
본 개시내용의 상기 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제는 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00001
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 환자 (예를 들면, 포유류 환자, 예컨대 여성 인간 환자)에서 에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법을 특성화한다. 에스트로겐-의존성 질환은, 예를 들어, 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증일 수 있다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
에 의해 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환 (예를 들면, 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증)의 치료 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 필요로 하는 인간 환자에서 에스테론-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증의 치료 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다. 부가적으로, 본 양태에 따라, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여된 GnRH 길항제의 양보다 적다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
에 의해 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다. 부가적으로, 본 양태에 따라, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여된 GnRH 길항제의 양보다 적다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 자궁내막증을 갖는 것으로 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
에 의해 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다. 부가적으로, 본 양태에 따라, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여된 GnRH 길항제의 양보다 적다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
에 의해 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다. 부가적으로, 본 양태에 따라, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여된 GnRH 길항제의 양보다 적다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 방법은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 제1 치료 기간의 끝에 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내는 것으로서 식별된다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용은
a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
b) 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타냄을 결정하는 단계, 및
c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양이 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
에 의해 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화한다. 본 양태에서, 환자는 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제를 이전에 투여받았고 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다. 본 양태의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 투여된 GnRH 길항제는 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되었다. 부가적으로, 본 양태에 따라, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여된 GnRH 길항제의 양보다 적다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 일 (예를 들면, 제1 치료 기간의 종료 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 31 일, 32 일, 33 일, 34 일, 35 일, 36 일, 37 일, 38 일, 39 일, 40 일, 41 일, 42 일, 43 일, 44 일, 45 일, 46 일, 47 일, 48 일, 49 일, 50 일, 51 일, 52 일, 53 일, 54 일, 55 일, 56 일, 57 일, 58 일, 59 일, 60 일, 61 일, 62 일, 63 일, 64 일, 65 일, 66 일, 67 일, 68 일, 69 일, 70 일, 71 일, 72 일, 73 일, 74 일, 75 일, 76 일, 77 일, 78 일, 79 일, 80 일, 81 일, 82 일, 83 일, 84 일, 85 일, 86 일, 87 일, 88 일, 89 일, 90 일, 91 일, 92 일, 93 일, 94 일, 95 일, 96 일, 97 일, 98 일, 99 일, 100 일, 101 일, 102 일, 103 일, 104 일, 105 일, 106 일, 107 일, 108 일, 109 일, 110 일, 111 일, 112 일, 113 일, 114 일, 115 일, 116 일, 117 일, 118 일, 119 일, 120 일, 또는 그 이상) 후 시작한다. 예를 들어, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 (예를 들면, 치료하다 치료 기간의 종료 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 또는 그 이상) 후 시작할 수 있다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00002
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00003
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증의 치료 방법을 특성화하고,
여기서 환자는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 (예를 들면, 치료적으로 유효량으로) 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00004
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 감소, 무월경의 유도, 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소, 헤모글로빈의 보존, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화하고,
여기서 환자는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 (예를 들면, 치료적으로 유효량으로) 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았다.
부가적 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00005
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화하고,
여기서 환자는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 (예를 들면, 치료적으로 유효량으로) 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00006
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소, 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 압통의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화하고,
여기서 환자는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 (예를 들면, 치료적으로 유효량으로) 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00007
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여하는 단계에 의해 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소, 골반 통증의 감소, 월경통의 감소, 성교통의 감소, 배변장애의 감소, 자궁 출혈의 감소, 무월경의 유도, 및/또는 FSH, LH, 또는 E2의 농도의 감소 방법을 특성화하고,
여기서 환자는 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 (예를 들면, 치료적으로 유효량으로) 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제는 환자에 제1 치료 기간 동안, 예컨대 1 일, 주, 개월, 또는 년 당 하나 이상의 용량으로 이전에 투여받았다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되었다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 일 (예를 들면, 제1 치료 기간의 종료 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 31 일, 32 일, 33 일, 34 일, 35 일, 36 일, 37 일, 38 일, 39 일, 40 일, 41 일, 42 일, 43 일, 44 일, 45 일, 46 일, 47 일, 48 일, 49 일, 50 일, 51 일, 52 일, 53 일, 54 일, 55 일, 56 일, 57 일, 58 일, 59 일, 60 일, 61 일, 62 일, 63 일, 64 일, 65 일, 66 일, 67 일, 68 일, 69 일, 70 일, 71 일, 72 일, 73 일, 74 일, 75 일, 76 일, 77 일, 78 일, 79 일, 80 일, 81 일, 82 일, 83 일, 84 일, 85 일, 86 일, 87 일, 88 일, 89 일, 90 일, 91 일, 92 일, 93 일, 94 일, 95 일, 96 일, 97 일, 98 일, 99 일, 100 일, 101 일, 102 일, 103 일, 104 일, 105 일, 106 일, 107 일, 108 일, 109 일, 110 일, 111 일, 112 일, 113 일, 114 일, 115 일, 116 일, 117 일, 118 일, 119 일, 120 일, 또는 그 이상) 후 시작한다. 예를 들어, 제2 치료 기간은 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 (예를 들면, 치료하다 치료 기간의 종료 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 또는 그 이상) 후 시작할 수 있다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는다.
본 개시내용의 상술한 양태의 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양은 제1 치료 기간 동안 환자에 주기적으로 투여되는 GnRH 길항제의 양보다 적다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00008
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리이다
Figure pct00009
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, m은 1이다.
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리이다
Figure pct00010
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00011
(IIIa);
Figure pct00012
(IIIb);
Figure pct00013
(IIIc);
Figure pct00014
(IIId);
Figure pct00015
(IIIe);
Figure pct00016
(IIIf); 및
Figure pct00017
(IIIg)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00018
(IVa);
Figure pct00019
(IVb); 및
Figure pct00020
(IVc)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나 , 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, U는 단일 결합이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, X는 ―O―L―Y로 표시된 기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L은 메틸렌기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00021
식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, (IVa) - (IVc) 중 어느 하나, 또는 (V)의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00022
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia)
Figure pct00023
식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수이고;
각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표시된다
Figure pct00024
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ic)
Figure pct00025
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)
Figure pct00026
으로 표시된, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)으로 표시된 화합물의 콜린 염, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트이다. 본원에 화학식 (VI)으로 표시된 화합물 지칭이, 하기, 화학식 (VIa)로 표시되는, 화합물 (VI)의 콜린 염을 구체적으로 포함하는 것이 이해되어야 한다.
Figure pct00027
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 결정질 상태이다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 25 mg 내지 약 400 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) 중 어느 하나의 화합물의 약 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 또는 400 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 양으로 (예를 들면, 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 75 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg 내지 약 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 100 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 200 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제1 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제1 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제1 치료 기간 동안, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 제1 치료 기간 동안, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 (예를 들면, 제1 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료 기간 내에 주어진 시간에, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 200 mg의 화합물의 단일 용량은 화합물의 2개 개별 100-mg 단위 투약 형태를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 2개 100-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 200-mg 용량을 집합적으로 구성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 약 90 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 150 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg 내지 약 250 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 단일 용량으로 투여된다.
예를 들어, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 150 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 하기, 화학식 (VII) - (XIV) 중 어느 하나로 표시된 화합물, 예컨대 엘라골릭스, 렐루골릭스, 또는 오피골릭스 (ASP1707)이다. 일부 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 BAY-784 또는 SK-2706이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (VII)
Figure pct00028
식중 R1a, R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 또는 알콕시이거나, R1a 및 R1b는 합쳐서 ―OCH2O― 또는 ―OCH2CH2―를 형성하고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 ―SO2CH3이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 페닐 또는 C3-7알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 ―COOH 또는 산 이소스테레이고;
X는 1 내지 3개 C1-6알킬기로 임의로 치환된 C1-6알칸디일임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (VIII)
Figure pct00029
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (VIII)로 표시된 화합물의 나트륨 염이고, 이는 하기 화학식 (IX)로 표시된다.
Figure pct00030
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 400 mg, 401 mg, 402 mg, 403 mg, 404 mg, 405 mg, 406 mg, 407 mg, 408 mg, 409 mg, 410 mg, 411 mg, 412 mg, 413 mg, 414 mg, 415 mg, 416 mg, 417 mg, 418 mg, 419 mg, 420 mg, 421 mg, 422 mg, 423 mg, 424 mg, 425 mg, 426 mg, 427 mg, 428 mg, 429 mg, 430 mg, 431 mg, 432 mg, 433 mg, 434 mg, 435 mg, 436 mg, 437 mg, 438 mg, 439 mg, 440 mg, 441 mg, 442 mg, 443 mg, 444 mg, 445 mg, 446 mg, 447 mg, 448 mg, 449 mg, 450 mg, 451 mg, 452 mg, 453 mg, 454 mg, 455 mg, 456 mg, 457 mg, 458 mg, 459 mg, 460 mg, 461 mg, 462 mg, 463 mg, 464 mg, 465 mg, 466 mg, 467 mg, 468 mg, 469 mg, 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 490 mg, 491 mg, 492 mg, 493 mg, 494 mg, 495 mg, 496 mg, 497 mg, 498 mg, 499 mg, 500 mg, 501 mg, 502 mg, 503 mg, 504 mg, 505 mg, 506 mg, 507 mg, 508 mg, 509 mg, 510 mg, 511 mg, 512 mg, 513 mg, 514 mg, 515 mg, 516 mg, 517 mg, 518 mg, 519 mg, 520 mg, 521 mg, 522 mg, 523 mg, 524 mg, 525 mg, 526 mg, 527 mg, 528 mg, 529 mg, 530 mg, 531 mg, 532 mg, 533 mg, 534 mg, 535 mg, 536 mg, 537 mg, 538 mg, 539 mg, 540 mg, 541 mg, 542 mg, 543 mg, 544 mg, 545 mg, 546 mg, 547 mg, 548 mg, 549 mg, 550 mg, 551 mg, 552 mg, 553 mg, 554 mg, 555 mg, 556 mg, 557 mg, 558 mg, 559 mg, 560 mg, 561 mg, 562 mg, 563 mg, 564 mg, 565 mg, 566 mg, 567 mg, 568 mg, 569 mg, 570 mg, 571 mg, 572 mg, 573 mg, 574 mg, 575 mg, 576 mg, 577 mg, 578 mg, 579 mg, 580 mg, 581 mg, 582 mg, 583 mg, 584 mg, 585 mg, 586 mg, 587 mg, 588 mg, 589 mg, 590 mg, 591 mg, 592 mg, 593 mg, 594 mg, 595 mg, 596 mg, 597 mg, 598 mg, 599 mg, 600 mg, 601 mg, 602 mg, 603 mg, 604 mg, 605 mg, 606 mg, 607 mg, 608 mg, 609 mg, 610 mg, 611 mg, 612 mg, 613 mg, 614 mg, 615 mg, 616 mg, 617 mg, 618 mg, 619 mg, 620 mg, 621 mg, 622 mg, 623 mg, 624 mg, 625 mg, 626 mg, 627 mg, 628 mg, 629 mg, 630 mg, 631 mg, 632 mg, 633 mg, 634 mg, 635 mg, 636 mg, 637 mg, 638 mg, 639 mg, 640 mg, 641 mg, 642 mg, 643 mg, 644 mg, 645 mg, 646 mg, 647 mg, 648 mg, 649 mg, 또는 650 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg, 제1 치료 기간 동안 용량 당 300 mg, 제1 치료 기간 동안 용량 당 400 mg, 또는 제1 치료 기간 동안 용량 당 600 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제1 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제1 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제1 치료 기간 동안, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 (예를 들면, 제1 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 300 mg의 화합물의 단일 용량은 대상체에 화합물의 2개 개별 150-mg 단위 투약 형태를 통해 투여될 수 있다. 2개 150-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 300-mg 용량을 집합적으로 구성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 650 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 400 mg, 401 mg, 402 mg, 403 mg, 404 mg, 405 mg, 406 mg, 407 mg, 408 mg, 409 mg, 410 mg, 411 mg, 412 mg, 413 mg, 414 mg, 415 mg, 416 mg, 417 mg, 418 mg, 419 mg, 420 mg, 421 mg, 422 mg, 423 mg, 424 mg, 425 mg, 426 mg, 427 mg, 428 mg, 429 mg, 430 mg, 431 mg, 432 mg, 433 mg, 434 mg, 435 mg, 436 mg, 437 mg, 438 mg, 439 mg, 440 mg, 441 mg, 442 mg, 443 mg, 444 mg, 445 mg, 446 mg, 447 mg, 448 mg, 449 mg, 450 mg, 451 mg, 452 mg, 453 mg, 454 mg, 455 mg, 456 mg, 457 mg, 458 mg, 459 mg, 460 mg, 461 mg, 462 mg, 463 mg, 464 mg, 465 mg, 466 mg, 467 mg, 468 mg, 469 mg, 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 490 mg, 491 mg, 492 mg, 493 mg, 494 mg, 495 mg, 496 mg, 497 mg, 498 mg, 499 mg, 500 mg, 501 mg, 502 mg, 503 mg, 504 mg, 505 mg, 506 mg, 507 mg, 508 mg, 509 mg, 510 mg, 511 mg, 512 mg, 513 mg, 514 mg, 515 mg, 516 mg, 517 mg, 518 mg, 519 mg, 520 mg, 521 mg, 522 mg, 523 mg, 524 mg, 525 mg, 526 mg, 527 mg, 528 mg, 529 mg, 530 mg, 531 mg, 532 mg, 533 mg, 534 mg, 535 mg, 536 mg, 537 mg, 538 mg, 539 mg, 540 mg, 541 mg, 542 mg, 543 mg, 544 mg, 545 mg, 546 mg, 547 mg, 548 mg, 549 mg, 550 mg, 551 mg, 552 mg, 553 mg, 554 mg, 555 mg, 556 mg, 557 mg, 558 mg, 559 mg, 560 mg, 561 mg, 562 mg, 563 mg, 564 mg, 565 mg, 566 mg, 567 mg, 568 mg, 569 mg, 570 mg, 571 mg, 572 mg, 573 mg, 574 mg, 575 mg, 576 mg, 577 mg, 578 mg, 579 mg, 580 mg, 581 mg, 582 mg, 583 mg, 584 mg, 585 mg, 586 mg, 587 mg, 588 mg, 589 mg, 590 mg, 591 mg, 592 mg, 593 mg, 594 mg, 595 mg, 596 mg, 597 mg, 598 mg, 599 mg, 600 mg, 601 mg, 602 mg, 603 mg, 604 mg, 605 mg, 606 mg, 607 mg, 608 mg, 609 mg, 610 mg, 611 mg, 612 mg, 613 mg, 614 mg, 615 mg, 616 mg, 617 mg, 618 mg, 619 mg, 620 mg, 621 mg, 622 mg, 623 mg, 624 mg, 625 mg, 626 mg, 627 mg, 628 mg, 629 mg, 630 mg, 631 mg, 632 mg, 633 mg, 634 mg, 635 mg, 636 mg, 637 mg, 638 mg, 639 mg, 640 mg, 641 mg, 642 mg, 643 mg, 644 mg, 645 mg, 646 mg, 647 mg, 648 mg, 649 mg, 또는 650 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 제1 치료 기간 동안 1 일 당 300 mg, 제1 치료 기간 동안 1 일 당 400 mg (예를 들면, 매일 2회 투여된 200 mg), 또는 제1 치료 기간 동안 1 일 당 600 mg (예를 들면, 매일 2회 투여된 300 mg)의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (X)
Figure pct00031
식중 Ra는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 (예컨대 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실 기, 알킬렌디옥시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 가질 수 있는 아릴기), 임의로 치환된 사이클로알킬기, 또는 임의로 치환된 헤테로환식 기이고;
Rb는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로환식 기이고;
Rc는 임의로 치환된 아미노기이고;
Rd는 임의로 치환된 아릴기이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (XI)
Figure pct00032
식중 R1은 C1-4알킬이고;
R2는 (1) (1') 하이드록시 기, (2') C1-4알콕시, (3') C1-4알콕시-카보닐, (4') 디-C1-4알킬-카바모일, (5') 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (6') C1-4알킬-카보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬, (2) (1') 하이드록시 기 또는 (2') 모노-C1-4알킬-카보닐아미노를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알킬, (3) (1') 할로겐, (2') 하이드록시 기, (3') C1-4알킬 및 (4') C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (4) (1') 할로겐, (2') C1-4알콕시-C1-4알킬, (3') 모노-C1-4알킬-카바모일-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시 및 (5') 모노-C1-4알킬카바모일-C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐, 또는 (5) C1-4알콕시이고;
R3은 C1-4알킬이고;
R4는 (1) 수소, (2) C1-4알콕시, (3) C6-10아릴, (4) N―C1-4알킬-N―C1-4알킬술포닐아미노, (5) 하이드록실, 또는 (6) (1') 옥소, (2') C1-4알킬, (3') 하이드록시-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시-카보닐, (5') 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (6') C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
임의로 단 R2가 치환기를 가질 수 있는 페닐인 경우, R4는 (1) 옥소, (2) 하이드록시-C1-4알킬, (3) C1-4알콕시-카보닐, (4) 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (5) C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는, 하기 화학식 (XII)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00033
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 또는 60 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 40 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제1 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제1 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제1 치료 기간 동안, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
화학식 (I) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 (예를 들면, 제1 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 40 mg의 화합물의 단일 용량은 화합물의 2개 개별 20-mg 단위 투약 형태를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 2개 20-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 40-mg 용량을 집합적으로 구성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 또는 60 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg 내지 약 50 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 또는 50 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 40 mg의 양 (예를 들면, 40 mg의 단일 매일 용량)을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (XIII)
Figure pct00034
식중 R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 헤테로환식 기, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 임의로 치환된 아실-O-, 임의로 치환된 아실, 치환기 -S(O)n101- (식중 n101은 0 내지 2의 정수이다), H-S(O)n101-, 임의로 치환된 카바모일, 임의로 치환된 술파모일, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4의 기로부터 선택된 2개 인접한 기는 조합하여 아릴 또는 탄소환식 (예를 들면, 사이클로알케닐) 기를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소, 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고,
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되고;
A 및 B는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴으로부터 선택되고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 임의로 단 1) X1 및 X2 각각이 S 또는 O인 경우,상응하는 R5 및 R6의 한쪽 또는 양쪽은 부재이고/거나; 2) Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4 중 1 내지 4개가 N인 경우, 상응하는 R1, R2, R3 및/또는 R4는 부재임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는, 하기 화학식 (XIV)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00035
일부 구현예에서, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제1 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제1 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제1 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제1 치료 기간 동안, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 제1 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00036
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리이다
Figure pct00037
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, m은 1이다.
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리이다
Figure pct00038
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00039
(IIIa);
Figure pct00040
(IIIb);
Figure pct00041
(IIIc);
Figure pct00042
(IIId);
Figure pct00043
(IIIe);
Figure pct00044
(IIIf); 및
Figure pct00045
(IIIg)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00046
(IVa);
Figure pct00047
(IVb); 및
Figure pct00048
(IVc)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, U는 단일 결합이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, X는 ―O―L―Y로 표시된 기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L은 메틸렌기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00049
식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, (IVa) - (IVc) 중 어느 하나, 또는 (V)의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00050
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia)
Figure pct00051
식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수이고;
각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표시된다
Figure pct00052
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ic)
Figure pct00053
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)
Figure pct00054
로 표시된, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)으로 표시된 화합물의 콜린 염, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트이다. 본원에 화학식 (VI)으로 표시된 화합물 지칭이, 하기 화학식 (VIa)로 표시되는, 화합물 (VI)의 콜린 염을 구체적으로 포함하는 것이 이해되어야 한다.
Figure pct00055
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 결정질 상태이다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 25 mg 내지 약 400 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) 중 어느 하나의 화합물의 약 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 또는 400 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양으로(예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 75 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg 내지 약 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 100 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 200 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제2 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제2 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제2 치료 기간 동안, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 (예를 들면, 제2 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제2 치료 기간 내에 주어진 시간에, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 200 mg의 화합물의 단일 용량은 화합물의 2개 개별 100-mg 단위 투약 형태를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 2개 100-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 200-mg 용량을 집합적으로 구성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 약 90 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 150 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg 내지 약 250 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 단일 용량으로 투여된다.
예를 들어, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 약 90 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 150 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 또는 150 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (Ia) - (Ic), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg), (IVa) - (IVc), (V), (Va), 또는 (VI) (예를 들면, (VIa)) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양 (예를 들면, 단일 용량)으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 콜린 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 하기 화학식 (VII) - (XIV) 중 어느 하나에 의해 표시된 화합물, 예컨대 엘라골릭스, 렐루골릭스, 또는 오피골릭스 (ASP1707)이다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 BAY-784 또는 SK-2706이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (VII)
Figure pct00056
식중 R1a, R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 또는 알콕시이거나, R1a 및 R1b는 합쳐서 ―OCH2O― 또는 ―OCH2CH2―를 형성하고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 ―SO2CH3이고;
R3은 수소 또는 메틸;
R4는 페닐 또는 C3-7알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 ―COOH 또는 산 이소스테레이고;
X는 1 내지 3개 C1-6알킬기로 임의로 치환된 C1-6알칸디일임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (VIII)
Figure pct00057
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는, 하기 화학식 (IX)로 표시되는, 화학식 (VIII)로 표시된 화합물의 나트륨 염이다.
Figure pct00058
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 400 mg, 401 mg, 402 mg, 403 mg, 404 mg, 405 mg, 406 mg, 407 mg, 408 mg, 409 mg, 410 mg, 411 mg, 412 mg, 413 mg, 414 mg, 415 mg, 416 mg, 417 mg, 418 mg, 419 mg, 420 mg, 421 mg, 422 mg, 423 mg, 424 mg, 425 mg, 426 mg, 427 mg, 428 mg, 429 mg, 430 mg, 431 mg, 432 mg, 433 mg, 434 mg, 435 mg, 436 mg, 437 mg, 438 mg, 439 mg, 440 mg, 441 mg, 442 mg, 443 mg, 444 mg, 445 mg, 446 mg, 447 mg, 448 mg, 449 mg, 450 mg, 451 mg, 452 mg, 453 mg, 454 mg, 455 mg, 456 mg, 457 mg, 458 mg, 459 mg, 460 mg, 461 mg, 462 mg, 463 mg, 464 mg, 465 mg, 466 mg, 467 mg, 468 mg, 469 mg, 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 490 mg, 491 mg, 492 mg, 493 mg, 494 mg, 495 mg, 496 mg, 497 mg, 498 mg, 499 mg, 500 mg, 501 mg, 502 mg, 503 mg, 504 mg, 505 mg, 506 mg, 507 mg, 508 mg, 509 mg, 510 mg, 511 mg, 512 mg, 513 mg, 514 mg, 515 mg, 516 mg, 517 mg, 518 mg, 519 mg, 520 mg, 521 mg, 522 mg, 523 mg, 524 mg, 525 mg, 526 mg, 527 mg, 528 mg, 529 mg, 530 mg, 531 mg, 532 mg, 533 mg, 534 mg, 535 mg, 536 mg, 537 mg, 538 mg, 539 mg, 540 mg, 541 mg, 542 mg, 543 mg, 544 mg, 545 mg, 546 mg, 547 mg, 548 mg, 549 mg, 550 mg, 551 mg, 552 mg, 553 mg, 554 mg, 555 mg, 556 mg, 557 mg, 558 mg, 559 mg, 560 mg, 561 mg, 562 mg, 563 mg, 564 mg, 565 mg, 566 mg, 567 mg, 568 mg, 569 mg, 570 mg, 571 mg, 572 mg, 573 mg, 574 mg, 575 mg, 576 mg, 577 mg, 578 mg, 579 mg, 580 mg, 581 mg, 582 mg, 583 mg, 584 mg, 585 mg, 586 mg, 587 mg, 588 mg, 589 mg, 590 mg, 591 mg, 592 mg, 593 mg, 594 mg, 595 mg, 596 mg, 597 mg, 598 mg, 599 mg, 600 mg, 601 mg, 602 mg, 603 mg, 604 mg, 605 mg, 606 mg, 607 mg, 608 mg, 609 mg, 610 mg, 611 mg, 612 mg, 613 mg, 614 mg, 615 mg, 616 mg, 617 mg, 618 mg, 619 mg, 620 mg, 621 mg, 622 mg, 623 mg, 624 mg, 625 mg, 626 mg, 627 mg, 628 mg, 629 mg, 630 mg, 631 mg, 632 mg, 633 mg, 634 mg, 635 mg, 636 mg, 637 mg, 638 mg, 639 mg, 640 mg, 641 mg, 642 mg, 643 mg, 644 mg, 645 mg, 646 mg, 647 mg, 648 mg, 649 mg, 또는 650 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 150 mg, 제2 치료 기간 동안 용량 당 300 mg, 제2 치료 기간 동안 용량 당 400 mg, 또는 제2 치료 기간 동안 용량 당 600 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제2 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제2 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제2 치료 기간 동안, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)이 투여된다.
화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 (예를 들면, 제2 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 300 mg의 화합물의 단일 용량은 화합물의 2개 개별 150-mg 단위 투약 형태를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 2개 150-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 300-mg 용량을 집합적으로 구성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (VII) - (IX) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg 내지 약 650 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 400 mg, 401 mg, 402 mg, 403 mg, 404 mg, 405 mg, 406 mg, 407 mg, 408 mg, 409 mg, 410 mg, 411 mg, 412 mg, 413 mg, 414 mg, 415 mg, 416 mg, 417 mg, 418 mg, 419 mg, 420 mg, 421 mg, 422 mg, 423 mg, 424 mg, 425 mg, 426 mg, 427 mg, 428 mg, 429 mg, 430 mg, 431 mg, 432 mg, 433 mg, 434 mg, 435 mg, 436 mg, 437 mg, 438 mg, 439 mg, 440 mg, 441 mg, 442 mg, 443 mg, 444 mg, 445 mg, 446 mg, 447 mg, 448 mg, 449 mg, 450 mg, 451 mg, 452 mg, 453 mg, 454 mg, 455 mg, 456 mg, 457 mg, 458 mg, 459 mg, 460 mg, 461 mg, 462 mg, 463 mg, 464 mg, 465 mg, 466 mg, 467 mg, 468 mg, 469 mg, 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 490 mg, 491 mg, 492 mg, 493 mg, 494 mg, 495 mg, 496 mg, 497 mg, 498 mg, 499 mg, 500 mg, 501 mg, 502 mg, 503 mg, 504 mg, 505 mg, 506 mg, 507 mg, 508 mg, 509 mg, 510 mg, 511 mg, 512 mg, 513 mg, 514 mg, 515 mg, 516 mg, 517 mg, 518 mg, 519 mg, 520 mg, 521 mg, 522 mg, 523 mg, 524 mg, 525 mg, 526 mg, 527 mg, 528 mg, 529 mg, 530 mg, 531 mg, 532 mg, 533 mg, 534 mg, 535 mg, 536 mg, 537 mg, 538 mg, 539 mg, 540 mg, 541 mg, 542 mg, 543 mg, 544 mg, 545 mg, 546 mg, 547 mg, 548 mg, 549 mg, 550 mg, 551 mg, 552 mg, 553 mg, 554 mg, 555 mg, 556 mg, 557 mg, 558 mg, 559 mg, 560 mg, 561 mg, 562 mg, 563 mg, 564 mg, 565 mg, 566 mg, 567 mg, 568 mg, 569 mg, 570 mg, 571 mg, 572 mg, 573 mg, 574 mg, 575 mg, 576 mg, 577 mg, 578 mg, 579 mg, 580 mg, 581 mg, 582 mg, 583 mg, 584 mg, 585 mg, 586 mg, 587 mg, 588 mg, 589 mg, 590 mg, 591 mg, 592 mg, 593 mg, 594 mg, 595 mg, 596 mg, 597 mg, 598 mg, 599 mg, 600 mg, 601 mg, 602 mg, 603 mg, 604 mg, 605 mg, 606 mg, 607 mg, 608 mg, 609 mg, 610 mg, 611 mg, 612 mg, 613 mg, 614 mg, 615 mg, 616 mg, 617 mg, 618 mg, 619 mg, 620 mg, 621 mg, 622 mg, 623 mg, 624 mg, 625 mg, 626 mg, 627 mg, 628 mg, 629 mg, 630 mg, 631 mg, 632 mg, 633 mg, 634 mg, 635 mg, 636 mg, 637 mg, 638 mg, 639 mg, 640 mg, 641 mg, 642 mg, 643 mg, 644 mg, 645 mg, 646 mg, 647 mg, 648 mg, 649 mg, 또는 650 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg, 제2 치료 기간 동안 1 일 당 300 mg, 제2 치료 기간 동안 1 일 당 400 mg (예를 들면, 매일 2회 투여된 200 mg), 또는 제2 치료 기간 동안 1 일 당 600 mg (예를 들면, 매일 2회 투여된 300 mg)의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (X)
Figure pct00059
식중 Ra는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 (예컨대 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실 기, 알킬렌디옥시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 가질 수 있는 아릴기), 임의로 치환된 사이클로알킬기, 또는 임의로 치환된 헤테로환식 기이고;
Rb는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로환식 기이고;
Rc는 임의로 치환된 아미노기이고;
Rd는 임의로 치환된 아릴기이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (XI)
Figure pct00060
식중 R1은 C1-4알킬이고;
R2는 (1) (1') 하이드록시 기, (2') C1-4알콕시, (3') C1-4알콕시-카보닐, (4') 디-C1-4알킬-카바모일, (5') 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (6') C1-4알킬-카보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬, (2) (1') 하이드록시 기 또는 (2') 모노-C1-4알킬-카보닐아미노를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알킬, (3) (1') 할로겐, (2') 하이드록시 기, (3') C1-4알킬 및 (4') C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (4) (1') 할로겐, (2') C1-4알콕시-C1-4알킬, (3') 모노-C1-4알킬-카바모일-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시 및 (5') 모노-C1-4알킬카바모일-C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐, 또는 (5) C1-4알콕시이고;
R3은 C1-4알킬이고;
R4는 (1) 수소, (2) C1-4알콕시, (3) C6-10아릴, (4) N―C1-4알킬-N―C1-4알킬술포닐아미노, (5) 하이드록실, 또는 (6) (1') 옥소, (2') C1-4알킬, (3') 하이드록시-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시-카보닐, (5') 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (6') C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
임의로 단 R2가 치환기를 가질 수 있는 페닐인 경우, R4는 (1) 옥소, (2) 하이드록시-C1-4알킬, (3) C1-4알콕시-카보닐, (4) 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (5) C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 하기 화학식 (XII)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00061
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 또는 60 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 40 mg의 양으로 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제2 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제2 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제2 치료 기간 동안, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
화학식 (I) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 (예를 들면, 제2 치료 기간 동안) 단일 용량을 집합적으로 구성하는 하나 이상의 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 특정된 양의 화합물의 단일 용량, 예컨대 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 그 이상의 단일 용량이 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 환자에 화합물의 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여로 투여될 수 있다. 비-제한 예로서, 40 mg의 화합물의 단일 용량은 화합물의 2개 개별 20-mg 단위 투약 형태를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 2개 20-mg 단위 투약 형태는 실질적으로 동시에 환자에 투여된다면 화합물의 단일 40-mg 용량을 집합적으로 구성할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (X) - (XII) 중 어느 하나의 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 또는 60 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg 내지 약 50 mg (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 또는 50 mg의 양을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 40 mg의 양 (예를 들면, 40 mg의 단일 매일 용량)을 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염소 염의 인용된 양으로 또는 동등한 양으로) 합계하는 하나 이상의 매일 용량 (예를 들면, 1 내지 10개 용량, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 용량, 또는 그 이상)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 화학식 (XIII)
Figure pct00062
식중 R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 헤테로환식 기, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 임의로 치환된 아실-O-, 임의로 치환된 아실, 치환기 -S(O)n101- (식중 n101은 0 내지 2의 정수이다), H-S(O)n101-, 임의로 치환된 카바모일, 임의로 치환된 술파모일, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4의 기로부터 선택된 2개 인접한 기는 조합하여 아릴 또는 탄소환식 (예를 들면, 사이클로알케닐) 기를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소, 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고,
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되고;
A 및 B는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 임의로 단 1) X1 및 X2 각각이 S 또는 O인 경우, 상응하는 R5 및 R6의 한쪽 또는 양쪽은 부재이고/거나; 2) Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4 중 1 내지 4개가 N인 경우, 상응하는 R1, R2, R3 및/또는 R4는 부재임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제는 하기 화학식 (XIV)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00063
일부 구현예에서, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 하나 이상의 용량으로 (즉, 1회 이상), 예컨대 제2 치료 기간 동안 1 일 당 1 내지 10 회 (예를 들면, 1 일 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 또는 10 회, 예컨대 1 일 당 1 회 또는 2 회), 제2 치료 기간 동안 1 주 당 1 내지 100 회 (예를 들면, 1 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 25 회, 30 회, 35 회 40 회, 45 회, 50 회, 55 회, 60 회, 65 회, 70 회, 75 회, 80 회, 85 회, 90 회, 95 회, 또는 100 회, 예컨대 1 주 당 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회), 또는 제2 치료 기간 동안 1 개월 당 1 내지 500 회 (예를 들면, 1 개월 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회, 15 회, 16 회, 17 회, 18 회, 19 회, 20 회, 21 회, 22 회, 23 회, 24 회, 25 회, 26 회, 27 회, 28 회, 29 회, 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 60 회, 61 회, 62 회, 63 회, 64 회, 65 회, 66 회, 67 회, 68 회, 69 회, 70 회, 71 회, 72 회, 73 회, 74 회, 75 회, 76 회, 77 회, 78 회, 79 회, 80 회, 81 회, 82 회, 83 회, 84 회, 85 회, 86 회, 87 회, 88 회, 89 회, 90 회, 91 회, 92 회, 93 회, 94 회, 95 회, 96 회, 97 회, 98 회, 99 회, 100 회, 200 회, 300 회, 400 회, 또는 500 회, 예컨대 1 개월 당 30 회, 31 회, 32 회, 33 회, 34 회, 35 회, 36 회, 37 회, 38 회, 39 회, 40 회, 41 회, 42 회, 43 회, 44 회, 45 회, 46 회, 47 회, 48 회, 49 회, 50 회, 51 회, 52 회, 53 회, 54 회, 55 회, 56 회, 57 회, 58 회, 59 회, 또는 60 회), 또는 그 이상 투여된다.
예를 들어, 제2 치료 기간 동안, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 하나 이상의 용량으로 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간, 24 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 또는 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간, 80 시간, 82 시간, 84 시간, 86 시간, 88 시간, 90 시간, 92 시간, 94 시간, 96 시간, 98 시간, 100 시간, 102 시간, 104 시간, 105 시간, 106 시간, 108 시간, 110 시간, 112 시간, 114 시간, 116 시간, 118 시간, 120 시간, 122 시간, 124 시간, 126 시간, 128 시간, 130 시간, 132 시간, 134 시간, 136 시간, 138 시간, 140 시간, 142 시간, 144 시간, 146 시간, 148 시간, 150 시간, 152 시간, 154 시간, 156 시간, 158 시간, 160 시간, 162 시간, 164 시간, 166 시간, 168 시간, 또는 그 이상 마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 어느 하나의 화합물, 즉 SKI2670 또는 BAY-784는 환자에 제2 치료 기간 동안 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량), 또는 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 당 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량, 7 용량, 8 용량, 9 용량, 10개 용량)으로 투여된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 4 주의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간) 을 갖는다. 예를 들어, 제1 치료 기간은 적어도 8 주의 지속기간 (예를 들면, 약 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 10 주의 지속기간 (예를 들면, 약 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 12 주의 지속기간 (예를 들면, 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 적어도 24 주의 지속기간 (예를 들면, 약 24 주의 지속기간)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 약 4 주 내지 약 12 개월의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주, 12 1/7 주, 12 2/7 주, 12 3/7 주, 12 4/7 주, 12 5/7 주, 12 6/7 주, 13 주, 13 1/7 주, 13 2/7 주, 13 3/7 주, 13 4/7 주, 13 5/7 주, 13 6/7 주, 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 40 주, 40 1/7 주, 40 2/7 주, 40 3/7 주, 40 4/7 주, 40 5/7 주, 40 6/7 주, 41 주, 41 1/7 주, 41 2/7 주, 41 3/7 주, 41 4/7 주, 41 5/7 주, 41 6/7 주, 42 주, 42 1/7 주, 42 2/7 주, 42 3/7 주, 42 4/7 주, 42 5/7 주, 42 6/7 주, 43 주, 43 1/7 주, 43 2/7 주, 43 3/7 주, 43 4/7 주, 43 5/7 주, 43 6/7 주, 44 주, 44 1/7 주, 44 2/7 주, 44 3/7 주, 44 4/7 주, 44 5/7 주, 44 6/7 주, 45 주, 45 1/7 주, 45 2/7 주, 45 3/7 주, 45 4/7 주, 45 5/7 주, 45 6/7 주, 46 주, 46 1/7 주, 46 2/7 주, 46 3/7 주, 46 4/7 주, 46 5/7 주, 46 6/7 주, 47 주, 47 1/7 주, 47 2/7 주, 47 3/7 주, 47 4/7 주, 47 5/7 주, 47 6/7 주, 또는 48 주의 지속기간)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 약 4 주 내지 약 44 주의 지속기간, 약 4 주 내지 약 36 주의 지속기간, 약 4 주 내지 약 24 주의 지속기간, 약 5 주 내지 약 20 주의 지속기간, 약 6 주 내지 약 18 주의 지속기간, 약 8 주 내지 약 16 주의 지속기간, 또는 약 10 주 내지 약 14 주의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주, 12 1/7 주, 12 2/7 주, 12 3/7 주, 12 4/7 주, 12 5/7 주, 12 6/7 주, 13 주, 13 1/7 주, 13 2/7 주, 13 3/7 주, 13 4/7 주, 13 5/7 주, 13 6/7 주, 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 40 주, 40 1/7 주, 40 2/7 주, 40 3/7 주, 40 4/7 주, 40 5/7 주, 40 6/7 주, 41 주, 41 1/7 주, 41 2/7 주, 41 3/7 주, 41 4/7 주, 41 5/7 주, 41 6/7 주, 42 주, 42 1/7 주, 42 2/7 주, 42 3/7 주, 42 4/7 주, 42 5/7 주, 42 6/7 주, 43 주, 43 1/7 주, 43 2/7 주, 43 3/7 주, 43 4/7 주, 43 5/7 주, 43 6/7 주, 또는 44 주의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 약 12 주의 지속기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 약 14 주 내지 약 40 주의 지속기간, 약 16 주 내지 약 32 주의 지속기간, 약 18 주 내지 약 30 주의 지속기간, 약 20 주 내지 약 28 주의 지속기간, 또는 약 22 주 내지 약 26 주의 지속기간 (예를 들면, 약 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 또는 40 주의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 약 24 주의 지속기간을 갖는다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 적어도 4 주의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 갖는다. 예를 들어, 제2 치료 기간은 적어도 8 주의 지속기간 (예를 들면, 약 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 적어도 10 주의 지속기간 (예를 들면, 약 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 적어도 12 주의 지속기간 (예를 들면, 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 또는 그 이상의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 적어도 24 주의 지속기간 (예를 들면, 약 24 주의 지속기간)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 약 4 주 내지 약 12 개월의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주, 12 1/7 주, 12 2/7 주, 12 3/7 주, 12 4/7 주, 12 5/7 주, 12 6/7 주, 13 주, 13 1/7 주, 13 2/7 주, 13 3/7 주, 13 4/7 주, 13 5/7 주, 13 6/7 주, 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 40 주, 40 1/7 주, 40 2/7 주, 40 3/7 주, 40 4/7 주, 40 5/7 주, 40 6/7 주, 41 주, 41 1/7 주, 41 2/7 주, 41 3/7 주, 41 4/7 주, 41 5/7 주, 41 6/7 주, 42 주, 42 1/7 주, 42 2/7 주, 42 3/7 주, 42 4/7 주, 42 5/7 주, 42 6/7 주, 43 주, 43 1/7 주, 43 2/7 주, 43 3/7 주, 43 4/7 주, 43 5/7 주, 43 6/7 주, 44 주, 44 1/7 주, 44 2/7 주, 44 3/7 주, 44 4/7 주, 44 5/7 주, 44 6/7 주, 45 주, 45 1/7 주, 45 2/7 주, 45 3/7 주, 45 4/7 주, 45 5/7 주, 45 6/7 주, 46 주, 46 1/7 주, 46 2/7 주, 46 3/7 주, 46 4/7 주, 46 5/7 주, 46 6/7 주, 47 주, 47 1/7 주, 47 2/7 주, 47 3/7 주, 47 4/7 주, 47 5/7 주, 47 6/7 주, 또는 48 주의 지속기간)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 약 4 주 내지 약 44 주의 지속기간, 약 4 주 내지 약 36 주의 지속기간, 약 4 주 내지 약 24 주의 지속기간, 약 5 주 내지 약 20 주의 지속기간, 약 6 주 내지 약 18 주의 지속기간, 약 8 주 내지 약 16 주의 지속기간, 또는 약 10 주 내지 약 14 주의 지속기간 (예를 들면, 약 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주, 12 1/7 주, 12 2/7 주, 12 3/7 주, 12 4/7 주, 12 5/7 주, 12 6/7 주, 13 주, 13 1/7 주, 13 2/7 주, 13 3/7 주, 13 4/7 주, 13 5/7 주, 13 6/7 주, 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 40 주, 40 1/7 주, 40 2/7 주, 40 3/7 주, 40 4/7 주, 40 5/7 주, 40 6/7 주, 41 주, 41 1/7 주, 41 2/7 주, 41 3/7 주, 41 4/7 주, 41 5/7 주, 41 6/7 주, 42 주, 42 1/7 주, 42 2/7 주, 42 3/7 주, 42 4/7 주, 42 5/7 주, 42 6/7 주, 43 주, 43 1/7 주, 43 2/7 주, 43 3/7 주, 43 4/7 주, 43 5/7 주, 43 6/7 주, 또는 44 주의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 약 12 주의 지속기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 약 14 주 내지 약 40 주의 지속기간, 약 16 주 내지 약 32 주의 지속기간, 약 18 주 내지 약 30 주의 지속기간, 약 20 주 내지 약 28 주의 지속기간, 또는 약 22 주 내지 약 26 주의 지속기간 (예를 들면, 약 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 16 주, 16 1/7 주, 16 2/7 주, 16 3/7 주, 16 4/7 주, 16 5/7 주, 16 6/7 주, 17 주, 17 1/7 주, 17 2/7 주, 17 3/7 주, 17 4/7 주, 17 5/7 주, 17 6/7 주, 18 주, 18 1/7 주, 18 2/7 주, 18 3/7 주, 18 4/7 주, 18 5/7 주, 18 6/7 주, 19 주, 19 1/7 주, 19 2/7 주, 19 3/7 주, 19 4/7 주, 19 5/7 주, 19 6/7 주, 20 주, 20 1/7 주, 20 2/7 주, 20 3/7 주, 20 4/7 주, 20 5/7 주, 20 6/7 주, 21 주, 21 1/7 주, 21 2/7 주, 21 3/7 주, 21 4/7 주, 21 5/7 주, 21 6/7 주, 22 주, 22 1/7 주, 22 2/7 주, 22 3/7 주, 22 4/7 주, 22 5/7 주, 22 6/7 주, 23 주, 23 1/7 주, 23 2/7 주, 23 3/7 주, 23 4/7 주, 23 5/7 주, 23 6/7 주, 24 주, 24 1/7 주, 24 2/7 주, 24 3/7 주, 24 4/7 주, 24 5/7 주, 24 6/7 주, 25 주, 25 1/7 주, 25 2/7 주, 25 3/7 주, 25 4/7 주, 25 5/7 주, 25 6/7 주, 26 주, 26 1/7 주, 26 2/7 주, 26 3/7 주, 26 4/7 주, 26 5/7 주, 26 6/7 주, 27 주, 27 1/7 주, 27 2/7 주, 27 3/7 주, 27 4/7 주, 27 5/7 주, 27 6/7 주, 28 주, 28 1/7 주, 28 2/7 주, 28 3/7 주, 28 4/7 주, 28 5/7 주, 28 6/7 주, 29 주, 29 1/7 주, 29 2/7 주, 29 3/7 주, 29 4/7 주, 29 5/7 주, 29 6/7 주, 30 주, 30 1/7 주, 30 2/7 주, 30 3/7 주, 30 4/7 주, 30 5/7 주, 30 6/7 주, 31 주, 31 1/7 주, 31 2/7 주, 31 3/7 주, 31 4/7 주, 31 5/7 주, 31 6/7 주, 32 주, 32 1/7 주, 32 2/7 주, 32 3/7 주, 32 4/7 주, 32 5/7 주, 32 6/7 주, 33 주, 33 1/7 주, 33 2/7 주, 33 3/7 주, 33 4/7 주, 33 5/7 주, 33 6/7 주, 34 주, 34 1/7 주, 34 2/7 주, 34 3/7 주, 34 4/7 주, 34 5/7 주, 34 6/7 주, 35 주, 35 1/7 주, 35 2/7 주, 35 3/7 주, 35 4/7 주, 35 5/7 주, 35 6/7 주, 36 주, 36 1/7 주, 36 2/7 주, 36 3/7 주, 36 4/7 주, 36 5/7 주, 36 6/7 주, 37 주, 37 1/7 주, 37 2/7 주, 37 3/7 주, 37 4/7 주, 37 5/7 주, 37 6/7 주, 38 주, 38 1/7 주, 38 2/7 주, 38 3/7 주, 38 4/7 주, 38 5/7 주, 38 6/7 주, 39 주, 39 1/7 주, 39 2/7 주, 39 3/7 주, 39 4/7 주, 39 5/7 주, 39 6/7 주, 또는 40 주의 지속기간)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 약 24 주의 지속기간을 갖는다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 적어도 약 2 주 (예를 들면, 약 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 또는 그 이상)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 적어도 약 4 주 (예를 들면, 약 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 또는 그 이상)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 적어도 약 8 주 (예를 들면, 약 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 또는 그 이상)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 적어도 약 12 주 (예를 들면, 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 또는 그 이상)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 적어도 약 24 주 (예를 들면, 약 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 또는 그 이상)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 1 주 내지 약 12 주, 약 1 주 내지 약 6 주, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 (예를 들면, 약 1 주, 1 1/7 주, 1 2/7 주, 1 3/7 주, 1 4/7 주, 1 5/7 주, 1 6/7 주, 2 주, 2 1/7 주, 2 2/7 주, 2 3/7 주, 2 4/7 주, 2 5/7 주, 2 6/7 주, 3 주, 3 1/7 주, 3 2/7 주, 3 3/7 주, 3 4/7 주, 3 5/7 주, 3 6/7 주, 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주)이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 또는 약 6 주이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 1 주, 1 1/7 주, 1 2/7 주, 1 3/7 주, 1 4/7 주, 1 5/7 주, 1 6/7 주, 2 주, 2 1/7 주, 2 2/7 주, 2 3/7 주, 2 4/7 주, 2 5/7 주, 2 6/7 주, 3 주, 3 1/7 주, 3 2/7 주, 3 3/7 주, 3 4/7 주, 3 5/7 주, 3 6/7 주, 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 또는 6 주이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 1 개월 내지 약 8 개월, 약 1 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 1 개월 내지 약 4 개월이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 4 주, 4 1/7 주, 4 2/7 주, 4 3/7 주, 4 4/7 주, 4 5/7 주, 4 6/7 주, 5 주, 5 1/7 주, 5 2/7 주, 5 3/7 주, 5 4/7 주, 5 5/7 주, 5 6/7 주, 6 주, 6 1/7 주, 6 2/7 주, 6 3/7 주, 6 4/7 주, 6 5/7 주, 6 6/7 주, 7 주, 7 1/7 주, 7 2/7 주, 7 3/7 주, 7 4/7 주, 7 5/7 주, 7 6/7 주, 8 주, 8 1/7 주, 8 2/7 주, 8 3/7 주, 8 4/7 주, 8 5/7 주, 8 6/7 주, 9 주, 9 1/7 주, 9 2/7 주, 9 3/7 주, 9 4/7 주, 9 5/7 주, 9 6/7 주, 10 주, 10 1/7 주, 10 2/7 주, 10 3/7 주, 10 4/7 주, 10 5/7 주, 10 6/7 주, 11 주, 11 1/7 주, 11 2/7 주, 11 3/7 주, 11 4/7 주, 11 5/7 주, 11 6/7 주, 12 주, 12 1/7 주, 12 2/7 주, 12 3/7 주, 12 4/7 주, 12 5/7 주, 12 6/7 주, 13 주, 13 1/7 주, 13 2/7 주, 13 3/7 주, 13 4/7 주, 13 5/7 주, 13 6/7 주, 14 주, 14 1/7 주, 14 2/7 주, 14 3/7 주, 14 4/7 주, 14 5/7 주, 14 6/7 주, 15 주, 15 1/7 주, 15 2/7 주, 15 3/7 주, 15 4/7 주, 15 5/7 주, 15 6/7 주, 또는 16 주이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 1 개월이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 2 개월이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 3 개월이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 4 개월이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 5 개월이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간은 약 6 개월이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 보충 요법은 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 환자에 투여된다 (예를 들면, 주기적으로 투여된다).
본 개시내용의 일부 구현예에서, 보충 요법은 제1 치료 기간의 종료와 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 환자에 투여되지 않는다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 환자에 GnRH 길항제와 동시에, GnRH 길항제의 투여에 앞서, 또는 GnRH 길항제의 투여 이후 투여된다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 단일 약학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐, 및 하나 이상의 부가적 제제, 예컨대 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 가령, 보충 요법은 단일 약학적 조성물, 예컨대 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, 에스트로겐 (예를 들면, β17-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 또는 결합형 에스트로겐, 예컨대 결합형 말과 에스트로겐의 형태로) 및/또는 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 다른 제제 중에, ("NETA"로서 본원에 또한 지칭된) 노르에틴드론 아세테이트, 예컨대 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 및 드로스피레논)의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 경구로, 경피로, 또는 질내로 투여된다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 환자에 1 일, 주, 개월, 또는 년 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대 매일, 예를 들어, 매일 1 내지 10 회, 또는 그 이상 (예를 들면, 매일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회, 또는 그 이상) 투여된다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 환자에 매일 1회, 예를 들어, GnRH 길항제와 동시에 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에 경구로 투여될 수 있고, GnRH 길항제의 경구 투여와 동시에, 보충 요법은 환자에 경구로, 경피로, 또는 질내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 환자에 GnRH 길항제를 추가로 포함하는 약학적 조성물, 예컨대 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로, 가령, 상기 및 본원에 기재된 경우에 투여된다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 GnRH 길항제의 투여 이후 환자에 매일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에 경구로 투여될 수 있고, GnRH 길항제의 경구 투여 이후, 보충 요법은 환자에 경구로, 경피로, 또는 질내로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 GnRH 길항제의 투여에 앞서 환자에 매일 1회 투여된다. 예를 들어, GnRH 길항제는 환자에 경구로 투여될 수 있고, GnRH 길항제의 경구 투여에 앞서, 보충 요법은 환자에 경구로, 경피로, 또는 질내로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 에스트로겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐은 β17-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 및 결합형 에스트로겐, 예컨대 결합형 말과 에스트로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 에스트로겐은 β17-에스트라디올이다. β17-에스트라디올은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 또는 2.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, β17-에스트라디올은 환자에 1.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, β17-에스트라디올은 환자에 0.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
β17-에스트라디올은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. β17-에스트라디올은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg/일 내지 약 2.5 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 2.0 mg/일, 2.1 mg/일, 2.2 mg/일, 2.3 mg/일, 2.4 mg/일, 또는 2.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, β17-에스트라디올은 환자에 1.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, β17-에스트라디올은 환자에 0.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올이다. 에티닐 에스트라디올은 환자에, 예를 들어, 약 1.0 μg 내지 약 6.0 μg의 용량으로, 예컨대 약 1.0 μg, 1.1 μg, 1.2 μg, 1.3 μg, 1.4 μg, 1.5 μg, 1.6 μg, 1.7 μg, 1.8 μg, 1.9 μg, 2.0 μg, 2.1 μg, 2.2 μg, 2.3 μg, 2.4 μg, 2.5 μg, 2.6 μg, 2.7 μg, 2.8 μg, 2.9 μg, 3.0 μg, 3.1 μg, 3.2 μg, 3.3 μg, 3.4 μg, 3.5 μg, 3.6 μg, 3.7 μg, 3.8 μg, 3.9 μg, 4.0 μg, 4.1 μg, 4.2 μg, 4.2 μg, 4.3 μg, 4.4 μg, 4.5 μg, 4.6 μg, 4.7 μg, 4.8 μg, 4.9 μg, 5.0 μg, 5.1 μg, 5.2 μg, 5.3 μg, 5.4 μg, 5.5 μg, 5.6 μg, 5.7 μg, 5.8 μg, 5.9 μg, 또는 6.0 μg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 에티닐 에스트라디올은 환자에 5.0 μg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 에티닐 에스트라디올은 환자에 2.5 μg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
에티닐 에스트라디올은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 에티닐 에스트라디올은 환자에, 예를 들어, 약 1.0 μg/일 내지 약 6.0 μg/일의 양으로, 예컨대 약 1.0 μg/일, 1.1 μg/일, 1.2 μg/일, 1.3 μg/일, 1.4 μg/일, 1.5 μg/일, 1.6 μg/일, 1.7 μg/일, 1.8 μg/일, 1.9 μg/일, 2.0 μg/일, 2.1 μg/일, 2.2 μg/일, 2.3 μg/일, 2.4 μg/일, 2.5 μg/일, 2.6 μg/일, 2.7 μg/일, 2.8 μg/일, 2.9 μg/일, 3.0 μg/일, 3.1 μg/일, 3.2 μg/일, 3.3 μg/일, 3.4 μg/일, 3.5 μg/일, 3.6 μg/일, 3.7 μg/일, 3.8 μg/일, 3.9 μg/일, 4.0 μg/일, 4.1 μg/일, 4.2 μg/일, 4.2 μg/일, 4.3 μg/일, 4.4 μg/일, 4.5 μg/일, 4.6 μg/일, 4.7 μg/일, 4.8 μg/일, 4.9 μg/일, 5.0 μg/일, 5.1 μg/일, 5.2 μg/일, 5.3 μg/일, 5.4 μg/일, 5.5 μg/일, 5.6 μg/일, 5.7 μg/일, 5.8 μg/일, 5.9 μg/일, 또는 6.0 μg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 에티닐 에스트라디올은 환자에 5.0 μg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 에티닐 에스트라디올은 환자에 2.5 μg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 에스트로겐은 결합형 에스트로겐, 예컨대 결합형 말과 에스트로겐이다. 결합형 에스트로겐은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 또는 2.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.625 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.45 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.3 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
결합형 에스트로겐은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 결합형 에스트로겐은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg/일 내지 약 2.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 또는 2.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.625 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.45 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합형 에스트로겐은 환자에 0.3 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 프로게스틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 이의 에스테르, 예컨대 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 제제 예컨대 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 또는 드로스피레논으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트이다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 노르에틴드론이다. 노르에틴드론은 환자에, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 또는 5.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 1.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 0.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 0.1 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
노르에틴드론은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론은 환자에, 예를 들어, 약 0.05 mg/일 내지 약 5.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.05 mg/일, 0.06 mg/일, 0.07 mg/일, 0.08 mg/일, 0.09 mg/일, 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 2.0 mg/일, 2.1 mg/일, 2.2 mg/일, 2.3 mg/일, 2.4 mg/일, 2.5 mg/일, 2.6 mg/일, 2.7 mg/일, 2.8 mg/일, 2.9 mg/일, 3.0 mg/일, 3.1 mg/일, 3.2 mg/일, 3.3 mg/일, 3.4 mg/일, 3.5 mg/일, 3.6 mg/일, 3.7 mg/일, 3.8 mg/일, 3.9 mg/일, 4.0 mg/일, 4.1 mg/일, 4.2 mg/일, 4.3 mg/일, 4.4 mg/일, 4.5 mg/일, 4.6 mg/일, 4.7 mg/일, 4.8 mg/일, 4.9 mg/일, 또는 5.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 1.0 mg의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 0.5 mg의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론은 환자에 0.1 mg의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 노르에틴드론 아세테이트이다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 또는 5.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 1.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 0.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 0.1 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
노르에틴드론 아세테이트는 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 노르에틴드론 아세테이트는 환자에, 예를 들어, 약 0.05 mg/일 내지 약 5.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.05 mg/일, 0.06 mg/일, 0.07 mg/일, 0.08 mg/일, 0.09 mg/일, 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 2.0 mg/일, 2.1 mg/일, 2.2 mg/일, 2.3 mg/일, 2.4 mg/일, 2.5 mg/일, 2.6 mg/일, 2.7 mg/일, 2.8 mg/일, 2.9 mg/일, 3.0 mg/일, 3.1 mg/일, 3.2 mg/일, 3.3 mg/일, 3.4 mg/일, 3.5 mg/일, 3.6 mg/일, 3.7 mg/일, 3.8 mg/일, 3.9 mg/일, 4.0 mg/일, 4.1 mg/일, 4.2 mg/일, 4.3 mg/일, 4.4 mg/일, 4.5 mg/일, 4.6 mg/일, 4.7 mg/일, 4.8 mg/일, 4.9 mg/일, 또는 5.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 1.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 0.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 노르에틴드론 아세테이트는 환자에 0.1 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 프로게스테론이다. 프로게스테론은 환자에, 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 250 mg의 용량으로, 예컨대 약 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 또는 250 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 환자에 200 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 환자에 100 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
프로게스테론은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 프로게스테론은 환자에, 예를 들어, 약 50 mg/일 내지 약 250 mg/일의 양으로, 예컨대 약 50 mg/일, 55 mg/일, 60 mg/일, 65 mg/일, 70 mg/일, 75 mg/일, 80 mg/일, 85 mg/일, 90 mg/일, 95 mg/일, 100 mg/일, 105 mg/일, 110 mg/일, 115 mg/일, 120 mg/일, 125 mg/일, 130 mg/일, 135 mg/일, 140 mg/일, 145 mg/일, 150 mg/일, 155 mg/일, 160 mg/일, 165 mg/일, 170 mg/일, 175 mg/일, 180 mg/일, 185 mg/일, 190 mg/일, 195 mg/일, 200 mg/일, 205 mg/일, 210 mg/일, 215 mg/일, 220 mg/일, 225 mg/일, 230 mg/일, 235 mg/일, 240 mg/일, 245 mg/일, 또는 250 mg/일의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 환자에 200 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 환자에 100 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 노르게스티메이트이다. 노르게스티메이트는 환자에, 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 2.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 또는 2.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르게스티메이트는 환자에 0.09 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
노르게스티메이트는 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 노르게스티메이트는 환자에, 예를 들어, 약 0.01 mg/일 내지 약 2.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.01 mg/일, 0.02 mg/일, 0.03 mg/일, 0.04 mg/일, 0.05 mg/일, 0.06 mg/일, 0.07 mg/일, 0.08 mg/일, 0.09 mg/일, 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 또는 2.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 노르게스티메이트는 환자에 0.09 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 메드록시프로게스테론이다. 메드록시프로게스테론은 환자에, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 5.0 mg, 5.1 mg, 5.2 mg, 5.3 mg, 5.4 mg, 5.5 mg, 5.6 mg, 5.7 mg, 5.8 mg, 5.9 mg, 6.0 mg, 6.1 mg, 6.2 mg, 6.3 mg, 6.4 mg, 6.5 mg, 6.6 mg, 6.7 mg, 6.8 mg, 6.9 mg, 7.0 mg, 7.1 mg, 7.2 mg, 7.3 mg, 7.4 mg, 7.5 mg, 7.6 mg, 7.7 mg, 7.8 mg, 7.9 mg, 8.0 mg, 8.1 mg, 8.2 mg, 8.3 mg, 8.4 mg, 8.5 mg, 8.6 mg, 8.7 mg, 8.8 mg, 8.9 mg, 9.0 mg, 9.1 mg, 9.2 mg, 9.3 mg, 9.4 mg, 9.5 mg, 9.6 mg, 9.7 mg, 9.8 mg, 9.9 mg, 또는 10.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 5.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 2.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 1.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
메드록시프로게스테론은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 메드록시프로게스테론은 환자에, 예를 들어, 약 0.5 mg/일 내지 약 10.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 1.0 mg/일, 1.1 mg/일, 1.2 mg/일, 1.3 mg/일, 1.4 mg/일, 1.5 mg/일, 1.6 mg/일, 1.7 mg/일, 1.8 mg/일, 1.9 mg/일, 2.0 mg/일, 2.1 mg/일, 2.2 mg/일, 2.3 mg/일, 2.4 mg/일, 2.5 mg/일, 2.6 mg/일, 2.7 mg/일, 2.8 mg/일, 2.9 mg/일, 3.0 mg/일, 3.1 mg/일, 3.2 mg/일, 3.3 mg/일, 3.4 mg/일, 3.5 mg/일, 3.6 mg/일, 3.7 mg/일, 3.8 mg/일, 3.9 mg/일, 4.0 mg/일, 4.1 mg/일, 4.2 mg/일, 4.3 mg/일, 4.4 mg/일, 4.5 mg/일, 4.6 mg/일, 4.7 mg/일, 4.8 mg/일, 4.9 mg/일, 5.0 mg/일, 5.1 mg/일, 5.2 mg/일, 5.3 mg/일, 5.4 mg/일, 5.5 mg/일, 5.6 mg/일, 5.7 mg/일, 5.8 mg/일, 5.9 mg/일, 6.0 mg/일, 6.1 mg/일, 6.2 mg/일, 6.3 mg/일, 6.4 mg/일, 6.5 mg/일, 6.6 mg/일, 6.7 mg/일, 6.8 mg/일, 6.9 mg/일, 7.0 mg/일, 7.1 mg/일, 7.2 mg/일, 7.3 mg/일, 7.4 mg/일, 7.5 mg/일, 7.6 mg/일, 7.7 mg/일, 7.8 mg/일, 7.9 mg/일, 8.0 mg/일, 8.1 mg/일, 8.2 mg/일, 8.3 mg/일, 8.4 mg/일, 8.5 mg/일, 8.6 mg/일, 8.7 mg/일, 8.8 mg/일, 8.9 mg/일, 9.0 mg/일, 9.1 mg/일, 9.2 mg/일, 9.3 mg/일, 9.4 mg/일, 9.5 mg/일, 9.6 mg/일, 9.7 mg/일, 9.8 mg/일, 9.9 mg/일, 또는 10.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 5.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 2.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론은 환자에 1.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스틴은 드로스피레논이다. 드로스피레논은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg의 용량으로, 예컨대 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 또는 1.0 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 드로스피레논은 환자에 0.5 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 드로스피레논은 환자에 0.25 mg의 용량으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
드로스피레논은 환자에 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 투여될 수 있다. 드로스피레논은 환자에, 예를 들어, 약 0.1 mg/일 내지 약 1.0 mg/일의 양으로, 예컨대 약 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 0.4 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 0.7 mg/일, 0.8 mg/일, 0.9 mg/일, 또는 1.0 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 드로스피레논은 환자에 0.5 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 드로스피레논은 환자에 0.25 mg/일의 양으로, 가령, 경구 투여로 투여된다.
일부 구현예에서, 보충 요법은 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 β17-에스트라디올 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 약 0.75 mg 내지 약 1.25 mg, 및, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 1.0 mg, 및, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 1.0 mg, 및, 동일한 약학적 조성물에서, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 1.0 mg, 및, 별도 약학적 조성물에서, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 약 0.75 mg 내지 약 1.25 mg, 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 약 1.0 mg (예를 들면, β17-에스트라디올 1.0 mg), 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.5 mg (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 mg)을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 1.0 mg, 및 노르에틴드론 아세테이트 0.5 mg을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 고정된-용량 조성물은 환자에 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 1 주, 1 개월, 또는 1 년 당 하나 이상의 용량으로, 예컨대, 그 중에서도, 12 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 12 시간 마다 1개 용량, 12 시간 마다 2개 용량, 12 시간 마다 3개 용량, 12 시간 마다 4개 용량, 12 시간 마다 5개 용량, 12 시간 마다 6개 용량, 12 시간 마다 7개 용량, 12 시간 마다 8개 용량, 12 시간 마다 9개 용량, 또는 12 시간 마다 10개 용량), 24 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 24 시간 마다 1개 용량, 24 시간 마다 2개 용량, 24 시간 마다 3개 용량, 24 시간 마다 4개 용량, 24 시간 마다 5개 용량, 24 시간 마다 6개 용량, 24 시간 마다 7개 용량, 24 시간 마다 8개 용량, 24 시간 마다 9개 용량, 또는 24 시간 마다 10개 용량), 48 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 48 시간 마다 1개 용량, 48 시간 마다 2개 용량, 48 시간 마다 3개 용량, 48 시간 마다 4개 용량, 48 시간 마다 5개 용량, 48 시간 마다 6개 용량, 48 시간 마다 7개 용량, 48 시간 마다 8개 용량, 48 시간 마다 9개 용량, 또는 48 시간 마다 10개 용량), 72 시간 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 72 시간 마다 1개 용량, 72 시간 마다 2개 용량, 72 시간 마다 3개 용량, 72 시간 마다 4개 용량, 72 시간 마다 5개 용량, 72 시간 마다 6개 용량, 72 시간 마다 7개 용량, 72 시간 마다 8개 용량, 72 시간 마다 9개 용량, 또는 72 시간 마다 10개 용량), 1 주 당 1 내지 10개 용량 (예를 들면, 주 마다 1개 용량, 주 마다 2개 용량, 주 마다 3개 용량, 주 마다 4개 용량, 주 마다 5개 용량, 주 마다 6개 용량, 주 마다 7개 용량, 주 마다 8개 용량, 주 마다 9개 용량, 또는 주 마다 10개 용량), 또는 1 개월 당 1 내지 60개 용량 (예를 들면, 1 개월 당 30-60개 용량, 예컨대 매일 1 회, 매일 2 회, 매일 3 회, 매일 4 회, 매일 5 회, 매일 6 회, 매일 7 회, 매일 8 회, 매일 9 회, 매일 10 회, 매주 7 회, 매주 8 회, 매주 9 회, 매주 10 회, 매주 11 회, 매주 12 회, 매주 13 회, 매주 14 회, 또는 그 이상)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 고정된-용량 조성물은 환자에 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg, 및, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 0.5 mg, 및, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.1 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 0.5 mg, 및, 동일한 약학적 조성물에서, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.1 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 요법은, 예를 들면, 경구로 투여된 β17-에스트라디올 0.5 mg, 및, 별도 약학적 조성물에서, 예를 들면, 경구로 투여된 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.1 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg, 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 약 0.5 mg (예를 들면, β17-에스트라디올 0.5 mg), 및 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 약 0.1 mg (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트 0.1 mg)을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 (예를 들면, 화학식 (I) - (VI) 중 어느 하나의 화합물 약 100 mg 또는 약 200 mg의 양으로) GnRH 길항제, β17-에스트라디올 0.5 mg, 및 노르에틴드론 아세테이트 0.1 mg을 함유하는 고정된-용량 조성물로 투여된다.
본 개시내용의 상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 약 18 내지 약 48세의 폐경전 여성, 예컨대 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48세의 환자이다.
일부 구현예에서, 환자는 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 약 20 IU/L 이하의 FSH의 혈청 농도, 예컨대 약 5 IU/L 내지 약 20 IU/L의 FSH의 혈청 농도 (예를 들면, 약 5 IU/L, 6 IU/L, 7 IU/L, 8 IU/L, 9 IU/L, 10 IU/L, 11 IU/L, 12 IU/L, 13 IU/L, 14 IU/L, 15 IU/L, 16 IU/L, 17 IU/L, 18 IU/L, 19 IU/L, 또는 20 IU/L의 FSH의 혈청 농도를 나타내도록 결정되었다.
일부 구현예에서, 환자는 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 적어도 2 cm의 직장 (유형 II) 및/또는 질 (유형 III) 자궁내막증 결절을 나타내도록 결정되었다. 유형 II 및/또는 유형 III 자궁내막증 결절의 길이는, 예를 들어, 자기 공명 영상 (MRI)을 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 약 12 mm 이상 경계부 근육층 폭, 예컨대 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 약 12 mm 내지 약 20 mm, 또는 그 이상의 경계부 근육층 폭 (예를 들면, 약 12 mm 내지 약 20 mm, 약 12 mm 내지 약 19 mm, 약 12 mm 내지 약 18 mm, 약 12 mm 내지 약 17 mm, 약 12 mm 내지 약 16 mm, 약 12 mm 내지 약 15 mm, 약 12 mm 내지 약 14 mm, 또는 그 이상의 경계부 근육층 폭)을 나타내도록 결정되었다. 경계부 근육층 폭은, 예를 들어, MRI를 통해 사정될 수 있다.
본 개시내용의 상술한 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, GnRH 길항제를 이용한 치료에 앞서, 환자는 선택적 프로게스테론 수용체 조절계 (SPRM), 예컨대 울리프리스탈 아세테이트 (UPA)를 투여받았다 (예를 들면, 그리고 이에 반응하는데 실패하였다). 일부 구현예에서, GnRH 길항제를 이용한 치료를 시작하기에 앞서, 환자는, 예를 들어, 약 1 주 내지 약 6 개월의 지속기간을 갖는 치료 기간의 도중에 (예를 들면, 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월의 지속기간을 갖는 치료 기간의 도중에) 용량 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 양으로 (예를 들면, 용량 당 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg의 양으로) SPRM, 예컨대 UPA를 주기적으로 투여받았다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제를 이용한 치료를 시작하기에 앞서, 환자는 1 일 당 약 1 mg 내지 약 10 mg을 합계하는 (예를 들면 1 일 당 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg을 합계하는) 1 일 당 하나 이상의 용량으로 (예를 들면 하루에 한 번 복용) SPRM, 예컨대 UPA를 투여받았다. 일부 구현예에서, 환자는 SPRM을 이용한 치료에 반응하는데 실패하였다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소를 나타낸다. LH, FSH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소를 나타낸다. 성교통에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 자궁 출혈에서 감소는, 예를 들어, 본원에 기재된 경우에, 알칼리성 헤마틴 방법을 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경을 나타낸다. 무월경은 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 감소를 나타낸다. 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 감소는, 예를 들어, MRI 및/또는 TVUS를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소를 나타낸다. 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소는, 예를 들어, MRI를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소를 나타낸다. 골반 통증에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 골반 통증에서 감소는 변형된 비베로글루 & 베흐만 (mB&B) 스코어, 수치 평가 척도 (NRS) 스코어, 또는 구두 평가 척도 (VRS) 스코어를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소를 나타낸다. 월경통에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 월경통에서 감소는 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소를 나타낸다. 성교통에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 성교통에서 감소는 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소를 나타낸다. 배변장애에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 배변장애에서 감소는 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 부피에서 감소를 나타낸다. 자궁 부피에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다. 자궁 부피에서 감소는, 예를 들어, MRI 또는 경질 초음파 (TVUS)를 통해 사정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소를 나타낸다. 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소를 나타낸다. 자궁 압통에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소를 나타낸다. 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선을 나타낸다. EHP-30 스코어에서 개선은 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 나타낸다. 양성 PGIC 스코어는 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일 내지 약 36 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 4 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 또는 36 주 내에 (예를 들면, 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주 내지 약 24 주 내에, 예컨대 제2 치료 기간의 시작 후 약 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 또는 24 주 내에) 유효화될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제2 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 5% 초과의 감소를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 4% 초과의 감소를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 3% 초과의 감소를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 2% 초과의 감소를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 1% 초과의 감소를 나타내지 않는다.
본 개시내용의 방법과 공동으로 사용될 수 있는 BMD의 사정 기법은, 예를 들어, 예컨대 환자의 척추 및/또는 대퇴골에서 이중 에너지 X-선 흡수측정법을 포함한다. 일부 구현예에서, BMD는 투여 이후 환자로부터 단리된 샘플에서 골 특이적 알칼리성 포스파타제 (BAP)의 농도를 GnRH 길항제의 투여에 앞서 환자로부터 단리된 샘플에서 BAP의 농도와 비교함으로써 사정된다. 일부 구현예에서, BMD는 투여 이후 환자로부터 단리된 샘플에서 데옥시피리디놀린 (DPD)의 농도를 GnRH 길항제의 투여에 앞서 환자로부터 단리된 샘플에서 DPD의 농도와 비교함으로써 사정된다. 일부 구현예에서, BMD는 투여 이후 환자로부터 단리된 샘플에서 유형 I 콜라겐 C-말단 텔로펩타이드 (CTX)의 농도를 GnRH 길항제의 투여에 앞서 환자로부터 단리된 샘플에서 CTX의 농도와 비교함으로써 사정된다. 일부 구현예에서, BMD는 투여 이후 환자로부터 단리된 샘플에서 프로콜라겐 1 N-말단 펩타이드 (P1NP)의 농도를 GnRH 길항제의 투여에 앞서 환자로부터 단리된 샘플에서 P1NP의 농도와 비교함으로써 사정된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 GnRH 길항제, 예컨대 본 개시내용의 상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 GnRH 길항제를 함유하는 키트를 특성화한다. 키트는 패키지 삽입물, 예컨대 본 개시내용의 상기 양태 또는 구현예 중 어느 하나의 방법에 따라 환자에 GnRH 길항제를 투여하도록 키트의 사용자에게 지시하는 패키지 삽입물을 추가로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트 내에 함유된 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00064
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리이다
Figure pct00065
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, m은 1이다.
화학식 (I) 또는 (IIa)의 일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리이다
Figure pct00066
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 각 RA는 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리이다.
화학식 (I), (IIa), 또는 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00067
(IIIa);
Figure pct00068
(IIIb);
Figure pct00069
(IIIc);
Figure pct00070
(IIId);
Figure pct00071
(IIIe);
Figure pct00072
(IIIf); 및
Figure pct00073
(IIIg)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, n은 2이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), 또는 (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00074
(IVa);
Figure pct00075
(IVb); 및
Figure pct00076
(IVc)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시된다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, U는 단일 결합이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, X는 ―O―L―Y로 표시된 기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L은 메틸렌기이다.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, 또는 (IVa) - (IVc) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00077
식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임.
화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIIa) - (IIIg) 중 어느 하나, (IVa) - (IVc) 중 어느 하나, 또는 (V)의 일부 구현예에서, Y는 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00078
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia)
Figure pct00079
식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수이고;
각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임,
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표시된다
Figure pct00080
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ic)
Figure pct00081
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)
Figure pct00082
으로 표시된, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI)으로 표시된 화합물의 콜린 염, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트이다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 결정질 상태이다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 콜린 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트는 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 키트 내에 함유된 GnRH 길항제는 화학식 (VII)
Figure pct00083
식중 R1a, R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 또는 알콕시이거나, R1a 및 R1b는 합쳐서 ―OCH2O― 또는 ―OCH2CH2―를 형성하고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 ―SO2CH3이고;
R3은 수소 또는 메틸;
R4는 페닐 또는 C3-7알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 ―COOH 또는 산 이소스테레이고;
X는 1 내지 3개 C1-6알킬기로 임의로 치환된 C1-6알칸디일임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 화학식 (VIII)
Figure pct00084
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 화학식 (VIII)로 표시된 화합물의 나트륨 염으로, 하기 화학식 (IX)로 표시된다.
Figure pct00085
일부 구현예에서, 키트 내에 함유된 GnRH 길항제는 화학식 (X)
Figure pct00086
식중 Ra는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 (예컨대 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실 기, 알킬렌디옥시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 가질 수 있는 아릴기), 임의로 치환된 사이클로알킬기, 또는 임의로 치환된 헤테로환식 기이고;
Rb는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로환식 기이고;
Rc는 임의로 치환된 아미노기이고;
Rd는 임의로 치환된 아릴기이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 화학식 (XI)
Figure pct00087
식중 R1은 C1-4알킬이고;
R2는 (1) (1') 하이드록시 기, (2') C1-4알콕시, (3') C1-4알콕시-카보닐, (4') 디-C1-4알킬-카바모일, (5') 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (6') C1-4알킬-카보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬, (2) (1') 하이드록시 기 또는 (2') 모노-C1-4알킬-카보닐아미노를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알킬, (3) (1') 할로겐, (2') 하이드록시 기, (3') C1-4알킬 및 (4') C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (4) (1') 할로겐, (2') C1-4알콕시-C1-4알킬, (3') 모노-C1-4알킬-카바모일-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시 및 (5') 모노-C1-4알킬카바모일-C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐, 또는 (5) C1-4알콕시이고;
R3은 C1-4알킬이고;
R4는 (1) 수소, (2) C1-4알콕시, (3) C6-10아릴, (4) N―C1-4알킬-N―C1-4알킬술포닐아미노, (5) 하이드록실, 또는 (6) (1') 옥소, (2') C1-4알킬, (3') 하이드록시-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시-카보닐, (5') 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (6') C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
임의로 단 R2가 치환기를 가질 수 있는 페닐인 경우, R4는 (1) 옥소, (2) 하이드록시-C1-4알킬, (3) C1-4알콕시-카보닐, (4) 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (5) C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 하기 화학식 (XII)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00088
일부 구현예에서, 키트 내에 함유된 GnRH 길항제는 화학식 (XIII)
Figure pct00089
식중 R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 헤테로환식 기, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 임의로 치환된 아실-O-, 임의로 치환된 아실, 치환기 -S(O)n101- (식중 n101은 0 내지 2의 정수이다), H-S(O)n101-, 임의로 치환된 카바모일, 임의로 치환된 술파모일, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4의 기로부터 선택된 2개 인접한 기는 조합하여 아릴 또는 탄소환식 (예를 들면, 사이클로알케닐) 기를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 탄화수소, 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고,
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택되고;
A 및 B는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 임의로 단 1) X1 및 X2 각각이 S 또는 O인 경우, 상응하는 R5 및 R6의 한쪽 또는 양쪽은 부재이고/거나; 2) Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4의 1개 내지 4개가 N인 경우, 상응하는 R1, R2, R3 및/또는 R4는 부재임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 하기 화학식 (XIV)로 표시된 화합물이다.
Figure pct00090
일부 구현예에서, 키트 내에 함유된 GnRH 길항제는 SKI2670 또는 BAY-784, 또는 이의 변이체 또는 유도체이다.
정의
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 기재되는 중인 값 위 또는 아래 10% 이내인 값을 지칭한다. 가령, "약 5 mg"의 값은 4.5 mg 내지 5.5 mg인 정량을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "비정상 자궁 출혈"은 환자의 월경 주기 동안 부적절한 시간에 또는 전형적 월경 혈량을 초과하는 양으로 어느 한쪽 일어나는 자궁 실혈, 예컨대 "과다 월경 혈량" 및 "월경과다"를 지칭하고, 이는 월경 주기 당 80 ml 이상 (예를 들면, 80 ml, 90 ml, 100 ml, 110 ml, 120 ml, 130 ml, 140 ml, 150 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 190 ml, 200 ml, 또는 그 이상)의 월경 혈량을 지칭한다 (The Menorrhagia Research Group. Quantification of blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist 6:88-92 (2004)).
본원에 사용된 경우에, 용어 "보충 요법"은, 에스트라디올의 과도한 억압과 달리 연관될 수 있는 부작용에 반작용하기 위해, 치료 용법 동안 에스트로겐의 투여, 예컨대 GnRH 길항제 (예를 들면, 본원에 기재된 경우에, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염)를 이용한 치료를 지칭한다. 그러한 부작용은, 예를 들어, 골 미네랄 밀도 (BMD)에서 감소를 포함할 수 있다. 환자의 BMD는, 가령, 환자의 척추 또는 대퇴골에서 이중 에너지 X-선 흡수측정법에 의해 사정될 수 있다. 보충 요법은 GnRH 길항제의 투여에 의해 야기된 BMD에서 감소를 완화시키기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 환자에 투여될 수 있다. 가령, 보충 요법은 환자가 BMD에서 5% 초과 (예를 들면, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 이하, 또는 그 이하)의 감소를 나타내지 않도록 GnRH 길항제 요법을 겪고 있는 환자에 투여될 수 있다. 보충 요법은 β17-에스트라디올, 에티닐 에스트로겐, 또는 결합형 에스트로겐, 예컨대 결합형 말과 에스트로겐의 형태로 에스트로겐을 포함할 수 있고, 하나 이상의 부가적 제제, 예컨대 프로게스틴 (예를 들면, 다른 프로게스틴 예컨대 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 및 드로스피레논 중에, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트)을 추가로 포함할 수 있다. 보충 요법은 경구 투여를 위하여, 예컨대 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 제형화될 수 있다. 보충 요법은 (예를 들면, β17-에스트라디올의 형태로) 에스트로겐 및 부가적 제제 예컨대 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트)을 함유하는 공-제형을 특성화할 수 있다. 가령, 보충 요법은 환자에 (예를 들면, β17-에스트라디올의 형태로) 에스트로겐 및 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트) 양쪽을 함유하는 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 단일 약학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐, 및 하나 이상의 부가적 제제, 예컨대 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 가령, 보충 요법은 단일 약학적 조성물, 예컨대 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들면, E2의 형태로) 에스트로겐 및 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트) 의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 환자, 예컨대 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환을 갖는 환자에 "투여되는" 화합물, 예컨대, 그 중에서도, GnRH 길항제, 에스트로겐, 또는 프로게스틴은, 특히 화합물이 생리학적 pH에서 용이하게 이온화하는 치환기를 함유하면, 정전기적으로 중성 및/또는 비이온화된 형태로 (예를 들면, 중성 카복실산, 중성 아민, 및 기타 등등의 형태로) 및/또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 카복실산 치환기를 함유하는 화합물은 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 카복실레이트 염의 형태로 환자 (예를 들면, 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자)에 투여될 수 있다. 유사하게, 아민 치환기를 함유하는 화합물은 환자에 중성, 미하전된 아민의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 암모늄 염의 형태로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본원에 사용된 경우에, 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 화합물은 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 카복실레이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 경우에, 화학식 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 예를 들어, 화학식 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 콜린 염 (즉, 상응하는 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트 음이온 및 콜린 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다.
예를 들어, 본원에 사용된 경우에, 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 화합물은 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 카복실레이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 경우에, 화학식 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부탄산의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 예를 들어, 화학식 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부탄산의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 카복실산의 형태로 및/또는 나트륨 염 (즉, 상응하는 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트 음이온 및 나트륨 양이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다.
예를 들어, 본원에 사용된 경우에, 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 아민 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 화합물은 환자에 중성, 미하전된 아민의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 암모늄 양이온 및 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 경우에, 화학식 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 아민의 형태로 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는, 양성자화된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 양이온 및 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다. 예를 들어, 화학식 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 GnRH 길항제는 환자에 중성, 미하전된 아민의 형태로 및/또는 클로라이드 염 (즉, 상응하는, 양성자화된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 양이온 및 클로라이드 음이온을 함유하는 염)의 형태로 "투여될" 수 있다.
본원에 사용된 경우에, (예를 들면, 용량 당, 1 일 당, 1 주 당, 1 개월 당, 등) 인용된 양으로 환자 (예를 들면, 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환을 갖는 환자)에 "투여되는" 화합물, 예컨대, 그 중에서도, GnRH 길항제, 에스트로겐, 또는 프로게스틴은 환자에 화합물의 정전기적으로 중성 및/또는 비이온화된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 화합물의 인용된 양과 "동등한" 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 화합물의 인용된 양에 의해 함유된 것과 동일한 화합물의 몰량을 함유하는 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 당업계에서 알려진 표준 화학양론 계산을 사용하여 화합물의 인용된 양과 "동등한" 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 용이하게 계산할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 경우에, (예를 들면, 용량 당, 1 일 당, 1 주 당, 1 개월 당, 등) 인용된 양으로 환자에 "투여되는" 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 화합물은 환자에 화합물의 정전기적으로 중성 및/또는 비이온화의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 화합물로서, 예컨대 환자에 인용된 양으로 "투여되는" 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산은 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 콜린 양이온을 함유하는 염)의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 환자에 인용된 양, 예컨대 25 mg 내지 400 mg (예를 들면, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 또는 400 mg)의 인용된 양으로 "투여되는" 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 화합물, 예컨대 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산은 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실레이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 콜린 양이온을 함유하는 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 경우에, 환자에 (예를 들면, 용량 당, 1 일 당, 1 주 당, 1 개월 당, 등) 인용된 양으로 "투여되는" 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 화합물은 환자에 화합물의 정전기적으로 중성 및/또는 비이온화된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 화합물로서, 예컨대 환자에 인용된 양으로 "투여되는" 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부탄산은 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨 양이온을 함유하는 염)의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 환자에 인용된 양, 예컨대 50 mg 내지 650 mg (예를 들면, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 301 mg, 302 mg, 303 mg, 304 mg, 305 mg, 306 mg, 307 mg, 308 mg, 309 mg, 310 mg, 311 mg, 312 mg, 313 mg, 314 mg, 315 mg, 316 mg, 317 mg, 318 mg, 319 mg, 320 mg, 321 mg, 322 mg, 323 mg, 324 mg, 325 mg, 326 mg, 327 mg, 328 mg, 329 mg, 330 mg, 331 mg, 332 mg, 333 mg, 334 mg, 335 mg, 336 mg, 337 mg, 338 mg, 339 mg, 340 mg, 341 mg, 342 mg, 343 mg, 344 mg, 345 mg, 346 mg, 347 mg, 348 mg, 349 mg, 350 mg, 351 mg, 352 mg, 353 mg, 354 mg, 355 mg, 356 mg, 357 mg, 358 mg, 359 mg, 360 mg, 361 mg, 362 mg, 363 mg, 364 mg, 365 mg, 366 mg, 367 mg, 368 mg, 369 mg, 370 mg, 371 mg, 372 mg, 373 mg, 374 mg, 375 mg, 376 mg, 377 mg, 378 mg, 379 mg, 380 mg, 381 mg, 382 mg, 383 mg, 384 mg, 385 mg, 386 mg, 387 mg, 388 mg, 389 mg, 390 mg, 391 mg, 392 mg, 393 mg, 394 mg, 395 mg, 396 mg, 397 mg, 398 mg, 399 mg, 400 mg, 401 mg, 402 mg, 403 mg, 404 mg, 405 mg, 406 mg, 407 mg, 408 mg, 409 mg, 410 mg, 411 mg, 412 mg, 413 mg, 414 mg, 415 mg, 416 mg, 417 mg, 418 mg, 419 mg, 420 mg, 421 mg, 422 mg, 423 mg, 424 mg, 425 mg, 426 mg, 427 mg, 428 mg, 429 mg, 430 mg, 431 mg, 432 mg, 433 mg, 434 mg, 435 mg, 436 mg, 437 mg, 438 mg, 439 mg, 440 mg, 441 mg, 442 mg, 443 mg, 444 mg, 445 mg, 446 mg, 447 mg, 448 mg, 449 mg, 450 mg, 451 mg, 452 mg, 453 mg, 454 mg, 455 mg, 456 mg, 457 mg, 458 mg, 459 mg, 460 mg, 461 mg, 462 mg, 463 mg, 464 mg, 465 mg, 466 mg, 467 mg, 468 mg, 469 mg, 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 490 mg, 491 mg, 492 mg, 493 mg, 494 mg, 495 mg, 496 mg, 497 mg, 498 mg, 499 mg, 500 mg, 501 mg, 502 mg, 503 mg, 504 mg, 505 mg, 506 mg, 507 mg, 508 mg, 509 mg, 510 mg, 511 mg, 512 mg, 513 mg, 514 mg, 515 mg, 516 mg, 517 mg, 518 mg, 519 mg, 520 mg, 521 mg, 522 mg, 523 mg, 524 mg, 525 mg, 526 mg, 527 mg, 528 mg, 529 mg, 530 mg, 531 mg, 532 mg, 533 mg, 534 mg, 535 mg, 536 mg, 537 mg, 538 mg, 539 mg, 540 mg, 541 mg, 542 mg, 543 mg, 544 mg, 545 mg, 546 mg, 547 mg, 548 mg, 549 mg, 550 mg, 551 mg, 552 mg, 553 mg, 554 mg, 555 mg, 556 mg, 557 mg, 558 mg, 559 mg, 560 mg, 561 mg, 562 mg, 563 mg, 564 mg, 565 mg, 566 mg, 567 mg, 568 mg, 569 mg, 570 mg, 571 mg, 572 mg, 573 mg, 574 mg, 575 mg, 576 mg, 577 mg, 578 mg, 579 mg, 580 mg, 581 mg, 582 mg, 583 mg, 584 mg, 585 mg, 586 mg, 587 mg, 588 mg, 589 mg, 590 mg, 591 mg, 592 mg, 593 mg, 594 mg, 595 mg, 596 mg, 597 mg, 598 mg, 599 mg, 600 mg, 601 mg, 602 mg, 603 mg, 604 mg, 605 mg, 606 mg, 607 mg, 608 mg, 609 mg, 610 mg, 611 mg, 612 mg, 613 mg, 614 mg, 615 mg, 616 mg, 617 mg, 618 mg, 619 mg, 620 mg, 621 mg, 622 mg, 623 mg, 624 mg, 625 mg, 626 mg, 627 mg, 628 mg, 629 mg, 630 mg, 631 mg, 632 mg, 633 mg, 634 mg, 635 mg, 636 mg, 637 mg, 638 mg, 639 mg, 640 mg, 641 mg, 642 mg, 643 mg, 644 mg, 645 mg, 646 mg, 647 mg, 648 mg, 649 mg, 또는 650 mg)의 인용된 양으로 "투여되는", 카복실산 치환기를 함유하는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 화합물, 예컨대 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부탄산은 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트 음이온 및 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨 양이온을 함유하는 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 경우에, 환자에 (예를 들면, 용량 당, 1 일 당, 1 주 당, 1 개월 당, 등) 인용된 양으로 "투여되는" 본 개시내용의 GnRH 길항제, 예컨대 아민 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 화합물은 환자에 화합물의 정전기적으로 중성 및/또는 비이온화된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아민 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 화합물로서, 예컨대 환자에 인용된 양으로 "투여되는" N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아는 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는, 양성자화된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 양이온 및 약학적으로 허용가능한 음이온, 예컨대 클로라이드 음이온을 함유하는 염)의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 환자에 인용된 양, 예컨대 10 mg 내지 60 mg (예를 들면, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 또는 60 mg)의 인용된 양으로 "투여되는", 아민 치환기를 함유하는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 화합물, 예컨대 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아는 환자에 화합물의 중성, 미하전된 형태의 인용된 양으로 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 상응하는, 양성자화된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 양이온 및 약학적으로 허용가능한 음이온, 예컨대 클로라이드 음이온을 함유하는 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "친화성"은 2개 분자, 예컨대 리간드 및 수용체 사이 결합 상호작용의 강도를 지칭한다. 용어 "Ki"는, 본원에 사용된 경우에, 관심의 특정한 분자에 대하여 길항제의 억제 상수를 지칭하기 위한 것이고, 몰 농도 (M)로서 표현될 수 있다. 길항제-표적 상호작용에 대한 Ki 값은, 예를 들면, 당업계에서 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 분자성 표적에 대하여 길항제의 Ki를 결정하는데 사용될 수 있는 방법은, 예를 들면, US 9,040,693에서 기재된 대로 경쟁적 결합 실험을 포함한다. 용어 "Kd"는, 본원에 사용된 경우에, 해리 상수를 지칭하기 위한 것이고, 이는, 예를 들면, 2개 분자의 해리에 대한 속도 상수 (kd) 대 2개 분자의 결합에 대한 속도 상수 (ka)의 비율로부터 수득될 수 있고 몰 농도 (M)로서 표현된다. 수용체-리간드 상호작용에 대한 Kd 값은, 예를 들면, 당업계에서 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 수용체-리간드 상호작용의 Kd를 결정하는데 사용될 수 있는 방법은, 예를 들면, 바이오센서 시스템 예컨대 BIACORE® 시스템의 사용을 통해서 표면 플라즈몬 공명을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "무월경"은 여성 환자, 예컨대 본원에 기재된 용량화 용법에 따라 GnRH 길항제 치료를 받는 여성 인간 환자에서 자궁 실혈의 부재 또는 거의 부재를 지칭한다. 이로써, 무월경은 감소된 월경 혈량, 예컨대 에스트로겐-의존성 질환 (예를 들면, 본원에 기재된 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예컨대 직장질 자궁내막증), 및 선근증)으로 고통받는, 그리고 본원에 기재된 용량화 용법에 따라 GnRH 길항제 치료를 받는 환자에서 감소된 월경 혈량의 임상적 지표이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "이익" 및 "반응"은 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위한 요법을 받는 대상체의 맥락에서 교환가능하게 사용된다. 이들 용어들은 대상체의 병태에서 임의의 임상적 개선을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환들 중 하나인, 자궁 근종의 치료를 위한 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제 투여된 대상체의 맥락에서 임상적 이익은, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 달성; (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 자궁 근종의 부피에서 감소, (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; 및 (ix) 예를 들어, 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자의 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
유사하게, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증)의 치료를 위한 GnRH 길항제 투여된 대상체의 맥락에서 예시적 임상적 이익은, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 자궁내막증 결절 (예를 들면, 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절)의 부피에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소, (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; 및 (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 EHP-30 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 양성 PGIC 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 에스트로겐-의존성 질환인, 선근증의 치료를 위한 GnRH 길항제 투여된 대상체의 맥락에서 예시적 임상적 이익은, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 부피에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소, (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; (xi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소; 및 (xii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 EHP-30 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 PGIC 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "비베로글루 및 베흐만 척도" 또는 "B&B 척도" 또는 이의 변형, 예컨대 "변형된 비베로글루 및 베흐만 척도"는 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대, 그 중에서도 자궁내막증으로 고통받는 환자에 의해 경험된 하나 이상의 증상의 중증도를 나타내는데 사용될 수 있는 다점 척도를 지칭한다. B&B 스코어는 환자가 경험하고 있는 기능의 정도나 삶의 질을 나타내도록 구두로 촉구함으로써 사정될 수 있다. B&B 스코어는, 예를 들면, 그 중에서도, 월경통, 성교통, 만성 골반 통증, 골반 압통, 및 경화증과 같은 증상의 중증도를 사정하는데 사용될 수 있다. B&B 스코어의 결정 방법은, 예를 들면, Biberoglu and Behrman, Am. J. Obstet. Gynecol. 139:645 (1981)에서 자세히 기재된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "결정질" 또는 "결정질 형태"는 원자, 이온, 분자 또는 분자성 집합체의 규칙적 3차원 배열인 물리적 상태를 갖는 것을 의미한다. 결정질 형태는 3차원에서 반복되는 단위 세포에 잘-정의된 대칭에 따라 배열되는 비대칭 단위로 불리는 빌딩 블록의 격자 배열을 갖는다. 반대로, 용어 "비결정질" 또는 "비결정질 형태"는 조직화되지 않은 (순서 없는) 구조를 지칭한다. 치료적 화합물의 물리적 상태는 예시적 기법 예컨대 x-선 회절, 편광 현미경 및/또는 시차 주사 열량계에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "용량"은 장애 또는 병태의 치료를 위한, 예컨대 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환 (예를 들면, 자궁 근종, 자궁내막증, 예컨대 직장질 자궁내막증, 및/또는 자궁 근종)의 하나 이상의 증상을 치료 또는 호전시키기 위해 특정한 순간에 대상체에 투여되는 치료적 제제, 예컨대 본원에 기재된 GnRH 길항제의 정량을 지칭한다. 본원에 기재된 경우에 치료적 제제는, 본원에 정의된 경우에, 치료 기간의 도중에 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 각 경우에, 치료적 제제는 제제의 단일 용량을 집합적으로 구성하는 치료적 제제를 함유하는 하나 이상의 별개 조성물을 지칭하는 용어인, 치료적 제제의 하나 이상의 "단위 투약 형태"를 사용하여 투여될 수 있다. 가령, 200 mg의 치료적 제제의 단일 용량은, 예를 들면, 치료적 제제의 2개 100 mg 단위 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 단위 투약 형태는, 예를 들어, 그 중에서도, 고체 단위 투약 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "이중 에너지 X-선 흡수측정법" (DEXA)은 2개 뚜렷한 주파수의 X-선 방사선이 환자의 표적 골 쪽으로 투과되는 환자 (예를 들면, 인간 환자)에서 골 미네랄 밀도의 분광학적 측정 방법을 지칭한다. 투과된 방사선의 흡수는 표적 꼴 내에 골 미네랄 밀도의 측정과 후속적으로 상관관계가 있을 수 있다. DEXA를 사용하는 골 미네랄 밀도의 결정 방법은, 예를 들면, Mazess 등, American Journal of Clinical Nutrition 51:1106-1112 (1990)에서 자세히 기재된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "내인성"은 특정한 유기체 (예를 들면, 인간)에서 또는 유기체 내에 특정한 자리 (예를 들면, 기관, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되는 분자 (예를 들면, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 설명한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "자궁내막증 건강 프로필-30" 또는 "EHP-30"은, 그 중에서도, 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁내막증으로 고통받는 환자에서 삶의 질을 평가하는데 사용될 수 있는 설문지를 지칭한다. 이러한 설문지로부터 수득된 스코어 (즉, "EHP-30 스코어")는 환자의 통증 정도, 통제감 및 무력감, 정서적 웰빙, 사회적 지원, 및/또는 자아상의 표시를 제공할 수 있다. EHP-30 설문지를 수행하는데 사용될 수 있는 예시적 방법 그리고 그로부터 수득된 스코어를 해석하기 위한 절차는 당업계에서 알려지고, 예를 들면, Renouvel 등, Journal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction 38:404-410 (2009)에서 기재되며, 이의 개시내용은 EHP-30 설문지를 실행하고 평가하기 위한 방법에 관한 것임에 따라 참고로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "에스트로겐-의존성 질환"은 과도한, 부적절한, 또는 미조절된 에스트로겐 (예를 들면, β17-에스트라디올) 생산 및/또는 에스트로겐에 대한 이상 생리학적 반응에 의해 악화되거나 유발되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 에스트로겐-의존성 질환은 예를 들어, 약 60 pg/ml을 초과하여 β17-에스트라디올 수준을 순환시킴으로써 악화되거나 유발된 것들을 포함한다. 그러한 질환의 예는 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증), 및 선근증을 포함한다. 에스트로겐-의존성 질환의 부가적 예는, 제한 없이, 그 중에서도, 양성 전립선 비대증, 성조숙증, 월경전 증후군, 다낭성 난소 증후군, 다모증, 저 신장, 수면 장애, 여드름, 대머리, 및 과민성 장 증후군을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "외인성"은 특정한 유기체 (예를 들면, 인간)에서 또는 유기체 내에 특정한 자리 (예를 들면, 기관, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되지 않는 분자 (예를 들면, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 설명한다. 외인성 물질은 외부 공급원으로부터 유기체에 또는 거기로부터 추출된 배양물에 제공되는 것들을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제" 또는 "GnRH 길항제"는 GnRH 수용체를 특이적으로 결합시키고, 예를 들면, 하나 이상의 성선자극호르몬 (예컨대 난포-자극 호르몬 및 황체화 호르몬)의 방출이 억제되도록 수용체 신호전달을 억제시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 사용을 위한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 및 변이체, 예컨대, 이의 개시내용이 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 미국 특허 번호 9,040,693에서 기재된 것들을 포함한다. 예시적 GnRH 길항제는, 예를 들면, 이의 개시내용이 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 미국 특허 번호 9,169,266에서 기재된 경우에, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 GnRH 길항제의 부가적 예는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체, 예컨대 엘라골릭스로서 또한 지칭된 나트륨 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트, 또는 이의 카복실산 접합체, 및 미국 특허 번호 7,056,927에서 기재된 관련된 화합물을 포함하고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 GnRH 길항제의 추가 예는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 유도체, 예컨대 렐루골릭스로서 또한 지칭된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 미국 특허 번호 7,300,935에서 기재된 관련된 화합물을 포함하고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 GnRH 길항제의 부가적 예는 임의로 치환된 프로판-1,3-디온 유도체, 예컨대 오피골릭스 또는 ASP-1707로서 또한 지칭된 (2R)-N-{5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-다하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠-1-술포닐}-2-하이드록시프로판이미드아미드, 및 미국 특허 번호 6,960,591에서 기재된 관련된 화합물을 포함하고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "IC50"은, 예를 들면, 경쟁적 리간드 결합 검정에서 측정된 경우에 참조 작용제의 효능 또는 생물학적 표적의 구성적 활성을 50% 만큼 감소시키는 서브스턴스 (길항제)의 농도를 지칭한다. 예시적 경쟁적 리간드 결합 검정은, 당업계에서 알려진 그 중에서도, 경쟁적 방사성리간드 결합 검정, 경쟁적 효소-결합된 면역흡착성 검정 (ELISA), 및 형광 이방성-기반된 검정을 포함한다.
GnRH 길항제 및 보충 요법의 맥락에서 본원에 사용된 경우에, 용어 "와 조합으로"는 이들 서브스턴스의 초기-투여된 것들의 환자의 혈액에서 검출가능한 농도가 여전히 있는 경우 이들 서브스턴스의 후기-투여된 것들이 환자에 한번에 제공되도록 하는 GnRH 길항제 및 보충 요법 제제(들)의 투여를 지칭한다. GnRH 길항제 및 보충 요법은 이들 서브스턴스가 서로"와 조합으로" 투여되기 위해 정확히 동일한 순간에 투여될 필요는 없다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "월경 주기"는 생식 능력과 연관되는 암컷, 예컨대 인간 여성에서 생리학적 변화의 반복하는 주기를 지칭한다. 주기 기간이 여성에 따라 다양할 수 있어도, 28 일이 일반적으로 인간 여성에서 평균 배란 주기의 대표로서 취급된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "수치 평가 스코어" (NRS)는 환자, 예컨대 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환을 갖는 환자에 의해 경험된 통증의 정도를 나타내는 0-10의 11-점 수치상 척도 내에 스코어를 지칭한다. 가령, 0의 스코어는 환자가 무 통증을 경험중인 것을 나타낼 수 있고, 반면 1-3 스코어는 환자가 가벼운 통증을 경험중인 것을 나타낼 수 있다. 4-6의 스코어는 환자가 중간 정도의 통증을 경험중인 것을 나타낼 수 있고, 7-10의 스코어는 환자가 심각한 통증을 경험중인 것을 나타낼 수 있다. 전형적으로, NRS 스코어를 결정하기 위해, 환자는 현재 경험 중인 통증, 뿐만 아니라 그 최대 극심한 및 최소 극심한 발생에 경험된 통증의 수준을 나타내도록 요청받는다. NRS을 결정하는 방법은, 예를 들면, McCaffery 등, Pain: Clinical Manual for Nursing Practice. Baltimore (1993)에서 상세히 기재되고, NRS를 수득하고 평가하는 방법에 관한 것임에 따라 이의 개시내용은 참고로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 포유류를 이환시키는 특정한 질환 또는 병태, 예컨대 조기 진통 또는 월경통을 예방, 치료 또는 제어하기 위해, 환자, 예컨대 포유류, 예를 들면, 인간에 투여되도록 치료적 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 합리적 이익/위험 비율과 부합하는 다른 문제 합병증 없이 환자, 예컨대 포유류 (예를 들면, 인간)의 조직과 접촉에 적당한 그들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에 치료적 제제의 투여의 맥락에서, 용어 "주기적으로"는 치료 기간의 도중에 2회 이상 (예를 들면, 매일, 매주, 매월, 또는 매년 2회 이상) 제제의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 "감소된 골 미네랄 밀도"는 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 적어도 0.1%의 감소 (예를 들면, 골 미네랄 밀도에서 0.1% 내지 5%, 예컨대 골 미네랄 밀도에서 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 또는 5%의 감소)를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 감소는 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 1.1%, 적어도 1.2%, 적어도 1.3%, 적어도 1.4%, 적어도 1.5%, 적어도 1.6%, 적어도 1.7%, 적어도 1.8%, 적어도 1.9%, 적어도 2%, 적어도 2.1%, 적어도 2.2%, 적어도 2.3%, 적어도 2.4%, 적어도 2.5%, 적어도 2.6%, 적어도 2.7%, 적어도 2.8%, 적어도 2.9%, 적어도 3%, 적어도 3.1%, 적어도 3.2%, 적어도 3.3%, 적어도 3.4%, 적어도 3.5%, 적어도 3.6%, 적어도 3.7%, 적어도 3.8%, 적어도 3.9%, 적어도 4%, 적어도 4.1%, 적어도 4.2%, 적어도 4.3%, 적어도 4.4%, 적어도 4.5%, 적어도 4.6%, 적어도 4.7%, 적어도 4.8%, 적어도 4.9%, 또는 적어도 5%의 감소이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 감소는 0.1% 내지 5%, 0.1% 내지 4.5%, 0.1% 내지 4%, 0.1% 내지 3.5%, 0.1% 내지 3%, 0.1% 내지 2.5%, 0.1% 내지 2%, 0.1% 내지 1.5%, 0.1% 내지 1%, 또는 0.1% 내지 0.5%의 감소이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 감소는 0.5% 내지 5%, 0.5% 내지 4.5%, 0.5% 내지 4%, 0.5% 내지 3.5%, 0.5% 내지 3%, 0.5% 내지 2.5%, 0.5% 내지 2%, 0.5% 내지 1.5%, 또는 0.5% 내지 1%의 감소이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 시작 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 제1 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도에서 감소는 1% 내지 5%, 1% 내지 4.5%, 1% 내지 4%, 1% 내지 3.5%, 1% 내지 3%, 1% 내지 2.5%, 1% 내지 2%, 또는 1% 내지 1.5%의 감소이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "샘플"은 환자로부터 단리된 표본 (예를 들면, 혈액, 혈액 성분 (예를 들면, 혈청 또는 혈장), 소변, 타액, 양수, 뇌척수액, 조직 (예를 들면, 태반 또는 진피), 췌장액, 융모막 융모 샘플, 및 세포)을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 문구 "특이적으로 결합하다" 및 "결합하다"는, 예를 들면, 특정한 리간드에 의해 인식되는 단백질 및 다른 생물학적 분자의 이종 집단에서 특정한 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드 (예를 들면, 단백질, 프로테오글리칸, 또는 글리코사미노글리칸)는 단백질에, 예를 들면, 100 nM 미만의 KD로 결합할 것이다. 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드는 단백질에 최대 100 nM (예를 들면, 1 pM 내지 100 nM)의 KD로 결합할 수 있다. 단백질 또는 이의 도메인에 특이적 결합을 나타내지 않는 리간드는 그 특정한 단백질 또는 이의 도메인에 대하여 100 nM 초과 (예를 들면, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nm, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 100 μM, 500 μM, 또는 1 mM 초과)의 KD를 나타낼 수 있다. 다양한 검정 형식은 특이적 단백질에 대하여 리간드의 친화성을 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체-상 ELISA 검정은 표적 단백질을 특이적으로 결합시키는 리간드를 식별하는데 일상적으로 사용된다. 예를 들면, 특이적 단백질 결합을 결정하는데 사용될 수 있는 병태 및 검정 형식의 설명에 대하여, Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) 및 Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999), 참고.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체' 및 "환자"는 교환가능하게 사용되고 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및/또는 선근증에 대하여 치료를 받는 및/또는 본원에 기재된 방법에 따라 이들 질환 중 하나 이상을 갖는 것으로서 진단되는 유기체 예컨대 포유류 (예를 들면, 인간)를 지칭한다. 환자의 예는 폐경전 여성 인간 환자를 포함한다. 가령, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료를 필요로 하는 자궁 근종 환자는 과다 월경 출혈 (즉, 월경 주기 당 80 ml를 초과하는 실혈)을 경험하는 이들을 포함한다. 본원에 기재된 방법에 따라 GnRH 길항제를 사용하는 치료를 필요로 하는 선근증 환자의 예는, 예를 들면, 환자에 GnRH 길항제의 투여에 앞서 약 12 mm 이상의 경계부 근육층 폭 (예를 들면, 환자에 GnRH 길항제의 투여에 앞서 약 12 mm 내지 약 20 mm, 약 12 mm 내지 약 19 mm, 약 12 mm 내지 약 18 mm, 약 12 mm 내지 약 17 mm, 약 12 mm 내지 약 16 mm, 약 12 mm 내지 약 15 mm, 약 12 mm 내지 약 14 mm, 또는 그 이상의 경계부 근육층 폭)을 갖는 것으로서 진단된 선근증 환자를 포함한다. 본원에 기재된 방법에 따라 GnRH 길항제를 사용하는 치료를 필요로 하는 자궁내막증 환자 (예를 들면, 직장질 자궁내막증 환자)의 예는, 예를 들면, 환자에 GnRH 길항제의 투여에 앞서 적어도 2 cm의 직장 (유형 II) 및/또는 질 (유형 III) 자궁내막증 결절, 예컨대 환자에 GnRH 길항제의 투여에 앞서 약 2 cm 내지 약 10 cm, 또는 그 이상의 직장 (유형 II) 및/또는 질 (유형 III) 자궁내막증 결절 (예를 들면, 약 2 cm 내지 약 9 cm, 약 2 cm 내지 약 8 cm, 약 2 cm 내지 약 7 cm, 약 2 cm 내지 약 6 cm, 약 2 cm 내지 약 5 cm, 또는 약 2 cm 내지 약 4 cm, 또는 그 이상의 직장 (유형 II) 및/또는 질 (유형 III) 자궁내막증 결절)을 나타내는 직장질 자궁내막증 환자를 포함한다.
본원에 사용된 경우에 GnRH 길항제의 맥락에서, 용어 "치료적으로 유효량"은, 환자 (예를 들면, 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자)에 투여된 경우, 에스트로겐-의존성 질환의 발병을 촉발, 또는 이의 진행을 지연시킬 가능성이 적은 농도까지, 예컨대 순환 혈액에서 약 60 pg/ml 미만의 농도까지 내인성 β17-에스트라디올 수준에서 감소를 촉진시킬 수 있는 GnRH 길항제의 정량을 지칭한다. GnRH 길항제의 예시적 치료적으로 유효량은, 예를 들면, 본원에 기재된 다른 투약 정량 중에, 화학식 (I) - (Via) 중 어느 하나로 표시된 약 50 mg 내지 약 200 mg의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 목적이 인간 환자에서 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대, 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및 선근증을 포함하는, 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환의 진행을 예방하거나 둔화 (약화)시키는 것인 치료적 치료를 지칭한다. 이롭거나 원하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 본원에 기재된 다른 원하는 이익 중에, 증상의 경감, 예컨대 골반 통증에서 감소, 월경통에서 감소, 성교통에서 감소, 배변장애에서 감소, 및 자궁 출혈에서 감소를 포함한다. 비-제한 예로서, 자궁 근종으로 고통받는 환자, 예컨대 여성 인간 환자는 환자가 (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 실혈에서 감소 (예를 들면, 과다 월경 혈량의 제거); 및/또는 (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 유도를 나타내면 본원에 기재된 GnRH 길항제를 사용하여 치료되는 것으로 간주될 수 있다.
유사하게, 본원에 기재된 GnRH 길항제를 사용하여 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증)을 갖는 환자의 성공적 치료의 임상적 지표는 (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 자궁내막증 결절 (예를 들면, 직장질 자궁내막증 결절)의 부피에서 감소; (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소; (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; 및/또는 (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 EHP-30 스코어 개선 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 PGIC 스코어의 관찰에 의해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
본원에 기재된 선근증, 또 다른 에스트로겐-의존성 질환을 갖는 환자의 성공적 치료의 임상적 지표는, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 부피에서 감소; (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소; (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소; 및/또는 (xi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 EHP-30 스코어 개선 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 PGIC 스코어의 관찰에 의해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "치료 기간"은 환자가 치료적 제제, 예컨대 본원에 기재된 GnRH 길항제를 주기적으로 투여받을 수 있는 시간의 지속기간을 지칭한다. 본원에 기재된 경우에 치료 기간은 예를 들어, 수 일, 주, 또는 개월의 지속기간을 가질 수 있다. 가령, 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염의 투여를 위한 치료 기간은 약 4 주 내지 약 6 개월 (예를 들면, 약 28 일 내지 약 180 일, 약 30 일 내지 약 175 일, 약 35 일 내지 약 170 일, 약 40 일 내지 약 165 일, 약 45 일 내지 약 160 일, 약 50 일 내지 약 155 일, 약 55 일 내지 약 150 일, 약 60 일 내지 약 145 일, 약 65 일 내지 약 140 일, 약 70 일 내지 약 135 일, 약 75 일, 내지 약 130 일, 약 80 일 내지 약 125 일, 약 85 일, 내지 약 120 일, 또는 약 90 일 내지 약 115 일) 동안 지속할 수 있다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 8 주 내지 약 16 주 (예를 들면, 약 60 일 내지 약 110 일, 약 65 일 내지 약 105 일, 약 70 일 내지 약 100 일, 약 75 일 내지 약 95 일, 또는 약 80 일, 내지 약 90 일)의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 12 주의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 20 주 내지 약 30 주 (예를 들면, 약 140 일 내지 약 210 일, 약 150 일 내지 약 100 일, 약 60 일 내지 약 90 일, 약 65 일 내지 약 85 일, 또는 약 68 일)의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 24 주의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "제1 치료 기간", "제2 치료 기간", 및 기타 등등은 치료 기간이 발생하는 연대 순서를 지칭한다. 의심을 피하기 위해, "제2 치료 기간"이 "제1 치료 기간"의 맥락에서 기재된 경우, 제1 치료 기간에 후속되는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "구두 평가 스코어" (VRS)는 질환 또는 병태, 예컨대 본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환에 대한 요법을 이전에 받았던 또는 요법을 받고 있는 환자에 의해 경험 중인 통증의 수준을 나타내는데 사용된 객관적 다점 척도를 지칭한다. VRS는 5-점 척도일 수 있고 환자에 의해 현재 경험 중인 통증의 수준을 결정하기 위해 하나 이상의 질문을 환자에게 함으로써 사정될 수 있다. VRS를 사정하는 방법은, 예를 들면, Jensen 등, Journal of Pain and Symptom Management 41:1073-1093 (2011)에서 상세히 기재되고, VRS를 수득하고 평가하는 방법에 관한 것임에 따라 이의 개시내용은 참고로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 임의로 치환된 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 임의로 치환된 나프틸)을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 불포화 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 예시적 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 단환식 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 기타 등등을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "헤테로아릴"은 단환식 헤테로방향족, 또는 이환식 또는 삼환식 융합된-고리 헤테로방향족 기를 지칭한다. 예시적 헤테로아릴기는 임의로 치환된 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-다하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐, 벤조퀴놀릴, 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 1개 이상 헤테로원자, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, 및 기타 등등을 갖고, 임의로 1 또는 2개 옥소 기 예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아조카닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 기타 등등을 갖는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "저급 알킬" 및 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 임의로 분지된 알킬 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 및 기타 등등을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "저급 알킬렌"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 임의로 분지된 알킬렌기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 프로필메틸렌, 이소프로필메틸렌, 디메틸에틸렌, 부틸메틸렌, 에틸메틸메틸렌, 펜타메틸렌, 디에틸메틸렌, 디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 디에틸에틸렌 및 기타 등등을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 임의로 분지된 알케닐 모이어티, 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴, 및 기타 등등을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 임의로 분지된 알키닐 모이어티, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 및 기타 등등을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "임의로 융합된"은 고리 계와 융합될 수 있는 환식 화학 기, 예컨대 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 임의로 융합된 화학 기에 융합될 수 있는 예시적 고리 계는, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀린일, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인다닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 크로마닐, 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "임의로 치환된"은 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상 화학적 치환기를 가질 수 있는 화학적 모이어티, 예컨대 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클롤알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 술피닐, 술포닐, 알콕시, 술파닐, 할로겐, 카복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 및 기타 등등을 지칭한다. 임의로 치환된 화학적 모이어티는, 예를 들면, 고리 폐쇄, 예컨대 인접 기능적 치환기의 고리 폐쇄를 겪은, 그래서 가령, 보호기를 생성하기 위해, 예를 들면, 고리 폐쇄에 의해 형성된 락탐, 락톤, 환식 무수물, 아세탈, 티오아세탈, 또는 아미날을 형성하는 이웃 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "술피닐"은 R이, 예를 들면, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐을 나타내는 화학적 모이어티 "―S(O)―R"을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "술포닐"은 R이, 예를 들면, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐을 나타내는 화학적 모이어티 "―SO2―R"을 지칭한다.
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체) 및/또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 원자의 상이한 동위원소로 치환된, 예컨대 중소소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있음을 인식할 것이다. 문맥으로부터 달리 지시되거나 분명하지 않는 한, 묘사된 구조는 임의의 그러한 이성질체성 또는 동위원소성 형태를, 개별적으로 또는 조합으로 나타내는 것으로서 이해되어야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 다양한 양으로 치료된 자궁내막증으로 고통받는 일련의 여성 인간 환자에서 β17-에스트라디올 (E2)의 중위 혈청 농도를 보여주는 그래프이다. 하기, 실시예 1에서 기재된 경우에, 환자는 24 주의 도중에 매일 1회 GnRH 길항제의 지시된 양을 투여받았다. 24 주 후, GnRH 길항제를 이용한 치료는 중단되었다. x-축에 따른 값은 환자의 E2 수준이 GnRH 길항제 투여의 개시에 비해 사정된 시간을 나타낸다. y-축에 따른 값은, pg/ml로, 환자로부터 수득된 혈청 샘플에서 E2의 농도를 나타낸다. 환자는 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 또는 200 mg/일의 양으로 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제로 치료되었다. 위약 (plc)으로 초기에 치료된 환자는 12 주 후 100 mg/일의 양으로 GnRH 길항제를 투여받았다. 또한, 12 주 후, 75 mg/일 초기에 투여된 환자는 12-주 지점에 환자의 E2 수준에 기반된 GnRH 길항제의 더 높은 (100 mg/일) 또는 더 낮은 (50 mg/일) 투약량을 제공받았다. 이러한 그룹의 환자들에 대한 E2 수준은 "75 mg (TD)"으로 표시된다. 치료 기간의 끝까지 75 mg 투여된 환자는 "75 mg (FD)"으로 표시된다.
도 2 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 다양한 양으로 치료된 자궁내막증으로 고통받는 일련의 여성 인간 환자에서 성교통 스코어를 보여주는 그래프. 하기, 실시예 1에서 기재된 경우에, 환자는 24 주의 도중에 매일 1회 GnRH 길항제의 지시된 양을 투여받았다. 24 주 후, GnRH 길항제를 이용한 치료는 중단되었다. x-축에 따른 값은 환자의 성교통 스코어가 구두 평가 스코어 (VRS)를 사용하여 사정된 시간을 나타낸다. y-축에 따른 값은 GnRH 길항제 치료 (CFB)의 개시에 앞서 수득된 환자의 VRS 스코어의 기준선 측정에 비해 환자의 VRS 스코어에서 평균 변화를 나타낸다. 환자는 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 또는 200 mg/일의 양으로 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제로 치료되었다. 위약 (plc)으로 초기에 치료된 환자는 12 주 후 100 mg/일의 양으로 GnRH 길항제를 투여받았다. 또한, 12 주 후, 75 mg/일 초기에 투여된 환자는 12-주 지점에 환자의 E2 수준에 기반된 GnRH 길항제의 더 높은 (100 mg/일) 또는 더 낮은 (50 mg/일) 투약량을 제공받았다. 이러한 그룹의 환자들에 대한 E2 수준은 "75 mg (TD)"으로 표시된다. 치료 기간의 끝까지 75 mg 투여된 환자는 "75 mg (FD)"으로 표시된다.
도 3 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 다양한 양으로 치료된 자궁내막증으로 고통받는 일련의 여성 인간 환자에서 배변장애 스코어를 보여주는 그래프. 하기, 실시예 1에서 기재된 경우에, 환자는 24 주의 도중에 매일 1회 GnRH 길항제의 지시된 양을 투여받았다. 24 주 후, GnRH 길항제를 이용한 치료는 중단되었다. x-축에 따른 값은 환자의 배변장애 스코어가 수치 평가 스코어 (NRS)를 사용하여 사정된 시간을 나타낸다. y-축에 따른 값은 GnRH 길항제 치료 (CFB)의 개시에 앞서 수득된 환자의 NRS 스코어의 기준선 측정에 비해 환자의 NRS 스코어에서 평균 변화를 나타낸다. 환자는 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 또는 200 mg/일의 양으로 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제로 치료되었다. 위약 (plc)으로 초기에 치료된 환자는 12 주 후 100 mg/일의 양으로 GnRH 길항제를 투여받았다. 또한, 12 주 후, 75 mg/일 초기에 투여된 환자는 12-주 지점에 환자의 E2 수준에 기반된 GnRH 길항제의 더 높은 (100 mg/일) 또는 더 낮은 (50 mg/일) 투약량을 제공받았다. 이러한 그룹의 환자들에 대한 E2 수준은 "75 mg (TD)"으로 표시된다. 치료 기간의 끝까지 75 mg 투여된 환자는 "75 mg (FD)"으로 표시된다.
도 4a - 4d는 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제를 이용한 치료의 과정에 앞서, 및 그 동안 환자의 자궁 선근증 병태를 보여주는 자기 공명 영상 (MRI) 결과이다. 하기, 실시예 3에서 기재된 경우에, 자궁 선근증으로 고통받는 n=6 여성 인간 환자의 코호트는 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제로 치료되었다. 이들 환자들 중 1명은 특히 종단 사례 연구의 일환으로 GnRH 길항제 요법의 시작에 앞서 널리 모니터링되었다. 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제를 이용한 치료를 겪기 전, 이 환자는, 선근증을 치료하기 위한 노력으로, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 울리프리스탈 아세테이트 (UPA)를 먼저 투여받았다. UPA를 이용한 치료에 반응하기에 실패한 후, 환자는 재-평가되었고 화합물 (VI)을 투여받았다. 도 4a - 4d는 이 종단 사례 연구의 지속기간 내내 이 환자의 자궁에 대한 MRI 스캔이다. 도 4a는 UPA를 이용한 치료의 시작에 앞서 환자의 자궁의 상태를 보여주는 MRI 스캔이다. 도 4a는 미만성 및 파종성 선근증이 있는 확대된 자궁을 도시한다. 도 4b는, 5 mg/일의 양으로 투여된, UPA를 이용한 3 개월의 치료의 종결 후 수득된 MRI 스킨이다. 도 4b는, 선근증의 전형적인 수많은 반점에 의해 입증된 경우에, 악화된 질환 상태를 도시한다. 도 4b는, 이소성 자궁내막의 확장된 섬의 증거인, 여러 자궁내막 낭종이 있는 비대칭, 이질적 자궁근층을 또한 도시한다. 도 4c는 UPA를 이용한 치료 중단된 후 1 년 동안 수득된 MRI 스캔이다. 도 4c는, 중증, 전층 선근증의 전형적인 뚜렷한 표시로, 매우 큰 자궁을 도시한다. 도 4d는, 200 mg/일의 1회-매일 용량으로 투여된, 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제를 이용한 치료의 12 주 후 환자로부터 수득된 MRI 스캔이다. 도 4d가 도시하듯이, 이 치료 양식의 12 주 후, 환자는 자궁 크기 및 선근증 병변의 상당한 감소를 나타냈다.
도 5는 하기, 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 24 주 동안 화합물 (VI)으로 치료된 자궁 근종 환자에서 월경 출혈 패턴에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여주는 그래프이다. y 축에 따른 값은, 알칼리성 헤마틴 방법을 통해 사정된 경우에, ≤ 80 mL 보다 적은 월경 혈량, 및 기준선에 비해 월경 혈량에서 ≥ 50% 감소를 표시하는 환자의 분율을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 6은 하기, 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 52 주 동안 화합물 (VI)으로 치료된 자궁 근종 환자에서 월경 출혈 패턴에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여주는 그래프이다. y 축에 따른 값은, 알칼리성 헤마틴 방법을 통해 사정된 경우에, ≤ 80 mL 보다 적은 월경 혈량, 및 기준선에 비해 월경 혈량에 비해 ≥ 50% 감소를 표시하는 환자의 분유을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 하기, 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 52 주 동안 화합물 (VI)으로 치료된 자궁 근종 환자에서 월경 출혈 패턴에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여주는 그래프이다. 특히, 도 7a 및 7b는 하기, 실시예 4에서 기재된 PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 시험 동안 다양한 시점에 사정된 경우에 월경 혈량에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여준다. y 축에 따른 값은 월경 혈량으로 평균 기준선부터 변화 (CFB)를 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 8a 및 8b는 하기, 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 24 주 동안 화합물 (VI)으로 치료된 자궁 근종 환자에서 통증 수준에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여주는 그래프이다. 특히, 도 8a 및 8b는 구두 평가 스코어 (VRS)를 통해 PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 시험 동안 다양한 시점에 사정된 경우에 통증에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여준다. y 축에 따른 값은 통증 스코어로 평균 기준선부터 변화 (CFB) (도 8a) 그리고 24 주의 치료 후 1 이하의 스코어를 가진 환자의 분율 (도 8b)을 나타낸다.
도 9는 하기, 실시예 4에서 기재된 절차에 따라 24 주 및 52 주 동안 화합물 (VI)으로 치료된 자궁 근종 환자에서 골 미네랄 밀도 수준에 관한 화합물 (VI)의 효과를 보여주는 그래프이다. 골 미네랄 밀도는 요추에서 사정되었다. y 축에 따른 값은 실시예 4에서 데스크리드 PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구 내내 골 미네랄 밀도에서 평균 기준선부터 변화 (CFB)를 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용의 조성물 및 방법은, 그 중에서도, 자궁 근종 및 자궁내막증을 포함하는 다양한 에스트로겐-의존성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 환자, 예컨대 여성 인간 환자는 에스트로겐-의존성 병리의 원인을 치료하기 위해, 뿐만 아니라 이들 병태에 연관된 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제를 투여받을 수 있다. 상승된 에스트로겐 생산에 의해 유도되는, 그리고 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 예시적 질환은, 제한 없이, 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증), 및 선근증을 포함한다.
본원에 기재된 경우에 에스트로겐-의존성 장애의 치료를 위하여 사용될 수 있는 GnRH 길항제는 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 유도체, 예컨대 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 콜린 염을 포함한다. 본 개시내용의 조성물 및 방법과 공동으로 유용한 다른 GnRH 길항제는, 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체, 예컨대 엘라골릭스로서 또한 지칭된 나트륨 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트, 또는 이의 카복실산 접합체를 포함한다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는, 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 유도체, 예컨대 렐루골릭스로서 또한 지칭된 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 임의로 치환된 프로판-1,3-디온 유도체, 예컨대 오피골릭스 또는 ASP-1707로서 또한 지칭된 (2R)-N-{5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-다하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠-1-술포닐}-2-하이드록시프로판이미드아미드이다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 부가적 GnRH 길항제는, 그 중에서도 SKI2670 및 BAY-784, 뿐만 아니라 이들의 유도체 및 변이체를 포함한다.
에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 본원에 기재된 그 중에서도 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증), 및 선근증은 약 60 pg/ml를 초과하는 β17-에스트라디올 (E2)의 순환 농도에 의해 유효화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, GnRH 길항제는 질환의 기저 생리학적 원인을 교정하고 이와 연관된 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해 건강한 수준, 예컨대 약 10 pg/ml 내지 약 60 pg/ml의 농도까지 E2 생산을 억압하도록 환자에 투여될 수 있다. 하지만, (예를 들어, 약 10 pg/ml 미만의 수준까지) 내인성 E2의 과도한 고갈은 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 골 미네랄 밀도에서 감소를 초래할 수 있다.
본 개시내용은, 부분적으로, GnRH 길항제, 예컨대 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 (예를 들면, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 콜린 염)의 투여가, GnRH 길항제의 투여가 정지된 후조차, 에스트로겐-의존성 질환 증후에서 지속된 감소를 유효화시킨다는 놀라운 관찰에 기반된다. 이것은, 에스트로겐-의존성 증상에 관한 호전 효과를 유지하면서, 예를 들어, 골 미네랄 밀도에서 감소의 경우에, 환자의 혈청 E2 농도가 보충되도록 하기 위해 GnRH 길항제의 투여가 일시적으로 휴지되게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 일단 환자의 골 미네랄 밀도가 증가하면, GnRH 길항제의 투여는 재-개시된다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제 치료를 일시적으로 휴지하기 이외에 (또는 대안으로서), 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자는 골 미네랄 밀도에서 감소가 발생하면 GnRH 길항제의 감소된 투약량을 투여받을 수 있다. 본 개시내용은 또한 환자가 임의로 치환된 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 (예를 들면, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 콜린 염)이 아닌 GnRH 길항제를 투여받고, 예를 들어, 그 투여가 중단된 후조차 질환 증상에서 감소를 지속하는 그러한 화합물의 이로운 능력의 관점에서, 그러한 화합물로 후속적으로 치료되는 용량화 용법을 제공한다.
후술하는 섹션은 본 개시내용의 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 GnRH 길항제 및 다른 제제의 상세한 설명, 뿐만 아니라 이들 치료제를 사용하여 치료될 수 있는 다양한 에스트로겐-의존성 질환의 설명을 제공한다.
GnRH 길항제
티에노[3,4d]피리미딘
본원에 기재된 조성물 및 방법과 사용을 위한 GnRH 길항제는 티에노[3,4d]피리미딘 유도체 및 변이체, 예컨대 미국 특허 번호 9,040,693에서 기재된 것들을 포함하고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다. 예시적 GnRH 길항제는 화학식 (I)
Figure pct00091
식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
U는 단일 결합이고;
X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
로 표시된 것들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 고리 A는 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리이다
Figure pct00092
일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 가령, 고리 A는 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리일 수 있다
Figure pct00093
각 RA는 독립적으로, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드), 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3일 수 있고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 각 RA는 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리이다. 가령, 고리 B는
Figure pct00094
(IIIa);
Figure pct00095
(IIIb);
Figure pct00096
(IIIc);
Figure pct00097
(IIId);
Figure pct00098
(IIIe);
Figure pct00099
(IIIf); 및
Figure pct00100
(IIIg)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시될 수 있다.
일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 가령, 일부 구현예에서, n은 1이다. 고리 B는, 예를 들어,
Figure pct00101
(IVa);
Figure pct00102
(IVb); 및
Figure pct00103
(IVc)
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시될 수 있다.
일부 구현예에서, 각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이다. 가령, 각 RB는 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기일 수 있다.
일부 구현예에서, U는 단일 결합이다. X는, 예를 들어, ―O―L―Y로 표시된 기일 수 있다. L은, 예를 들어, 메틸렌기일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00104
식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 3의 정수임.
일부 구현예에서, Y는 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리이다
Figure pct00105
예를 들어, 본원에 기재된 자궁내막 성장 장애의 치료를 위하여 사용될 수 있는 GnRH 길항제는 하기 표 1에서 기재된 그들 티에노[3,4d]피리미딘 화합물을 포함한다. 이들 화합물의 합성 및 특성규명은, 가령, 본원에 참고로 편입된, 미국 특허 번호 9,040,693에서 보고된다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
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Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
예를 들어, GnRH 길항제는 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 염은, 가령, 하기 화학식 (VIa)로 표시된 이의 콜린 염일 수 있다.
Figure pct00169
화합물 (VI) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염 (화합물 (VIa))은, 예를 들어, WO 2014/042176에서 기재된 방법론을 사용하여 합성될 수 있고, 이의 개시내용이 그 전체가 본원에 참고로 편입된다. 화합물 (VI) 및 이의 콜린 염의 제조를 위하여 사용될 수 있는 예시적 합성 반응식은 하기 반응식 1에서 표시된다.
반응식 1. 화합물 (VI) 및 이의 콜린 염의 예시적 제조
Figure pct00170
식중 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알콕시 기이고; LG는 이핵성 탈기, 예컨대, 그 중에서도, 염소 또는 브롬이고; R3은 임의적 치환기, 예컨대 할로겐, 아실 기, C1-6 알킬기, 또는 니트로 치환기를 나타내고; DMAP는 N-디메틸아미노피리딘을 나타내고; TEA는 트리메틸아민을 나타낸다.
결정질 화합물 (VIa)은, 가령, 미국 특허 번호 9,169,266에서 분광학적으로 특성규명되었고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다. 상기 결정질 형태는 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 것으로 나타났다. 부가적으로, 이러한 결정질 형태는 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에서 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타낸다. 이러한 결정질 형태는 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에서 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 추가로 나타낸다.
화합물 (VI), 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염은 인간 GnRH 수용체에 대하여 더 높은 친화성을 나타낸다 (27.4 nM). 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 에스트로겐-의존성 질환 (예를 들면, 본원에 기재된 그 중에서도 자궁 근종, 자궁내막증, 예컨대 직장질 자궁내막증, 및/또는 선근증)을 갖는 것으로서 진단되었거나 상기로 제시되는 환자는 질환을 치료하거나 질환의 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염을 투여받을 수 있다. 화합물 (VI) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염의 예시적 용량은 매일 25 mg 내지 500 mg의 용량, 예컨대 1 일 당 100 mg 및 1 일 당 200 mg의 용량을 포함한다. 부가적 용량화 정보는 하기 제공된다.
3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 부가적 GnRH 길항제는 임의로 치환된 3-아미노알킬 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체, 예컨대 화학식 (VII)
Figure pct00171
식중 R1a, R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, 하이드록시 또는 알콕시이거나, R1a 및 R1b는 합쳐서 ―OCH2O― 또는 ―OCH2CH2―를 형성하고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 ―SO2CH3이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 페닐 또는 C3-7알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 ―COOH 또는 산 이소스테레이고;
X는 1 내지 3개 C1-6알킬기로 임의로 치환된 C1-6알칸디일임,
로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예를 들어, GnRH 길항제는 엘라골릭스의 짝산일 수 있고, 이는 화학식 (VIII)
Figure pct00172
로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 화학식 (VIII)로 표시된 화합물의 나트륨 염이고, 이는 하기 화학식 (IX)로 표시된다.
Figure pct00173
나트륨 4-({(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)- 일]-1-페닐에틸}아미노)부타노에이트로서 또한 지칭된 화합물 (IX)는 엘라골릭스로서 알려진다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 따른 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위하여 사용될 수 있는 이러한 화학적 부류의 다른 GnRH 길항제는 미국 특허 번호 7,056,927에서 기재된 화합물을 포함하고, 이의 내용은 본원에 참고로 편입된다. 본 개시내용에 따른 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위하여 사용될 수 있는 이러한 화학적 부류의 예시적 GnRH 길항제는 하기 표 2에서 제시된 화합물을 포함한다.
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
티에노[2,3d]피리미딘
본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 부가적 GnRH 길항제는 임의로 치환된 티에노[2,3d]피리미딘 유도체, 예컨대 화학식 (X)
Figure pct00177
식중 Ra는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 (예컨대 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실 기, 알킬렌디옥시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 가질 수 있는 아릴기), 임의로 치환된 사이클로알킬기, 또는 임의로 치환된 헤테로환식 기이고;
Rb는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로환식 기이고;
Rc는 임의로 치환된 아미노기이고;
Rd는 임의로 치환된 아릴기이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수임,
으로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 화학식 (XI)로 표시된 티에노[2,3d]피리미딘 화합물
Figure pct00178
식중 R1은 C1-4알킬이고;
R2는 (1) (1') 하이드록시 기, (2') C1-4알콕시, (3') C1-4알콕시-카보닐, (4') 디-C1-4알킬-카바모일, (5') 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (6') C1-4알킬-카보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬, (2) (1') 하이드록시 기 또는 (2') 모노-C1-4알킬-카보닐아미노를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알킬, (3) (1') 할로겐, (2') 하이드록시 기, (3') C1-4알킬 및 (4') C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기, (4) (1') 할로겐, (2') C1-4알콕시-C1-4알킬, (3') 모노-C1-4알킬-카바모일-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시 및 (5') 모노-C1-4알킬카바모일-C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐, 또는 (5) C1-4알콕시이고;
R3은 C1-4알킬이고;
R4는 (1) 수소, (2) C1-4알콕시, (3) C6-10아릴, (4) N―C1-4알킬-N―C1-4알킬술포닐아미노, (5) 하이드록실, 또는 (6) (1') 옥소, (2') C1-4알킬, (3') 하이드록시-C1-4알킬, (4') C1-4알콕시-카보닐, (5') 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (6') C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
임의로 단 R2가 치환기를 가질 수 있는 페닐인 경우, R4는 (1) 옥소, (2) 하이드록시-C1-4알킬, (3) C1-4알콕시-카보닐, (4) 모노-C1-4알킬-카바모일 및 (5) C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로환식 기임,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 예를 들어, GnRH 길항제는 하기 화학식 (XII)로 표시된 화합물일 수 있다.
Figure pct00179
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아로서 또한 지칭된 화합물 (XII)는 렐루골릭스로서 알려진다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 따른 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위하여 사용될 수 있는 이러한 화학적 부류의 다른 GnRH 길항제는 미국 특허 번호 7,300,935에서 기재된 화합물을 포함하고, 이의 내용은 본원에 참고로 편입된다. 본 개시내용에 따른 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위하여 사용될 수 있는 이러한 화학적 부류의 예시적 GnRH 길항제는 하기 표 3에서 제시된 화합물을 포함한다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
프로판-1,3-디온
본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용될 수 있는 부가적 GnRH 길항제는 임의로 치환된 프로판-1,3-디온 유도체, 예컨대 오피골릭스 또는 ASP-1707로서 또한 지칭된 (2R)-N-{5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-다하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠-1-술포닐}-2-하이드록시프로판이미드아미드를 포함한다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 따른 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 위하여 사용될 수 있는 이러한 화학적 부류의 다른 GnRH 길항제는 미국 특허 번호 6,960,591에서 기재된 화합물을 포함하고, 이의 내용은 본원에 참고로 편입된다.
보충 요법
GnRH 길항제 요법의 잠재적 부작용 중에는 에스트로겐의 과도한 고갈로 인한 골 미네랄 밀도에서 감소가 있다 (Newhall-Perry 등, American Journal of Obstetrics and Gynecology 173:824-829 (1995)). 이러한 잠재적 부작용과 싸우기 위해, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하는 GnRH 길항제 요법을 받는 환자는 보충 요법을 투여받을 수 있다. 보충 요법은 프로게스틴 (예컨대 노르에틴드론 또는 이의 에스테르, 예를 들면, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 또 다른 제제 예컨대 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 또는 드로스피레논)과 임의로 조합하여 에스트로겐 (예컨대 β17-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 또는 결합형 에스트로겐, 예컨대 결합형 말과 에스트로겐)을 함유할 수 있다.
내인성 에스트로겐은 여성 생식 기관 및 2차 성징의 발달 및 유지를 주로 책임진다. 순환 에스트로겐이 대사적 상호전환의 동적 평형으로 실재하여도, 에스트라디올은 주요한 세포내 인간 에스트로겐이고 수용체 수준에서 그 대사산물, 에스트론 및 에스트리올보다 실질적으로 더욱 강력하다. 정상적으로 주기화하는 성인 여성에서 에스트로겐의 주요 공급원은 월경 주기의 단계에 따라 매일 70 내지 500 μg의 에스트라디올을 분비하는 난포이다. 폐경 후, 대부분의 내인성 에스트로겐은 부신 피질에 의해 분비된 안드로스텐디온의 말초 조직에 의해 에스트론으로의 전환으로 생산된다. 그래서, 에스트론 및 술페이트 결합형 형태, 에스트론 술페이트는 폐경후 여성에서 가장 풍부한 순환 에스트로겐이다. 순환 에스트로겐은 음성 피드백 기전을 통해서 성선자극호르몬, LH 및 FSH의 뇌하수체 분비를 조절한다. 에스트로겐은 폐경후 여성에서 보이는 이들 호르몬의 상승된 수준을 감소시키는 작용을 한다.
프로게스틴 화합물, 예컨대 노르에틴드론 및 이의 에스테르 (예를 들면, 노르에틴드론 아세테이트), 뿐만 아니라 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 및 드로스피레논은 세포성 분화를 향상시키고 일반적으로 에스트로겐 수용체 수준을 감소, 에스트로겐의 더 적은 활성 대사산물로의 국소 대사를 증가, 또는 에스트로겐에 대한 세포성 반응을 둔화시키는 유전자 산물을 도입시킴으로써 에스트로겐의 작용을 반대한다. 프로게스틴은 표적 유전자에서 프로게스테론 반응 요소와 상호작용하는 특이적 프로게스테론 수용체에 결합함으로써 표적 세포에서 그들의 효과를 발휘한다. 프로게스테론 수용체는 여성 생식기, 유방, 뇌하수체, 시상하부, 및 중추 신경계에서 식별되었다. 프로게스틴은 자연적으로 발생하는 호르몬 프로게스테론의 것들과 유사한 자궁내막 변화를 생산한다. 프로게스틴은 보충 요법에서 에스트로겐과 조합으로 포함될 수 있다. 가령, 본원에 기재된 방법에 따라, 길항제에 의해 유도될 수 있는 저에스트로겐혈증에 대응하기 위해 GnRH 길항제 요법을 받고 있는 환자에 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 이의 에스테르, 예컨대 노르에틴드론 아세테이트)과 공동으로 에스트로겐 (예를 들면, E2)을 투여할 수 있다. 이러한 식으로, 보충 요법은 잠재적으로 해로운 부작용, 예컨대 골 미네랄 밀도에서 감소를 완화 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
보충 요법은 경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 가령, 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 투여된 보충 요법은 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 에스트로겐, 예컨대 β17-에스트라디올, 및 프로게스틴, 예컨대 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트 양쪽을 포함한다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 단일 조성물, 예컨대 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액에서 별도로 또는 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 보충 요법은 (예를 들면, E2의 형태로) 에스트로겐 및 부가적 제제 예컨대 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트)을 함유하는 공-제형을 특성화할 수 있다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 (예를 들면, E2의 형태로) 에스트로겐 및 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트) 양쪽을 함유하는 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 환자에 투여된다. 일부 구현예에서, 보충 요법은 단일 약학적 조성물에서 GnRH 길항제, 에스트로겐, 및 하나 이상의 부가적 제제, 예컨대 프로게스틴을 함유하는 고정된 용량 조합으로서 투여된다. 가령, 보충 요법은 단일 약학적 조성물, 예컨대 단일 정제, 캡슐, 젤 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 GnRH 길항제, (예를 들면, E2의 형태로) 에스트로겐 및 프로게스틴 (예를 들면, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 대사되는 화합물, 예컨대 노르에틴드론을 생산하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 노르에틴드론의 에스테르, 가령, 노르에틴드론 아세테이트)의 고정된 용량 조합으로서 투여될 수 있다.
에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법
본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대, 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증), 및/또는 선근증을 갖는 환자는 본원에 기재된 경우에 GnRH 길항제를 투여받을 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 에스트로겐-의존성 질환의 부가적 예는, 제한 없이, 양성 전립선 비대, 성조숙증, 월경전 증후군, 다낭성 난소 증후군, 다모증, 저 신장, 수면 장애, 여드름, 대머리, 및 과민성 장 증후군을 포함한다.
당업계에서 알려지고 본원에 기재된 다양한 방법은 환자가 GnRH 길항제 치료에 선호적으로 반응하고 있는 지를 결정하는데 사용될 수 있다. 가령, GnRH 길항제 요법에 반응하여 이로운 임상적 결과는, 제한 없이, 자궁내막 성장 장애의 증상의 호전을 포함한다. 자궁 근종 환자의 성공적 치료의 지표는, 예를 들어, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 실혈에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 과다 월경 출혈의 제거, 및 (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자에서 무월경의 유도를 포함한다.
유사하게, GnRH 길항제 투여되는 자궁내막증 환자 (예를 들면, 직장질 자궁내막증 환자)의 성공적 치료의 임상적 지표는, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 자궁내막증 결절 (예를 들면, 직장질 자궁내막증 결절)의 부피에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소, (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; 및 (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제가 투여되는 선근증 환자의 성공적 투여의 예시적 표시는, 제한 없이, (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 부피에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소, (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; (xi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소; 및 (xii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 EHP-30 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 PGIC 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선을 포함한다.
변형된 비베로글루 및 베흐만 증상 중증도 척도
에스트로겐-의존성 질환, 예컨대, 본원에 기재된 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및/또는 선근증의 치료를 위한 GnRH 길항제 요법에 대하여 환자의 반응을 사정하는 예시적 방법은 본원에 기재된 경우에 변형된 비베로글루 및 베흐만 설문지의 적용을 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용을 위한 예시적 mB&B 설문지는 하기 표 4에서 표시된다.
Figure pct00209
자궁내막증 건강 프로필 설문지
에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 본원에 기재된 그 중에서도, 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및/또는 선근증의 치료를 위한 GnRH 길항제 요법에 대하여 환자 반응을 사정하는 부가적 방법은 자궁내막증 건강 프로필 설문지에서 환자의 스코어를 분석하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용을 위한 예시적 자궁내막증 건강 프로필 설문지는 하기 표 5에서 표시된 EHP-30 설문지이다.
표 5. GnRH 길항제 요법에 대한 환자 반응을 사정하기 위한 예시적 EHP-30 설문지
Figure pct00210
표 5 (계속)
Figure pct00211
표 5 (계속)
Figure pct00212
표 5 (계속)
Figure pct00213
환자 전반적 변화 인상 스코어
본원에 기재된 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 그 중에서도, 직장질 자궁내막증, 및/또는 선근증)의 치료를 위한 GnRH 길항제 요법에 대하여 환자 반응을 사정하는 부가적 방법은 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 척도에서 환자의 스코어를 분석하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 공동으로 사용을 위한 예시적 PGIC 설문지는 하기 표 6에서 표시된다.
Figure pct00214
알칼리성 헤마틴 방법에 의한 자궁 실혈의 정량화
자궁 실혈을 정량화하기 위한 기법은 당업계에서 알려지고, 가령, Hallberg 등, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 16:244-248 (1964)에서 기재된 경우에, 가령, 알칼리성 헤마틴 방법을 포함하고, 환자에 의해 손실된 혈액의 부피를 사정하기 위한 기법에 관한 것임에 따라 이의 개시내용은 참고로 본원에 편입된다. 알칼리성 헤마틴 접근법에서, 예를 들어, 생리대, 질 탐폰, 또는 면봉에 스며든 자궁 혈액은 염기성 수용액, 예컨대 5% (w/v) 수산화나트륨의 용액으로 재구성된다. 이러한 인큐베이션은 (i) 헤모글로빈의 철-함유 포르피린의 추출 및 (ii) 각 킬레이트에서 제1 철 이온의 하이드록시-배위된 제2 철 이온으로의 산화를 가능하게 하여서, 헤마틴을 형성한다. 헤마틴은 550 내지 546 nm에서 광을 흡수하는 검출가능한 발색단이다. 수성 수산화나트륨과 스며든 월경 혈액 샘플의 인큐베이션으로부터 수득된 헤마틴의 농도를 수성 수산화나트륨과 정맥혈의 샘플의 인큐베이션으로부터 수득된 헤마틴의 농도에 비교함으로써, 환자, 예컨대 에스트로겐-의존성 질환을 갖는 환자에 의해 손실된 월경 혈액의 부피를 화학양론적으로 결정할 수 있다. 본래 알칼리성 헤마틴 방법에 대한 개선은 당업계에서 알려지고, 예를 들어, Newton 등, Contraception 16:269-282 (1977)에서, 그리고 van Eijkeren 등, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 22:345-351 (1986)에서 기재되고, 이들이 환자에 의해 손실된 혈액의 부피의 결정 방법에 관한 것임에 따라 이들의 각각의 개시내용은 본원에 참고로 편입된다.
투여의 루트 및 GnRH 길항제의 용량화
본원에 기재된 GnRH 길항제는 다양한 투여의 루트에 의해 필요로 하는 환자 (예를 들면, 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대, 본원에 기재된 그 중에서도 , 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및/또는 선근증으로 고통받는 환자)에 투여될 수 있다. 가령, 본원에 기재된 GnRH 길항제는, 다른 루트 중에, 경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 GnRH 길항제의 투여의 예시적 비-경구 루트는, 제한 없이, 그 중에서도, 정맥내 투여, 비경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 및 피내 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 상기 화학식 (I) - (VIa) 중 어느 하나의 화합물이고, 환자에 용량 당 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여되고, 1 일 당 하나 이상의 용량으로, 예를 들어, 상기 기재된 용량화 일정에 따라 투여될 수 있다. 가령, GnRH 길항제는 상기 화학식 (I) - (VIa) 중 어느 하나의 화합물 수 있고, 환자에 용량 당 25 mg 내지 500 mg, 30 mg 내지 495 mg, 35 mg 내지 490 mg, 40 mg 내지 485 mg, 45 mg 내지 480 mg, 50 mg 내지 475 mg, 55 mg 내지 470 mg, 60 mg 내지 465 mg, 65 mg 내지 460 mg, 70 mg 내지 455 mg, 75 mg 내지 450 mg, 80 mg 내지 445 mg, 85 mg 내지 440 mg, 90 mg 내지 435 mg, 95 mg 내지 430 mg, 100 mg 내지 425 mg, 105 mg 내지 420 mg, 110 mg 내지 415 mg, 115 mg 내지 410 mg, 120 mg 내지 405 mg, 125 mg 내지 400 mg, 130 mg 내지 395 mg, 135 mg 내지 390 mg, 140 mg 내지 385 mg, 145 mg 내지 380 mg, 또는 150 mg 내지 375 mg의 양으로 투여될 수 있고, 1 일 당 하나 이상의 용량으로 (예를 들면, 단일 매일 용량으로) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 상기 화학식 (I) - (VIa) 중 어느 하나의 화합물이고, 환자에 매일 1회 용량 당 100 mg 내지 300 mg, 예컨대 용량 당 105 mg 내지 295 mg, 110 mg 내지 290 mg, 115 mg 내지 285 mg, 120 mg 내지 280 mg, 125 mg 내지 275 mg, 130 mg 내지 270 mg, 135 mg 내지 265 mg, 140 mg 내지 260 mg, 145 mg 내지 255 mg, 150 mg 내지 250 mg, 155 mg 내지 245 mg, 160 mg 내지 240 mg, 165 mg 내지 235 mg, 170 mg 내지 230 mg, 175 mg 내지 225 mg, 180 mg 내지 220 mg, 185 mg 내지 215 mg, 190 mg 내지 210 mg, 또는 195 mg 내지 205 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 상기 화학식 (I) - (VIa) 중 어느 하나의 화합물이고, 환자에 매일 1회 용량 당 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 200 mg의 양으로 투여된다.
본원에 기재된 GnRH 길항제는 환자에 치료 기간의 도중에 복수 회 투여될 수 있다. 가령, 본원에 기재된 GnRH 길항제는 환자에 적어도 2 주의 치료 기간 (예를 들면, 약 2 주 내지 약 6 개월, 약 3 주 내지 약 5 개월, 약 4 주 내지 약 4 개월, 또는 약 1 개월 내지 약 3 개월의 치료 기간) 동안 주기적으로 투여될 수 있다. GnRH 길항제는 환자에, 예를 들어, 약 4 주 내지 약 6 개월 (예를 들면, 약 28 일 내지 약 180 일, 약 30 일 내지 약 175 일, 약 35 일 내지 약 170 일, 약 40 일 내지 약 165 일, 약 45 일 내지 약 160 일, 약 50 일 내지 약 155 일, 약 55 일 내지 약 150 일, 약 60 일 내지 약 145 일, 약 65 일 내지 약 140 일, 약 70 일 내지 약 135 일, 약 75 일, 내지 약 130 일, 약 80 일 내지 약 125 일, 약 85 일, 내지 약 120 일, 또는 약 90 일 내지 약 115 일)의 치료 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 8 주 내지 약 16 주 (예를 들면, 약 60 일 내지 약 110 일, 약 65 일 내지 약 105 일, 약 70 일 내지 약 100 일, 약 75 일 내지 약 95 일, 또는 약 80 일, 내지 약 90 일)의 도중에 주기적으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 12 주의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다. 일부 구현예에서, GnRH 길항제는 환자에 약 24 주의 치료 기간 동안 주기적으로 투여된다.
본원에 개시된 다른 GnRH 길항제를 사용하여, 본원에 기재된 기타 중에, 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증 (예를 들면, 직장질 자궁내막증) 및/또는 선근증의 치료를 위한 부가적 용량화 일정은 상기 상세히 기재된다.
약학적 조성물
본원에 기재된 조성물 및 방법과 사용에 적당한 GnRH 길항제는 생체내 투여에 적당한 생물학적으로 상용성 형태에서, 환자, 예컨대 여성 인간 환자에 투여를 위한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. GnRH 길항제, 예컨대 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 이의 콜린 염)을 함유하는 약학적 조성물은 적당한 희석제, 담체, 또는 부형제를 부가적으로 함유할 수 있다. GnRH 길항제는 환자에, 예를 들어, 경구로 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다. 일반적 보관 및 사용의 조건 하에서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적당한 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차 및 구성성분은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.)에서 그리고 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)에서 기재된다.
약학적 조성물은, 예를 들면, 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위하여 멸균 수용액, 분산액, 또는 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 그 형태는 당업계에서 알려진 기법을 사용하여 멸균될 수 있고 치료를 필요로 하는 환자에 쉽게 투여될 수 있는 정도로 유동화될 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들면, 본원에 기재된 경우에, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로 또는 단독으로 환자, 예를 들면, 인간 환자에 투여될 수 있고, 이의 분율은 화합물의 용해도 및/또는 화학적 성질, 선택된 투여의 루트, 및 표준 약학적 실무에 의해 결정될 수 있다.
사용을 위한 화합물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법의 임의의 것에서 사용을 위한 GnRH 길항제 (예를 들면, 본원에 기재된 GnRH 길항제)를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증의 치료 방법에서 사용을 위한, GnRH 길항제, 예컨대 본원에 기재된 GnRH 길항제를 특성화한다. 본 방법은, 예를 들어, 본원에 인용된 방법 단계 중 어느 하나 이상을 특성화할 수 있다.
약제
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 수행하기 위한 약제의 제조에서 사용을 위하여 GnRH 길항제 (예를 들면, 본원에 기재된 GnRH 길항제)를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 에스트로겐-의존성 질환, 예컨대 자궁 근종, 자궁내막증, 선근증, 또는 직장질 자궁내막증의 치료 방법에서 사용을 위한 약제의 제조에서 사용을 위하여 GnRH 길항제, 예컨대 본원에 기재된 GnRH 길항제를 특성화한다. 본 방법은, 예를 들어, 본원에 인용된 방법 단계 중 어느 하나 이상을 특성화할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 조성물 및 방법이 사용, 제조, 및 평가될 수 있는 방법의 설명을 당업자들에게 제공하기 위해 제시되고 본 발명의 순수하게 예시적이기 위한 것이고 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1. GnRH 길항제의 투여는 치료가 정지된 후조차 에스트로겐-의존성 질환 증상의 지속된 호전을 유효화시킨다
방법
본 실시예는 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 일련의 환자들에서 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 효능을 평가하기 위해 착수된 2b 단계 인간 임상적 시험의 결과를 설명한다. 본 시험에서, 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 일련의 인간 여성 환자는 24-주 치료 기간의 도중에 주기적으로 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산의 콜린 염을 투여받았다. 24 주의 치료 후, 다양한 환자는 24-주 치료후 추적조사 기간에 들어갔고 그 동안 환자는 혈청 β17-에스트라디올 (E2) 농도, 질환 증상의 중증도, 및 골 미네랄 밀도에 대하여 모니터링되었다.
결과
임상적으로-진단된 자궁내막증을 갖는 일련의 n=328 인간 여성 환자는 환자가 50 mg/일, 100 mg/일, 75 mg/일, 또는 200 mg/일의 1회-매일 양으로 위약 또는 GnRH 길항제를 투여받은 치료 아암으로 랜덤으로 할당되었다. 위약 (plc)으로 초기에 치료된 환자는 12 주 후 100 mg/일의 양으로 GnRH 길항제를 투여받았다. 또한, 12 주 후, 75 mg/일 초기에 투여된 환자는 12-주 지점에 환자의 E2 수준에 기반된 GnRH 길항제의 더 높은 (100 mg/일) 또는 더 낮은 (50 mg/일) 투약량을 제공받았다. 이러한 그룹의 환자에 대한 E2 수준은 도 1-3에서 "75 mg (TD)"으로 표시된다. 치료 기간의 끝까지 75 mg 투여된 환자는 도 1-3에서 "75 mg (FD)"으로 표시된다.
24 주의 연속, 1회-매일 치료 후, GnRH 길항제의 투여는 중지하였다. n=65 환자의 세트는 24-주 치료후 추적조사 연구에 들어갔다. 24-주 치료 기간 이후, 이들 환자는 주기적으로 모니터링되었다. 본래 24-주 치료 기간 동안 GnRH 길항제 투여된 그리고 24-주 치료후 추적조사 연구에 후속적으로 들어간 환자의 중위 E2 수준은 도 1에 도시된다. 도 2 및 3은 24-주 치료 기간 및 치료후 추적조사 기간의 12-주 부문 동안 상기 환자에 대하여 성교통 및 배변장애 스코어에서 평균 변화를 도시한다. 도 2 및 3에서 도시되듯이, GnRH 길항제 투여의 중지에도 불구하고, 환자는 구두 평가 스코어 (VRS)를 사용하여 사정된 경우에, 성교통에서 지속된 감소, 뿐만 아니라 수치 평가 스코어 (NRS)를 사용하여 사정된 경우에, 배변장애에서 지속된 감소를 계속 나타냈다.
성교통 및 배변장애에서 계속 감소를 논증하는 것 외에도, 24-주 치료후 추적조사 기간에 들어간 환자는 하기, 표 7에서 나타난 대로, 전반적 골반 통증에서 감소를 나타냈다. 이러한 표는 GnRH 길항제 치료의 중지 이후 12 주에 VRS 척도를 사용하여 기준선부터 30% 초과의 전반적 골반 통증 스코어 감소를 나타냈던 환자의 분율을 묘사한다.
Figure pct00215
놀랍게도, 질환 증후에서 지속된 감소를 나타냄 이외에, 치료후 추적조사 기간 동안 모니터링된 환자는 골 미네랄 밀도에서 증가를 나타냈다. 하기 표 8은 기준선부터, 24-주 치료 기간의 완료 이후 치료전 측정 그리고 GnRH 길항제의 중지 이후 12 주에 골 미네랄 밀도에서 평균 변화를 묘사한다. 하기 나타난 모든 골 미네랄 밀도 측정은 각 환자의 척추에서 골 미네랄 밀도를 사정함으로써 수득되었다.
Figure pct00216
표 8에서 나타난 대로, 24-주 치료 기간 동안 골 미네랄 밀도에서 감소를 나타냈던 환자는 GnRH 길항제 치료의 중지시 골 미네랄 밀도를 효과적으로 회복하였다.
결론
종합하면, 이들 실험의 결과는 치료 기간의 도중에 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제 투여된 환자가, GnRH 길항제의 투여가 정지된 후조차, 에스트로겐-의존성 질환의 증상에서 지속된 호전을 나타낸다는 것을 논증한다. 부가적으로, GnRH 길항제를 이용한 치료 동안 골 미네랄 밀도에서 감소를 나타냈던 환자는 일단 치료가 중단되었다면 골 미네랄 밀도에서 회복을 논증하였다. 놀랍게도, 골 미네랄 밀도에서 이러한 회복은 질환 증상에서 복귀의 손상 없이 발생하였다.
실시예 2. 자궁 근종 또는 자궁내막증을 갖는 환자의 치료를 위한 GnRH 길항제의 용도
본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 환자는, 다른 에스트로겐-의존성 질환 중에, 자궁 근종 또는 자궁내막증의 증상을 치료, 및/또는 호전시키기 위해 GnRH 길항제를 투여받을 수 있다. GnRH 길항제 (예를 들면, 상기 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 (VI) 또는 이의 콜린 염)은 환자에 순환에서 LH, FSH, 및/또는 E2의 혈청 농도를 감소시키는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. GnRH 길항제는, 예를 들어, 용량 당 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여될 수 있다. GnRH 길항제의 예시적 용량은, 제한 없이, 용량 당 25 mg 내지 500 mg, 30 mg 내지 495 mg, 35 mg 내지 490 mg, 40 mg 내지 485 mg, 45 mg 내지 480 mg, 50 mg 내지 475 mg, 55 mg 내지 470 mg, 60 mg 내지 465 mg, 65 mg 내지 460 mg, 70 mg 내지 455 mg, 75 mg 내지 450 mg, 80 mg 내지 445 mg, 85 mg 내지 440 mg, 90 mg 내지 435 mg, 95 mg 내지 430 mg, 100 mg 내지 425 mg, 105 mg 내지 420 mg, 110 mg 내지 415 mg, 115 mg 내지 410 mg, 120 mg 내지 405 mg, 125 mg 내지 400 mg, 130 mg 내지 395 mg, 135 mg 내지 390 mg, 140 mg 내지 385 mg, 145 mg 내지 380 mg, 또는 150 mg 내지 375 mg의 양을 포함한다. 예를 들어, GnRH 길항제가 화합물 (VI) 또는 이의 콜린 염인 경우, 화합물은 200 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
GnRH 길항제는 환자에 주기적으로, 예를 들어, 2 주 이상의 제1 치료 기간 (예를 들면, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상의 치료 기간) 동안 투여될 수 있다. GnRH 길항제는 환자에 보충 요법과 조합으로 제공될 수 있다. 환자는 그 다음, 예를 들어, 이중 에너지 X-선 흡수측정법을 사용하여 골 미네랄 밀도 손실에 대하여 모니터링될 수 있다. 환자가 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 골 미네랄 밀도에서 감소를 나타내도록 결정되면, GnRH 길항제의 투여는 일시적으로 정지될 수 있다. 시간, 예컨대 환자가 골 미네랄 밀도에서 증가를 논증하였던 한때 후, GnRH 길항제의 투여는 다시 시작할 수 있다.
GnRH 길항제에 대한 환자의 응답성을 결정하기 위해, 의사는 환자가 자궁 근종을 갖는 환자의 경우에 자궁 실혈에서 감소를 달성하는데 요구된 시간을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 성공적 치료의 지표로서 환자의 하기 반응 중 하나 이상을 관찰할 수 있다: (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피, 과다 월경 혈량을 환자가 더 이상 나타내지 않도록, 월경 주기 당 80 ml 미만까지 월경 혈량에서 감소, 및/또는 (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선.
자궁내막증을 갖는 환자의 경우에, 의사는 환자가 통증, 예컨대 전반적 골반 통증, 월경통, 성교통, 또는 배변장애에서 감소를 나타내는 지를 사정하기 위해 환자를 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 의사는 성공적 치료의 지표로서 환자의 하기 반응 중 하나 이상을 관찰할 수 있다: (i) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 FSH, LH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소, (ii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 자궁내막증 결절 (예를 들면, 직장질 자궁내막증 결절)의 부피에서 감소, (iii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 감소, (iv) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소; (v) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소; (vi) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소; (vii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소; (viii) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소; (ix) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경의 성취; 및/또는 (x) 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 환자의 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선에 의해 및/또는 환자에 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 통해 결정된 경우에 환자의 전반적 웰빙에서 개선.
실시예 3. 선근증을 갖는 환자의 치료를 위한 GnRH 길항제의 용도
본 실시예는, 본 병태를 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서, 에스트로겐-의존성 질환인, 선근증을 치료하는 GnRH 길항제, (화학식 (VI)으로 표시된) 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력을 평가하기 위해 실행된 인간 임상 시험의 결과를 기재한다.
본 연구의 하나의 목표는 시험 내내 점진적으로 더 낮은 투약량으로 환자에 투여됨에도 불구하고 그 치료적 효과를 유지하는 GnRH 길항제의 능력을 조사하는 것이었다. 이를 위해, 본 연구에서 치료된 환자는 초기 12-주 기한 동안 200 mg/일의 양으로 화학식 (VI)의 GnRH 길항제를 먼저 투여받았다. GnRH 길항제는 그 다음 후속 12-주 기한 동안 100 mg/일의 감소된 양으로 환자에 투여되었다. GnRH 길항제에 대한 환자의 반응성은 연구 내내 모니터링되었다.
더 낮은 용량으로 투여된 경우 GnRH 길항제의 효과성을 사정하기 이외에, 본 연구의 또 다른 목표는 치료가 완전히 중지된 후조차 그 치료적 효과를 지속하는 GnRH 길항제의 능력을 평가하는 것이었다. 따라서, 먼저 200 mg/일의 양으로 그리고 그 다음 100 mg/일의 양으로, 24 주의 도중에 화학식 (VI)의 GnRH 길항제가 주기적으로 투여된 후, GnRH 길항제를 이용한 치료는 전체적으로 정지되었다. 환자는 그 다음 치료후 추적조사 기간 동안 모니터링되어 화합물의 치료적 효과가 지속되는 정도를 분석하였다.
화합물 (VI)의 효과를 테스트하기 위해, 선근증을 갖는 것으로서 진단된 총 n=6 인간 여성 환자는 상기 기재된 용량화 일정에 따라 화합물 (VI)을 투여받았다. 이들 환자 중 1명은 특히 화합물 (VI)을 이용한 치료가 개시되기 훨씬 전에 시작해서 면밀하게 모니터링되었다. 이 환자의 요법의 구체적 결과는 하기 "단일-환자 종단 사례 연구" 명칭으로 하는 섹션에서 기재된다. 모든 6명 환자에 대하여 결과의 누적 세트는 하기 "다중-환자 분석" 명칭으로 하는 섹션에서 보고된다.
도입
선근증은 2.5 mm 초과의 깊이를 갖는 자궁근층에서 자궁내막선 및 기질의 존재를 특징으로 하는 흔히 직면된 에스트로겐 -의존성 질환이다. 자궁내막선 및 기질은 과형성 및 비대 평활근으로 둘러싸인다. 가임 연령의 여성 중 19.5%를 이환시켜, 자궁 선근증은 과다 월경 출혈, 불임, 및 골반 통증의 원인이 된다. 증후 선근증은 자궁내막증 및 자궁 근종을 포함하는 다른 에스트로겐-의존성 질환의 것과 중첩할 수 있다. 그 유병률 및 증상의 중증도에도 불구하고, 이러한 질환의 기저하는 병리를 치료하는데 이용가능한 치료 옵션이 부족하였다.
단일-환자 종단 사례 연구
방법
임상적으로 진단된 선근증을 갖는 가임 연령의 단일, 여성 환자가 화합물 (VI)을 이용한 치료의 도중에 모니터링된 사례 연구가 실행되었다. 1981년에 태어난 환자는 출산경험이 없었다. 연구를 시작하기 2년 전에, 환자는 과다 월경 출혈, 골반 통증, 및 월경통으로 문제가 생겼다. 임상 검사에서, 그녀의 자궁 부피는 임신의 12주에 맞먹었고 자기 공명 영상 (MRI)은 미만성 및 파종성 선근증이 있는 확대된 자궁을 밝혀냈다 (도 4a). 그녀의 산부인과 의사는 3개월 지속하는 치료 기간의 도중에 5 mg/일의 양으로 투여되도록, 울리프리스탈 아세테이트 (UPA), 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM)를 처방하였다.
하기 추가 상세히 기재된 대로, UPA를 이용한 치료는 주로 성공적이었다. 3 개월 동안 5 mg/일의 양으로 UPA 투여된 후, UPA를 이용한 치료는 중단되었다.
환자는 그 다음 본원에 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제를 이용한 치료가 권장되었다. 따라서, 환자는 3 개월 동안 200 mg/일의 양으로 화합물 (VI)을 경구로 투여받았다. 이러한 초기 3-개월 기간 이후, 환자는 후속 3-기간 동안 100 mg/일의 감소된 양으로 화합물 (VI)을 경구로 투여받았다. 양쪽 치료 기간 동안, 화합물 (VI)은 콜린 염의 형태로 환자에 투여되었다.
결과
3 개월 동안 5 mg/일의 양으로 UPA를 이용한 환자의 치료 과정 동안, 골반 통증 및 월경통의 환자의 증상은 악화하였다. 게다가, 환자는 비생리기 자궁 출혈 및 반점화를 경험하였다. UPA 과정의 끝에, MRI 검사는 환자가 상당히 증가된 정량의 선근증 병변을 나타냄을 밝혀냈다. 게다가, 병변은 UPA를 이용한 치료에 앞서 병변의 상태에 비해 실질적으로 악화되었다 (도 4b). 특히, UPA 치료 이후 수득된 환자의 MRI의 결과는 자궁근층에서 선근증의 전형적인 수많은 반점을 보여주었다. MRI는 또한 여러 자궁근층 낭포가 있는 확대된, 비대칭, 이질적 자궁근층 조직을 특성화하는, 병변의 확장을 밝혀냈다. 이러한 낭포 조직의 존재는 이소성 자궁내막의 확장된 섬으로 표시된다 (예를 들면, Bazot 등, Fertil Steril. 109:389-397 (2018), 참고). 요약하자면, 환자의 MRI 결과는, 증상의 심화를 반영하는, UPA 치료 후 자궁근층의 개악된 상태를 명확하게 밝혀냈다. 따라서, 환자의 3-개월 UPA 치료 기간 후, UPA를 이용한 치료는 중단되었다.
환자는 이후에 그녀의 골반 통증, 과다 출혈, 및 불임에 대하여 또 다른 형태의 치료를 구하였다. 임상 검사에서, 환자의 자궁은 확장되어, 이제 임신의 14-15 주에 맞먹음을 보여주었다. GnRH 효능제를 이용한 치료가 제안되었지만, 환자는 치료 기간의 초기에 GnRH 활성에서 일시적 증가의 가능성으로 인해 증상 악화의 위험 그리고 투여의 모드 때문에 이러한 형태의 요법을 거부하였다. 1 년 후, 환자는 다시 그녀의 여전히-개악하는 선근증 병태에 대하여 치료를 구하였다. 이 지점에, 임상 검사시, 환자의 자궁은 임신의 16-17 주에 맞먹는 부피를 가졌다.
환자는 화학식 (VI)의 GnRH 길항제를 이용한 1회-매일 치료를 권장받았다. 따라서, 환자는 제1 치료 기간 동안 200 mg/일의 양으로 화학식 (VI)의 GnRH 길항제를 투여받았고, 이는 3 개월 지속하였다. 제1 치료 기간의 종료에, 환자는 그녀가 3 개월 동안 100 mg/일의 감소된 양으로 화합물 (VI)을 투여받는 제2 치료 기간을 시작하였다. 양쪽 치료 기간 동안, 화합물 (VI)은 콜린 염의 형태로 환자에 투여되었다.
기준선에서, 화합물 (VI)을 이용한 치료에 앞서, 환자의 헤모글로빈 (Hb) 수준은 10 g/dL이었다. Hb의 이 수준은 중등정도 빈혈을 나타냈다. 부가적으로, 기준선에서, 환자는 45 pg/mL의 에스트로겐 (E2) 수준을 나타냈다. E2의 환자의 농도는 화학식 (VI)의 GnRH 길항제를 이용한 4 주의 치료 후 20 pg/mL 미만까지 급속히 감소하였다. 기준선에서 환자의 MRI의 결과 (도 4c)는 중증 전층 선근증의 전형적인 여러 이미지로, 매우 큰 자궁을 밝혀냈다. 환자의 기준선 자궁 부피는 대략 875 cm3인 것으로 추정되었다. 환자의 기준선 삶의 질은 자궁내막증 건강 프로필 (EHP)-30 설문지에 따라 그녀의 선근증에 의해 심오하게 영향받았다. 구체적으로, 환자는 97.8의 통증 스코어 그리고 58.3의 정서적 웰빙 스코어를 나타낸다. 3개 남은 척도 (통제감 및 무력감, 사회적 지원, 및 자아상)의 각각에 관한 환자의 스코어는 100이었다.
화합물 (VI)이 200 mg의 양으로 1회-매일 투여된 초기 12-주 기간 동안, 환자는 무월경으로 남아있었고, 12 주차에, 증상에서 상당한 개선을 주목하였다. 특히, 첫 12-주 기간의 종료에 환자의 5-척도 EHP-30 스코어는 0이었고, 그녀의 Hb 수준은 12.2 g/dL이었다. 화합물 (VI)을 이용한 첫 12 주의 치료의 종료 후 환자의 MRI의 결과는 290 cm3까지 자궁 부피에서 감소를 보여주었다. 부가적으로, 환자의 선근증 병변은 상당히 퇴행하였다 (도 4d). 임상 평가는 환자의 자궁이 이제 임신의 10 주에 맞먹는 부피를 가졌음을 밝혀냈다. 양쪽 임상적 평가 및 MRI는 200 mg/일의 양으로 투여된 화합물 (VI)에 대한 매우 유의미한 반응을 예증한다.
화합물 (VI)을 이용한 초기 12-주 기간의 치료 이후, 환자는 다음 12 주 (13-24 주차) 동안 100 mg/일의 감소된 양으로 화합물 (VI)을 투여받았다. 이러한 후속 치료 기간 동안, 환자의 E2 수준은 16, 20, 및 24 주차, 각각에 38 pg/ml, 26 pg/ml, 및 52 pg/mL이었다. 화합물 (VI)을 이용한 24 주의 치료의 종료 후, 환자는 여전히 무월경이었고 13.6 g/dL의 Hb 수준을 가졌다. 그녀는 치료가 중지된 후조차 증상의 계속된 호전을 보고하였다. 게다가, 그녀는 정서적 웰빙에 대하여 EHP-30 척도에서 4.2 스코어 그리고 남은 EHP-30 척도의 모두에서 0 스코어로, 높은 삶의 질을 보고하였다. 질 초음파로 평가되었던 환자의 자궁내막 두께는 3 mm이었고, 그녀의 자궁 부피는 MRI로 사정된 경우에 440 cm3이었다. 화학식 (VI)의 GnRH 길항제를 이용한 치료가 중지된 후, 환자의 선근증 병변은 기준선에서 했던 MRI에 비교해서 상당히 더 작게 남아있었다.
기준선에서, 환자의 골 미네랄 밀도 (BMD)에 관하여, 그녀의 대퇴 경부 T-스코어 및 Z-스코어는 +1.6 및 +0.3, 각각이었고, 그녀의 기준선 요추 T-스코어 및 Z-스코어는 +0.7 및 -0.5, 각각이었다. 이들 값은 24 주차에 변화되지 않는 것으로 밝혀졌다. 모든 BMD 값은 이중 에너지 X-선 흡수측정법 (DEXA)을 사용하여 측정되었다.
부작용에 관해서는, 환자는 그녀가 200 mg/일의 양으로 화합물 (VI)을 투여받았던 제1 치료 기간 동안 안면 홍조 및 질 건조의 몇몇 사례를 경험하였다. 이들 부작용은 환자에 투여된 화합물 (VI)의 양을 100 mg/일까지 감소시 사라졌다.
종합하면, 이들 발견은 E2의 부분적 억압이 화합물 (VI)의 감소된 투약량을 사용하여 달성될 수 있음, 그리고 이러한 치료적 효과가 치료가 중지한 후조차 유지될 수 있음을 논증한다. E2의 이러한 부분적 억압은 과도한 E2 고갈과 연관된 잠재적으로 해로운 부작용을 피하면서 자궁내막에서 선근증 병변을 동시에 해결한다.
다중-환자 분석
방법
상기 "단일-환자 종단 사례 연구"에서 기재된 환자에 대한 경우처럼, 임상 시험에서 모든 n=6 환자는 선근증을 갖는 것으로서 진단되었다. 모두가 3 개월 동안 200 mg/일의 양으로 화합물 (VI)을 경구로 투여받았다. 이러한 초기 3-개월 기간 이후, 모든 환자는 후속 3-기간 동안 100 mg/일의 감소된 양으로 화합물 (VI)을 경구로 투여받았다. 양쪽 치료 기간 동안, 화합물 (VI)은 콜린 염의 형태로 환자에 투여되었다.
결과
기준선에서, 모든 n=6 환자는 골반 통증, 중증 월경통, 과다 월경 출혈, 및 빈혈로 문제가 생겼다. 기준선에서 MRI 분석은, 모든 환자에 대하여, 여러 자궁근층 낭포가 있는 이질적 자궁근층 조직을 특징으로 하는 중증 선근증이 있는 확대된 자궁을 밝혀냈다. 환자는 320 cm3의 평균 자궁 부피 그리고 83 cm3 내지 875 cm3의 범위를 나타냈다. 연구 내내 다양한 시점에서 관찰된 n=6 환자의 자궁 부피는 하기 표 9에서 요약된다.
Figure pct00217
*NR: 보고되지 않음
12 주의 치료 후, MRI 분석은 122 cm3의 평균 및 70 cm3 내지 290 cm3의 범위까지 자궁 부피에서 상당한 감소를 보여주었다. 선근증 병변의 유의미한 퇴행은 또한 모든 환자에 대하여 관찰되었다. 12 주 후, 환자는 지속된 무월경을 나타냈고, 골반 통증을 실질적으로 감소시켰고, 빈혈은 모든 환자에 대하여 해결되었다. 모든 경우에서, 혈청 E2는 20 pg/ml 미만까지 급속히 감소하였다.
후속 12 주 (13-24 주차) 동안, 환자는 무월경으로 남아있었고 증상의 계속된 호전을 보고하였다. 혈청 E2 값은 25 pg/ml 내지 55 pg/ml이었다.
24 주 후, 모든 환자의 선근증 병변은 MRI 분석에 의해 기준선에서 관찰된 것보다 더 작게 남아있었다. 각 환자의 BMD는, DEXA에 의해 사정된 경우에, 기준선부터 어느 한쪽 최소 변화 또는 변화 없음을 보여주었다. 200 mg/일 치료 기간 동안 관찰된 안면 홍조 및 질 건조의 부작용은 100 mg/일 체제까지 감소 이후 해결하였다.
모든 n=6 환자의 결과는 단일-환자 종단 사례 연구의 발견을 강화하고 화학식 (VI)의 GnRH 길항제가 감소된 투약량으로 투여된 경우조차 그리고 치료가 중지한 후조차 에스트로겐-의존성 질환으로 고통받는 환자에서 그 치료적 효과를 유지함을 논증한다.
논의
본 연구의 결과는 에스트로겐-의존성 장애인, 선근증의 기초가 되는 병리를 치료하기 위하여 화학식 (VI)의 GnRH 길항제의 효과성을 논증한다. 특히, 결과는 화합물 (VI)이 감소된 투약량으로 투여된 경우조차 그리고 치료가 정지된 후조차 그 치료적 효과를 지속함을 보여준다.
부가적으로, 단일-환자 종단 사례 연구의 결과는 SPRM, 예컨대 UPA를 이용한 치료에 반응하는데 이전에 실패하였던 환자에서 선근증을 효과적으로 치료하는 GnRH 길항제, 예컨대 화학식 (VI)의 화합물의 능력을 보여준다. 본 연구의 결과가 논증하듯이, GnRH 길항제, 예컨대 화학식 (VI)의 화합물은 자궁 선근증으로 고통받는 환자에서 효율적이고 그의 선근증 병태는 SPRM 치료에 의해 심화되었다.
요약하자면, 사례 연구가 실행된 단일 환자의 구체적 결과를 포함하는, 화합물 (VI)을 이용한 모든 n=6 환자의 치료의 결과는 GnRH 길항제, 예컨대 화합물 (VI)이 에스트로겐-의존성 질환을 일으키는 병인을 효과적으로 치료하고 관련된 증상을 호전시키는데 사용될 수 있음을 논증한다. 중요하게, GnRH 길항제, 예컨대 화합물 (VI)은 투약량에서 감소에도 불구하고 그리고 치료가 중지된 후에 그들의 치료적 효과를 유지할 수 있어, 환자에게 에스트로겐 의존성 질환 진행에서 차질을 겪지 않고 필요에 따라 용량을 하향-적정하고/거나 그들의 요법을 멈출 수 있는 유연성을 제공한다.
실시예 4. 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제는 자궁 근종 증후에서 지속된 감소를 유효화시키고 환자에 확장된 치료 기간 동안 안전하게 투여될 수 있다
목표
자궁 근종은 자궁의 근육 조직의 양성 종양의 성장을 특징으로 하는 흔한 에스트로겐-의존성 질환이다. 자궁 근종은 가임기 여성에 영향을 미치고 감지할 수 없는 것부터 부피가 큰 덩어리까지 크기가 다양할 수 있다. 자궁 근종의 증상은 광범위이고 월경 출혈, 빈혈, 골반 압력 및 팽만감, 빈뇨, 그리고 삶의 질에 상당한 영향으로 극도로 쇠약해질 수 있는 통증을 포함한다. 이들 증상은, 불안 및 고민의 부가적 부담을 창출하는, 정신 건강에 또한 영향을 가질 수 있다. 본 실시예에서 기재된 실험의 목적은, 자궁 근종으로 고통받는 환자에서, 본원에, 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 안전 및 효능을 평가하는 것이었다.
방법
본 실시예는 자궁 근종으로 고통받는 일련의 환자에서 화학식 (VI)으로 표시된 GnRH 길항제의 효능을 평가하기 위해 착수된 3 단계, 이중-맹검된, 랜덤화된, 위약-제어된, 다중심, 인간 임상적 시험의 결과를 설명한다. 본원에 "PRIMROSE 1" 및 "PRIMROSE 2"로서 지칭된, 이들 시험에서, 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 여성 환자는 12-개월 치료 기간의 도중에 콜린 염의 형태로 화합물 (VI), 3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)4-메톡시페닐]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노 [3,4d]피리미딘-5-카복실산을 주기적으로 투여받았다. 환자는 어느 한쪽 100 mg 또는 200 mg의 양으로 매일 1회 화합물 (VI)을 투여받았다. 200 mg의 매일 용량으로 화합물 (VI)을 받는 환자는 또한, 1 일 당 1.0 mg의 β17-에스트라디올 (E2) 및 1 일 당 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트 (NETA)로 이루어진, 호르몬성 보충 요법 (ABT)을 매일 1회 받았다. PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구에 참가하는 환자는 치료 기간 동안 임의의 시점에 비타민 D 또는 칼슘 보충화를 받지 않았다.
미국에서 실행된 PRIMROSE　1 연구는 526명의 여성을 등록하였다. 미국 및 유럽에서 실행된 PRIMROSE 2 연구는 535명의 여성을 등록하였다. 랜덤화된 및 치료된 환자의 기준선 특징은 하기 표 10에서 나타난다.
Figure pct00218
* 환자는 이들이 12.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 (Hb) 값을 나타냈다면 빈혈성으로 특성규명되었다
** 월경 혈량 (MBL)은 월경 주기 당 손실된 총 혈액이 본원에 기재된 알칼리성 헤마틴 방법을 통해 사정된 경우에 80 mL를 초과하였다면 "과다"로서 특성규명되었다.
용량화 용법
환자는 몇몇 코호트 중 하나로 랜덤화되었다: (i) 위약, (ii) 화합물 (VI)의 100 mg/일, 또는 (iii) 화합물 (VI)의 200 mg/일. 화합물 (VI)의 200 mg/일을 받는 환자는 또한 1.0 mg E2 및 0.5 mg NETA를 함유하는 1회-매일 ABT를 받았다.
종료점
환자는 기준선에, 24 주의 치료 후, 및 52 주의 치료 후 자궁 근종 증후에 대하여 사정되었다. 특히, 화합물 (VI)의 효능을 모니터링하기 위해, 환자는 이들이 기준선에 그들의 월경 혈량 패턴에 비해 월경 혈량에서 감소를 나타냈던 정도를 결정하도록 평가되었다. 환자는 또한 위약 또는 화합물 (VI)을 이용한 치료의 24 주차에 앞서 그들의 지난 28-일 구간 동안 자궁 출혈의 일 수를 결정하기 위해 사정되었다.
자궁 실혈에서 감소를 일으키는 화합물 (VI)의 능력을 분석하는 것 외에도, 환자는 또한 화합물 (VI)을 이용한 24 주의 치료 후 지속된 무월경을 나타냈던 대상체의 분율을 결정하도록 사정되었다. 기준선에 빈혈을 나타냈던 환자는, 특히 이들이 연구 동안 헤모글로빈 수준에서 증가를 나타냈었는지를 사정함으로써, 이들이 그들의 병태에서 개선을 나타냈었는지를 결정하도록 평가되었다. 골반 통증은 자궁 근종의 더욱 또 다른 증상이고; 따라서, 환자는 또한 이들이 연구 동안 통증에서 감소를 나타냈던 정도를 결정하도록 사정되었다. 통증 수준은, 본원에 기재된 경우에, 구두 평가 스코어 (VRS)를 사용하여 측정되었다. 환자는 또한 자궁 근종 증상 및 건강-관련된 삶의 질 설문지를 사용하여 삶의 질에서 개선을 보고하였던 분율을 결정하도록 사정되었다.
화합물 (VI)의 안전을 평가하기 위해, 환자의 골 미네랄 밀도 수준은 연구 동안 기준선에 그리고 다양한 시점에 측정되었다.
결과
어느 한쪽 ABT 없이 100 mg/일의 양으로 또는 1회-매일 ABT와 200 mg/일의 양으로, 화합물 (VI)으로 치료된 환자는 PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구의 지속기간 내내 월경 혈량 및 통증 증상에서 지속된 감소를 나타냈다. 구체적으로, PRIMROSE 1 연구에서, 24 주의 치료 후, 화합물 (VI)을 받는 환자는 월경 혈량의 ≤80 mL로서 정의된 월경 출혈에서 임상적으로 및 통계적으로 상당한 감소 그리고 기준선부터 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 경험하였다. ABT와 조합으로 1 일 당 200 mg의 화합물 (VI)을 받는 여성 중에, 75.5% (p<0.001)는 기준선부터 ≤80 mL의 수준까지 월경 혈량에서 감소 및 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 달성하였다. ABT 없이 100 mg의 화합물 (VI)을 받는 환자 중에, 56.4% (p=0.003)는 기준선부터 ≤80 mL의 수준까지 월경 혈량에서 감소 및 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 달성하였다. 반대로, 위약을 받는 환자 중에, 35%는 기준선부터 ≤80 mL의 수준까지 월경 혈량에서 감소 및 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 달성하였다.
중요하게, 화합물 (VI)의 치료적 효과는 PRIMROSE 2 연구로부터 수득된 데이터에 의해 논증된 경우에, 최대 52 주 동안 지속되었다. PRIMROSE2 시험에서, 52 주 동안 ABT와 조합으로 1 일 당 200 mg의 화합물 (VI)이 투여되는 환자 중에, 91.6%는 기준선부터 ≤80 mL의 수준까지 월경 혈량에서 감소 및 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 달성하였다. 유사하게, 52 주 동안 ABT 없이 100 mg의 화합물 (VI)을 받는 환자 중에, 53.2%는 기준선부터 ≤80 mL의 수준까지 월경 혈량에서 감소 및 월경 혈량에서 ≥50% 감소를 달성하였다. 이들 값의 양쪽은 PRIMROSE 2 연구에서 24 주의 치료 후 관찰된 반응률을 반영한다. 이들 결과는 도 5-8에서 그래프로 도시된다.
화합물 (VI)이 자궁 실혈을 약화, 통증을 감소, 그리고 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있었을 뿐만 아니라, PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구로부터 데이터는 화합물 (VI)이 골 미네랄 밀도에서 실질적 감소를 유도하지 않음을 논증한다. 이것은, 예를 들어, 도 9에서 도시되고, 이는 화합물 (VI)으로 24 주 및 52 주의 1회-매일 치료 후 화합물 (VI)으로 치료된 환자의 요추 골 미네랄 밀도를 묘사한다.
PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구에서 화합물 (VI)의 효능은 하기 표 11에서 요약된다.
Figure pct00219
Figure pct00220
+ 기준선에 Hb < 12 g/dL를 가진 대상체로서 정의됨
결론
PRIMROSE 1 및 PRIMROSE 2 연구의 결과가 보여줌에 따라, 화합물 (VI)은 에스트로겐-의존성 질환 증후를 감소시키기 위해 그리고 질환의 기저 병인을 치료하기 위해 확장된 치료 기간의 도중에 환자, 예컨대 1 년 이상의 지속기간을 갖는 이들에 안전하게 투여될 수 있다. (예를 들면, 24 주의) 초기 치료 기간 후 관찰되는 화합물 (VI)의 치료적 효과는 확장된 시기 동안 (예를 들면, 52 주 이상 동안) 관찰된다. 유리하게, 화합물 (VI)은 골 미네랄 밀도에서 실질적 감소 유도 없이 이들 바람직한 치료 성과를 달성한다.
다른 구현예
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각 독립적 공보 또는 특허 출원이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 표시되는 것처럼 동일한 정도로 참고로 본원에 편입된다.
본 발명이 이의 구체적 구현예와 관련하여 기재되었어도, 추가 수정이 가능하며 본원이 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 그리고 본 발명이 속하고 상기에 제시된 필수적 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에 알려진 또는 관례적 실행 내에서 나오는 본 발명으로부터 그러한 출발을 포함하는 본 발명의 임의의 변동, 용도, 또는 적응을 포함하기 위한 것이고, 청구항의 범위를 따르는 것이 이해될 것이다.
다른 구현예는 청구항 내에 있다.

Claims (397)

  1. 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁 근종인, 방법.
  3. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  4. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  5. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  6. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 헤모글로빈의 보존 또는 증가 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁내막증인, 방법.
  8. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  9. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  10. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  12. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  13. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  14. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 선근증인, 방법.
  16. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  17. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  19. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  20. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  21. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  22. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 압통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  23. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  24. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 직장질 자궁내막증인, 방법.
  26. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  27. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  28. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  29. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  30. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  31. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  32. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  33. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하고, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아니고, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)
    Figure pct00221

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  36. 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁 근종인, 방법.
  38. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  39. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  40. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  41. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 헤모글로빈의 보존 또는 증가 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  42. 제 36 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁내막증인, 방법.
  43. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  44. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  45. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  46. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  47. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  48. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  49. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  50. 제 36 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 선근증인, 방법.
  51. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  52. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  53. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  54. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  55. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  56. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  57. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 압통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  58. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  59. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  60. 제 36 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 직장질 자궁내막증인, 방법.
  61. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  62. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  63. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  64. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  65. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  66. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  67. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  68. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서,
    a) 제1 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계,
    b) 상기 제1 치료 기간의 끝에 상기 환자의 골 미네랄 밀도를 모니터링하는 단계, 및, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정되면,
    c) 제2 치료 기간 동안 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계로서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 단계
    를 포함하는, 방법.
  69. 제 36 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하는, 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 방법.
  71. 제 36 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아니고, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)
    Figure pct00222

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  72. 필요로 하는 인간 환자에서 에스트로겐-의존성 질환의 치료 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00223

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁 근종인, 방법.
  74. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경 혈량의 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00224

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  75. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00225

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  76. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁 근종의 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00226

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  77. 자궁 근종을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 헤모글로빈의 보존 또는 증가 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00227

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  78. 제 72 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 자궁내막증인, 방법.
  79. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00228

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  80. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00229

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  81. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00230

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  82. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00231

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  83. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00232

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  84. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00233

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  85. 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00234

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  86. 제 72 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 선근증인, 방법.
  87. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00235

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  88. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00236

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  89. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00237

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  90. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00238

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  91. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00239

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  92. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00240

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  93. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 압통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00241

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  94. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00242

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  95. 선근증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00243

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  96. 제 72 항에 있어서, 상기 에스트로겐-의존성 질환이 직장질 자궁내막증인, 방법.
  97. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00244

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  98. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 하나 이상의 유형 III 직장질 자궁내막증 결절의 부피의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00245

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  99. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 골반 통증의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00246

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  100. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 월경통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00247

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  101. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 성교통의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00248

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  102. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 배변장애의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00249

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  103. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 자궁 출혈의 감소 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00250

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  104. 직장질 자궁내막증을 갖는 것으로서 진단된 인간 환자에서 무월경의 유도 방법으로서, 화학식 (I)
    Figure pct00251

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인 GnRH 길항제의 치료적으로 유효량을 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 환자가 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 GnRH 길항제를 제1 치료 기간 동안 이전에 투여받았던, 방법.
  105. 제 72 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)로 표시된 화합물이 아닌 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 주기적으로 투여받았던, 방법.
  106. 제 72 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간 동안, 또는 그 시작에 앞서 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제1 치료 기간의 끝에 감소된 골 미네랄 밀도를 나타내도록 결정된, 방법.
  107. 제 72 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 상기 제1 치료 기간의 종료 적어도 1 주 후 시작하는, 방법.
  108. 제 107 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간 동안 GnRH 길항제를 투여받지 않는, 방법.
  109. 제 72 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는 상기 GnRH 길항제의 양보다 적은, 방법.
  110. 제 1 항 내지 제 34 항 및 제 36 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)
    Figure pct00252

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  111. 제 110 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리인, 방법
    Figure pct00253
  112. 제 110 항 또는 제 111 항에 있어서, m이 1인, 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리인, 방법
    Figure pct00254
  114. 제 110 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RA가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3이 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3이 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있는, 방법.
  115. 제 114 항에 있어서, 각 RA가 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  116. 제 110 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B가 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리인, 방법.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 고리 B가
    Figure pct00255
    (IIIa);
    Figure pct00256
    (IIIb);
    Figure pct00257
    (IIIc);
    Figure pct00258
    (IIId);
    Figure pct00259
    (IIIe);
    Figure pct00260
    (IIIf); 및
    Figure pct00261
    (IIIg)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 방법.
  118. 제 110 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 방법.
  119. 제 118 항에 있어서, 상기 고리 B가
    Figure pct00262
    (IVa);
    Figure pct00263
    (IVb); 및
    Figure pct00264
    (IVc)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 방법.
  120. 제 110 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4가 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기인, 방법.
  121. 제 120 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기인, 방법.
  122. 제 110 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 단일 결합인, 방법.
  123. 제 110 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 ―O―L―Y로 표시된 기인, 방법.
  124. 제 110 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 메틸렌기인, 방법.
  125. 제 110 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리인, 방법
    Figure pct00265

    식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임.
  126. 제 125 항에 있어서, Y가 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리인, 방법.
    Figure pct00266
  127. 제 110 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)
    Figure pct00267

    식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  128. 제 127 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)로 표시되는, 방법.
    Figure pct00268
  129. 제 128 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ic)
    Figure pct00269

    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  130. 제 110 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)
    Figure pct00270

    으로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  131. 제 130 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)으로 표시된 상기 화합물의 콜린 염인, 방법.
  132. 제 131 항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 상태인, 방법.
  133. 제 132 항에 있어서, 상기 화합물이 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는, 방법.
  134. 제 132 항 또는 제 133 항에 있어서, 상기 화합물이 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타내는, 방법.
  135. 제 132 항 내지 제 134 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 나타내는, 방법.
  136. 제 110 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  137. 제 110 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  138. 제 137 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  139. 제 138 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  140. 제 137 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 25 mg 내지 1 일 당 약 400 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  141. 제 140 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  142. 제 141 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  143. 제 140 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 1 일 당 약 90 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  144. 제 143 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  145. 제 140 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 85 mg 내지 약 115 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  146. 제 145 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  147. 제 140 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 185 mg 내지 약 215 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  148. 제 147 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  149. 제 1 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 엘라골릭스, 렐루골릭스, 오피골릭스 (ASP1707), BAY-784, 또는 SK-2706인, 방법.
  150. 제 149 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 엘라골릭스인, 방법.
  151. 제 150 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  152. 제 150 항 또는 제 151 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  153. 제 152 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  154. 제 153 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  155. 제 150 항 내지 제 154 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg 내지 약 600 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  156. 제 155 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  157. 제 155 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 300 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  158. 제 155 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 400 mg의 양으로 상기 환자에 투여되고, 임의로 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 200 mg의 2개 매일 용량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  159. 제 155 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 600 mg의 양으로 상기 환자에 투여되고, 임의로 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 용량 당 약 300 mg의 2개 매일 용량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  160. 제 149 항에 있어서, 상기 제1 투여 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 렐루골릭스인, 방법.
  161. 제 160 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  162. 제 160 항 또는 제 161 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  163. 제 162 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  164. 제 163 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  165. 제 160 항 내지 제 164 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  166. 제 165 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg 내지 약 50 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  167. 제 166 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제1 치료 기간 동안 1 일 당 약 40 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  168. 제 1 항 내지 제 34 항, 제 36 항 내지 제 70 항, 및 제 110 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료 기간 동안 투여된 GnRH 길항제가 화학식 (I)
    Figure pct00271

    식중 고리 A는 티오페니 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합된 및 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  169. 제 168 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리인, 방법.
    Figure pct00272
  170. 제 168 항 또는 제 169 항에 있어서, m이 1인, 방법.
  171. 제 170 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리인, 방법.
    Figure pct00273
  172. 제 168 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RA가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3이 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3이 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있는, 방법.
  173. 제 172 항에 있어서, 각 RA가 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  174. 제 168 항 내지 제 173 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B가 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리인, 방법.
  175. 제 174 항에 있어서, 상기 고리 B가
    Figure pct00274
    (IIIa);
    Figure pct00275
    (IIIb);
    Figure pct00276
    (IIIc);
    Figure pct00277
    (IIId);
    Figure pct00278
    (IIIe);
    Figure pct00279
    (IIIf); 및
    Figure pct00280
    (IIIg)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 방법.
  176. 제 168 항 내지 제 175 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 방법.
  177. 제 176 항에 있어서, 상기 고리 B가
    Figure pct00281
    (IVa);
    Figure pct00282
    (IVb); 및
    Figure pct00283
    (IVc)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 방법.
  178. 제 168 항 내지 제 177 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4가 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기인, 방법.
  179. 제 178 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기인, 방법.
  180. 제 168 항 내지 제 179 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 단일 결합인, 방법.
  181. 제 168 항 내지 제 180 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 ―O―L―Y로 표시된 기인, 방법.
  182. 제 168 항 내지 제 181 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 메틸렌기인, 방법.
  183. 제 168 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리인, 방법.
    Figure pct00284

    식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임.
  184. 제 183 항에 있어서, Y가 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리인, 방법.
    Figure pct00285
  185. 제 168 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)
    Figure pct00286

    식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  186. 제 185 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)로 표시되는, 방법.
    Figure pct00287
  187. 제 186 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ic)
    Figure pct00288

    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  188. 제 168 항 내지 제 187 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)
    Figure pct00289

    으로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  189. 제 188 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)으로 표시된 상기 화합물의 콜린 염인, 방법.
  190. 제 189 항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 상태인, 방법.
  191. 제 190 항에 있어서, 상기 화합물이 약 7.1° 2θ, 약 11.5° 2θ, 약 19.4° 2θ, 약 21.5° 2θ, 약 22.0° 2θ, 약 22.6° 2θ, 약 23.5° 2θ, 및 약 26.2° 2θ에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는, 방법.
  192. 제 190 항 또는 제 191 항에 있어서, 상기 화합물이 약 55.5 ppm, 약 57.1 ppm, 약 58.7 ppm, 약 69.8 ppm, 약 98.1 ppm, 약 110.3 ppm, 약 111.6 ppm, 약 113.7 ppm, 약 118.0 ppm, 약 145.3 ppm, 약 149.8 ppm, 및 약 155.8 ppm에 집중된 13C 고체-상태 핵 자기 공명 (NMR) 피크를 나타내는, 방법.
  193. 제 190 항 내지 제 192 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 -151.8 ppm, -145.2 ppm, 및 -131.6 ppm에 집중된 19F 고체-상태 NMR 피크를 나타내는, 방법.
  194. 제 168 항 내지 제 193 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  195. 제 168 항 내지 제 194 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  196. 제 195 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  197. 제 196 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  198. 제 195 항 내지 제 197 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 25 mg 내지 1 일 당 약 400 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  199. 제 198 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 35 mg 내지 약 65 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  200. 제 199 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 50 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  201. 제 198 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 60 mg 내지 1 일 당 약 90 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  202. 제 201 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 75 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  203. 제 198 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 85 mg 내지 약 115 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  204. 제 203 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  205. 제 198 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 185 mg 내지 약 215 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  206. 제 205 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 200 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  207. 제 1 항 내지 제 34 항, 제 36 항 내지 제 70 항, 및 제 110 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 엘라골릭스, 렐루골릭스, 오피골릭스 (ASP1707), BAY-784, 또는 SK-2706인, 방법.
  208. 제 207 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 엘라골릭스인, 방법.
  209. 제 208 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  210. 제 208 항 또는 제 209 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  211. 제 210 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  212. 제 211 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  213. 제 208 항 내지 제 212 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 100 mg 내지 약 600 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  214. 제 213 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 150 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  215. 제 213 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 300 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  216. 제 213 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 400 mg의 양으로 상기 환자에 투여되고, 임의로 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 200 mg의 2개 매일 용량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  217. 제 213 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 600 mg의 양으로 상기 환자에 투여되고, 임의로 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 용량 당 약 300 mg의 2개 매일 용량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  218. 제 207 항에 있어서, 상기 제2 투여 기간 동안 투여된 상기 GnRH 길항제가 렐루골릭스인, 방법.
  219. 제 218 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 경구로 투여되는, 방법.
  220. 제 218 항 또는 제 219 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일, 주, 또는 개월 당 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  221. 제 220 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 투여되는, 방법.
  222. 제 221 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  223. 제 218 항 내지 제 222 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  224. 제 223 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 20 mg 내지 약 50 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  225. 제 224 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 상기 제2 치료 기간 동안 1 일 당 약 40 mg의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  226. 제 1 항 내지 제 225 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 적어도 4 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  227. 제 226 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 적어도 8 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  228. 제 227 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 적어도 10 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  229. 제 228 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 적어도 12 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  230. 제 229 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 적어도 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  231. 제 1 항 내지 제 225 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 4 주 내지 약 12 개월의 지속기간을 갖는, 방법.
  232. 제 231 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 4 주 내지 약 44 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  233. 제 232 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 4 주 내지 약 40 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  234. 제 233 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 4 주 내지 약 36 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  235. 제 234 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 4 주 내지 약 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  236. 제 235 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 5 주 내지 약 20 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  237. 제 236 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 6 주 내지 약 18 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  238. 제 237 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 8 주 내지 약 16 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  239. 제 238 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 10 주 내지 약 14 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  240. 제 239 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 12 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  241. 제 231 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 14 주 내지 약 40 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  242. 제 241 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 16 주 내지 약 32 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  243. 제 242 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 18 주 내지 약 30 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  244. 제 243 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 20 주 내지 약 28 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  245. 제 244 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 22 주 내지 약 26 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  246. 제 245 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간이 약 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  247. 제 1 항 내지 제 246 항 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 적어도 4 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  248. 제 247 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 적어도 8 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  249. 제 248 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 적어도 10 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  250. 제 249 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 적어도 12 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  251. 제 250 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 적어도 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  252. 제 1 항 내지 제 246 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 4 주 내지 약 12 개월의 지속기간을 갖는, 방법.
  253. 제 252 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 4 주 내지 약 44 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  254. 제 253 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 4 주 내지 약 40 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  255. 제 254 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 4 주 내지 약 36 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  256. 제 255 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 4 주 내지 약 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  257. 제 256 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 5 주 내지 약 20 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  258. 제 257 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 6 주 내지 약 18 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  259. 제 258 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 8 주 내지 약 16 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  260. 제 259 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 10 주 내지 약 14 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  261. 제 260 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 12 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  262. 제 252 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 14 주 내지 약 40 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  263. 제 262 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 16 주 내지 약 32 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  264. 제 263 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 18 주 내지 약 30 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  265. 제 264 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 20 내지 약 28 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  266. 제 265 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 22 주 내지 약 26 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  267. 제 266 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간이 약 24 주의 지속기간을 갖는, 방법.
  268. 제 1 항 내지 제 267 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 적어도 약 2 주인, 방법.
  269. 제 268 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 적어도 약 4 주인, 방법.
  270. 제 269 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 적어도 약 8 주인, 방법.
  271. 제 270 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 적어도 약 12 주인, 방법.
  272. 제 271 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 적어도 약 24 주인, 방법.
  273. 제 1 항 내지 제 267 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 주 내지 약 48 주인, 방법.
  274. 제 273 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 주 내지 약 12 주인, 방법.
  275. 제 274 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 주 내지 약 6 주인, 방법.
  276. 제 275 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 2 주 내지 약 4 주인, 방법.
  277. 제 273 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 또는 약 6 주인, 방법.
  278. 제 273 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 개월 내지 약 8 개월인, 방법.
  279. 제 278 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 개월 내지 약 6 개월인, 방법.
  280. 제 279 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 개월 내지 약 4 개월인, 방법.
  281. 제 273 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간의 종료와 상기 제2 치료 기간의 시작 사이 경과된 시간이 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 또는 약 4 개월인, 방법.
  282. 제 1 항 내지 제 281 항 중 어느 한 항에 있어서, 보충 요법이 상기 제1 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는, 방법.
  283. 제 1 항 내지 제 282 항 중 어느 한 항에 있어서, 보충 요법이 상기 제2 치료 기간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는, 방법.
  284. 제 282 항 또는 제 283 항에 있어서, 상기 보충 요법이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 매일 1회 이상 상기 환자에 주기적으로 투여되는, 방법.
  285. 제 284 항에 있어서, 상기 보충 요법이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 상기 GnRH 길항제와 동시에 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  286. 제 284 항에 있어서, 상기 보충 요법이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 상기 GnRH 길항제의 투여에 앞서 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  287. 제 284 항에 있어서, 상기 보충 요법이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 매일 1회 상기 환자에 투여되는, 방법.
  288. 제 287 항에 있어서, 상기 보충 요법이 상기 GnRH 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  289. 제 282 항 내지 제 288 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 요법이 에스트로겐을 포함하는, 방법.
  290. 제 289 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 β17-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 및 결합형 에스트로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  291. 제 290 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 β17-에스트라디올인, 방법.
  292. 제 291 항에 있어서, 상기 β17-에스트라디올이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 1.0 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  293. 제 291 항에 있어서, 상기 β17-에스트라디올이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  294. 제 290 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올인, 방법.
  295. 제 294 항에 있어서, 상기 에티닐 에스트라디올이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 5.0 μg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  296. 제 294 항에 있어서, 상기 에티닐 에스트라디올이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 2.5 μg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  297. 제 290 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 결합형 에스트로겐인, 방법.
  298. 제 297 항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.625 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  299. 제 297 항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.45 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  300. 제 297 항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.3 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  301. 제 282 항 내지 제 300 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 요법이 프로게스틴인, 방법.
  302. 제 301 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 노르에틴드론 또는 이의 에스테르, 프로게스테론, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론, 및 드로스피레논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  303. 제 302 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트인, 방법.
  304. 제 303 항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 1.0 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  305. 제 303 항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  306. 제 303 항에 있어서, 상기 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.1 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  307. 제 302 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 프로게스테론인, 방법.
  308. 제 307 항에 있어서, 상기 프로게스테론이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 200 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  309. 제 307 항에 있어서, 상기 프로게스테론이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 100 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  310. 제 302 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 노르게스티메이트인, 방법.
  311. 제 310 항에 있어서, 상기 노르게스티메이트가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.09 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  312. 제 302 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 메드록시프로게스테론인, 방법.
  313. 제 312 항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  314. 제 312 항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 2.5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  315. 제 312 항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 1.5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  316. 제 302 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 드로스피레논인, 방법.
  317. 제 316 항에 있어서, 상기 드로스피레논이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.5 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  318. 제 316 항에 있어서, 상기 드로스피레논이 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간 동안 약 0.25 mg/일의 양으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  319. 제 282 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 요법이 약 1.0 mg의 β17-에스트라디올 및 약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
  320. 제 282 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보충 요법이 약 0.5 mg의 β17-에스트라디올 및 약 0.1 mg의 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는, 방법.
  321. 제 1 항 내지 제 320 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약 18 내지 약 48 세의 폐경전 여성인, 방법.
  322. 제 1 항 내지 제 321 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 약 20 IU/L 이하의 난포-자극 호르몬 (FSH)의 혈청 농도를 나타내도록 결정된, 방법.
  323. 제 1 항 내지 제 322 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작의 투여에 앞서 적어도 2 cm의 직장 (유형 II) 및/또는 질 (유형 III) 자궁내막증 결절을 나타내도록 결정된, 방법.
  324. 제 323 항에 있어서, 상기 유형 II 및/또는 유형 III 자궁내막증 결절의 길이가 자기 공명 영상 (MRI)을 통해 사정되는, 방법.
  325. 제 1 항 내지 제 324 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 및/또는 제2 치료 기간의 시작에 앞서 약 12 mm 이상의 경계부 근육층 폭을 나타내는 것으로 결정된, 방법.
  326. 제 325 항에 있어서, 상기 경계부 근육층 폭이 MRI를 통해 사정되는, 방법.
  327. 제 1 항 내지 제 326 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 황체화 호르몬 (LH), 난포-자극 호르몬 (FSH), 및/또는 β17-에스트라디올 (E2)의 혈청 농도에서 감소를 나타내는, 방법.
  328. 제 327 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 LH, FSH, 및/또는 E2의 혈청 농도에서 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 감소를 나타내는, 방법.
  329. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 12 항, 제 14 항 내지 제 22 항, 제 24 항 내지 제 31 항, 제 33 항 내지 제 37 항, 제 39 항 내지 제 47 항, 제 49 항 내지 제 57 항, 제 59 항 내지 제 66 항, 제 68 항 내지 제 73 항, 제 75 항 내지 제 83 항, 제 85 항 내지 제 93 항, 제 95 항 내지 제 102 항, 및 제 104 항 내지 제 328 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 출혈에서 감소를 나타내는, 방법.
  330. 제 3 항, 제 13 항, 제 23 항, 제 32 항, 제 38 항, 제 48 항, 제 58 항, 제 67 항, 제 74 항, 제 84 항, 제 94 항, 제 103 항, 및 제 329 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 자궁 출혈에서 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  331. 제 3 항, 제 13 항, 제 23 항, 제 32 항, 제 38 항, 제 48 항, 제 58 항, 제 67 항, 제 74 항, 제 84 항, 제 94 항, 제 103 항, 제 329 항, 및 제 330 항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁 출혈에서 상기 감소가 알칼리성 헤마틴 방법을 통해 사정되는, 방법.
  332. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 32 항, 제 34 항 내지 제 38 항, 제 40 항 내지 제 48 항, 제 50 항 내지 제 58 항, 제 60 항 내지 제 67 항, 제 69 항 내지 제 74 항, 제 76 항 내지 제 84 항, 제 86 항 내지 제 94 항, 제 96 항 내지 제 103 항, 및 제 105 항 내지 제 331 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 무월경을 나타내는, 방법.
  333. 제 4 항, 제 14 항, 제 24 항, 제 33 항, 제 39 항, 제 49 항, 제 59 항, 제 68 항, 제 75 항, 제 85 항, 제 95 항, 제 104 항, 및 제 332 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 무월경을 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 무월경을 나타내는, 방법.
  334. 제 1 항 내지 제 25 항, 제 27 항 내지 제 60 항, 제 62 항 내지 제 96 항, 및 제 98 항 내지 제 333 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 감소를 나타내는, 방법.
  335. 제 26 항, 제 61 항, 제 97 항, 및 제 334 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  336. 제 26 항, 제 61 항, 제 97 항, 제 334 항, 및 제 335 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 직장질 자궁내막증 결절의 부피에서 상기 감소가 MRI 또는 TVUS를 통해 사정되는, 방법.
  337. 제 1 항 내지 제 336 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 상기 감소를 나타내는, 방법.
  338. 제 337 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 하나 이상의 유형 III 자궁내막증 결절의 장 침범에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  339. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 내지 제 17 항, 제 19 항 내지 제 27 항, 제 29 항 내지 제 43 항, 제 45 항 내지 제 52 항, 제 54 항 내지 제 62 항, 제 64 항 내지 제 79 항, 제 81 항 내지 제 88 항, 제 90 항 내지 제 98 항, 및 제 100 항 내지 제 338 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 골반 통증에서 감소를 나타내는, 방법.
  340. 제 9 항, 제 18 항, 제 28 항, 제 44 항, 제 53 항, 제 63 항, 제 80 항, 제 89 항, 제 99 항, 및 제 339 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 골반 통증에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  341. 제 9 항, 제 18 항, 제 28 항, 제 44 항, 제 53 항, 제 63 항, 제 80 항, 제 89 항, 제 99 항, 제 339 항, 및 제 340 항 중 어느 한 항에 있어서, 골반 통증에서 상기 감소가 변형된 비베로글루 & 베흐만 (mB&B) 스코어, 수치 평가 척도 (NRS) 스코어, 또는 구두 평가 척도 (VRS) 스코어를 통해 사정되는, 방법.
  342. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 18 항, 제 20 항 내지 제 28 항, 제 30 항 내지 제 44 항, 제 46 항 내지 제 53 항, 제 55 항 내지 제 63 항, 제 65 항 내지 제 80 항, 제 82 항 내지 제 89 항, 제 91 항 내지 제 99 항, 및 제 101 항 내지 제 340 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 월경통에서 감소를 나타내는, 방법.
  343. 제 10 항, 제 19 항, 제 29 항, 제 45 항, 제 54 항, 제 64 항, 제 81 항, 제 90 항, 제 100 항, 및 제 342 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 월경통에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  344. 제 10 항, 제 19 항, 제 29 항, 제 45 항, 제 54 항, 제 64 항, 제 81 항, 제 90 항, 제 100 항, 제 342 항, 및 제 343 항 중 어느 한 항에 있어서, 월경통에서 상기 감소가 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정되는, 방법.
  345. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 19 항, 제 21 항 내지 제 29 항, 제 31 항 내지 제 45 항, 제 47 항 내지 제 54 항, 제 56 항 내지 제 64 항, 제 66 항 내지 제 81 항, 제 83 항 내지 제 90 항, 제 92 항 내지 제 100 항, 및 제 102 항 내지 제 344 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 성교통에서 감소를 나타내는, 방법.
  346. 제 11 항, 제 20 항, 제 30 항, 제 46 항, 제 55 항, 제 65 항, 제 82 항, 제 91 항, 제 101 항, 및 제 345 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 시작 내에 성교통에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  347. 제 11 항, 제 20 항, 제 30 항, 제 46 항, 제 55 항, 제 65 항, 제 82 항, 제 91 항, 제 101 항, 제 345 항, 및 제 346 항 중 어느 한 항에 있어서, 성교통에서 상기 감소가 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정되는, 방법.
  348. 제 1 항 내지 제 11 항, 제 13 항 내지 제 20 항, 제 22 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 46 항, 제 48 항 내지 제 55 항, 제 57 항 내지 제 65 항, 제 67 항 내지 제 82 항, 제 84 항 내지 제 91 항, 제 93 항 내지 제 101 항, 및 제 103 항 내지 제 347 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 배변장애에서 감소를 나타내는, 방법.
  349. 제 12 항, 제 21 항, 제 31 항, 제 47 항, 제 56 항, 제 66 항, 제 83 항, 제 92 항, 제 102 항, 및 제 348 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 배변장애에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  350. 제 12 항, 제 21 항, 제 31 항, 제 47 항, 제 56 항, 제 66 항, 제 83 항, 제 92 항, 제 102 항, 제 348 항, 및 제 349 항 중 어느 한 항에 있어서, 배변장애에서 상기 감소가 mB&B 스코어, NRS 스코어, 또는 VRS 스코어를 통해 사정되는, 방법.
  351. 제 1 항 내지 제 15 항, 제 17 항 내지 제 50 항, 제 52 항 내지 86 항, 및 제 88 항 내지 제 349 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 부피에서 감소를 나타내는, 방법.
  352. 제 16 항, 제 51 항, 제 87 항, 및 351 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 자궁 부피에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  353. 제 16 항, 제 51 항, 제 87 항, 제 351 항, 및 제 352 항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁 부피에서 상기 감소가 MRI 또는 경질 초음파 (TVUS)를 통해 사정되는, 방법.
  354. 제 1 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 51 항, 제 53 항 내지 제 87 항, 및 제 89 항 내지 제 353 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 상기 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소를 나타내는, 방법.
  355. 제 17 항, 제 52 항, 제 88 항, 및 제 354 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 자궁 근층의 전방 및/또는 후방 영역의 두께에서 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  356. 제 1 항 내지 제 21 항, 제 23 항 내지 제 56 항, 제 58 항 내지 제 92 항, 및 제 94 항 내지 제 355 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁 압통에서 감소를 나타내는, 방법.
  357. 제 22 항, 제 57 항, 제 93 항, 및 제 356 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 자궁 압통에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  358. 제 1 항 내지 제 357 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 감소를 나타내는, 방법.
  359. 제 358 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 선근증의 경계부 근육층의 직경에서 상기 감소를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 감소를 나타내는, 방법.
  360. 제 1 항 내지 제 359 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 자궁내막증 건강 프로필 설문지 (EHP-30) 스코어에서 개선을 나타내는, 방법.
  361. 제 360 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 EHP-30 스코어에서 상기 개선을 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 개선을 나타내는, 방법.
  362. 제 1 항 내지 제 361 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 환자에 상기 GnRH 길항제의 투여 이후 양성 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 스코어를 나타내는, 방법.
  363. 제 362 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 1 일 내지 약 36 주 내에 상기 양성 PGIC 스코어를 나타내고, 임의로 상기 환자가 상기 제2 치료 기간의 시작의 약 12 주 내지 약 24 주 내에 상기 양성 PGIC 스코어를 나타내는, 방법.
  364. 제 1 항 내지 제 363 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제2 치료 기간의 끝에 골 미네랄 밀도 (BMD)에서 5% 초과의 감소를 나타내지 않는, 방법.
  365. 제 364 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 3% 초과의 감소를 나타내지 않는, 방법.
  366. 제 365 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 2% 초과의 감소를 나타내지 않는, 방법.
  367. 제 366 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 기간에 앞서, 또는 그 동안 수득된 상기 환자의 골 미네랄 밀도의 측정에 비해 상기 제2 치료 기간의 끝에 BMD에서 1% 초과의 감소를 나타내지 않는, 방법.
  368. 제 364 항 내지 제 367 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMD가 이중 에너지 X-선 흡수측정법에 의해 사정되는, 방법.
  369. 제 368 항에 있어서, 상기 BMD가 상기 환자의 척추 또는 대퇴골에서 사정되는, 방법.
  370. 제 364 항 내지 제 367 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMD가 상기 투여 이후 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 골 특이적 알칼리성 포스파타제 (BAP)의 농도를 상기 투여에 앞서 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 BAP의 농도에 비교함으로써 사정되는, 방법.
  371. 제 364 항 내지 제 367 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMD가 상기 투여 이후 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 데옥시피리디놀린 (DPD)의 농도를 상기 투여에 앞서 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 DPD의 농도에 비교함으로써 사정되는, 방법.
  372. 제 364 항 내지 제 367 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMD가 상기 투여 이후 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 유형 I 콜라겐 C-말단 텔로펩타이드 (CTX)의 농도를 상기 투여에 앞서 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 CTX의 농도에 비교함으로써 사정되는, 방법.
  373. 제 364 항 내지 제 367 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMD가 상기 투여 이후 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 프로콜라겐 1 N-말단 펩타이드 (P1NP)의 농도를 상기 투여에 앞서 상기 환자로부터 단리된 샘플에서 P1NP의 농도에 비교함으로써 사정되는, 방법.
  374. GnRH 길항제 그리고 제 1 항 내지 제 373 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 인간 환자에 상기 GnRH 길항제를 투여하도록 키트의 사용자에 지시하는 패키지 삽입물을 포함하는, 키트.
  375. 제 374 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 화학식 (I)
    Figure pct00290

    식중 고리 A는 티오펜 고리이고;
    각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    고리 B는 아릴기 또는 단환식 헤테로아릴기이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    U는 단일 결합이고;
    X는 ―S―L―Y, ―O―L―Y, ―CO―L―Y, 또는 ―SO2―L―Y로 표시된 기이고, 여기서 L은 임의로 치환된 저급 알킬렌기이고;
    Y는 Z 또는 ―NW7W8로 표시된 기이고, 여기서 W7 및 W8은 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 Z이며 단 W7 및 W8은 동시에 수소 원자가 아니거나, W7 및 W8은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    Z는 임의로 융합되고 임의로 치환된 사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 임의로 융합되고 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 융합되고 임의로 치환된 헤테로아릴기임,
    로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  376. 제 375 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIa)로 표시된 티오펜 고리인, 키트.
    Figure pct00291
  377. 제 375 항 또는 제 376 항에 있어서, m이 1인, 키트.
  378. 제 377 항에 있어서, 상기 고리 A가 화학식 (IIb)로 표시된 임의로 치환된 티오펜 고리인, 키트.
    Figure pct00292
  379. 제 375 항 내지 제 378 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RA가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, COOW1, 또는 CONW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3이 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3이 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있는, 키트.
  380. 제 379 항에 있어서, 각 RA가 COOH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  381. 제 375 항 내지 제 380 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B가 임의로 치환된 벤젠 고리, 피리딘 고리, 또는 티오펜 고리인, 키트.
  382. 제 381 항에 있어서, 상기 고리 B가
    Figure pct00293
    (IIIa);
    Figure pct00294
    (IIIb);
    Figure pct00295
    (IIIc);
    Figure pct00296
    (IIId);
    Figure pct00297
    (IIIe);
    Figure pct00298
    (IIIf); 및
    Figure pct00299
    (IIIg)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 키트.
  383. 제 375 항 내지 제 382 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 키트.
  384. 제 383 항에 있어서, 고리 B가
    Figure pct00300
    (IVa);
    Figure pct00301
    (IVb); 및
    Figure pct00302
    (IVc)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는, 키트.
  385. 제 375 항 내지 제 384 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW4이고, 여기서 각 W4가 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기인, 키트.
  386. 제 385 항에 있어서, 각 RB가 독립적으로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 또는 메톡시기인, 키트.
  387. 제 375 항 내지 제 386 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 단일 결합인, 키트.
  388. 제 375 항 내지 제 387 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 ―O―L―Y로 표시된 기인, 키트.
  389. 제 375 항 내지 제 388 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 메틸렌기인, 키트.
  390. 제 375 항 내지 제 389 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식 (V)로 표시된 임의로 치환된 벤젠 고리인, 키트
    Figure pct00303

    식중 각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임.
  391. 제 390 항에 있어서, Y가 화학식 (Va)로 표시된 치환된 벤젠 고리인, 키트.
    Figure pct00304
  392. 제 375 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)
    Figure pct00305

    식중 각 RA는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 저급 알케닐기, 임의로 치환된 저급 알키닐기, 하이드록시이미노메틸기, 임의로 치환된 술포닐기, 임의로 치환된 술피닐기, 테트라졸릴기, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, 또는 SO2NW2W3이고, 여기서 W1 내지 W3은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    각 RB는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 저급 알킬기, OW4, COW4, COOW4, 또는 CONW5W6이고, 여기서 W4 내지 W6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, W5 및 W6은 상기 이웃하는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 환식 아미노기를 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    각 RC는 독립적으로 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 OW9이고, 여기서 각 W9는 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이고;
    p는 0 내지 3의 정수임,
    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  393. 제 392 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)로 표시되는, 키트.
    Figure pct00306
  394. 제 393 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ic)
    Figure pct00307

    로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  395. 제 375 항 내지 제 394 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)
    Figure pct00308

    으로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  396. 제 395 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)으로 표시된 상기 화합물의 콜린 염인, 키트.
  397. 제 374 항에 있어서, 상기 GnRH 길항제가 엘라골릭스, 렐루골릭스, 오피골릭스 (ASP1707), BAY-784, 또는 SK-2706인, 키트.
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