CN114466665A - 用于治疗雌激素依赖性病症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于治疗雌激素依赖性病症，诸如女性生殖系统病症(包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症等)的组合物和方法。本文所述的可用于治疗此类适应症的化合物包括促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的合适的GnRH拮抗剂包括噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物，诸如3‑[2‑氟‑5‑(2,3‑二氟‑6‑甲氧基苄基氧基)4‑甲氧基苯基]‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢噻吩并[3,4d]嘧啶‑5‑羧酸及其胆碱盐等。使用本文所述的组合物和方法，可向患者定期施用GnRH拮抗剂，诸如每天、每周或每月一次或多次。有利地，使用本公开的给药方案，可暂时停止定期施用所述GnRH拮抗剂，从而允许患者恢复任何损失的骨密度，而不会伴随所述患者症状的重返。
Description
技术领域
本发明涉及治疗性地治疗女性生殖系统病症(包括子宫肌瘤和子宫内膜异位症等)和减轻与其相关的症状。
背景技术
雌激素依赖性病症代表一类具有挑战性的疾病，在普通人群中发病率高，并且通常与特别严重的症状相关。例如子宫肌瘤，也称为平滑肌瘤，是妇女中最常见的良性肿瘤。与子宫肌瘤相关的症状通常包括重度或延长的月经出血、盆腔压迫和盆腔脏器挤压、背部疼痛和不良的生殖结局。重度月经出血可能导致缺铁性贫血，这是子宫肌瘤的关键症状并且是可包括子宫切除术的手术干预的主要原因。子宫内膜异位症是另一种雌激素依赖性妇科病状，其特征是在子宫外存在子宫内膜样组织。由异位子宫内膜细胞引起的慢性炎症反应子宫内膜异位症可导致不孕和多种疼痛症状，包括痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、排尿困难和大便困难等。
雌激素依赖性疾病的另外的实例包括子宫腺肌病和直肠阴道子宫内膜异位症，它们是特别严重的子宫内膜生长病症，其特征是子宫内膜组织分别侵入子宫肌层和直肠阴道区。术语子宫腺肌病(adenomyosis)或子宫腺肌病(uterine adenomyosis)用于描述子宫内膜腺体和间质在子宫肌层深处的存在。此病状与下方肌肉细胞的肥大和增生相关，这可能最终导致子宫大小和球状形态的改变。由于此病症的严重性，关键症状之一是强烈的月经性和甚至非月经性盆腔疼痛伴有异常子宫出血。类似于子宫腺肌病，直肠阴道子宫内膜异位症患者出现多种疼痛症状，包括痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、排尿困难和大便困难。直肠阴道子宫内膜异位症的治疗选择有限。由于药物疗法无效或具有相当大的副作用，直肠阴道子宫内膜异位症患者通常经受外科手术以减少子宫内膜结节，并且如果结节浸润直肠或乙状结肠壁，则患者甚至可能需要切除肠道。
需要新的和改进的疗法来减轻与这些和其他雌激素依赖性病症相关的症状，以及治疗它们的潜在病理。
发明内容
本公开涉及用于治疗诸如子宫肌瘤和子宫内膜异位症等的雌激素依赖性病症的组合物和方法。使用本公开的组合物和方法，可向患者诸如女性人类患者施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，以便治疗这些疾病中的一种或多种的潜在生物化学病因和/或减轻与此类病状相关的一种或多种症状。由于患者体内的循环β17-雌二醇(E2)浓度升高，出现雌激素依赖性疾病，诸如子宫肌瘤和子宫内膜异位症等。特别地，超过60pg/ml的内源性E2水平可造成子宫肌瘤、子宫内膜异位症和其他雌激素依赖性病症发作。不受机制限制，可向罹患雌激素依赖性病症的患者施用GnRH拮抗剂，以便降低患者体内的促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素(LH)的血清浓度，从而抑制内源性E2水平。由GnRH拮抗剂引起的E2浓度降低可导致对症状的有益效果，所述效果在患者体内表现为例如子宫肌瘤体积减小和/或子宫失血减少。类似地，在患者患有子宫内膜异位症的情况下，使用本文所述的组合物和方法，可向患者施用GnRH拮抗剂以便降低内源性E2水平，从而减小延伸到子宫外的子宫内膜组织的体积和/或减轻诸如全身盆腔疼痛、痛经、性交疼痛和大便困难的症状。本公开的组合物和方法还可用于治疗特别严重的子宫内膜生长病症，包括子宫腺肌病和直肠阴道子宫内膜异位症以及由过量E2产生介导的其他病理。
可与本文所述的组合物和方法结合使用的GnRH拮抗剂包括任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物，诸如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，诸如4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠，也称为噁拉戈利(elagolix)，或其羧酸缀合物。GnRH拮抗剂可以是例如任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶衍生物，诸如N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲，也称为瑞卢戈利(relugolix)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是任选取代的丙烷-1,3-二酮衍生物，诸如(2R)-N-{5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯-1-磺酰基}-2-羟基丙脒，也称为奥匹戈利(opigolix)或ASP-1707。可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括SKI2670和BAY-784，以及它们的衍生物和变体等。
尽管GnRH拮抗剂治疗可具有降低患者体内的血清E2浓度的有益效果，并因此治疗雌激素依赖性疾病的潜在病因，但过度抑制内源性E2可能具有有害的副作用。此现象至少部分是由于以下发现：血清E2浓度与骨密度呈正相关，但血清E2水平过高可能会促进雌激素依赖性疾病的发展(Gallagher,Rheumatic Disease Clinics of North America 27:143-162(2001))。因此，当患者(例如，女性人类患者)体内的血清E2水平降低到某些低浓度时，患者可能经历骨密度的降低。女性人类患者中血清E2浓度的期望的范围是约10pg/ml至约60pg/ml(Barbieri,The Journal of Reproductive Medicine 43:287-292(1998))。当血清E2浓度在此范围内时，雌激素依赖性疾病在分子水平上得到有效治疗，并且与这些病症相关的症状(诸如在子宫肌瘤情况下的子宫失血和罹患子宫内膜异位症的患者的盆腔疼痛等)都得到改善。高于此范围的血清E2浓度可引发雌激素依赖性病症，但低于此范围的血清浓度可导致骨密度损失。
当向罹患雌激素依赖性疾病诸如本文所述的雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病和/或直肠阴道子宫内膜异位症)的患者(例如，女性人类患者)施用GnRH拮抗剂时，患者的血清E2浓度可降低至上述10pg/ml至60pg/ml的治疗窗内。然而，在一些情况下，施用GnRH拮抗剂可导致患者的血清E2浓度降低至这样的程度，使得患者表现出骨密度降低，诸如相对于在施用GnRH拮抗剂期间或开始之前进行的对于患者的骨密度的评估，患者表现出约1％至约5％的骨密度降低(例如，约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％或5％的骨密度降低)。
使用本公开的组合物和方法，可向罹患雌激素依赖性疾病的患者施用GnRH拮抗剂(例如，定期地，诸如治疗期过程中每天、每周、每月或每年一次或多次)，以便降低血清E2浓度，从而针对潜在病理并缓解患者的症状。在患者表现出骨密度降低的情况下，可暂时停止向患者施用GnRH拮抗剂。本公开部分地基于以下发现：此类患者(i)在停止GnRH拮抗剂治疗后表现出血清E2浓度增加，并且令人惊讶地，(ii)即使在GnRH拮抗剂的施用已停止之后维持GnRH拮抗剂的一种或多种治疗作用。如以下工作实施例所示，罹患雌激素依赖性疾病的患者定期用GnRH拮抗剂治疗，特别是任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐)，并且在治疗后表现出骨密度降低不仅表明停止治疗后骨密度恢复，而且即使在GnRH拮抗剂治疗后也保持疾病症状的减轻。此观察结果完全出乎意料，特别是因为血清E2浓度与骨密度以及雌激素依赖性疾病的严重程度呈正相关。
这种令人惊讶的治疗结果产生一系列有益的给药方案。例如，使用本文所述的组合物和方法，可向罹患雌激素依赖性疾病的患者施用GnRH拮抗剂(例如，在第一治疗期的过程中每天、每周或每月一次或多次)，并且然后监测骨密度的潜在降低。如果检测到骨密度降低(例如，相对于在GnRH拮抗剂治疗期间或开始之前进行的对于患者的骨密度的评估)，则可以暂时停止定期施用GnRH拮抗剂。在期间不向患者施用GnRH拮抗剂的这一停止期为患者提供了恢复骨密度的机会。此外，在此停止期期间，患者可保持疾病症状的减轻。然后可在第二治疗期期间继续施用GnRH拮抗剂。总的来说，这些步骤允许向患者施用GnRH拮抗剂以便将血清E2浓度降低至足以治疗雌激素依赖性疾病同时防止骨密度过度损失的水平。作为这些步骤的结果，即使在暂时停止施用GnRH拮抗剂以使血清E2恢复时，患者也可体验到疾病症状的持续不断的缓解的额外益处。
为了实现上述有益的临床特性，可在第一治疗期(诸如持续一天或多天、一周或多周或一月或多月的治疗期)的过程中向罹患雌激素依赖性疾病的患者施用GnRH拮抗剂。然后可监测患者的骨密度降低，并且如果检测到降低，则可以如上所述暂时停止施用GnRH拮抗剂。另外或替代地，可向患者施用减少剂量的GnRH拮抗剂以便将血清E2浓度降低到治疗窗(例如，约10pg/ml至约60pg/ml的水平)内，在所述治疗窗内，骨密度得以保留，并且疾病症状得到缓解。在一些实施方案中，正在或先前已经用不是任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐)的GnRH拮抗剂治疗的患者可以用此种化合物进行治疗，例如，鉴于此种化合物即使在其施用停止后也能产生疾病症状的持续减轻的令人惊讶的能力。
在第一方面，本公开的特征在于一种治疗对其有需要的患者(例如哺乳动物患者，诸如女性人类患者)的雌激素依赖性疾病的方法。雌激素依赖性疾病可以是例如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)或β17雌二醇(E2)浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患有子宫腺肌病的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，第二治疗期在第一治疗期结束后至少一天(例如，第一治疗期结束后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天或更多天)开始。例如，第二治疗期可在第一治疗期结束后至少一周(例如，第一治疗期结束后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周或更多)开始。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，不在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间期间向患者施用GnRH拮抗剂。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂不是由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在另一方面，本公开的特征在于一种治疗对其有需要的患者(例如哺乳动物患者，诸如女性人类患者)的雌激素依赖性疾病的方法。雌激素依赖性疾病可以是例如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。另外，根据此方面，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。另外，根据此方面，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。另外，根据此方面，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患有子宫腺肌病的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。另外，根据此方面，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另外的方面，本公开的特征在于一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。所述方法可包括：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在第一治疗期结束时监测患者的骨密度，并且，如果确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在一些情况下，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时被鉴定为表现出骨密度降低。因此，在另一方面，本公开的特征在于一种通过以下方式减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法：
a)在第一治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低，以及
c)在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂来减小所述患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法。在此方面，先前已经在第一治疗期期间向患者施用GnRH拮抗剂，并且已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。在此方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者施用的GnRH拮抗剂已经在第一治疗期期间定期施用给患者。另外，根据此方面，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，第二治疗期在第一治疗期结束后至少一天(例如，第一治疗期结束后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天或更多天)开始。例如，第二治疗期可在第一治疗期结束后至少一周(例如，第一治疗期结束后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周或更多)开始。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，不在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间期间向患者施用GnRH拮抗剂。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂不是由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂或其药学上可接受的盐，来治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法
其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂(例如，以治疗有效量)。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂或其药学上可接受的盐，来减小所述患者的月经失血体积、诱导所述患者的闭经、减小所述患者的一个或多个子宫肌瘤的体积、保持所述患者的血红蛋白和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法
其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂(例如，以治疗有效量)。
在另外的方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂或其药学上可接受的盐，来减小所述患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法
其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂(例如，以治疗有效量)。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向患有子宫腺肌病的人类患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂或其药学上可接受的盐，来减小所述患者的子宫体积、减少所述患者的子宫肌层前区和/或后区的厚度、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减轻所述患者的子宫压痛、减轻所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法
其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂(例如，以治疗有效量)。
在另一方面，本公开的特征在于一种通过在第二治疗期期间向被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂或其药学上可接受的盐，来减小所述患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减小所述患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积、减轻所述患者的盆腔疼痛、减轻所述患者的痛经、减轻所述患者的性交疼痛、减轻所述患者的大便困难、减少所述患者的子宫出血、诱导所述患者的闭经和/或降低所述患者的FSH、LH或E2浓度的方法
其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂(例如，以治疗有效量)。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，已经在第一治疗期期间诸如以每天、每周、每月或每年一个或多个剂量向患者定期施用不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，已经确定相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，患者在第一治疗期结束时表现出骨密度降低。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，第二治疗期在第一治疗期结束后至少一天(例如，第一治疗期结束后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天或更多天)开始。例如，第二治疗期可在第一治疗期结束后至少一周(例如，第一治疗期结束后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周或更多)开始。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，不在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间期间向患者施用GnRH拮抗剂。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，在第二治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在第一治疗期期间向患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
在本公开的一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，环A是由式(IIa)表示的噻吩环
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，m为1。
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，n为2。
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，U为单键。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，X是由-O-L-Y表示的基团。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，L为亚甲基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个、(IVa)至(IVc)中任一个或(V)的一些实施方案中，Y是由式(Va)表示的取代的苯环
在一些实施方案中，化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在一些实施方案中，化合物由式(Ib)表示
在一些实施方案中，化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的化合物的胆碱盐，即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。应当理解，本文中对由式(VI)表示的化合物的提及具体包括由以下式(VIa)表示的化合物(VI)的胆碱盐。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐处于结晶状态。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射(XRPD)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm和约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态(NMR)峰。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物口服施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约25mg至约400mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间约25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg或400mg的式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)中任一个的化合物的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约35mg至约65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约60mg至约90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约50mg至约150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约150mg至约250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第一治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第一治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第一治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第一治疗期期间，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第一治疗期期间)。例如，在第一治疗期内的给定时间，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的100-mg单位剂型向受试者施用化合物的200mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个100-mg单位剂型共同构成化合物的单个200-mg剂量。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)至(IIb)至(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约35mg至约65mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天总共约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)至(IIb)至(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约60mg至约90mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天总共约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约50mg至约150mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天总共约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约150mg至约250mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天总共约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天单剂量施用给患者。
例如，化合物可以第一治疗期期间每天约35mg至约65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第一治疗期期间每天约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天约60mg至约90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第一治疗期期间每天约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天约50mg至约150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第一治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第一治疗期期间每天约150mg至约250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第一治疗期期间每天约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在本公开的一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由以下式(VII)至(XIV)中任一个表示的化合物，诸如噁拉戈利、瑞卢戈利或奥匹戈利(ASP1707)。在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是BAY-784或SK-2706。
例如，在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、羟基或烷氧基，或者R1a和R1b合在一起以形成-OCH2O-或-OCH2CH2-；
R2a和R2b相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基或-SO2CH3；
R3为氢或甲基；
R4为苯基或C3-7烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
R6为-COOH或酸等排体；并且
X为任选地被1至3个C1-6烷基取代的C1-6烷二基。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物的钠盐，由以下式(IX)表示。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约50mg至约650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg、480mg、481mg、482mg、483mg、484mg、485mg、486mg、487mg、488mg、489mg、490mg、491mg、492mg、493mg、494mg、495mg、496mg、497mg、498mg、499mg、500mg、501mg、502mg、503mg、504mg、505mg、506mg、507mg、508mg、509mg、510mg、511mg、512mg、513mg、514mg、515mg、516mg、517mg、518mg、519mg、520mg、521mg、522mg、523mg、524mg、525mg、526mg、527mg、528mg、529mg、530mg、531mg、532mg、533mg、534mg、535mg、536mg、537mg、538mg、539mg、540mg、541mg、542mg、543mg、544mg、545mg、546mg、547mg、548mg、549mg、550mg、551mg、552mg、553mg、554mg、555mg、556mg、557mg、558mg、559mg、560mg、561mg、562mg、563mg、564mg、565mg、566mg、567mg、568mg、569mg、570mg、571mg、572mg、573mg、574mg、575mg、576mg、577mg、578mg、579mg、580mg、581mg、582mg、583mg、584mg、585mg、586mg、587mg、588mg、589mg、590mg、591mg、592mg、593mg、594mg、595mg、596mg、597mg、598mg、599mg、600mg、601mg、602mg、603mg、604mg、605mg、606mg、607mg、608mg、609mg、610mg、611mg、612mg、613mg、614mg、615mg、616mg、617mg、618mg、619mg、620mg、621mg、622mg、623mg、624mg、625mg、626mg、627mg、628mg、629mg、630mg、631mg、632mg、633mg、634mg、635mg、636mg、637mg、638mg、639mg、640mg、641mg、642mg、643mg、644mg、645mg、646mg、647mg、648mg、649mg或650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约150mg、第一治疗期期间每剂量300mg、第一治疗期期间每剂量400mg或第一治疗期期间每剂量600mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第一治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第一治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第一治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第一治疗期期间，式(VII)至(IX)中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(VII)至(IX)中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第一治疗期期间)。例如，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的150-mg单位剂型向受试者施用化合物的300mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个150-mg单位剂型共同构成化合物的单个300-mg剂量。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约50mg至约650mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg、480mg、481mg、482mg、483mg、484mg、485mg、486mg、487mg、488mg、489mg、490mg、491mg、492mg、493mg、494mg、495mg、496mg、497mg、498mg、499mg、500mg、501mg、502mg、503mg、504mg、505mg、506mg、507mg、508mg、509mg、510mg、511mg、512mg、513mg、514mg、515mg、516mg、517mg、518mg、519mg、520mg、521mg、522mg、523mg、524mg、525mg、526mg、527mg、528mg、529mg、530mg、531mg、532mg、533mg、534mg、535mg、536mg、537mg、538mg、539mg、540mg、541mg、542mg、543mg、544mg、545mg、546mg、547mg、548mg、549mg、550mg、551mg、552mg、553mg、554mg、555mg、556mg、557mg、558mg、559mg、560mg、561mg、562mg、563mg、564mg、565mg、566mg、567mg、568mg、569mg、570mg、571mg、572mg、573mg、574mg、575mg、576mg、577mg、578mg、579mg、580mg、581mg、582mg、583mg、584mg、585mg、586mg、587mg、588mg、589mg、590mg、591mg、592mg、593mg、594mg、595mg、596mg、597mg、598mg、599mg、600mg、601mg、602mg、603mg、604mg、605mg、606mg、607mg、608mg、609mg、610mg、611mg、612mg、613mg、614mg、615mg、616mg、617mg、618mg、619mg、620mg、621mg、622mg、623mg、624mg、625mg、626mg、627mg、628mg、629mg、630mg、631mg、632mg、633mg、634mg、635mg、636mg、637mg、638mg、639mg、640mg、641mg、642mg、643mg、644mg、645mg、646mg、647mg、648mg、649mg或650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者，所述一个或多个日剂量的总量为第一治疗期期间每天约150mg、第一治疗期期间每天300mg、第一治疗期期间每天400mg(例如，每天两次施用200mg)或第一治疗期期间每天600mg(例如，每天两次施用300mg)(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(X)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢原子、任选取代的芳基(诸如可具有1至5个选自以下的取代基的芳基：卤素、硝基、氰基、氨基、可被酯化或酰胺化的羧基、亚烷基二氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
Rb为任选取代的含氮杂环基；
Rc为任选取代的氨基；
Rd为任选取代的芳基；
p为0至3的整数；并且
q为0至3的整数。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(XI)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基；
R2为：(1)C1-6烷基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)羟基、(2′)C1-4烷氧基、(3′)C1-4烷氧基-羰基、(4′)二-C1-4烷基-氨基甲酰基、(5′)5至7元含氮杂环基、(6′)C1-4烷基-羰基和(7′)卤素；(2)C3-8环烷基，其可具有：(1′)羟基或(2′)一-C1-4烷基-羰基氨基；(3)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)羟基、(3′)C1-4烷基和(4′)C1-4烷氧基；(4)苯基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)C1-4烷氧基-C1-4烷基、(3′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基和(5′)一-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基；或(5)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为：(1)氢；(2)C1-4烷氧基；(3)C6-10芳基；(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰基氨基；(5)羟基；或(6)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)氧代基、(2′)C1-4烷基、(3′)羟基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基-羰基、(5′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6′)C1-4烷基磺酰基；并且
n为1至4的整数；
任选地，条件是当R2为可具有取代基的苯基时，R4为可具有选自由以下组成的组的取代基的5至7元含氮杂环基：(1)氧代基、(2)羟基-C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基-羰基、(4)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基。在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由以下式(XII)表示的化合物。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约10mg至约60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每剂量约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg或60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第一治疗期期间每剂量约40mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第一治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第一治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第一治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第一治疗期期间，式(X)至(XII)中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(I)至(XII)中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第一治疗期期间)。例如，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的20-mg单位剂型向受试者施用化合物的40mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个20-mg单位剂型共同构成化合物的单个40-mg剂量。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第一治疗期期间每天总共约10mg至约60mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg或60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第一治疗期期间每天总共约20mg至约50mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第一治疗期期间每天约20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者，所述一个或多个日剂量的总量为第一治疗期期间每天约40mg(例如，单个40mg的日剂量)(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(XIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、烷氧基、羧基、任选取代的酰基-O-、任选取代的酰基、取代基-S(O)n101-(其中n101为0至2的整数)、H-S(O)n101-、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的氨基，并且选自由R1、R2、R3和R4组成的组的两个相邻基团可组合形成芳基或碳环(例如，环烯基)基团；
R5和R6相同或不同并且各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烃和任选取代的氨基，
X1和X2相同或不同并且各自独立地选自N、S和O；
A和B相同或不同并且各自独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂环基，并且
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C和N；任选地，条件是1)当X1和X2各自为S或O时，对应的R5和R6中的一个或两个不存在；和/或2)当Z1、Z2、Z3和/或Z4中的一个至四个为N时，对应的R1、R2、R3和/或R4不存在。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由以下式(XIV)表示的化合物。
在一些实施方案中，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784以第一治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第一治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第一治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第一治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第一治疗期期间，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784以第一治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
在本公开的一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，环A是由式(IIa)表示的噻吩环
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，m为1。
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，n为2。
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，U为单键。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，X是由-O-L-Y表示的基团。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，L为亚甲基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个、(IVa)至(IVc)中任一个或(V)的一些实施方案中，Y是由式(Va)表示的取代的苯环
在一些实施方案中，化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在一些实施方案中，化合物由式(Ib)表示
在一些实施方案中，化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的化合物的胆碱盐，即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。应当理解，本文中对由式(VI)表示的化合物的提及具体包括由以下式(VIa)表示的化合物(VI)的胆碱盐。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐处于结晶状态。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射(XRPD)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm和约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态(NMR)峰。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物口服施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约25mg至约400mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间约25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg或400mg的式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)中任一个的化合物的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约35mg至约65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约60mg至约90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约50mg至约150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约150mg至约250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第二治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第二治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第二治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第二治疗期期间，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第二治疗期期间)。例如，在第二治疗期内的给定时间，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的100-mg单位剂型向受试者施用化合物的200mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个100-mg单位剂型共同构成化合物的单个200-mg剂量。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)至(IIb)至(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约35mg至约65mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天总共约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)至(IIb)至(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约60mg至约90mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天总共约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约50mg至约150mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天总共约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约150mg至约250mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天总共约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天单剂量施用给患者。
例如，化合物可以第二治疗期期间每天约35mg至约65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第二治疗期期间每天约35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天约50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天约60mg至约90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第二治疗期期间每天约60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg或90mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天约75mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天约50mg至约150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第二治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg或150mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天约100mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)至(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)、(IVa)至(IVc)、(V)、(Va)或(VI)(例如，(VIa))中任一个的化合物以第二治疗期期间每天约150mg至约250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)，诸如第二治疗期期间每天约150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg或250mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天约200mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如胆碱盐的等效量)(例如，单剂量)施用给患者。
在本公开的一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由以下式(VII)至(XIV)中任一个表示的化合物，诸如噁拉戈利、瑞卢戈利或奥匹戈利(ASP1707)。在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是BAY-784或SK-2706。
例如，在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、羟基或烷氧基，或者R1a和R1b合在一起以形成-OCH2O-或-OCH2CH2-；
R2a和R2b相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基或-SO2CH3；
R3为氢或甲基；
R4为苯基或C3-7烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
R6为-COOH或酸等排体；并且
X为任选地被1至3个C1-6烷基取代的C1-6烷二基。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物的钠盐，由以下式(IX)表示。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约50mg至约650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg、480mg、481mg、482mg、483mg、484mg、485mg、486mg、487mg、488mg、489mg、490mg、491mg、492mg、493mg、494mg、495mg、496mg、497mg、498mg、499mg、500mg、501mg、502mg、503mg、504mg、505mg、506mg、507mg、508mg、509mg、510mg、511mg、512mg、513mg、514mg、515mg、516mg、517mg、518mg、519mg、520mg、521mg、522mg、523mg、524mg、525mg、526mg、527mg、528mg、529mg、530mg、531mg、532mg、533mg、534mg、535mg、536mg、537mg、538mg、539mg、540mg、541mg、542mg、543mg、544mg、545mg、546mg、547mg、548mg、549mg、550mg、551mg、552mg、553mg、554mg、555mg、556mg、557mg、558mg、559mg、560mg、561mg、562mg、563mg、564mg、565mg、566mg、567mg、568mg、569mg、570mg、571mg、572mg、573mg、574mg、575mg、576mg、577mg、578mg、579mg、580mg、581mg、582mg、583mg、584mg、585mg、586mg、587mg、588mg、589mg、590mg、591mg、592mg、593mg、594mg、595mg、596mg、597mg、598mg、599mg、600mg、601mg、602mg、603mg、604mg、605mg、606mg、607mg、608mg、609mg、610mg、611mg、612mg、613mg、614mg、615mg、616mg、617mg、618mg、619mg、620mg、621mg、622mg、623mg、624mg、625mg、626mg、627mg、628mg、629mg、630mg、631mg、632mg、633mg、634mg、635mg、636mg、637mg、638mg、639mg、640mg、641mg、642mg、643mg、644mg、645mg、646mg、647mg、648mg、649mg或650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约150mg、第二治疗期期间每剂量300mg、第二治疗期期间每剂量400mg或第二治疗期期间每剂量600mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第二治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第二治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第二治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第二治疗期期间，式(VII)至(IX)中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(VII)至(IX)中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第二治疗期期间)。例如，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的150-mg单位剂型向受试者施用化合物的300mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个150-mg单位剂型共同构成化合物的单个300-mg剂量。
在一些实施方案中，式(VII)至(IX)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约50mg至约650mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg、480mg、481mg、482mg、483mg、484mg、485mg、486mg、487mg、488mg、489mg、490mg、491mg、492mg、493mg、494mg、495mg、496mg、497mg、498mg、499mg、500mg、501mg、502mg、503mg、504mg、505mg、506mg、507mg、508mg、509mg、510mg、511mg、512mg、513mg、514mg、515mg、516mg、517mg、518mg、519mg、520mg、521mg、522mg、523mg、524mg、525mg、526mg、527mg、528mg、529mg、530mg、531mg、532mg、533mg、534mg、535mg、536mg、537mg、538mg、539mg、540mg、541mg、542mg、543mg、544mg、545mg、546mg、547mg、548mg、549mg、550mg、551mg、552mg、553mg、554mg、555mg、556mg、557mg、558mg、559mg、560mg、561mg、562mg、563mg、564mg、565mg、566mg、567mg、568mg、569mg、570mg、571mg、572mg、573mg、574mg、575mg、576mg、577mg、578mg、579mg、580mg、581mg、582mg、583mg、584mg、585mg、586mg、587mg、588mg、589mg、590mg、591mg、592mg、593mg、594mg、595mg、596mg、597mg、598mg、599mg、600mg、601mg、602mg、603mg、604mg、605mg、606mg、607mg、608mg、609mg、610mg、611mg、612mg、613mg、614mg、615mg、616mg、617mg、618mg、619mg、620mg、621mg、622mg、623mg、624mg、625mg、626mg、627mg、628mg、629mg、630mg、631mg、632mg、633mg、634mg、635mg、636mg、637mg、638mg、639mg、640mg、641mg、642mg、643mg、644mg、645mg、646mg、647mg、648mg、649mg或650mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者，所述一个或多个日剂量的总量为第二治疗期期间每天约150mg、第二治疗期期间每天300mg、第二治疗期期间每天400mg(例如，每天两次施用200mg)或第二治疗期期间每天600mg(例如，每天两次施用300mg)(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如钠盐的等效量)。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(X)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢原子、任选取代的芳基(诸如可具有1至5个选自以下的取代基的芳基：卤素、硝基、氰基、氨基、可被酯化或酰胺化的羧基、亚烷基二氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
Rb为任选取代的含氮杂环基；
Rc为任选取代的氨基；
Rd为任选取代的芳基；
p为0至3的整数；并且
q为0至3的整数。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(XI)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基；
R2为：(1)C1-6烷基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)羟基、(2′)C1-4烷氧基、(3′)C1-4烷氧基-羰基、(4′)二-C1-4烷基-氨基甲酰基、(5′)5至7元含氮杂环基、(6′)C1-4烷基-羰基和(7′)卤素；(2)C3-8环烷基，其可具有：(1′)羟基或(2′)一-C1-4烷基-羰基氨基；(3)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)羟基、(3′)C1-4烷基和(4′)C1-4烷氧基；(4)苯基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)C1-4烷氧基-C1-4烷基、(3′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基和(5′)一-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基；或(5)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为：(1)氢；(2)C1-4烷氧基；(3)C6-10芳基；(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰基氨基；(5)羟基；或(6)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)氧代基、(2′)C1-4烷基、(3′)羟基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基-羰基、(5′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6′)C1-4烷基磺酰基；并且
n为1至4的整数；
任选地，条件是当R2为可具有取代基的苯基时，R4为可具有选自由以下组成的组的取代基的5至7元含氮杂环基：(1)氧代基、(2)羟基-C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基-羰基、(4)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基。在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由以下式(XII)表示的化合物。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约10mg至约60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每剂量约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg或60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)施用给患者。在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第二治疗期期间每剂量约40mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)施用给患者。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第二治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第二治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第二治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第二治疗期期间，式(X)至(XII)中任一个的化合物可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
式(I)至(XII)中任一个的化合物可以共同构成单剂量的一种或多种单位剂型施用给患者(例如，在第二治疗期期间)。例如，可通过向患者施用化合物的一种或多种单位剂型来向患者施用指定量的化合物的单剂量，诸如25mg、50mg、75mg、100mg或更多(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的单剂量。作为非限制性实例，可通过化合物的两个单独的20-mg单位剂型向受试者施用化合物的40mg的单剂量。如果基本上同时施用给患者，则两个20-mg单位剂型共同构成化合物的单个40-mg剂量。
在一些实施方案中，式(X)至(XII)中任一个的化合物以第二治疗期期间每天总共约10mg至约60mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg或60mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以第二治疗期期间每天总共约20mg至约50mg(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)，诸如第二治疗期期间每天约20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg的量(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)的一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者。在一些实施方案中，化合物以一个或多个日剂量(例如，1至10个剂量(诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量)或更多)施用给患者，所述一个或多个日剂量的总量为第二治疗期期间每天约40mg(例如，单个40mg的日剂量)(例如，以所述量或以药学上可接受的盐诸如氯盐的等效量)。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(XIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、烷氧基、羧基、任选取代的酰基-O-、任选取代的酰基、取代基-S(O)n101-(其中n101为0至2的整数)、H-S(O)n101-、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的氨基，并且选自由R1、R2、R3和R4组成的组的两个相邻基团可组合形成芳基或碳环(例如，环烯基)基团；
R5和R6相同或不同并且各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烃和任选取代的氨基，
X1和X2相同或不同并且各自独立地选自N、S和O；
A和B相同或不同并且各自独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂环基，并且
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C和N；任选地，条件是1)当X1和X2各自为S或O时，对应的R5和R6中的一个或两个不存在；和/或2)当Z1、Z2、Z3和/或Z4中的一个至四个为N时，对应的R1、R2、R3和/或R4不存在。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由以下式(XIV)表示的化合物。
在一些实施方案中，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784以第二治疗期期间每天、每周或每月一个或多个剂量(即，一次或多次)，诸如第二治疗期期间每天1次至10次(例如，每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次，诸如每天1次或2次)、第二治疗期期间每周1次至100次(例如，每周1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次，诸如每周7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次)或第二治疗期期间每月1次至500次(例如，每月1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次、62次、63次、64次、65次、66次、67次、68次、69次、70次、71次、72次、73次、74次、75次、76次、77次、78次、79次、80次、81次、82次、83次、84次、85次、86次、87次、88次、89次、90次、91次、92次、93次、94次、95次、96次、97次、98次、99次、100次、200次、300次、400次或500次，诸如每月30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次或60次)，或更多次施用给患者。
例如，在第二治疗期期间，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784可以每4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时、60小时、62小时、64小时、66小时、68小时、70小时或72小时、74小时、76小时、78小时、80小时、82小时、84小时、86小时、88小时、90小时、92小时、94小时、96小时、98小时、100小时、102小时、104小时、105小时、106小时、108小时、110小时、112小时、114小时、116小时、118小时、120小时、122小时、124小时、126小时、128小时、130小时、132小时、134小时、136小时、138小时、140小时、142小时、144小时、146小时、148小时、150小时、152小时、154小时、156小时、158小时、160小时、162小时、164小时、166小时、168小时或更长时间一个或多个剂量施用给患者。在一些实施方案中，式(XIII)和(XIV)中任一个的化合物或SKI2670或BAY-784以第二治疗期期间每天一个或多个剂量，诸如每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)或每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量)等施用给患者。
在本公开的一些实施方案中，第一治疗期具有至少四周的持续时间(例如，约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。例如，第一治疗期可具有至少八周的持续时间(例如，约8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第一治疗期具有至少10周的持续时间(例如，约10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第一治疗期具有至少12周的持续时间(例如，约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第一治疗期具有至少24周的持续时间(例如，约24周的持续时间)。
在一些实施方案中，第一治疗期具有约四周至约12个月的持续时间(例如，约4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、54/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、6 1/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、7 1/7周、7 2/7周、7 3/7周、7 4/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、8 4/7周、8 5/7周、8 6/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、10 3/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、11 5/7周、11 6/7周、12周、12 1/7周、12 2/7周、12 3/7周、12 4/7周、12 5/7周、12 6/7周、13周、13 1/7周、13 2/7周、13 3/7周、13 4/7周、13 5/7周、13 6/7周、14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、151/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、16 2/7周、163/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、17 4/7周、175/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、18 6/7周、19周、19 1/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、20 3/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、21 5/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、281/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、29 2/7周、293/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、30 4/7周、305/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、31 6/7周、32周、32 1/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、33 3/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、34 5/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周、40周、40 1/7周、40 2/7周、40 3/7周、40 4/7周、40 5/7周、40 6/7周、41周、411/7周、41 2/7周、41 3/7周、41 4/7周、41 5/7周、41 6/7周、42周、42 1/7周、42 2/7周、423/7周、42 4/7周、42 5/7周、42 6/7周、43周、43 1/7周、43 2/7周、43 3/7周、43 4/7周、435/7周、43 6/7周、44周、44 1/7周、44 2/7周、44 3/7周、44 4/7周、44 5/7周、44 6/7周、45周、45 1/7周、45 2/7周、45 3/7周、45 4/7周、45 5/7周、45 6/7周、46周、46 1/7周、46 2/7周、46 3/7周、46 4/7周、46 5/7周、46 6/7周、47周、47 1/7周、47 2/7周、47 3/7周、47 4/7周、47 5/7周、47 6/7周或48周的持续时间)。
在一些实施方案中，第一治疗期具有约四周至约44周的持续时间、约四周至约36周的持续时间、约四周至约24周的持续时间、约五周至约20周的持续时间、约六周至约18周的持续时间、约八周至约16周的持续时间或约10周至约14周的持续时间(例如，约4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、5 4/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、6 1/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、71/7周、7 2/7周、7 3/7周、7 4/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、84/7周、8 5/7周、8 6/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、10 3/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、11 5/7周、11 6/7周、12周、12 1/7周、12 2/7周、12 3/7周、12 4/7周、12 5/7周、12 6/7周、13周、13 1/7周、13 2/7周、13 3/7周、13 4/7周、13 5/7周、13 6/7周、14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、15 1/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、16 2/7周、16 3/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、17 4/7周、17 5/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、18 6/7周、19周、191/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、203/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、215/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、28 1/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、29 2/7周、29 3/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、30 4/7周、30 5/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、31 6/7周、32周、321/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、333/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、345/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周、40周、40 1/7周、40 2/7周、40 3/7周、40 4/7周、40 5/7周、40 6/7周、41周、41 1/7周、41 2/7周、41 3/7周、41 4/7周、41 5/7周、41 6/7周、42周、42 1/7周、42 2/7周、42 3/7周、42 4/7周、42 5/7周、42 6/7周、43周、43 1/7周、43 2/7周、43 3/7周、43 4/7周、43 5/7周、43 6/7周或44周的持续时间)。在一些实施方案中，第一治疗期具有约12周的持续时间。
在一些实施方案中，第一治疗期具有约14周至约40周的持续时间、约16周至约32周的持续时间、约18周至约30周的持续时间、约20周至约28周的持续时间、约22周至约26周的持续时间(例如，约14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、15 1/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、162/7周、16 3/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、174/7周、17 5/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、186/7周、19周、19 1/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、20 3/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、21 5/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、28 1/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、292/7周、29 3/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、304/7周、30 5/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、316/7周、32周、32 1/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、33 3/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、34 5/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周或40周的持续时间)。在一些实施方案中，第一治疗期具有约24周的持续时间。
在本公开的一些实施方案中，第二治疗期具有至少四周的持续时间(例如，约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。例如，第二治疗期可具有至少八周的持续时间(例如，约8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第二治疗期具有至少10周的持续时间(例如，约10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第二治疗期具有至少12周的持续时间(例如，约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多的持续时间)。在一些实施方案中，第二治疗期具有至少24周的持续时间(例如，约24周的持续时间)。
在一些实施方案中，第二治疗期具有约四周至约12个月的持续时间(例如，约4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、54/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、6 1/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、7 1/7周、7 2/7周、7 3/7周、7 4/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、8 4/7周、8 5/7周、8 6/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、10 3/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、11 5/7周、11 6/7周、12周、12 1/7周、12 2/7周、12 3/7周、12 4/7周、12 5/7周、12 6/7周、13周、13 1/7周、13 2/7周、13 3/7周、13 4/7周、13 5/7周、13 6/7周、14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、151/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、16 2/7周、163/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、17 4/7周、175/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、18 6/7周、19周、19 1/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、20 3/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、21 5/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、281/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、29 2/7周、293/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、30 4/7周、305/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、31 6/7周、32周、32 1/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、33 3/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、34 5/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周、40周、40 1/7周、40 2/7周、40 3/7周、40 4/7周、40 5/7周、40 6/7周、41周、411/7周、41 2/7周、41 3/7周、41 4/7周、41 5/7周、41 6/7周、42周、42 1/7周、42 2/7周、423/7周、42 4/7周、42 5/7周、42 6/7周、43周、43 1/7周、43 2/7周、43 3/7周、43 4/7周、435/7周、43 6/7周、44周、44 1/7周、44 2/7周、44 3/7周、44 4/7周、44 5/7周、44 6/7周、45周、45 1/7周、45 2/7周、45 3/7周、45 4/7周、45 5/7周、45 6/7周、46周、46 1/7周、46 2/7周、46 3/7周、46 4/7周、46 5/7周、46 6/7周、47周、47 1/7周、47 2/7周、47 3/7周、47 4/7周、47 5/7周、47 6/7周或48周的持续时间)。
在一些实施方案中，第二治疗期具有约四周至约44周的持续时间、约四周至约36周的持续时间、约四周至约24周的持续时间、约五周至约20周的持续时间、约六周至约18周的持续时间、约八周至约16周的持续时间或约10周至约14周的持续时间(例如，约4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、5 4/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、6 1/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、71/7周、7 2/7周、7 3/7周、7 4/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、84/7周、8 5/7周、8 6/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、10 3/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、11 5/7周、11 6/7周、12周、12 1/7周、12 2/7周、12 3/7周、12 4/7周、12 5/7周、12 6/7周、13周、13 1/7周、13 2/7周、13 3/7周、13 4/7周、13 5/7周、13 6/7周、14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、15 1/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、16 2/7周、16 3/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、17 4/7周、17 5/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、18 6/7周、19周、191/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、203/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、215/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、28 1/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、29 2/7周、29 3/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、30 4/7周、30 5/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、31 6/7周、32周、321/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、333/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、345/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周、40周、40 1/7周、40 2/7周、40 3/7周、40 4/7周、40 5/7周、40 6/7周、41周、41 1/7周、41 2/7周、41 3/7周、41 4/7周、41 5/7周、41 6/7周、42周、42 1/7周、42 2/7周、42 3/7周、42 4/7周、42 5/7周、42 6/7周、43周、43 1/7周、43 2/7周、43 3/7周、43 4/7周、43 5/7周、43 6/7周或44周的持续时间)。在一些实施方案中，第二治疗期具有约12周的持续时间。
在一些实施方案中，第二治疗期具有约14周至约40周的持续时间、约16周至约32周的持续时间、约18周至约30周的持续时间、约20周至约28周的持续时间、约22周至约26周的持续时间(例如，约14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、15 1/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周、16周、16 1/7周、162/7周、16 3/7周、16 4/7周、16 5/7周、16 6/7周、17周、17 1/7周、17 2/7周、17 3/7周、174/7周、17 5/7周、17 6/7周、18周、18 1/7周、18 2/7周、18 3/7周、18 4/7周、18 5/7周、186/7周、19周、19 1/7周、19 2/7周、19 3/7周、19 4/7周、19 5/7周、19 6/7周、20周、20 1/7周、20 2/7周、20 3/7周、20 4/7周、20 5/7周、20 6/7周、21周、21 1/7周、21 2/7周、21 3/7周、21 4/7周、21 5/7周、21 6/7周、22周、22 1/7周、22 2/7周、22 3/7周、22 4/7周、22 5/7周、22 6/7周、23周、23 1/7周、23 2/7周、23 3/7周、23 4/7周、23 5/7周、23 6/7周、24周、24 1/7周、24 2/7周、24 3/7周、24 4/7周、24 5/7周、24 6/7周、25周、25 1/7周、25 2/7周、25 3/7周、25 4/7周、25 5/7周、25 6/7周、26周、26 1/7周、26 2/7周、26 3/7周、26 4/7周、26 5/7周、26 6/7周、27周、27 1/7周、27 2/7周、27 3/7周、27 4/7周、27 5/7周、27 6/7周、28周、28 1/7周、28 2/7周、28 3/7周、28 4/7周、28 5/7周、28 6/7周、29周、29 1/7周、292/7周、29 3/7周、29 4/7周、29 5/7周、29 6/7周、30周、30 1/7周、30 2/7周、30 3/7周、304/7周、30 5/7周、30 6/7周、31周、31 1/7周、31 2/7周、31 3/7周、31 4/7周、31 5/7周、316/7周、32周、32 1/7周、32 2/7周、32 3/7周、32 4/7周、32 5/7周、32 6/7周、33周、33 1/7周、33 2/7周、33 3/7周、33 4/7周、33 5/7周、33 6/7周、34周、34 1/7周、34 2/7周、34 3/7周、34 4/7周、34 5/7周、34 6/7周、35周、35 1/7周、35 2/7周、35 3/7周、35 4/7周、35 5/7周、35 6/7周、36周、36 1/7周、36 2/7周、36 3/7周、36 4/7周、36 5/7周、36 6/7周、37周、37 1/7周、37 2/7周、37 3/7周、37 4/7周、37 5/7周、37 6/7周、38周、38 1/7周、38 2/7周、38 3/7周、38 4/7周、38 5/7周、38 6/7周、39周、39 1/7周、39 2/7周、39 3/7周、39 4/7周、39 5/7周、39 6/7周或40周的持续时间)。在一些实施方案中，第二治疗期具有约24周的持续时间。
在本公开的一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为至少约两周(例如，约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更多)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为至少约四周(例如，约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更多)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为至少约八周(例如，约8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更多)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为至少约12周(例如，约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更多)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为至少约24周(例如，约24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更多)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约一周至约12周、约一周至约六周或约一周至约四周(例如，约1周、1 1/7周、1 2/7周、1 3/7周、1 4/7周、1 5/7周、1 6/7周、2周、2 1/7周、2 2/7周、2 3/7周、2 4/7周、2 5/7周、2 6/7周、3周、3 1/7周、3 2/7周、3 3/7周、3 4/7周、3 5/7周、3 6/7周、4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、5 4/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、6 1/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、7 1/7周、7 2/7周、73/7周、7 4/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、8 4/7周、8 5/7周、86/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、10 3/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、11 5/7周、11 6/7周、12周)。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周或约六周。在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约1周、1 1/7周、1 2/7周、1 3/7周、1 4/7周、1 5/7周、16/7周、2周、2 1/7周、2 2/7周、2 3/7周、2 4/7周、2 5/7周、2 6/7周、3周、3 1/7周、3 2/7周、3 3/7周、3 4/7周、3 5/7周、3 6/7周、4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、5 4/7周、5 5/7周、5 6/7周或6周。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月至约八个月、约一个月至约6个月或约一个月至约四个月。在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约4周、4 1/7周、4 2/7周、4 3/7周、4 4/7周、4 5/7周、4 6/7周、5周、5 1/7周、5 2/7周、5 3/7周、5 4/7周、5 5/7周、5 6/7周、6周、61/7周、6 2/7周、6 3/7周、6 4/7周、6 5/7周、6 6/7周、7周、7 1/7周、7 2/7周、7 3/7周、74/7周、7 5/7周、7 6/7周、8周、8 1/7周、8 2/7周、8 3/7周、8 4/7周、8 5/7周、8 6/7周、9周、9 1/7周、9 2/7周、9 3/7周、9 4/7周、9 5/7周、9 6/7周、10周、10 1/7周、10 2/7周、103/7周、10 4/7周、10 5/7周、10 6/7周、11周、11 1/7周、11 2/7周、11 3/7周、11 4/7周、115/7周、11 6/7周、12周、12 1/7周、12 2/7周、12 3/7周、12 4/7周、12 5/7周、12 6/7周、13周、13 1/7周、13 2/7周、13 3/7周、13 4/7周、13 5/7周、13 6/7周、14周、14 1/7周、14 2/7周、14 3/7周、14 4/7周、14 5/7周、14 6/7周、15周、15 1/7周、15 2/7周、15 3/7周、15 4/7周、15 5/7周、15 6/7周或16周。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约两个月。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约三个月。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约四个月。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约五个月。
在一些实施方案中，在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间为约六个月。
在本公开的一些实施方案中，在第一/第二治疗期期间向患者施用(例如，定期施用)反向添加疗法。
在本公开的一些实施方案中，不在第一治疗期结束与第二治疗期开始之间经过的时间期间向患者施用反向添加疗法。
在一些实施方案中，反向添加疗法与GnRH拮抗剂同时、在GnRH拮抗剂的施用之前，或在GnRH拮抗剂的施用之后施用给患者。在一些实施方案中，反向添加疗法作为含有GnRH拮抗剂、雌激素和一种或多种另外的剂(诸如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形式施用。例如，反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如，呈β17-雌二醇、乙炔雌二醇或结合雌激素诸如马结合雌激素的形式)和/或孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯(在本文中也称为“NETA”)，以及其他剂，诸如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮)的固定剂量组合以单一药物组合物(诸如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。在一些实施方案中，反向添加疗法经口、透皮或阴道内施用。
在一些实施方案中，每天、每周、每月或每年(诸如每日)向患者施用一次或多次剂量的反向添加疗法，例如每日1至10次或更多次(例如，每日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)。在一些实施方案中，每日一次向患者施用反向添加疗法，例如，与GnRH拮抗剂同时。例如，可将GnRH拮抗剂经口施用给患者，并且与GnRH拮抗剂的口服施用同时，可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。在一些实施方案中，以还包含GnRH拮抗剂的药物组合物(诸如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液，例如，如上文和本文所述)的形式向患者施用反向添加疗法。
在一些实施方案中，每日一次在施用GnRH拮抗剂之后向患者施用反向添加疗法。例如，可将GnRH拮抗剂经口施用给患者，并且在GnRH拮抗剂的口服施用之后，可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
在一些实施方案中，每日一次在施用GnRH拮抗剂之前向患者施用反向添加疗法。例如，可将GnRH拮抗剂经口施用给患者，并且在GnRH拮抗剂的口服施用之前，可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
在一些实施方案中，反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中，雌激素选自由以下组成的组：β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素，诸如马结合雌激素。
在一些实施方案中，雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量，诸如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的量，诸如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg/天的量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg/天的量向患者施用β17-雌二醇，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量，诸如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的量，诸如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以5.0μg/天的量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以2.5μg/天的量向患者施用乙炔雌二醇，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，雌激素是结合雌激素，诸如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量，诸如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的量，诸如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.625mg/天的量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.45mg/天的量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.3mg/天的量向患者施用结合雌激素，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中，孕激素选自由以下组成的组：炔诺酮或其酯(诸如炔诺酮乙酸酯)或另一剂(诸如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮)。
在一些实施方案中，孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如炔诺酮乙酸酯。
在一些实施方案中，孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量，诸如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的量，诸如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或5.0mg/天的量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg/天的量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg/天的量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.1mg/天的量向患者施用炔诺酮，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量，诸如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的量，诸如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或5.0mg/天的量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.0mg/天的量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg/天的量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.1mg/天的量向患者施用炔诺酮乙酸酯，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量，诸如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以200mg的剂量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以100mg的剂量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的量，诸如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或250mg/天的剂量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以200mg/天的量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以100mg/天的量向患者施用孕酮，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量，诸如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的量，诸如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的量向患者施用诺孕酯，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.09mg/天的量向患者施用诺孕酯，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量，诸如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的量，诸如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、9.9mg/天或10.0mg/天的量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以5.0mg/天的量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以2.5mg/天的量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以1.5mg/天的量向患者施用甲羟孕酮，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量，诸如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。
可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的量，诸如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.5mg/天的量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。在一些实施方案中，以0.25mg/天的量向患者施用屈螺酮，例如，通过口服施用。
在一些实施方案中，反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中，反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯。
在一些实施方案中，反向添加疗法包括约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，和约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，和0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，以及，在同一药物组合物中，0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，以及，在单独的药物组合物中，0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇以及约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、约1.0mg的β17-雌二醇(例如，1.0mg的β17-雌二醇)以及约0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯(例如，0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、1.0mg的β17-雌二醇和0.5mg的炔诺酮乙酸酯。
在一些实施方案中，以上固定剂量组合物以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一个或多个剂量，诸如以每12小时1至10个剂量(例如，每12小时1个剂量、每12小时2个剂量、每12小时3个剂量、每12小时4个剂量、每12小时5个剂量、每12小时6个剂量、每12小时7个剂量、每12小时8个剂量、每12小时9个剂量或每12小时10个剂量)、每24小时1至10个剂量(例如，每24小时1个剂量、每24小时2个剂量、每24小时3个剂量、每24小时4个剂量、每24小时5个剂量、每24小时6个剂量、每24小时7个剂量、每24小时8个剂量、每24小时9个剂量或每24小时10个剂量)、每48小时1至10个剂量(例如，每48小时1个剂量、每48小时2个剂量、每48小时3个剂量、每48小时4个剂量、每48小时5个剂量、每48小时6个剂量、每48小时7个剂量、每48小时8个剂量、每48小时9个剂量或每48小时10个剂量)、每72小时1至10个剂量(例如，每72小时1个剂量、每72小时2个剂量、每72小时3个剂量、每72小时4个剂量、每72小时5个剂量、每72小时6个剂量、每72小时7个剂量、每72小时8个剂量、每72小时9个剂量或每72小时10个剂量)、每周1至10个剂量(例如，每周1个剂量、每周2个剂量、每周3个剂量、每周4个剂量、每周5个剂量、每周6个剂量、每周7个剂量、每周8个剂量、每周9个剂量或每周10个剂量)或每月1至60个剂量(例如，每月30至60个剂量，诸如每日1次、每日2次、每日3次、每日4次、每日5次、每日6次、每日7次、每日8次、每日9次、每日10次、每周7次、每周8次、每周9次、每周10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等施用给患者。在一些实施方案中，以上固定剂量组合物每日一次施用给患者。
在一些实施方案中，反向添加疗法包括约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，和约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，和0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，以及，在同一药物组合物中，0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。在一些实施方案中，反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇，例如，经口施用，以及，在单独的药物组合物中，0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，例如，经口施用。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇以及约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、约0.5mg的β17-雌二醇(例如，0.5mg的β17-雌二醇)以及约0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯(例如，0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂以固定剂量组合物的形式施用给患者，所述组合物含有GnRH拮抗剂(例如，以约100mg或约200mg的式(I)至(VI)中任一个的化合物的量)、0.5mg的β17-雌二醇和0.1mg的炔诺酮乙酸酯。
在本公开的任何前述方面的一些实施方案中，患者是约18岁至约48岁的绝经前女性，诸如18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48岁的患者。
在一些实施方案中，已经确定患者在第一和/或第二治疗期开始之前表现出约20IU/L或更低的FSH血清浓度，诸如约5IU/L至约20IU/L的FSH血清浓度(例如，约5IU/L、6IU/L、7IU/L、8IU/L、9IU/L、10IU/L、11IU/L、12IU/L、13IU/L、14IU/L、15IU/L、16IU/L、17IU/L、18IU/L、19IU/L或20IU/L的FSH血清浓度)。
在一些实施方案中，已经确定患者在第一和/或第二治疗期开始之前表现出至少2cm的直肠(II型)和/或阴道(III型)子宫内膜异位症结节。可例如通过磁共振成像(MRI)来评估II型和/或III型子宫内膜异位症结节的长度。
在一些实施方案中，已经确定患者在第一和/或第二治疗期开始之前表现出约12mm或更宽的结合带宽度，诸如在第一和/或第二治疗期开始之前表现出约12mm至约20mm或更宽的结合带宽度(例如，约12mm至约20mm、约12mm至约19mm、约12mm至约18mm、约12mm至约17mm、约12mm至约16mm、约12mm至约15mm、约12mm至约14mm或更宽的结合带宽度)。可例如通过MRI来评估结合带宽度。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，在开始用GnRH拮抗剂治疗之前，患者已经被施用选择性孕酮受体调节剂(SPRM)诸如醋酸乌利司他(UPA)(例如，并且对其没有反应)。在一些实施方案中，在开始用GnRH拮抗剂治疗之前，已经在持续时间为例如约1周至约6个月的治疗期的过程中(例如，在持续时间为约1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的治疗期的过程中)以每个剂量约1mg至约10mg的量(例如，以每个剂量约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量)向患者定期施用SPRM，诸如UPA。在一些实施方案中，在开始用GnRH拮抗剂治疗之前，已经以每天总共约1mg至约10mg(例如，每天总共约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)的一个或多个剂量(例如，以每天单个剂量)向患者施用SPRM，诸如UPA。在一些实施方案中，患者对使用SPRM的治疗没有反应。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出FSH、LH和/或E2血清浓度的降低。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现LH、FSH和/或E2血清浓度的降低。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫出血的减少。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现性交疼痛的减轻。例如，如本文所述，可通过碱性血红素方法来评估子宫出血的减少。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出绝经。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现绝经。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节体积的减小。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节体积的减小。可例如通过MRI和/或TVUS来评估一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节体积的减小。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累的减轻。可例如通过MRI来评估一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出盆腔疼痛的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现盆腔疼痛的减轻。可通过改良的Biberoglu和Behrman(mB&B)评分、数字分级量表(NRS)评分或口述分级量表(VRS)评分来评估盆腔疼痛的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出痛经的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现痛经的减轻。可通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分来评估痛经的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出性交疼痛的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现性交疼痛的减轻。可通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分来评估性交疼痛的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出大便困难的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现大便困难的减轻。可通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分来评估大便困难的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫体积的减小。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现子宫体积的减小。可例如通过MRI或经阴道超声(TVUS)来评估子宫体积的减小。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫肌层前区和/或后区的厚度的减少。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现子宫肌层前区和/或后区的厚度的减少。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫压痛的减轻。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现子宫压痛的减轻。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫腺肌病的结合带直径的减少。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现子宫腺肌病的结合带直径的减少。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现EHP-30评分的改善。
在一些实施方案中，在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者表现出积极的患者整体变化印象(PGIC)评分。可在第二治疗期开始后约1天至约36周内，诸如在第二治疗期开始后约1天、2天、3天、4天、4天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内(例如，在第二治疗期开始后约12周至约24周内，诸如在第二治疗期开始后约12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周内)实现积极的PGIC评分。
在一些实施方案中，相对于在第一治疗期之前或期间获得的患者的骨密度的测量值，患者在第二治疗期结束时不表现出大于5％的骨密度降低。在一些实施方案中，相对于在第一治疗期之前或期间获得的患者的骨密度的测量值，患者在第二治疗期结束时不表现出大于4％的BMD降低。在一些实施方案中，相对于在第一治疗期之前或期间获得的患者的骨密度的测量值，患者在第二治疗期结束时不表现出大于3％的BMD降低。在一些实施方案中，相对于在第一治疗期之前或期间获得的患者的骨密度的测量值，患者在第二治疗期结束时不表现出大于2％的BMD降低。在一些实施方案中，相对于在第一治疗期之前或期间获得的患者的骨密度的测量值，患者在第二治疗期结束时不表现出大于1％的BMD降低。
可与本公开的方法结合使用的用于评估BMD的技术包括例如双能X射线吸收法，诸如在患者的脊柱和/或股骨中进行评估。在一些实施方案中，通过将在施用GnRH拮抗剂之后从患者中分离的样品中的骨特异性碱性磷酸酶(BAP)浓度与在所述施用之前从患者中分离的样品中的BAP浓度相比较来评估BMD。在一些实施方案中，通过将在施用GnRH拮抗剂之后从患者中分离的样品中的脱氧吡啶啉(DPD)浓度与在所述施用之前从患者中分离的样品中的DPD浓度相比较来评估BMD。在一些实施方案中，通过将在施用GnRH拮抗剂之后从患者中分离的样品中的I型胶原C末端端肽(CTX)浓度与在所述施用之前从患者中分离的样品中的CTX浓度相比较来评估BMD。在一些实施方案中，通过将在施用GnRH拮抗剂之后从患者中分离的样品中的1型前胶原N末端肽(P1NP)浓度与在所述施用之前从患者中分离的样品中的P1NP浓度相比较来评估BMD。
在另一方面，本公开的特征在于一种试剂盒，其含有GnRH拮抗剂，诸如本公开的任何上述方面或实施方案的GnRH拮抗剂。试剂盒还可含有包装插页，诸如指示试剂盒使用者根据本公开的任何前述方面或实施方案的方法向患者施用GnRH拮抗剂的包装插页。在一些实施方案中，包含在试剂盒中的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，环A是由式(IIa)表示的噻吩环
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，m为1。
在式(I)或(IIa)的一些实施方案中，环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
在式(I)、(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，n为2。
在式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIIa)至(IIIg)中任一个的一些实施方案中，环B由选自由以下组成的组的式表示：
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，U为单键。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，X是由-O-L-Y表示的基团。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，L为亚甲基。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个或(IVa)至(IVc)中任一个的一些实施方案中，Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)至(IIIg)中任一个、(IVa)至(IVc)中任一个或(V)的一些实施方案中，Y是由式(Va)表示的取代的苯环
在一些实施方案中，化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在一些实施方案中，化合物由式(Ib)表示
在一些实施方案中，化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是由式(VI)表示的化合物的胆碱盐，即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐处于结晶状态。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射(XRPD)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm和约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。
在一些实施方案中，胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态(NMR)峰。
在一些实施方案中，包含在试剂盒中的GnRH拮抗剂是由式(VII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、羟基或烷氧基，或者R1a和R1b合在一起以形成-OCH2O-或-OCH2CH2-；
R2a和R2b相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基或-SO2CH3；
R3为氢或甲基；
R4为苯基或C3-7烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
R6为-COOH或酸等排体；并且
X为任选地被1至3个C1-6烷基取代的C1-6烷二基。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物的钠盐，由以下式(IX)表示。
在一些实施方案中，包含在试剂盒中的GnRH拮抗剂是由式(X)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢原子、任选取代的芳基(诸如可具有1至5个选自以下的取代基的芳基：卤素、硝基、氰基、氨基、可被酯化或酰胺化的羧基、亚烷基二氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
Rb为任选取代的含氮杂环基；
Rc为任选取代的氨基；
Rd为任选取代的芳基；
p为0至3的整数；并且
q为0至3的整数。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由式(XI)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基；
R2为：(1)C1-6烷基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)羟基、(2′)C1-4烷氧基、(3′)C1-4烷氧基-羰基、(4′)二-C1-4烷基-氨基甲酰基、(5′)5至7元含氮杂环基、(6′)C1-4烷基-羰基和(7′)卤素；(2)C3-8环烷基，其可具有：(1′)羟基或(2′)一-C1-4烷基-羰基氨基；(3)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)羟基、(3′)C1-4烷基和(4′)C1-4烷氧基；(4)苯基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)C1-4烷氧基-C1-4烷基、(3′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基和(5′)一-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基；或(5)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为：(1)氢；(2)C1-4烷氧基；(3)C6-10芳基；(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰基氨基；(5)羟基；或(6)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)氧代基、(2′)C1-4烷基、(3′)羟基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基-羰基、(5′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6′)C1-4烷基磺酰基；并且
n为1至4的整数；
任选地，条件是当R2为可具有取代基的苯基时，R4为可具有选自由以下组成的组的取代基的5至7元含氮杂环基：(1)氧代基、(2)羟基-C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基-羰基、(4)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由以下式(XII)表示的化合物。
在一些实施方案中，包含在试剂盒中的GnRH拮抗剂是由式(XIII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、烷氧基、羧基、任选取代的酰基-O-、任选取代的酰基、取代基-S(O)n101-(其中n101为0至2的整数)、H-S(O)n101-、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的氨基，并且选自由R1、R2、R3和R4组成的组的两个相邻基团可组合形成芳基或碳环(例如，环烯基)基团；
R5和R6相同或不同并且各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烃和任选取代的氨基，
X1和X2相同或不同并且各自独立地选自N、S和O；
A和B相同或不同并且各自独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂环基，并且
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C和N；任选地，条件是1)当X1和X2各自为S或O时，对应的R5和R6中的一个或两个不存在；和/或2)当Z1、Z2、Z3和/或Z4中的一个至四个为N时，对应的R1、R2、R3和/或R4不存在。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由以下式(XIV)表示的化合物。
在一些实施方案中，包含在试剂盒中的GnRH拮抗剂是SKI2670或BAY-784或其变体或衍生物。
定义
如本文所用，术语“约”是指在所述值的上下10％以内的值。例如，“约5mg”的值是指4.5mg至5.5mg的量。
如本文所用，术语“异常子宫出血”是指在患者月经周期期间的不适当时间发生的子宫失血或以超过典型月经失血的量发生的子宫失血，诸如“重度月经失血”和“月经过多”，它们是指每个月经周期80ml或更多(例如，80ml、90ml、100ml、110ml、120ml、130ml、140ml、150ml、160ml、170ml、180ml、190ml、200ml或更多)的月经失血(The MenorrhagiaResearch Group.Quantification of menstrual blood loss.The Obstetrician&Gynaecologist 6:88-92(2004))。
如本文所用，术语“反向添加疗法”是指在治疗方案，诸如使用GnRH拮抗剂(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐，如本文所述)进行的治疗期间施用雌激素，以便抵消否则可与雌二醇的过度抑制相关的副作用。此类副作用可包括，例如，骨密度(BMD)的降低。患者的BMD可通过双能X-射线吸收法，例如在患者的脊柱或股骨中进行评估。可根据本文所述的方法向患者施用反向添加疗法，以便缓解由GnRH拮抗剂的施用造成的BMD的降低。例如，可向正在进行GnRH拮抗剂疗法的患者施用反向添加疗法，使得患者不表现出大于5％(例如，不大于5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更少)的BMD降低。反向添加疗法可包括为β17-雌二醇、乙炔雌激素或结合雌激素(诸如马结合雌激素)形式的雌激素，并且还可包括一种或多种另外的剂，诸如孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯，以及其他孕激素，诸如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮)。反向添加疗法可被配制用于口服施用，诸如以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式。反向添加疗法的特征可在于共制剂，其含有雌激素(例如，为β17-雌二醇的形式)和另外的剂，诸如孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)。例如，反向添加疗法可以含有雌激素(例如，为β17-雌二醇的形式)和孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)的单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式施用给患者。在一些实施方案中，反向添加疗法作为含有GnRH拮抗剂、雌激素和一种或多种另外的剂(诸如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形式施用。例如，反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如，为E2的形式)和孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)的固定剂量组合以单一药物组合物(诸如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。
如本文所用，“施用”给患者(诸如患有本文所述的雌激素依赖性疾病的患者)的化合物(诸如GnRH拮抗剂、雌激素或孕激素等)可以静电中性和/或非电离形式(例如，以中性羧酸、中性胺等的形式)和/或以药学上可接受的盐的形式施用，特别是如果化合物含有在生理pH下容易电离的取代基。例如，可将含有羧酸取代基的化合物以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以含有药学上可接受的阳离子的羧酸盐的形式施用给患者(例如，罹患本文所述的雌激素依赖性疾病的患者)。类似地，可将含有胺取代基的化合物以中性不带电荷的胺的形式和/或以含有药学上可接受的阴离子的铵盐的形式施用给患者。
例如，如本文所用，可将本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有羧酸取代基的任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶化合物)以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子的盐)的形式“施用”给患者。因此，如本文所用，可将式3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子的盐)的形式“施用”给患者。例如，可将式3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以胆碱盐(即，含有对应的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸根阴离子和胆碱阳离子的盐)的形式“施用”给患者。
例如，如本文所用，可将本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有羧酸取代基的任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物)以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子的盐)的形式“施用”给患者。因此，如本文所用，可将式4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸根阴离子和药学上可接受的阳离子的盐)的形式“施用”给患者。例如，可将式4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的羧酸的形式和/或以钠盐(即，含有对应的4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸根阴离子和钠阳离子的盐)的形式“施用”给患者。
例如，如本文所用，可将本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有胺取代基的任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶化合物)以中性不带电荷的胺的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的铵阳离子和药学上可接受的阴离子的盐)的形式“施用”给患者。因此，如本文所用，可将式N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的胺的形式和/或以药学上可接受的盐(例如，含有对应的质子化的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲阳离子和药学上可接受的阴离子的盐)的形式“施用”给患者。例如，可将式N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲的GnRH拮抗剂以中性不带电荷的胺的形式和/或以氯盐(即，含有对应的质子化的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲阳离子和氯离子的盐)的形式“施用”给患者。
如本文所用，可将以所述量(例如，每个剂量、每天、每周、每月等)“施用”给患者(例如，患有本文所述的雌激素依赖性疾病的患者)的化合物(诸如GnRH拮抗剂、雌激素或孕激素等)以化合物的静电中性和/或非离子形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐的等效量施用给患者。如本文所用，与化合物的所述量“等效”的化合物的药学上可接受的盐的量是含有与化合物的所述量所含有的化合物的摩尔量相同的摩尔量的药学上可接受的盐的量。使用本领域已知的标准化学计量计算，可以容易地计算与化合物的所述量“等效”的化合物的药学上可接受的盐的量。
因此，如本文所用，可将以所述量(例如，每个剂量、每天、每周、每月等)“施用”给患者的本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有羧酸取代基的任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶化合物)以化合物的静电中性和/或非离子的所述量或以化合物的药学上可接受的盐的等效量施用给患者。例如，可将以所述量“施用”给患者的含有羧酸取代基的任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶化合物(诸如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子诸如胆碱阳离子的盐)的等效量施用给患者。因此，可将以所述量，诸如25mg至400mg(例如，25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg或400mg)的所述量“施用”给患者的含有羧酸取代基的任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶化合物(诸如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸根阴离子和药学上可接受的阳离子诸如胆碱阳离子的盐)的等效量施用给患者。
因此，如本文所用，可将以所述量(例如，每个剂量、每天、每周、每月等)“施用”给患者的本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有羧酸取代基的任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物)以化合物的静电中性和/或非离子形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐的等效量施用给患者。例如，可将以所述量“施用”给患者的含有羧酸取代基的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物(诸如4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸根阴离子和药学上可接受的阳离子诸如钠阳离子的盐)的等效量施用给患者。因此，可将以所述量，诸如50mg至650mg(例如，50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg、480mg、481mg、482mg、483mg、484mg、485mg、486mg、487mg、488mg、489mg、490mg、491mg、492mg、493mg、494mg、495mg、496mg、497mg、498mg、499mg、500mg、501mg、502mg、503mg、504mg、505mg、506mg、507mg、508mg、509mg、510mg、511mg、512mg、513mg、514mg、515mg、516mg、517mg、518mg、519mg、520mg、521mg、522mg、523mg、524mg、525mg、526mg、527mg、528mg、529mg、530mg、531mg、532mg、533mg、534mg、535mg、536mg、537mg、538mg、539mg、540mg、541mg、542mg、543mg、544mg、545mg、546mg、547mg、548mg、549mg、550mg、551mg、552mg、553mg、554mg、555mg、556mg、557mg、558mg、559mg、560mg、561mg、562mg、563mg、564mg、565mg、566mg、567mg、568mg、569mg、570mg、571mg、572mg、573mg、574mg、575mg、576mg、577mg、578mg、579mg、580mg、581mg、582mg、583mg、584mg、585mg、586mg、587mg、588mg、589mg、590mg、591mg、592mg、593mg、594mg、595mg、596mg、597mg、598mg、599mg、600mg、601mg、602mg、603mg、604mg、605mg、606mg、607mg、608mg、609mg、610mg、611mg、612mg、613mg、614mg、615mg、616mg、617mg、618mg、619mg、620mg、621mg、622mg、623mg、624mg、625mg、626mg、627mg、628mg、629mg、630mg、631mg、632mg、633mg、634mg、635mg、636mg、637mg、638mg、639mg、640mg、641mg、642mg、643mg、644mg、645mg、646mg、647mg、648mg、649mg或650mg)的所述量“施用”给患者的含有羧基取代基的任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物(诸如4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸根阴离子和药学上可接受的阳离子诸如钠阳离子的盐)的等效量施用给患者。
因此，如本文所用，可将以所述量(例如，每个剂量、每天、每周、每月等)“施用”给患者的本公开的GnRH拮抗剂(诸如含有胺取代基的任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶化合物)以化合物的静电中性和/或非离子形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐的等效量施用给患者。例如，可将以所述量“施用”给患者的含有胺取代基的任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶化合物(诸如N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的质子化的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲阳离子和药学上可接受的阴离子诸如氯离子的盐)的等效量施用给患者。因此，可将以所述量，诸如10mg至60mg(例如，10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg或60mg)的所述量“施用”于患者的含有胺取代基的任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶化合物(诸如N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲)以化合物的中性不带电荷的形式的所述量或以化合物的药学上可接受的盐(例如，含有对应的质子化的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲阳离子和药学上可接受的阴离子诸如氯离子的盐)的等效量施用给患者。
如本文所用，术语“亲和力”是指两个分子，诸如配体与受体之间的结合相互作用的强度。如本文所用，术语“Ki”意图指对于特定感兴趣的分子而言拮抗剂的抑制常数，并且可以表示为摩尔浓度(M)。可例如使用本领域建立的方法来确定拮抗剂-靶标相互作用的Ki值。可用于确定对于分子靶标而言拮抗剂的Ki的方法包括竞争性结合实验，例如，如US 9,040,693中所述。如本文所用，术语“Kd”意图指解离常数，其可以例如，由两个分子解离的速率常数(kd)与两个分子缔合的速率常数(ka)的比率获得，并且表示为摩尔浓度(M)。可例如使用本领域建立的方法来确定受体-配体相互作用的Kd值。可用于确定受体-配体相互作用的Kd的方法包括表面等离子体共振，例如，通过使用生物传感器系统，诸如
系统。
如本文所用，术语“闭经”是指在女性患者，诸如根据本文所述的给药方案正在进行GnRH拮抗剂治疗的女性人类患者体内不存在或几乎不存在子宫失血。因此，闭经是月经失血减少的临床指示，诸如罹患雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症(诸如直肠阴道子宫内膜异位症)和子宫腺肌病以及本文所述的其他疾病)并根据本文所述的给药方案正在进行GnRH拮抗剂治疗的患者的月经失血减少的临床指标。
如本文所用，术语“效益”和“反应”在正在进行用于治疗本文所述的雌激素依赖性疾病的疗法的受试者的上下文中可互换使用。这些术语是指受试者的病状的任何临床改善。例如，在施用了用于治疗子宫肌瘤(本文所述的雌激素依赖性疾病之一)的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的受试者的上下文中，临床效益包括但不限于：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个子宫肌瘤的体积减小；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减少；以及(ix)如例如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的患者整体变化印象(PGIC)评分所确定的患者的整体健康的改善。
类似地，在施用了用于治疗子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)的GnRH拮抗剂的受试者的上下文中，示例性临床效益包括但不限于：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个子宫内膜异位症结节(例如，一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节)的体积减小；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累减轻；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；以及(x)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的EHP-30评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的PGIC评分所确定的患者的整体健康的改善。
在施用了用于治疗本文所述的另一种雌激素依赖性疾病子宫腺肌病的GnRH拮抗剂的受试者的上下文中，示例性临床效益包括但不限于：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫体积减小；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫肌层的前区和/或后区的厚度减少；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫压痛减轻；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(x)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；(xi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫腺肌病的结合带的直径减少；以及(xii)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的EHP-30评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的PGIC评分所确定的患者的整体健康的改善。
如本文所用，术语“Biberoglu和Behrman量表”或“B&B量表”或其改良，诸如“改良的Biberoglu和Behrman量表”，是指可用于指示罹患雌激素依赖性疾病诸如子宫内膜异位症等的患者所经历的一种或多种症状的严重程度的多点量表。B&B评分可通过以语言方式提示患者指出正在经历的生活功能或质量的程度进行评估。B&B评分可用于，例如，评估诸如痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、盆腔压痛和硬结等症状的严重程度。确定B&B评分的方法详细描述于例如Biberoglu和Behrman，Am.J.Obstet.Gynecol.139:645(1981)中。
如本文所用，术语“结晶(crystalline)”或“晶型(crystalline form)”意指具有为原子、离子、分子或分子组装体的规则三维阵列的物理状态。晶型具有被称为不对称单元的构件(building block)的晶格阵列，其根据明确定义的对称性排列成在三个维度重复的晶胞。相比之下，术语“无定形(amorphous)”或“无定形形式(amorphous form)”是指无组织的(无序的)结构。可通过示例性技术(诸如X射线衍射、偏振光显微镜和/或差示扫描量热法)来确定治疗性化合物的物理状态。
如本文所用，术语“剂量”是指在特定时刻施用给受试者以治疗病症或病状，诸如治疗本文所述的雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症诸如直肠阴道子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤)或减轻所述疾病的一种或多种症状的治疗剂(诸如本文所述的GnRH拮抗剂)的量。如本文所定义的，如本文所述的治疗剂可以在治疗期的过程中以单剂量或多剂量施用。在每种情况下，可使用治疗剂的一种或多种“单位剂型”(所述术语是指含有治疗剂的一种或多种离散组合物，它们共同构成所述剂的单剂量)来施用治疗剂。例如，可使用例如治疗剂的两个100mg单位剂型的来施用治疗剂的200mg的单剂量。单位剂型可以是例如固体单位剂型，诸如片剂或胶囊等。
如本文所用，术语“双能X-射线吸收法”(DEXA)是指测量患者(例如，人类患者)的骨密度的光谱法，其中朝向患者的目标骨发射两个不同频率的X-射线辐射。随后可以将所发射辐射的吸收与目标骨内的骨密度的测量相关联。使用DEXA确定骨密度的方法详细描述于例如，Mazess等人，American Journal of Clinical Nutrition 51:1106-1112(1990)中。
如本文所用，术语“内源性”描述天然存在于特定生物体(例如，人)中或生物体内的特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人细胞)中的分子(例如，多肽、核酸或辅因子)。
如本文所用，术语“子宫内膜异位症健康量表-30”或“EHP-30”是指可用于评价罹患雌激素依赖性疾病诸如子宫内膜异位症等的患者的生活质量的调查表。由此调查表获得的评分(即“EHP-30评分”)可提供患者的疼痛程度、控制感和无力感、情绪健康、社会支持和/或自我形象的指示。本领域已知的可用于执行EHP-30调查表的示例性方法和用于解释从其获得的评分的程序描述于，例如，Renouvel等人，Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction 38:404-410(2009)中，所述文献的公开内容以引用方式并入本文，因为它涉及用于进行和评价EHP-30调查表的方法。
如本文所用，术语“雌激素依赖性疾病”是指由过量、不适当或不受调节的雌激素(例如，β17-雌二醇)产生和/或对雌激素的异常生理反应而加剧或引起的疾病或病状。雌激素依赖性疾病包括由循环β17-雌二醇水平大于例如约60pg/ml而加剧或引起的那些疾病。此类疾病的实例包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和子宫腺肌病。雌激素依赖性疾病的另外的实例包括但不限于良性前列腺增生症、性早熟、经前期综合征、多囊卵巢综合征、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、痤疮、秃顶和肠易激综合征等。
如本文所用，术语“外源性”描述不天然存在于特定生物体(例如，人)中或生物体内的特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人细胞)中的分子(例如，多肽、核酸或辅因子)。外源性材料包括由外部来源提供至生物体或提供至从其中提取的培养物质的那些材料。
如本文所用，术语“促性腺激素释放激素拮抗剂”或“GnRH拮抗剂”是指特异性结合GnRH受体并能够抑制受体信号传导，例如，使得一种或多种促性腺激素释放激素(诸如促卵泡激素和促黄体激素)的释放被抑制的化合物。用于与本文所述的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂包括噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物和变体，诸如在美国专利号9,040,693中描述的那些，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。示例性GnRH拮抗剂包括3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐，例如，如美国专利号9,169,266中所述，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可与本文所述的组合物和方法结合使用的GnRH拮抗剂的另外的实例包括任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，诸如4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(也称为噁拉戈利)或其羧酸缀合物，以及在美国专利号7,056,927中描述的相关化合物，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可与本文所述的组合物和方法结合使用的GnRH拮抗剂的另外的实例包括任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶衍生物，诸如N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲(也称为瑞卢戈利)或其药学上可接受的盐，以及在美国专利号7,300,935中描述的相关化合物，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可与本文所述的组合物和方法结合使用的GnRH拮抗剂的另外的实例包括任选取代的丙烷-1,3-二酮衍生物，诸如(2R)-N-{5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯-1-磺酰基}-2-羟基丙脒(也称为奥匹戈利或ASP-1707)，以及在美国专利号6,960,591中描述的相关化合物，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“IC50”是指将参考激动剂的功效或生物靶标的组成型活性降低50％的物质(拮抗剂)的浓度，例如，如在竞争性配体结合测定中所测量的。示例性的竞争性配体结合测定包括竞争性放射性配体结合测定、竞争性酶联免疫吸附测定(ELISA)和基于荧光各向异性的测定(fluorescence anisotropy-based assay)，以及本领域已知的其他测定。
如本文在GnRH拮抗剂和反向添加疗法的上下文中所用，术语“组合”是指施用GnRH拮抗剂和一种或多种反向添加疗法剂，使得在患者的血液中仍存在可检测浓度的早施用的这些物质时，向患者提供后施用的这些物质。对于待彼此“组合”施用的这些物质，GnRH拮抗剂和反向添加疗法不需要在完全相同的时刻施用。
如本文所用，术语“月经周期”是指女性，诸如人类女性中与生育能力相关的生理变化的重复周期。虽然周期长度在妇女间可变化，但是28天通常被认为代表人类女性的平均排卵周期。
如本文所用，术语“数字分级评分”(NRS)是指指示患者(诸如患有本文所述的雌激素依赖性疾病的患者)所经历的疼痛的程度的0-10的11点数值量表之内的评分。例如，评分0可指示患者没有经历疼痛，而评分1-3可指示患者正在经历轻度疼痛。评分4-6可指示患者正在经历中度疼痛，并且评分7-10可指示患者正在经历重度疼痛。通常，为了确定NRS评分，要求患者指出目前正在经历的疼痛的水平，以及在最强烈和最不强烈时经历的疼痛的水平。用于确定NRS的方法详细描述于例如McCaffery等人，Pain:Clinical Manual forNursing Practice.Baltimore(1993)中，所述文献的公开内容通过引用方式并入本文，因为它涉及用于获得和评价MRS的方法。
如本文所用，术语“药物组合物”意指含有待施用给患者，诸如哺乳动物，例如人，以便预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病状(诸如早产或痛经)的治疗性化合物的混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适于与患者，诸如哺乳动物(例如，人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症的与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文在施用治疗剂的上下文中所用，术语“定期”是指在治疗期的过程中两次或更多次施用剂(例如，每天、每周、每月或每年两次或更多次)。
如本文所用，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时的“骨密度降低”是指相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时至少0.1％的骨密度降低(例如，0.1％至5％的骨密度降低，诸如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％或5％的骨密度降低)。在本公开的一些实施方案中，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时的骨密度降低为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1％、至少1.1％、至少1.2％、至少1.3％、至少1.4％、至少1.5％、至少1.6％、至少1.7％、至少1.8％、至少1.9％、至少2％、至少2.1％、至少2.2％、至少2.3％、至少2.4％、至少2.5％、至少2.6％、至少2.7％、至少2.8％、至少2.9％、至少3％、至少3.1％、至少3.2％、至少3.3％、至少3.4％、至少3.5％、至少3.6％、至少3.7％、至少3.8％、至少3.9％、至少4％、至少4.1％、至少4.2％、至少4.3％、至少4.4％、至少4.5％、至少4.6％、至少4.7％、至少4.8％、至少4.9％或至少5％的降低。
在本公开的一些实施方案中，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时的骨密度降低为0.1％至5％、0.1％至4.5％、0.1％至4％、0.1％至3.5％、0.1％至3％、0.1％至2.5％、0.1％至2％、0.1％至1.5％、0.1％至1％或0.1％至0.5％的降低。
在本公开的一些实施方案中，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时的骨密度降低为0.5％至5％、0.5％至4.5％、0.5％至4％、0.5％至3.5％、0.5％至3％、0.5％至2.5％、0.5％至2％、0.5％至1.5％或0.5％至1％的降低。
在本公开的一些实施方案中，相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，在第一治疗期结束时的骨密度降低为1％至5％、1％至4.5％、1％至4％、1％至3.5％、1％至3％、1％至2.5％、1％至2％或1％至1.5％的降低。
如本文所用，术语“样品”是指从患者中分离的样本(例如，血液、血液组分(例如，血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、组织(例如，胎盘或真皮组织)、胰液、绒毛膜和细胞)。
如本文所用，短语“特异性结合”和“结合”是指确定由例如配体以特定性识别的特定蛋白质在蛋白质和其他生物分子的异质群体中的存在的结合反应。与蛋白质特异性结合的配体(例如，蛋白质、蛋白聚糖或糖胺聚糖)将例如以小于100nM的KD与蛋白质结合。例如，与蛋白质特异性结合的配体可以至多100nM(例如，介于1pM与100nM之间)的KD与蛋白质结合。不表现出对蛋白质或其结构域的特异性结合的配体可对所述特定蛋白质或其结构域表现出大于100nM(例如，大于200nM、300nM、400nM、500nM、600nm、700nM、800nM、900nM、1μM、100μM、500μM或1mM)的KD。多种测定形式可用于确定配体对具体蛋白质的亲和力。例如，固相ELISA测定常规地用于鉴定特异性结合靶蛋白的配体。对于可用于确定特异性蛋白质结合的测定形式和条件的描述，参见，例如，Harlow&Lane,Antibodies,A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Press,New York(1988)和Harlow&Lane,Using Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1999)。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指使用本文所述的组合物和方法接受本文所述的雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病)治疗和/或根据本文所述的方法被诊断为患有这些疾病中的一种或多种的生物体，诸如哺乳动物(例如，人)。患者的实例包括绝经前的女性人类患者。例如，需要根据本文所述的组合物和方法进行治疗的子宫肌瘤患者包括经历重度月经出血(即，每个月经周期失血超过80ml)的那些患者。需要根据本文所述的方法使用GnRH拮抗剂治疗的子宫腺肌病患者的实例包括，例如，在向患者施用GnRH拮抗剂之前被诊断为具有约12mm或更宽的结合带宽度(例如，在向患者施用GnRH拮抗剂之前被诊断为具有约12mm至约20mm、约12mm至约19mm、约12mm至约18mm、约12mm至约17mm、约12mm至约16mm、约12mm至约15mm、约12mm至约14mm或更宽的结合带宽度)的子宫腺肌病患者。需要根据本文所述的方法使用GnRH拮抗剂治疗的子宫内膜异位症患者(例如，直肠阴道子宫内膜异位症患者)的实例包括，例如，在向患者施用GnRH拮抗剂之前表现出至少2cm的直肠(II型)和/或阴道(III型)子宫内膜异位症结节，诸如在向患者施用GnRH拮抗剂之前表现出约2cm至约10cm或更长的直肠(II型)和/或阴道(III型)子宫内膜异位症结节(例如，约2cm至约9cm、约2cm至约8cm、约2cm至约7cm、约2cm至约6cm、约2cm至约5cm、或约2cm至约4cm或更长的直肠(II型)和/或阴道(III型)子宫内膜异位症结节)的直肠阴道子宫内膜异位症患者。
如本文在GnRH拮抗剂的上下文中所用，术语“治疗有效量”是指GnRH拮抗剂的量，当施用给患者(例如，罹患雌激素依赖性疾病的患者)时，所述量能够促进内源性β17-雌二醇水平降低至不太可能触发雌激素依赖性疾病的发作或保持雌激素依赖性疾病的进展的浓度，诸如在循环的血液中小于约60pg/ml的浓度。GnRH拮抗剂的示例性治疗有效量包括例如约50mg至约200mg的由式(I)至(Via)中任一个表示的化合物，以及本文所述的其他剂量量。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗，其中目标是为了防止或减缓(减少)人类患者的不期望的生理学变化或病症，诸如本文所述的雌激素依赖性疾病(包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和子宫腺肌病等)的进展。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻，诸如盆腔疼痛减轻、痛经减轻、性交疼痛减轻、大便困难减轻和子宫出血减少，以及本文所述的其他期望的益处。作为非限制性实例，如果罹患子宫肌瘤的患者诸如女性人类患者表现出(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫失血减少(例如，重度月经失血的消除)；和/或(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经的诱导，则可以考虑使用本文所述的GnRH拮抗剂来治疗所述患者。
类似地，使用本文所述的GnRH拮抗剂成功治疗患有子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)的患者的临床指示包括(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个子宫内膜异位症结节(例如，直肠阴道子宫内膜异位症结节)的体积减小；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累减轻；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫压痛减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；和/或(x)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的EHP-30评分的改善和/或向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的PGIC评分的观察结果所确定的患者的整体健康的改善。
成功治疗患有子宫腺肌病(本文所述的另一种雌激素依赖性疾病)的患者的临床指示包括但不限于：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫体积减小；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫肌层的前区和/或后区的厚度减少；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫压痛减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；(x)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫腺肌病的结合带的直径减少；和/或(xi)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的EHP-30评分的改善和/或向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的PGIC评分的观察结果所确定的患者的整体健康的改善。
如本文所用，术语“治疗期”是指可向患者定期施用治疗剂(诸如本文所述的GnRH拮抗剂)的持续时间。如本文所述的治疗期可具有例如若干天、周或月的持续时间。例如，用于施用噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物(诸如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐)的治疗期可持续约四周至约六周(例如，约28天至约180天、约30天至约175天、约35天至约170天、约40天至约165天、约45天至约160天、约50天至约155天、约55天至约150天、约60天至约145天、约65天至约140天、约70天至约135天、约75天至约130天、约80天至约125天、约85天至约120天或约90天至约115天)。在一些实施方案中，在约八周至约十六周(例如，约60天至约110天、约65天至约105天、约70天至约100天、约75天至约95天、或约80天至约90天)的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约十二周的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约20周至约30周(例如，约140天至约210天、约150天至约100天、约60天至约90天、约65天至约85天或约68天)的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约24周的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。
如本文所用，术语“第一治疗期”、“第二治疗期”等是指治疗期发生的时间顺序。为避免疑义，应理解当在“第一治疗期”的上下文中描述时，“第二治疗期”是在第一治疗期之后。
如本文所用，术语“口述分级评分”(VRS)是指用于指示正在进行针对疾病或病状(诸如本文所述的雌激素依赖性疾病)的疗法或先前已经进行所述疗法的患者正在经历的疼痛的水平的主观性多点量表。VRS可以是五点量表，并且可以通过向患者提出一个或多个问题以便确定患者目前正在经历的疼痛的水平来评估。用于评估VRS的方法在例如，Jensen等人，Journal of Pain and Symptom Management 41:1073-1093(2011)中详细描述，所述文献的公开内容以引用方式并入本文，因为它涉及用于获得和评价VRS的方法。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单环(例如，任选取代的苯基)或多个缩合环(例如，任选取代的萘基)的6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。示例性芳基包括苯基、萘基、菲基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。示例性杂芳基包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基(napthyridinyl)、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吨基、苯并喹啉基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指3至8元杂环烷基，其具有1或多个杂原子，诸如氮原子、氧原子、硫原子等，并且任选地具有1或2个氧代基，诸如吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、硫杂氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、二氧代硫杂氮杂环庚烷基、azokanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
如本文所用，术语“低级烷基”和“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的任选支链烷基部分，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
如本文所用，术语“低级亚烷基”是指具有1至6个碳原子的任选支链亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、二甲基亚乙基、丁基亚甲基、乙基甲基亚甲基、五亚甲基、二乙基亚甲基、二甲基三亚甲基、六亚甲基、二乙基亚乙基等。
如本文所用，术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的任选支链烯基部分，诸如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
如本文所用，术语“低级炔基”是指具有2至6个碳原子的任选支链炔基部分，诸如乙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语“任选稠合的”是指可与环系稠合的环状化学基团，诸如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。可与任选稠合的化学基团稠合的示例性环系包括，例如，吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、萘啶基、蝶啶基、茚满基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
基(oxepinyl)、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、苯并二氢吡喃基等。
如本文所用，术语“任选取代的”是指可具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)化学取代基的化学部分，诸如低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。任选取代的化学部分可含有例如相邻取代基，所述相邻取代基已经经历闭环，诸如邻近官能取代基的闭环，因此形成，例如，通过闭环形成的内酰胺、内酯、环酐、缩醛、硫缩醛或缩醛胺，例如，以生成保护基。
如本文所用，术语“亚磺酰基”是指化学部分“-S(O)-R”，其中R代表，例如，氢、芳基、杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
如本文所用，术语“磺酰基”是指化学部分“-SO2-R”，其中R代表，例如，氢、芳基、杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
本领域技术人员将理解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同的异构形式(例如，立体异构体、几何异构体、互变异构体)和/或同位素形式(例如，其中一个或多个原子已被原子的不同同位素取代，诸如氢取代氘)存在。除非另外指明或从上下文中清楚地看出，否则所描绘的结构应当理解为单独或组合地代表任何此类异构形式或同位素形式。
附图说明
图1是示出用不同量的由式(VI)表示的GnRH拮抗剂治疗的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人类患者中β17-雌二醇(E2)的中位血清浓度的图。如以下实施例1中所述，在24周的过程中，每日一次向患者施用指定量的GnRH拮抗剂。24周后，中断使用GnRH拮抗剂进行治疗。沿x轴的值表示相对于GnRH拮抗剂施用开始评估患者的E2水平的时间。沿y轴的值代表从患者获得的血清样品中E2的浓度，以pg/ml为单位。以50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的量用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对患者进行治疗。在12周后以100mg/天的量向最初用安慰剂(plc)治疗的患者施用GnRH拮抗剂。此外，在12周后，根据患者在12周时的E2水平，为最初施用75mg/天的患者提供更高(100mg/天)或更低(50mg/天)剂量的GnRH拮抗剂。这组患者的E2水平用“75mg(TD)”表示。在治疗期结束时施用75mg的患者用“75mg(FD)”表示。
图2是示出用不同量的由式(VI)表示的GnRH拮抗剂治疗的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人类患者中性交疼痛评分的图。如以下实施例1中所述，在24周的过程中，每日一次向患者施用指定量的GnRH拮抗剂。24周后，中断使用GnRH拮抗剂进行治疗。沿x轴的值表示使用口述分级评分(VRS)评估患者的性交疼痛评分的时间。沿y轴的值代表患者的VRS评分相对于在GnRH拮抗剂治疗(CFB)开始之前获得的患者的VRS评分的基线测量值的平均变化。以50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的量用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对患者进行治疗。在12周后以100mg/天的量向最初用安慰剂(plc)治疗的患者施用GnRH拮抗剂。此外，在12周后，根据患者在12周时的E2水平，为最初施用75mg/天的患者提供更高(100mg/天)或更低(50mg/天)剂量的GnRH拮抗剂。这组患者的E2水平用“75mg(TD)”表示。在治疗期结束时施用75mg的患者用“75mg(FD)”表示。
图3是示出用不同量的由式(VI)表示的GnRH拮抗剂治疗的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人类患者中大便困难评分的图。如以下实施例1中所述，在24周的过程中，每日一次向患者施用指定量的GnRH拮抗剂。24周后，中断使用GnRH拮抗剂进行治疗。沿x轴的值表示使用“数字分级评分”(NRS)评估患者的大便困难评分的时间。沿y轴的值代表患者的NRS评分相对于在GnRH拮抗剂治疗(CFB)开始之前获得的患者的NRS评分的基线测量值的平均变化。以50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的量用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对患者进行治疗。在12周后以100mg/天的量向最初用安慰剂(plc)治疗的患者施用GnRH拮抗剂。此外，在12周后，根据患者在12周时的E2水平，为最初施用75mg/天的患者提供更高(100mg/天)或更低(50mg/天)剂量的GnRH拮抗剂。这组患者的E2水平用“75mg(TD)”表示。在治疗期结束时施用75mg的患者用“75mg(FD)”表示。
图4A至图4D是示出在用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂进行治疗之前和治疗过程中的患者的子宫腺肌病病状的磁共振成像(MRI)结果。如以下实施例3中所述，用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对一组n＝6名罹患子宫腺肌病的女性人类患者进行治疗。作为纵向病例研究的一部分，在开始GnRH拮抗剂疗法之前对特别是其中一名患者进行了广泛监测。在进行用由式(VI)表示的GnRH拮抗剂的治疗之前，首先向此患者施用选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，即醋酸乌利司他(UPA)，以治疗子宫腺肌症。在对使用UPA的治疗没有反应之后，对患者进行了重新评估并施用化合物(VI)。图4A至图4D是在整个纵向病例研究期间对此患者子宫进行的MRI扫描。图4A是示出在开始用UPA治疗之前患者子宫的病状的MRI扫描。图4A示出了子宫增大，伴有弥漫性和播散性子宫腺肌病。图4B是在用以5mg/天的量施用的UPA治疗3个月结束后获得的MRI扫描。图4B示出了恶化的疾病状态，如子宫腺肌病典型的许多出血点所证明。图4B还示出了不对称的异质子宫肌层，伴有多个子宫肌层囊肿，这是异位子宫内膜胰岛扩张的证据。图4C是中断用UPA进行治疗超过一年后获得的MRI扫描。图4C示出了非常大的子宫，具有重度全层子宫腺肌病典型的明确适应症。图4D是用以200mg/天的每日一次剂量施用的由式(VI)表示的GnRH拮抗剂治疗12周后从患者获得的MRI扫描。如图4D所示，在这种治疗方式12周后，患者表现出子宫大小和子宫腺肌病病灶的显著减小。
图5是示出化合物(VI)对根据下文的实施例4所述的程序使用化合物(VI)治疗24周的子宫肌瘤患者的月经出血模式的影响的图。沿y轴的值表示表现出如通过碱性血红素法所评估的小于≤80mL的月经失血以及相对于基线的≥50％的月经失血减少的患者的比例。误差棒表示95％置信区间。
图6是示出化合物(VI)对根据下文的实施例4所述的程序使用化合物(VI)治疗52周的子宫肌瘤患者的月经出血模式的影响的图。沿y轴的值表示表现出如通过碱性血红素法所评估的小于≤80mL的月经失血以及相对于基线的≥50％的月经失血减少的患者的比例。误差棒表示95％置信区间。
图7A和图7B是示出化合物(VI)对根据下文的实施例4所述的程序使用化合物(VI)治疗52周的子宫肌瘤患者的月经出血模式的影响的图。特别地，图7A和图7B示出了化合物(VI)对如在下文的实施例4所述的PRIMROSE 1和PRIMROSE 2试验期间的各个时间点评估的月经失血的影响。沿y轴的值表示月经失血的平均从基线的变化(CFB)。误差棒表示95％置信区间。
图8A和图8B是示出化合物(VI)对根据下文的实施例4所述的程序使用化合物(VI)治疗24周的子宫肌瘤患者的疼痛水平的影响的图。特别地，图8A和图8B示出化合物(VI)对如在PRIMROSE 1和PRIMROSE 2试验期间的各个时间点通过口述分级评分(VRS)评估的疼痛的影响。沿y轴的值表示疼痛评分的平均从基线的变化(CFB)(图8A)和在治疗24周之后具有1或更低的评分的患者的比例(图8B)。
图9是示出化合物(VI)对根据下文的实施例4所述的程序使用化合物(VI)治疗24周和52周的子宫肌瘤患者的骨密度水平的影响的图。骨密度在腰椎中进行评估。沿y轴的值表示在实施例4所述的整个PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究中骨密度的平均从基线的变化(CFB)。
具体实施方式
本公开的组合物和方法可用于治疗多种雌激素依赖性病症，包括子宫肌瘤和子宫内膜异位症等。例如，使用本文所述的组合物和方法，可向患者诸如女性人类患者施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，以便不仅治疗雌激素依赖性病变的原因，而且减轻与这些病状相关的一种或多种症状。由升高的雌激素产生引起的并且可使用本文所述的组合物和方法治疗的示例性疾病包括但不限于子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和子宫腺肌病等。
可用于治疗如本文所述的雌激素依赖性病症的GnRH拮抗剂包括任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物，诸如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐。可用于与本公开的组合物和方法结合使用的其他GnRH拮抗剂包括任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，诸如4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(也称为噁拉戈利)或其羧酸缀合物。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶衍生物，诸如N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲(也称为瑞卢戈利)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是任选取代的丙烷-1,3-二酮衍生物，诸如(2R)-N-{5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯-1-磺酰基}-2-羟基丙脒，也称为奥匹戈利或ASP-1707。可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括SKI2670和BAY-784，以及它们的衍生物和变体等。
雌激素依赖性疾病，诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和子宫腺肌病以及本文所述的其他疾病，可由超过约60pg/ml的β17雌二醇(E2)的循环浓度实现。使用本文所述的组合物和方法，可向患者施用GnRH拮抗剂以便将E2产生抑制到健康水平，诸如10pg/ml至约60pg/ml的浓度，以纠正疾病的潜在生理原因并减轻与其相关的一种或多种症状。然而，内源性E2的过度耗尽(例如，耗尽至小于约10pg/ml的水平)可能导致不期望的副作用，诸如骨密度降低。
本公开部分基于令人惊讶的观察结果，即施用GnRH拮抗剂，诸如任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐)，实现了雌激素依赖性疾病症状的持续减轻，即使在停止施用GnRH拮抗剂之后也是如此。这使得能够暂时暂停施用GnRH拮抗剂，以便允许例如在骨密度降低的情况下补充患者的血清E2浓度，同时保持对雌激素依赖性疾病症状的缓解作用。在一些实施方案中，一旦患者的骨密度增加，就重新开始施用GnRH拮抗剂。
在一些实施方案中，除了(或作为替代方案)暂时暂停GnRH拮抗剂治疗之外，如果发生骨密度降低，则可向罹患雌激素依赖性疾病的患者施用减少剂量的GnRH拮抗剂。本公开还提供了给药方案，在所述给药方案中，向患者施用不是任选取代的噻吩并[3,4d]嘧啶(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐)的GnRH拮抗剂并随后用此种化合物进行治疗，鉴于例如此种化合物即使在其施用中断后也能维持疾病症状减轻的有益能力。
以下部分提供了对可与本公开的组合物和方法结合使用的GnRH拮抗剂和其他剂的详细描述，以及对可使用这些治疗剂治疗的各种雌激素依赖性疾病的描述。
GnRH拮抗剂
噻吩并[3,4d]嘧啶
用于与本文所述的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂包括噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物和变体，诸如在美国专利号9,040,693中描述的那些，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。示例性GnRH拮抗剂包括由式(I)表示的那些GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，环A是由式(IIa)表示的噻吩环
在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。例如，环A可以是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
每个RA可独立地为，例如，卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。在一些实施方案中，每个RA为COOH或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，环B为任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。例如，环B可由选自由以下组成的组的式表示：
在一些实施方案中，n为1或2。例如，在一些实施方案中，n为1。环B可以，例如，由选自由以下组成的组的式表示：
在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。例如，每个RB可独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，U为单键。X可以是，例如，由-O-L-Y表示的基团。L可以是，例如，亚甲基。在一些实施方案中，Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
在一些实施方案中，Y是由式(Va)表示的取代的苯环
例如，可用于治疗本文所述的子宫内膜生长病症的GnRH拮抗剂包括下表1所述的那些噻吩并[3,4d]嘧啶化合物。这些化合物的合成和表征在例如美国专利号9,040,693中进行了报道，所述专利以引用方式并入本文。
表1.可用于治疗雌激素依赖性疾病的示例性噻吩并[3,4d]嘧啶GnRH拮抗剂
例如，GnRH拮抗剂可以是3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐。所述盐可以是例如由以下式(VIa)表示的胆碱盐。
化合物(VI)及其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐(化合物(VIa))，可以例如使用WO 2014/042176中描述的方法合成，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可用于制备化合物(VI)及其胆碱盐的示例性合成方案在以下方案1中示出。
方案1.化合物(VI)及其胆碱盐的示例性制备
其中R1和R2各自独立地为C1-6烷氧基；LG是离核性离去基团，诸如氯或溴等；R3代表任选的取代基，诸如卤素、酰基、C1-6烷基或硝基取代基；DMAP表示N-二甲基氨基吡啶；并且TEA表示三甲胺。
结晶化合物(VIa)已经通过光谱法进行表征，例如，在美国专利号9,169,266中，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。前述晶型已经显示在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射峰。另外，此晶型表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm以及约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。此晶型还表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态NMR峰。
化合物(VI)以及其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐，对人GnRH受体表现出高亲和力(27.4nM)。使用本文所述的组合物和方法，可以向呈现出或已被诊断为患有雌激素依赖性疾病(例如，子宫肌瘤、子宫内膜异位症诸如直肠阴道子宫内膜异位症和/或子宫腺肌病以及本文所述的其他疾病)的患者施用式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐，以治疗疾病或减轻疾病的一种或多种症状。化合物(VI)及其药学上可接受的盐诸如其胆碱盐的示例性剂量包括每日25mg至500mg的剂量，诸如每天100mg和每天200mg的剂量。下文提供了另外的给药信息。
3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括任选取代的3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，诸如由式(VII)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、羟基或烷氧基，或者R1a和R1b合在一起以形成-OCH2O-或-OCH2CH2-；
R2a和R2b相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基或-SO2CH3；
R3为氢或甲基；
R4为苯基或C3-7烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
R6为-COOH或酸等排体；并且
X为任选地被1至3个C1-6烷基取代的C1-6烷二基。
例如，GnRH拮抗剂可以是由式(VIII)表示的噁拉戈利的共轭酸
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由式(VIII)表示的化合物的钠盐，由以下式(IX)表示。
化合物(IX)，也称为4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠，称为噁拉戈利。可根据本公开的组合物和方法用于治疗雌激素依赖性疾病的此化学类别的其他GnRH拮抗剂包括在美国专利号7,056,927中描述的化合物，所述专利的内容以引用方式并入本文。可根据本公开用于治疗雌激素依赖性疾病的此化学类别的示例性GnRH拮抗剂包括下表2中列出的化合物。
表2.可用于治疗雌激素依赖性疾病的示例性3-氨基烷基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮GnRH拮抗剂
噻吩并[2,3d]嘧啶
可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括任选取代的噻吩并[2,3d]嘧啶衍生物，诸如由式(X)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢原子、任选取代的芳基(诸如可具有1至5个选自以下的取代基的芳基：卤素、硝基、氰基、氨基、可被酯化或酰胺化的羧基、亚烷基二氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
Rb为任选取代的含氮杂环基；
Rc为任选取代的氨基；
Rd为任选取代的芳基；
p为0至3的整数；并且
q为0至3的整数。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是由式(XI)表示的噻吩并[2,3d]嘧啶化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基；
R2为：(1)C1-6烷基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)羟基、(2′)C1-4烷氧基、(3′)C1-4烷氧基-羰基、(4′)二-C1-4烷基-氨基甲酰基、(5′)5至7元含氮杂环基、(6′)C1-4烷基-羰基和(7′)卤素；(2)C3-8环烷基，其可具有：(1′)羟基或(2′)一-C1-4烷基-羰基氨基；(3)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)羟基、(3′)C1-4烷基和(4′)C1-4烷氧基；(4)苯基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)卤素、(2′)C1-4烷氧基-C1-4烷基、(3′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基和(5′)一-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基；或(5)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为：(1)氢；(2)C1-4烷氧基；(3)C6-10芳基；(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰基氨基；(5)羟基；或(6)5至7元含氮杂环基，其可具有选自由以下组成的组的取代基：(1′)氧代基、(2′)C1-4烷基、(3′)羟基-C1-4烷基、(4′)C1-4烷氧基-羰基、(5′)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6′)C1-4烷基磺酰基；并且
n为1至4的整数；
任选地，条件是当R2为可具有取代基的苯基时，R4为可具有选自由以下组成的组的取代基的5至7元含氮杂环基：(1)氧代基、(2)羟基-C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基-羰基、(4)一-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基。例如，GnRH拮抗剂可以是由以下式(XII)表示的化合物。
化合物(XII)，也称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N′-甲氧基脲，称为瑞卢戈利。可根据本公开的组合物和方法用于治疗雌激素依赖性疾病的此化学类别的其他GnRH拮抗剂包括在美国专利号7,300,935中描述的化合物，所述专利的内容以引用方式并入本文。可根据本公开用于治疗雌激素依赖性疾病的此化学类别的示例性GnRH拮抗剂包括下表3中列出的化合物。
表3.可用于治疗雌激素依赖性疾病的示例性噻吩并[2,3d]嘧啶GnRH拮抗剂
丙烷-1,3-二酮
可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括任选取代的丙烷-1,3-二酮衍生物，诸如(2R)-N-{5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯-1-磺酰基}-2-羟基丙脒，也称为奥匹戈利或ASP-1707。可根据本公开的组合物和方法用于治疗雌激素依赖性疾病的此化学类别的其他GnRH拮抗剂包括在美国专利号6,960,591中描述的化合物，所述专利的内容以引用方式并入本文。
反向添加疗法
GnRH拮抗剂疗法的潜在副作用是由雌激素的过度耗尽造成的骨密度的降低(Newhall-Perry等人,American Journal of Obstetrics and Gynecology 173:824-829(1995))。为了对抗此潜在副作用，可以向使用本文所述的组合物和方法正在进行GnRH拮抗剂疗法的患者施用反向添加疗法。反向添加疗法可含有雌激素(诸如β17-雌二醇、乙炔雌二醇或结合雌激素，诸如马结合雌激素)，其任选地与孕激素(诸如炔诺酮或其酯，例如炔诺酮乙酸酯，或另一剂，诸如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮)组合。
内源性雌激素主要负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管在代谢相互转化的动态平衡中存在循环雌激素，但是雌二醇是主要的细胞内人雌激素并且在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇显著地更加有效。月经周期正常的成年妇女中雌激素的主要来源是卵泡，其根据月经周期的阶段每日分泌70μg至500μg的雌二醇。绝经之后，大多数内源性雌激素通过由周边组织将肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化成雌酮而产生。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式雌酮硫酸盐是绝经后妇女体内丰度最大的循环雌激素。循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素LH和FSH的垂体分泌。雌激素用于降低在绝经后妇女中见到的这些激素的升高水平。
孕激素化合物，诸如炔诺酮及其酯(例如，炔诺酮乙酸酯)，以及孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮，增强细胞分化并且通常通过降低雌激素受体水平来阻碍雌激素的作用，从而使雌激素更多地局部代谢为活性较低的代谢物，或诱导使对雌激素的细胞应答迟钝的基因产物。孕激素通过结合与靶基因中的孕酮应答元件相互作用的特定孕酮受体来在靶细胞中发挥其作用。已在女性生殖道、乳房、垂体、下丘脑和中枢神经系统中鉴定了孕酮受体。孕激素产生与天然存在的激素孕酮类似的子宫内膜变化。孕激素可与雌激素组合包括在反向添加疗法中。例如，根据本文所述的方法，可将雌激素(例如，E2)与孕激素(例如，炔诺酮或其酯，诸如炔诺酮乙酸酯)结合施用给正在进行GnRH拮抗剂疗法的患者，以便抵消可能由拮抗剂引起的低雌激素血症。以此方式，可以使用反向添加疗法来缓解或预防潜在的有害副作用，诸如骨密度的降低。
反向添加疗法可配制用于口服施用。例如，与本文所述的组合物和方法结合施用的反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中，反向添加疗法包括雌激素诸如β17-雌二醇，和孕激素诸如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物(诸如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)中。例如，反向添加疗法的特征可在于共制剂，其含有雌激素(例如，为E2的形式)和另外的剂，诸如孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中，反向添加疗法以含有雌激素(例如，为E2的形式)和孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)的单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式施用给患者。在一些实施方案中，反向添加疗法作为含有GnRH拮抗剂、雌激素和一种或多种另外的剂(诸如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形式施用。例如，反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如，为E2的形式)和孕激素(例如，炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物，诸如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯，例如，炔诺酮乙酸酯)的固定剂量组合以单一药物组合物(诸如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。
治疗雌激素依赖性疾病的方法
使用本文所述的组合物和方法，可向患有雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病等)的患者施用如本文所述的GnRH拮抗剂。可使用本公开的组合物和方法治疗的雌激素依赖性疾病的另外的实例包括但不限于良性前列腺增生症、性早熟、经前期综合征、多囊卵巢综合征、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、痤疮、秃顶和肠易激综合征。
本领域已知且本文所述的多种方法可用于确定患者是否对GnRH拮抗剂治疗反应良好。例如，对GnRH拮抗剂疗法有反应的有益临床结果包括但不限于减轻子宫内膜生长病症的症状。成功治疗子宫肌瘤患者的指示包括，例如(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫失血减少；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，重度月经出血的消除；以及(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，患者闭经的诱导。
类似地，成功治疗施用了GnRH拮抗剂的子宫内膜异位症患者(例如，直肠阴道子宫内膜异位症患者)的临床指示包括但不限于(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个子宫内膜异位症结节(例如，直肠阴道子宫内膜异位症结节)的体积减小；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累减轻；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；以及(x)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的患者整体变化印象(PGIC)评分所确定的患者的整体健康的改善。
成功治疗施用了促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的子宫腺肌病患者的示例性指标包括但不限于：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫体积减小；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫肌层的前区和/或后区的厚度减少；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫压痛减轻；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(x)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；(xi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫腺肌病的结合带的直径减少；以及(xii)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的EHP-30评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的PGIC评分所确定的患者的整体健康的改善。
改良的Biberoglu和Behrman症状严重程度量表
如本文所述，用于评估患者对用于治疗雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病，以及本文所述的其他疾病)的GnRH拮抗剂疗法的反应的示例性方法包括施用改良的Biberoglu和Behrman调查表。用于与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性mB&B调查表在下表4中示出。
表4.用于评估患者对GnRH拮抗剂疗法的反应的示例性mB&B调查表
子宫内膜异位症健康量表调查表
用于评估患者对用于治疗雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病，以及本文所述的其他疾病)的GnRH拮抗剂疗法的反应的另外的方法包括分析患者在子宫内膜异位症健康量表调查表上的评分。用于与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性子宫内膜异位症健康量表调查表是在下表5中示出的EHP-30调查表。
表5.用于评估患者对GnRH拮抗剂疗法的反应的示例性EHP-30调查表
表5(续)
表5(续)
表5(续)
患者整体变化印象评分
用于评估患者对用于治疗本文所述的雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病等)的GnRH拮抗剂疗法的反应的另外的方法包括分析患者在患者整体变化印象(PGIC)量表上的评分。用于与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性PGIC调查表在下表6中示出。
表6.用于评估患者对GnRH拮抗剂疗法的反应的示例性PGIC量表
通过碱性血红素法进行子宫失血的定量
用于量化子宫失血的技术是本领域已知的并且包括例如碱性血红素法，如描述于例如Hallberg等人，Scand.J.Clin.Lab.Invest.16:244-248(1964)中，所述文献的公开内容以引用方式并入本文，因为它涉及用于评估患者的失血体积的技术。在碱性血红素方法中，将浸透到例如卫生巾、阴道塞或棉垫中的子宫血重构于碱性水性溶液(诸如5％(重量/体积)氢氧化钠溶液)中。此孵育能够(i)提取血红蛋白的含铁卟啉，并且(ii)在各螯合物中将亚铁离子氧化成羟基配位的铁离子，从而形成血红素。血红素是可检测的发色团，吸收介于550nm与546nm之间的光。通过将从与氢氧化钠水溶液一起孵育的浸透的月经血样品中获得的血红素的浓度与从与氢氧化钠水溶液一起孵育的静脉血中获得的血红素的浓度相比较，可以化学计量方式确定患者(诸如患有雌激素依赖性疾病的患者)失去的月经血的体积。对原始碱性血红素法的改进是本领域已知的，并且描述于例如Newton等人，Contraception 16:269-282(1977)和van Eijkeren等人，Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.22:345-351(1986)中，所述文献的公开内容各自以引用方式并入本文，因为它们涉及确定患者失血体积的方法。
GnRH拮抗剂的施用和给药途径
可通过多种施用途径将本文所述的GnRH拮抗剂施用给对其有需要的患者(例如，罹患雌激素依赖性疾病，诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病以及本文所述的其他疾病的患者)。例如，本文所述的GnRH拮抗剂可配制用于口服施用，以及其他途径。本文所述的GnRH拮抗剂的示例性非口服施用途径包括但不限于静脉内施用、肠胃外施用、皮下施用、肌肉内施用和皮内施用等。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是上文的式(I)至(VIa)中任一个的化合物，并且以每个剂量约25mg至约500mg的量施用给患者，并且可例如根据上述给药计划以每天一个或多个剂量施用。例如，GnRH拮抗剂可以是上文的式(I)至(VIa)中任一个的化合物，并且可以每个剂量25mg至500mg、30mg至495mg、35mg至490mg、40mg至485mg、45mg至480mg、50mg至475mg、55mg至470mg、60mg至465mg、65mg至460mg、70mg至455mg、75mg至450mg、80mg至445mg、85mg至440mg、90mg至435mg、95mg至430mg、100mg至425mg、105mg至420mg、110mg至415mg、115mg至410mg、120mg至405mg、125mg至400mg、130mg至395mg、135mg至390mg、140mg至385mg、145mg至380mg或150mg至375mg的量施用给患者，并且可以每天一个或多个剂量(例如，以单个日剂量)施用。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是上文的式(I)至(VIa)中任一个的化合物，并且以每个剂量100mg至300mg的量，诸如每个剂量105mg至295mg、110mg至290mg、115mg至285mg、120mg至280mg、125mg至275mg、130mg至270mg、135mg至265mg、140mg至260mg、145mg至255mg、150mg至250mg、155mg至245mg、160mg至240mg、165mg至235mg、170mg至230mg、175mg至225mg、180mg至220mg、185mg至215mg、190mg至210mg或195mg至205mg的量每日一次施用给患者。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂是上文的式(I)至(VIa)中任一个的化合物，并且以每个剂量约50mg、75mg、100mg或200mg的量每日一次施用给患者。
本文所述的GnRH拮抗剂可在治疗期的过程中多次施用给患者。例如，可在至少两周的治疗期(约两周至约六个月、约三周至约五个月、约四周至约四个月或约一个月至约三个月的治疗期)内定期向患者施用本文所述的GnRH拮抗剂。可在例如约四周至约六周(例如，约28天至约180天、约30天至约175天、约35天至约170天、约40天至约165天、约45天至约160天、约50天至约155天、约55天至约150天、约60天至约145天、约65天至约140天、约70天至约135天、约75天至约130天、约80天至约125天、约85天至约120天或约90天至约115天)的治疗期内向患者施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约八周至约十六周(例如，约60天至约110天、约65天至约105天、约70天至约100天、约75天至约95天、或约80天至约90天)的过程中向患者定期施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约12周的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，在约24周的治疗期中向患者定期施用GnRH拮抗剂。
上文详细描述了使用本文所述的其他GnRH拮抗剂的用于治疗雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症(例如，直肠阴道子宫内膜异位症)和/或子宫腺肌病以及本文所述的其他疾病)的另外的给药方案。
药物组合物
适用于与本文所述的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂可以配制为用于以适于体内施用的生物相容形式施用给患者(诸如女性人类患者)的药物组合物。含有GnRH拮抗剂，诸如本文所述的化合物(例如，3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其药学上可接受的盐，诸如其胆碱盐)的药物组合物可另外含有合适的稀释剂、载体或赋形剂。GnRH拮抗剂可以例如经口或通过静脉内注射施用给患者。在正常储存和使用条件下，药物组合物可含有防腐剂，例如，以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,第22版)和The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)中。
药物组合物可包含无菌水性溶液、分散液，或例如用于临时制备无菌溶液或分散液的粉末。在所有情况下，所述形式可使用本领域已知的技术灭菌，并且可流化至可容易地施用给需要治疗的患者的程度。
药物组合物可单独或与例如如本文所述的一种或多种药学上可接受的载体组合施用给患者，例如，人类患者，其比例可通过化合物的溶解度和/或化学性质、所选的施用途径以及标准药物实践来确定。
用于使用的化合物
在另一方面，本公开提供了一种用于在本文所述的任何方法中使用的GnRH拮抗剂(例如，本文所述的GnRH拮抗剂)。例如，本公开的特征在于一种用于在治疗雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法中使用的GnRH拮抗剂，诸如本文所述的GnRH拮抗剂。方法的特征可在于，例如，本文所述的任何一个或多个方法步骤。
药物
在另一方面，本公开提供了一种用于制造用于执行本文所述的任何方法的药物的GnRH拮抗剂(例如，本文所述的GnRH拮抗剂)。例如，本公开的特征在于一种用于制造用于在治疗雌激素依赖性疾病(诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或直肠阴道子宫内膜异位症)的方法中使用的药物的GnRH拮抗剂，诸如本文所述的GnRH拮抗剂。方法的特征可在于，例如，本文所述的任何一个或多个方法步骤。
实施例
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供本文所述的组合物和方法可如何使用、制备和评价的描述，并且意图纯粹是对本发明的举例说明且不意图限制本发明人所认定的发明范围。
实施例1.施用GnRH拮抗剂实现即使在停止治疗后也能持续缓解雌激素依赖性疾病症状
方法
此实施例描述了进行的2b期人类临床试验的结果，以评价由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对一系列罹患雌激素依赖性疾病的患者的功效。在此试验中，在24周治疗期的过程中定期向一系列被诊断为患有子宫内膜异位症的人类女性患者施用3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸的胆碱盐。在治疗24周后，不同的患者进入24周的治疗后随访期，在此期间监测患者的血清β17-雌二醇(E2)浓度、疾病症状的严重程度和骨密度。
结果
一系列n＝328的患有临床诊断的子宫内膜异位症的人类女性患者被随机分配到治疗组中，在所述治疗组中，将以50mg/天、100mg/天、75mg/天或200mg/天的每日一次的量向患者施用安慰剂或GnRH拮抗剂。在12周后以100mg/天的量向最初用安慰剂(plc)治疗的患者施用GnRH拮抗剂。此外，在12周后，根据患者在12周时的E2水平，为最初施用75mg/天的患者提供更高(100mg/天)或更低(50mg/天)剂量的GnRH拮抗剂。这组患者的E2水平用图1至图3中的“75mg(TD)”表示。在治疗期结束时施用75mg的患者用图1至图3中的“75mg(FD)”表示。
在24周连续的每日一次治疗之后，停止施用GnRH拮抗剂。一组n＝65的患者进入了24周的治疗后随访研究。在24周的治疗期后，定期监测这些患者。在最初的24周治疗期期间施用GnRH拮抗剂的患者和随后进入24周的治疗后随访研究的患者的中位E2水平显示在图1中。图2和图3示出了此类患者在24周的治疗期和治疗后随访期的12周部分的性交疼痛和大便困难评分的平均变化。如图2和图3所示，尽管停止GnRH拮抗剂施用，但患者继续表现出如使用口述分级评分(VRS)评估的性交疼痛的持续减轻，以及如使用数字分级评分(NRS)评估的大便困难的持续减轻。
除了表现出性交疼痛和大便困难的持续减轻外，进入24周的治疗后随访期的患者还表现出整体盆腔疼痛的减轻，如下表7所示。此表描绘了在停止GnRH拮抗剂治疗之后12周，使用VRS量表表现出从基线大于30％的整体盆腔疼痛评分降低的患者的比例。
表7.整体盆腔疼痛应答者比率(定义为表现出从基线VRS评分>30％的整体盆腔疼痛VRS评分降低的患者)
令人惊讶的是，除了表现出疾病症状的持续减轻外，在治疗后随访期期间监测的患者还表现出骨密度的增加。下表8描绘了在完成24周的治疗期之后和停止GnRH拮抗剂后12周时骨密度的平均从基线(治疗前测量值)的变化。下文示出的所有骨密度测量值都是通过评估每位患者脊柱处的骨密度获得的。
表8.24周的治疗期之后和停止治疗后12周的骨密度
如表8所示，在24周的治疗期期间表现出骨密度降低的患者在停止GnRH拮抗剂治疗后有效地恢复了骨密度。
结论
总之，这些实验的结果证明，在治疗期的过程中施用了由式(VI)表示的GnRH拮抗剂的患者表现出雌激素依赖性疾病症状的持续减轻，即使在停止施用GnRH拮抗剂之后也是如此。另外，在使用GnRH拮抗剂治疗期间表现出骨密度降低的患者在中断治疗后就表现出骨密度的恢复。令人惊讶的是，这种骨密度的恢复并没有疾病症状重返的损害。
实施例2.用于治疗患有子宫肌瘤或子宫内膜异位症的患者的GnRH拮抗剂的使用
使用本文所述的组合物和方法，可向患者施用GnRH拮抗剂，以便治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位症以及其他雌激素依赖性疾病和/或缓解所述疾病的症状。可以足以降低循环中的LH、FSH和/或E2的血清浓度的量向患者施用GnRH拮抗剂(例如，上文的式(I)的化合物，诸如化合物(VI)或其胆碱盐)。可以例如每个剂量约25mg至约500mg的量施用GnRH拮抗剂。GnRH拮抗剂的示例性剂量包括但不限于每个剂量25mg至500mg、30mg至495mg、35mg至490mg、40mg至485mg、45mg至480mg、50mg至475mg、55mg至470mg、60mg至465mg、65mg至460mg、70mg至455mg、75mg至450mg、80mg至445mg、85mg至440mg、90mg至435mg、95mg至430mg、100mg至425mg、105mg至420mg、110mg至415mg、115mg至410mg、120mg至405mg、125mg至400mg、130mg至395mg、135mg至390mg、140mg至385mg、145mg至380mg或150mg至375mg的量。例如，当GnRH拮抗剂是化合物(VI)或其胆碱盐时，可以200mg的剂量施用化合物。
可在例如两周或更多的第一治疗期(例如，2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长的治疗期)内定期向患者施用GnRH拮抗剂。GnRH拮抗剂可与反向添加疗法组合提供给患者。然后可例如使用双能X-射线吸收法监测患者的骨密度损失。如果确定患者相对于在第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值表现出骨密度降低，则可以暂时停止施用GnRH拮抗剂。一段时间后，诸如一旦患者表现出骨密度增加，就可以再次开始施用GnRH拮抗剂。
为了确定患者对GnRH拮抗剂的应答性，在患有子宫肌瘤的患者的情况下，医生可监测患者实现子宫失血减少所需的时间。例如，医生可观察患者的以下应答中的一种或多种作为成功治疗的指示：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，月经失血减少至每个月经周期小于80ml，使得患者不再表现出重度月经失血，一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节体积减小，和/或(ii)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的患者整体变化印象(PGIC)评分所确定的患者整体健康的改善。
在患有子宫内膜异位症的患者的情况下，医生可监测患者以评估患者是否表现出疼痛的减轻，诸如整体盆腔疼痛、痛经、性交疼痛或大便困难的减轻。例如，医生可观察患者的以下应答中的一种或多种作为成功治疗的指示：(i)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，FSH、LH和/或E2的血清浓度降低；(ii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个子宫内膜异位症结节(例如，直肠阴道子宫内膜异位症结节)的体积减小；(iii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累减轻；(iv)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，盆腔疼痛减轻；(v)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，痛经减轻；(vi)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，性交疼痛减轻；(vii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，大便困难减轻；(viii)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，子宫出血减少；(ix)在向患者施用GnRH拮抗剂之后，闭经得以实现；和/或(x)如通过向患者施用GnRH拮抗剂之后患者的子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善和/或通过向患者施用GnRH拮抗剂之后积极的患者整体变化印象(PGIC)评分所确定的患者的整体健康的改善。
实施例3.用于治疗患有子宫腺肌病的患者的GnRH拮抗剂的使用
本实施例描述了一项人体临床试验的结果，进行所述试验是为了评估GnRH拮抗剂3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸(由式(VI)表示)或其药学上可接受的盐治疗被诊断为患有子宫腺肌病(一种雌激素依赖性疾病)的人类患者的这种病状的能力。
本研究的一个目的是研究GnRH拮抗剂在整个试验中尽管以逐渐降低的剂量施用给患者，但仍保持其治疗作用的能力。为此，首先在最初的12周期期间以200mg/天的量向在本研究中治疗的患者施用式(VI)的GnRH拮抗剂。然后在随后的12周期期间以100mg/天的减少量向患者施用GnRH拮抗剂。在整个研究中监测患者对GnRH拮抗剂的反应。
除了评估GnRH拮抗剂在以较低剂量施用时的有效性外，本研究的另一个目的是评估GnRH拮抗剂即使在完全停止治疗后仍能维持其治疗作用的能力。因此，在24周的过程中定期施用式(VI)的GnRH拮抗剂(首先以200mg/天的量,并且然后以100mg/天的量)之后，完全停止使用GnRH拮抗剂的治疗。然后在治疗后随访期期间监测患者，以分析化合物的治疗作用维持的程度。
为了测试化合物(VI)的作用，根据上述给药方案，向总共n＝6名被诊断为患有子宫腺肌病的人类女性患者施用化合物(VI)。对特别是其中一名患者在开始使用化合物(VI)治疗之前就开始密切监测。此患者的疗法的具体结果在下面标题为“单患者纵向病例研究”的部分中进行了描述。所有6名患者的累积结果集在下面标题为“多患者分析”的部分中报告。
简介
子宫腺肌病是一种常见的雌激素依赖性疾病，其特征是在深度为大于2.5mm的子宫肌层中存在子宫内膜腺体和间质。子宫内膜腺体和间质被增生和肥大的平滑肌包围。影响19.5％的育龄妇女，子宫腺肌病是造成重度月经出血、不孕和盆腔疼痛的原因。子宫腺肌病的症状可能与其他雌激素依赖性疾病(包括子宫内膜异位症和子宫肌瘤)重叠。尽管所述疾病的症状的普遍性和严重性，但可用于治疗这种疾病的潜在病理学的治疗选择很少。
单患者纵向病例研究
方法
作为临床试验的一部分，进行了病例研究，其中在用化合物(VI)治疗的过程中监测了患有临床上诊断的子宫腺肌病的育龄女性患者。患者出生于1981年，未生育。研究开始前两年，患者出现重度月经出血、盆腔疼痛和痛经。在临床检查中，她的子宫体积相当于妊娠12周，并且磁共振成像(MRI)显示出子宫增大，伴有弥漫性和播散性子宫腺肌病(图4A)。她的妇科医生开具了醋酸乌利司他(UPA)，一种选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，在持续三个月的治疗期过程中以5mg/天的量施用。
如下文进一步详细描述的，使用UPA治疗很大程度上是不成功的。在以5mg/天的量施用UPA三个月后，中断使用UPA的治疗。
然后推荐患者用由本文的式(VI)表示的GnRH拮抗剂治疗。因此，患者以200mg/天的量口服施用化合物(VI)三个月。在这个最初的三个月期后，患者在随后的三个时期内以100mg/天的减少剂量口服施用化合物(VI)。在两个治疗期期间，化合物(VI)以胆碱盐的形式施用给患者。
结果
在患者以5mg/天的量用UPA治疗三个月期间，患者的盆腔疼痛和痛经症状恶化。此外，患者经历了突破性出血和点滴出血。在UPA过程结束时，MRI检查显示患者表现出子宫腺肌病病灶数量的显著增加。此外，相对于使用UPA治疗之前的病灶状态，病灶显著加重(图4B)。特别地，在UPA治疗后获得的患者MRI结果显示出子宫肌层中有许多子宫腺肌病典型的出血点。MRI还显示出病灶的扩展，特征是增大的、不对称的异质子宫肌层组织和多个子宫肌层囊肿。这种囊性组织的存在表明异位子宫内膜的胰岛扩张(参见，例如，Bazot等人,Fertil Steril.109:389-397(2018))。总之，患者的MRI结果清楚地显示出UPA治疗后子宫肌层状态恶化，反映了症状的恶化。因此，在患者三个月的UPA治疗期后，中断使用UPA的治疗。
患者随后寻求另一种形式的治疗来治疗她的骨盆疼痛、重度出血和不孕症。在临床检查中，患者的子宫增大，现在显示相当于妊娠14-15周。建议使用GnRH激动剂进行治疗，但患者拒绝这种形式的疗法，因为施用方式和由于治疗期开始时GnRH活性可能短暂增加而导致症状加重的风险。一年后，患者因还在恶化的子宫腺肌病而再次寻求治疗。此时，经临床检查，患者子宫的体积相当于妊娠16-17周。
推荐患者使用式(VI)的GnRH拮抗剂进行每日一次治疗。因此，在持续三个月的第一治疗期期间，以200mg/天的量向患者施用式(VI)的GnRH拮抗剂。在第一治疗期结束时，患者开始第二治疗期，其中以100mg/天的减少量向她施用化合物(VI)三个月。在两个治疗期期间，化合物(VI)以胆碱盐的形式施用给患者。
在基线处，在使用化合物(VI)治疗之前，患者的血红蛋白(Hb)水平为10g/dL。此Hb水平指示中度贫血。另外，在基线处，患者表现出45pg/mL的雌激素(E2)水平。使用式(VI)的GnRH拮抗剂治疗四周后，患者的E2浓度迅速下降至低于20pg/mL。基线处患者MRI的结果(图4C)显示出非常大的子宫，具有重度全层子宫腺肌病典型的多个图像。估计患者的基线子宫体积为大约875cm3。根据子宫内膜异位症健康量表(EHP)-30调查表，患者的基线生活质量受到子宫腺肌病的深刻影响。具体地，患者表现出97.8的疼痛评分和58.3的情绪健康评分。患者在其余三个量表(控制和无力感、社会支持和自我形象)中的每一个评分均为100。
在以200mg的量每日一次施用化合物(VI)的最初的12周期期间，患者仍处于闭经状态，并且在第12周时，注意到症状明显改善。特别地，患者在第一12周结束时的5级EHP-30评分为0，并且她的Hb水平为12.2g/dL。在使用化合物(VI)治疗的第一12周结束后，患者的MRI结果显示出子宫体积减少至290cm3。另外，患者的子宫腺肌病病灶明显消退(图4D)。临床评估显示出现在患者子宫的体积相当于妊娠10周。临床评估和MRI均显示出对以200mg/天施用的化合物(VI)的高度显著反应。
在使用化合物(VI)治疗的最初12周期后，在接下来的12周(第13-24周)中以100mg/天的减少量向患者施用化合物(VI)。在这个随后的治疗期期间，患者的E2水平在第16周、第20周和第24周分别为38pg/ml、26pg/ml和52pg/mL。在使用化合物(VI)治疗24周结束后，患者仍处于闭经状态，并且Hb水平为13.6g/dL。她报告了即使在治疗停止后，症状仍在持续缓解。此外，她报告了高生活质量，在EHP-30量表中的情绪健康评分为4.2，并且在所有剩余的EHP-30量表中评分为0。经阴道超声评估，患者子宫内膜厚度为3mm，并且如通过MRI评估的子宫体积为440cm3。在停止使用式(VI)的GnRH拮抗剂治疗后，与基线时进行的MRI相比，患者的子宫腺肌病病灶仍然明显较小。
关于患者的骨密度(BMD)，在基线处，她的股骨颈T评分和Z评分分别为+1.6和+0.3，并且她的基线腰椎T评分和Z评分分别为+0.7和-0.5。发现这些值在第24周没有变化。所有BMD值均使用双能X射线吸收法(DEXA)进行测量。
至于副作用，在以200mg/天的量向她施用化合物(VI)的第一治疗期期间，患者经历了几次潮热和阴道干燥。这些副作用在将施用给患者的化合物(VI)的量减少至100mg/天后消失。
总之，这些发现表明，可使用减少剂量的化合物(VI)来实现对E2的部分抑制，并且即使在治疗停止后也保持这种治疗作用。这种对E2的部分抑制同时解决了子宫内膜的子宫腺肌病病灶，同时避免了与过度E2耗尽相关的潜在有害副作用。
多患者分析
方法
与上面“单患者纵向病例研究”中描述的患者的情况一样，临床试验中的所有n＝6名患者都被诊断为患有子宫腺肌病。所有患者均以200mg/天的量口服施用化合物(VI)三个月。在这个最初的三个月期后，所有患者都在随后的三个时期内以100mg/天的减少剂量口服施用化合物(VI)。在两个治疗期期间，化合物(VI)以胆碱盐的形式施用给患者。
结果
在基线处，所有n＝6名患者都出现盆腔疼痛、重度痛经、重度月经出血和贫血。基线处的MRI分析显示，对于所有患者，子宫增大伴有重度子宫腺肌病，其特征是异质子宫肌层组织和多发性子宫肌层囊肿。患者表现出320cm3的平均子宫体积和83cm3至875cm3的范围。在整个研究中的不同时间点观察到的n＝6名患者的子宫体积总结在下表9中。
表9.使用化合物(VI)治疗的n＝6名子宫腺肌病患者的子宫体积
| 患者 | 基线子宫体积 | 第12周子宫体积 | 第24周子宫体积 |
| 1 | 875cm<sup>3</sup> | 290cm<sup>3</sup> | 440cm<sup>3</sup> |
| 2 | 198cm<sup>3</sup> | 84cm<sup>3</sup> | 75cm<sup>3</sup> |
| 3 | 228cm<sup>3</sup> | 138cm<sup>3</sup> | 266cm<sup>3</sup> |
| 4 | 354cm<sup>3</sup> | 81cm<sup>3</sup> | NR |
| 5 | 183cm<sup>3</sup> | 70cm<sup>3</sup> | NR |
| 6 | 83cm<sup>3</sup> | 70cm<sup>3</sup> | NR |
*NR：未报告
治疗12周后，MRI分析显示出子宫体积显著减少至122cm3的平均值和70cm3至290cm3的范围。还观察到所有患者的子宫腺肌病病灶显著消退。12周后，患者表现出持续闭经，盆腔疼痛显著减轻，并且所有患者的贫血均得到缓解。在所有情况下，血清E2迅速降低至低于20pg/ml。
在随后的12周(第13-24周)期间，患者仍处于闭经状态并报告症状持续缓解。血清E2值在25pg/ml与55pg/ml之间。
24周后，所有患者的子宫腺肌病病灶仍小于通过MRI分析在基线处观察到的病灶。如通过DEXA评估的每位患者的BMD显示出很小从基线的变化或没有从基线的变化。在减少至100mg/天的方案后，在200mg/天的治疗期期间观察到的潮热和阴道干燥的副作用得到解决。
所有n＝6名患者的结果强化了单患者纵向病例研究的结果，并且证明了式(VI)的GnRH拮抗剂即使在以减少的剂量施用时以及即使在停止治疗后仍保持其对罹患雌激素依赖性疾病的患者的治疗作用。
讨论
此研究的结果证明了式(VI)的GnRH拮抗剂在治疗子宫腺肌病(一种雌激素依赖性病症)的病理学基础上的有效性。特别地，结果表明化合物(VI)在以减少的剂量施用时以及甚至在停止治疗后仍能维持其治疗作用。
另外，单患者纵向病例研究的结果显示出GnRH拮抗剂诸如式(VI)的化合物有效治疗先前对使用SPRM诸如UPA的治疗无反应的患者的子宫腺肌病的能力。此研究结果表明，GnRH拮抗剂诸如式(VI)的化合物对罹患子宫腺肌病且其子宫腺肌病状因SPRM治疗而恶化的患者有效。
总之，使用化合物(VI)治疗所有n＝6名患者的结果，包括进行了纵向研究的单个患者的具体结果，证明可使用GnRH拮抗剂诸如化合物(VI)有效治疗引起雌激素依赖性疾病的病因并减轻相关症状。重要的是，GnRH拮抗剂诸如化合物(VI)，尽管剂量减少和停止治疗后仍可保持其治疗作用，为患者提供了根据需要向下滴定(down-titrate)剂量和/或暂停他们的疗法的灵活性，而不会经历雌激素依赖性疾病进展受挫。
实施例4.由式(VI)表示的GnRH拮抗剂实现子宫肌瘤症状的持续减轻，并且可在延长的治疗期中安全地施用给患者
目标
子宫肌瘤是常见的雌激素依赖性疾病，其特征在于子宫肌肉组织的良性肿瘤的生长。子宫肌瘤影响育龄妇女，并且其大小可从无法检测到大块肿块而变化。子宫肌瘤的症状范围很广，并且包括重度月经出血、贫血、盆腔压力和胀气、尿频以及会使人极度虚弱并对生活质量产生显著影响的疼痛。这些症状也会对心理健康产生影响，从而造成额外的焦虑和痛苦负担。此实施例中描述的实验的目的是评价本文中由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对罹患子宫肌瘤的患者的安全性和功效。
方法
此实施例描述了进行的两个3期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心的人类临床试验的结果，以评价由式(VI)表示的GnRH拮抗剂对一系列罹患子宫肌瘤的患者的功效。在这些试验中，本文中称为“PRIMROSE 1”和“PRIMROSE 2”，在12个月的治疗期的过程中，以胆碱盐的形式向被诊断为患有子宫肌瘤的人类女性患者定期施用化合物(VI)，即3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸。每日一次以100mg或200mg的量向患者施用化合物(VI)。以每日200mg的量接受化合物(VI)的患者还接受每日一次的激素反向添加疗法(ABT)，所述疗法由每天1.0mg的β17-雌二醇(E2)和每天0.5mg的炔诺酮乙酸酯(NETA)组成。参与PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究的患者在治疗期期间的任何时间点都没有接受维生素D或钙补充剂。
在美国进行的PRIMROSE 1研究招募了526名妇女。在美国和欧洲进行的PRIMROSE2研究招募了535名妇女。随机的且经治疗的患者的基线特征在下表10中示出。
表10.人口统计和基线特征
*如果患者表现出小于12.0g/dL的血红蛋白(Hb)值，则将其定性为贫血的
**如通过本文所述的碱性血红素法所评估的，如果每个月经周期的总失血量超过80mL，则将月经失血(MBL)定性为“重度”。
给药方案
将患者随机分到若干群组之一：(i)安慰剂；(ii)100mg/天的化合物(VI)；或(iii)200mg/天的化合物(VI)。接受200mg/天的化合物(VI)的患者还接受每日一次的含有1.0mgE2和0.5mg NETA的ABT。
终点
在基线、在治疗24周之后评估患者的子宫肌瘤症状，并且在治疗52周之后再次评估。特别地，为了监测化合物(VI)的功效，对患者进行评价，以确定相对于患者基线处的月经失血模式，患者表现出的月经失血减少的程度。还对患者进行评估，以确定患者在使用安慰剂或化合物(VI)治疗的第24周之前的最近的28天间隔期间的子宫出血的天数。
除了分析化合物(VI)造成子宫失血减少的能力之外，还对患者进行评估，以确定在使用化合物(VI)治疗24周之后表现出持续闭经的受试者的比例。对在基线处表现出贫血的患者进行评价以确定所述患者是否表现出病状的改善，特别是通过评估患者在研究期间是否表现出血红蛋白水平的增加。盆腔疼痛是子宫肌瘤的另一种症状；因此，还对患者进行了评估，以确定患者在研究期间表现出的疼痛减轻的程度。如本文所述，使用口述分级评分(VRS)测量疼痛水平。还对患者进行评估，以确定使用子宫肌瘤症状和健康相关生活质量调查表报告生活质量改善的比例。
为了评价化合物(VI)的安全性，在基线处以及在研究期间的各个时间点测量患者的骨密度水平。
结果
在整个PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究的持续时间中，以100mg/天的量的化合物(VI)而无ABT进行治疗的或以200mg/天的量的化合物(VI)和每日一次的ABT进行治疗的患者表现出月经失血和疼痛症状的持续减轻。具体地，在PRIMROSE 1研究中，在治疗24周之后，接受化合物(VI)的患者经历临床和统计意义上显著的月经出血减少，其被定义为≤80mL的月经失血以及从基线≥50％的月经失血减少。在接受每天200mg的化合物(VI)与ABT的组合的妇女中，75.5％(p<0.001)实现了至≤80mL的水平的月经失血减少以及从基线≥50％的月经失血减少。在接受100mg的化合物(VI)而无ABT的患者中，56.4％(p＝0.003)实现了至≤80mL的水平的月经失血减少以及从基线≥50％的月经失血减少。相比之下，在接受安慰剂的患者中，35％表现出至≤80mL的水平的月经失血减少以及从基线≥50％的月经失血减少。
重要的是，如从PRIMROSE 2研究中获得的数据所证明的，化合物(VI)的治疗作用可持续至多52周。在PRIMROSE2试验中，在施用了每天200mg的化合物(VI)与ABT的组合52周的患者中，91.6％实现了至≤80mL的水平的月经失血减少以及从基线≥50％的月经失血减少。类似地，在接受100mg的化合物(VI)而无ABT 52周的患者中，53.2％实现了至≤80mL的水平的月经失血减少以及从基线≥50％的月经失血减少。这两个值反映了在PRIMROSE 2研究中治疗24周后观察到的应答率。这些结果在图5至图8中以图形示出。
化合物(VI)不仅能够减弱子宫失血、减轻疼痛以及改善患者的生活质量，而且来自PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究的数据证明化合物(VI)不引起骨密度的显著降低。这，例如，在图9中示出，其描绘了在使用化合物(VI)每日一次治疗24周和52周之后，使用(VI)治疗的患者的腰椎骨密度。
下表11总结了PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究中的化合物(VI)的功效。
表11.化合物(VI)在PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究中对减轻子宫肌瘤症状和改善生活质量的功效
+定义为在基线Hb<12g/dL的受试者
结论
如PRIMROSE 1和PRIMROSE 2研究的结果所示，化合物(VI)可在延长的治疗期(诸如具有一年或更长的持续时间的治疗期)的过程中安全地施用给患者，以便减轻雌激素依赖性疾病症状并治疗所述疾病的潜在病因。在延长的时间段(例如，52周或更多)中观察到在初始治疗期(例如，24周的治疗期)之后观察到的化合物(VI)的治疗作用。有利地，化合物(VI)实现了这些期望的治疗结果，而不引起骨密度的显著降低。
其他实施方案
本说明书中所提及的所有出版物、专利以及专利申请以引用的方式并入本文，其引用的程度犹如每个独立的出版物或专利申请被具体地和单独地指出以引用的方式并入。
尽管本发明已经结合其具体的实施方案进行了描述，但应当了解能够对它进行进一步的修改并且本申请旨在涵盖任何基本根据本发明的原理而对本发明进行的变动、使用或适应性调整，并且包括虽然不属于本发明但属于本发明所属领域的已知或习用实施手段的和属于上文所述的实质特征的以及符合权利要求范围之内的变更。
其他实施方案在权利要求内。
Claims (397)
1.一种治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫肌瘤。
3.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
4.一种诱导被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
5.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的一个或多个子宫肌瘤的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
6.一种保持或增加被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的血红蛋白的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫内膜异位症。
8.一种减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
9.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
10.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
11.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
12.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
13.一种减少被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
14.一种诱导被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫腺肌病。
16.一种减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
17.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫肌层的前区和/或后区的厚度的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
18.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
19.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
20.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
21.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
22.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫压痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
23.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
24.一种诱导被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是直肠阴道子宫内膜异位症。
26.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
27.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
28.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
29.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
30.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
31.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
32.一种减少被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
33.一种诱导被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始，并且其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂不是由式(I)表示的化合物，并且在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
36.一种治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫肌瘤。
38.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
39.一种诱导被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
40.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的一个或多个子宫肌瘤的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
41.一种保持或增加被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的血红蛋白的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
42.如权利要求36所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫内膜异位症。
43.一种减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
44.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
45.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
46.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
47.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
48.一种减少被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
49.一种诱导被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
50.如权利要求36所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫腺肌病。
51.一种减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
52.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫肌层的前区和/或后区的厚度的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
53.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
54.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
55.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
56.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
57.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫压痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
58.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
59.一种诱导被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
60.如权利要求36所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是直肠阴道子宫内膜异位症。
61.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
62.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
63.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
64.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
65.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
66.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
67.一种减少被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
68.一种诱导被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括：
a)在第一治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，
b)在所述第一治疗期结束时监测所述患者的骨密度，并且，如果确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低，
c)则在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
69.如权利要求36至68中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始。
70.如权利要求69所述的方法，其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
71.如权利要求36至70中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂不是由式(I)表示的化合物，并且在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
72.一种治疗对其有需要的人类患者的雌激素依赖性疾病的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫肌瘤。
74.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的月经失血体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
75.一种诱导被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的闭经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
76.一种减小被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的一个或多个子宫肌瘤的体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
77.一种保持或增加被诊断为患有子宫肌瘤的人类患者的血红蛋白的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
78.如权利要求72所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫内膜异位症。
79.一种减小被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
80.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
81.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
82.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
83.一种减轻被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
84.一种减少被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
85.一种诱导被诊断为患有子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
86.如权利要求72所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是子宫腺肌病。
87.一种减小被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
88.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫肌层的前区和/或后区的厚度的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
89.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
90.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的痛经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
91.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
92.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
93.一种减轻被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫压痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
94.一种减少被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
95.一种诱导被诊断为患有子宫腺肌病的人类患者的闭经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
96.如权利要求72所述的方法，其中所述雌激素依赖性疾病是直肠阴道子宫内膜异位症。
97.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
98.一种减小被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的一个或多个III型直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
99.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的盆腔疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
100.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的痛经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
101.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的性交疼痛的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
102.一种减轻被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的大便困难的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
103.一种减少被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的子宫出血的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
104.一种诱导被诊断为患有直肠阴道子宫内膜异位症的人类患者的闭经的方法，所述方法包括在第二治疗期期间向所述患者定期施用治疗有效量的由式(I)表示的GnRH拮抗剂
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基；
其中先前已经在第一治疗期期间向所述患者施用了不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂。
105.如权利要求72至104中任一项所述的方法，其中已经在所述第一治疗期期间将不是由式(I)表示的化合物的GnRH拮抗剂定期施用给患者。
106.如权利要求72至105中任一项所述的方法，其中已经确定相对于在所述第一治疗期期间或开始之前获得的患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第一治疗期结束时表现出骨密度降低。
107.如权利要求72至106中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期在所述第一治疗期结束后至少一周开始。
108.如权利要求107所述的方法，其中不在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间期间向所述患者施用GnRH拮抗剂。
109.如权利要求72至108中任一项所述的方法，其中在所述第二治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量小于在所述第一治疗期期间向所述患者定期施用的GnRH拮抗剂的量。
110.如权利要求1至34和36至70中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述环A是由式(IIa)表示的噻吩环
112.如权利要求110或111所述的方法，其中m为1。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
114.如权利要求110至113中任一项所述的方法，其中每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
115.如权利要求114所述的方法，其中每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
116.如权利要求110至115中任一项所述的方法，其中所述环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述环B由选自由以下组成的组的式表示：
118.如权利要求110至117中任一项所述的方法，其中n为2。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述环B由选自由以下组成的组的式表示：
120.如权利要求110至119中任一项所述的方法，其中每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
121.如权利要求120所述的方法，其中每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
122.如权利要求110至121中任一项所述的方法，其中U为单键。
123.如权利要求110至122中任一项所述的方法，其中X为由-O-L-Y表示的基团。
124.如权利要求110至123中任一项所述的方法，其中L为亚甲基。
125.如权利要求110至124中任一项所述的方法，其中Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
126.如权利要求125所述的方法，其中Y是由式(Va)表示的取代的苯环
127.如权利要求110所述的方法，其中所述化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述化合物由式(Ib)表示
129.如权利要求128所述的方法，其中所述化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
130.如权利要求110至129中任一项所述的方法，其中所述化合物由式(VI)表示
或其药学上可接受的盐。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述化合物是由式(VI)表示的所述化合物的胆碱盐。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述化合物处于结晶状态。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述化合物在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射(XRPD)峰。
134.如权利要求132或133所述的方法，其中所述化合物表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm以及约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。
135.如权利要求132至134中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态NMR峰。
136.如权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间口服施用给所述患者。
137.如权利要求110至136中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
138.如权利要求137所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
139.如权利要求138所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间每日一次施用给所述患者。
140.如权利要求137至139中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约25mg至每天约400mg的量施用给所述患者。
141.如权利要求140所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约35mg至约65mg的量施用给所述患者。
142.如权利要求141所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约50mg的量施用给所述患者。
143.如权利要求140所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约60mg至每天约90mg的量施用给所述患者。
144.如权利要求143所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约75mg的量施用给所述患者。
145.如权利要求140所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约85mg至约115mg的量施用给所述患者。
146.如权利要求145所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约100mg的量施用给所述患者。
147.如权利要求140所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约185mg至约215mg的量施用给所述患者。
148.如权利要求147所述的方法，其中所述化合物在所述第一治疗期期间以每天约200mg的量施用给所述患者。
149.如权利要求1至109中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是噁拉戈利、瑞卢戈利、奥匹戈利(ASP1707)、BAY-784或SK-2706。
150.如权利要求149所述的方法，其中在所述第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是噁拉戈利。
151.如权利要求150所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间口服施用给所述患者。
152.如权利要求150或151所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每日一次施用给所述患者。
155.如权利要求150至154中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约100mg至约600mg的量施用给所述患者。
156.如权利要求155所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约150mg的量施用给所述患者。
157.如权利要求155所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约300mg的量施用给所述患者。
158.如权利要求155所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约400mg的量施用给所述患者，任选地其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每个剂量200mg的两个日剂量施用给所述患者。
159.如权利要求155所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约600mg的量施用给所述患者，任选地其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每个剂量300mg的两个日剂量施用给所述患者。
160.如权利要求149所述的方法，其中在所述第一治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是瑞卢戈利。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间口服施用给所述患者。
162.如权利要求160或161所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
163.如权利要求162所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间每日一次施用给所述患者。
165.如权利要求160至164中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约10mg至约60mg的量施用给所述患者。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约20mg至约50mg的量施用给所述患者。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第一治疗期期间以每天约40mg的量施用给所述患者。
168.如权利要求1至34、36至70和110至167中任一项所述的方法，其中在所述第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述环A是由式(IIa)表示的噻吩环
170.如权利要求168或169所述的方法，其中m为1。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
172.如权利要求168至171中任一项所述的方法，其中每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
173.如权利要求172所述的方法，其中每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
174.如权利要求168至173中任一项所述的方法，其中所述环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
175.如权利要求174所述的方法，其中所述环B由选自由以下组成的组的式表示：
176.如权利要求168至175中任一项所述的方法，其中n为2。
177.如权利要求176所述的方法，其中所述环B由选自由以下组成的组的式表示：
178.如权利要求168至177中任一项所述的方法，其中每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
179.如权利要求178所述的方法，其中每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
180.如权利要求168至179中任一项所述的方法，其中U为单键。
181.如权利要求168至180中任一项所述的方法，其中X为由-O-L-Y表示的基团。
182.如权利要求168至181中任一项所述的方法，其中L为亚甲基。
183.如权利要求168至182中任一项所述的方法，其中Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
184.如权利要求183所述的方法，其中Y是由式(Va)表示的取代的苯环
185.如权利要求168所述的方法，其中所述化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
186.如权利要求185所述的方法，其中所述化合物由式(Ib)表示
187.如权利要求186所述的方法，其中所述化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
188.如权利要求168至187中任一项所述的方法，其中所述化合物由式(VI)表示
或其药学上可接受的盐。
189.如权利要求188所述的方法，其中所述化合物是由式(VI)表示的所述化合物的胆碱盐。
190.如权利要求189所述的方法，其中所述化合物处于结晶状态。
191.如权利要求190所述的方法，其中所述化合物在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处表现出特征性X-射线粉末衍射(XRPD)峰。
192.如权利要求190或191所述的方法，其中所述化合物表现出中心位于约55.5ppm、约57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm以及约155.8ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。
193.如权利要求190至192中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出中心位于约-151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态NMR峰。
194.如权利要求168至193中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间口服施用给所述患者。
195.如权利要求168至194中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
196.如权利要求195所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
197.如权利要求196所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间每日一次施用给所述患者。
198.如权利要求195至197中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约25mg至每天约400mg的量施用给所述患者。
199.如权利要求198所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约35mg至约65mg的量施用给所述患者。
200.如权利要求199所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约50mg的量施用给所述患者。
201.如权利要求198所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约60mg至每天约90mg的量施用给所述患者。
202.如权利要求201所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约75mg的量施用给所述患者。
203.如权利要求198所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约85mg至约115mg的量施用给所述患者。
204.如权利要求203所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约100mg的量施用给所述患者。
205.如权利要求198所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约185mg至约215mg的量施用给所述患者。
206.如权利要求205所述的方法，其中所述化合物在所述第二治疗期期间以每天约200mg的量施用给所述患者。
207.如权利要求1至34、36至70和110至167中任一项所述的方法，其中在所述第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是噁拉戈利、瑞卢戈利、奥匹戈利(ASP1707)、BAY-784或SK-2706。
208.如权利要求207所述的方法，其中在所述第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是噁拉戈利。
209.如权利要求208所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间口服施用给所述患者。
210.如权利要求208或209所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
212.如权利要求211所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每日一次施用给所述患者。
213.如权利要求208至212中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约100mg至约600mg的量施用给所述患者。
214.如权利要求213所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约150mg的量施用给所述患者。
215.如权利要求213所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约300mg的量施用给所述患者。
216.如权利要求213所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约400mg的量施用给所述患者，任选地其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每个剂量200mg的两个日剂量施用给所述患者。
217.如权利要求213所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约600mg的量施用给所述患者，任选地其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每个剂量300mg的两个日剂量施用给所述患者。
218.如权利要求207所述的方法，其中在所述第二治疗期期间施用的GnRH拮抗剂是瑞卢戈利。
219.如权利要求218所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间口服施用给所述患者。
220.如权利要求218或219所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每天、每周或每月一次或多次施用给所述患者。
221.如权利要求220所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
222.如权利要求221所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间每日一次施用给所述患者。
223.如权利要求218至222中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约10mg至约60mg的量施用给所述患者。
224.如权利要求223所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约20mg至约50mg的量施用给所述患者。
225.如权利要求224所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂在所述第二治疗期期间以每天约40mg的量施用给所述患者。
226.如权利要求1至225中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期具有至少四周的持续时间。
227.如权利要求226所述的方法，其中所述第一治疗期具有至少八周的持续时间。
228.如权利要求227所述的方法，其中所述第一治疗期具有至少10周的持续时间。
229.如权利要求228所述的方法，其中所述第一治疗期具有至少12周的持续时间。
230.如权利要求229所述的方法，其中所述第一治疗期具有至少24周的持续时间。
231.如权利要求1至225中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期具有约四周至约12个月的持续时间。
232.如权利要求231所述的方法，其中所述第一治疗期具有约四周至约44周的持续时间。
233.如权利要求232所述的方法，其中所述第一治疗期具有约四周至约40周的持续时间。
234.如权利要求233所述的方法，其中所述第一治疗期具有约四周至约36周的持续时间。
235.如权利要求234所述的方法，其中所述第一治疗期具有约四周至约24周的持续时间。
236.如权利要求235所述的方法，其中所述第一治疗期具有约五周至约20周的持续时间。
237.如权利要求236所述的方法，其中所述第一治疗期具有约六周至约18周的持续时间。
238.如权利要求237所述的方法，其中所述第一治疗期具有约八周至约16周的持续时间。
239.如权利要求238所述的方法，其中所述第一治疗期具有约10周至约14周的持续时间。
240.如权利要求239所述的方法，其中所述第一治疗期具有约12周的持续时间。
241.如权利要求231所述的方法，其中所述第一治疗期具有约14周至约40周的持续时间。
242.如权利要求241所述的方法，其中所述第一治疗期具有约16周至约32周的持续时间。
243.如权利要求242所述的方法，其中所述第一治疗期具有约18周至约30周的持续时间。
244.如权利要求243所述的方法，其中所述第一治疗期具有约20周至约28周的持续时间。
245.如权利要求244所述的方法，其中所述第一治疗期具有约22周至约26周的持续时间。
246.如权利要求245所述的方法，其中所述第一治疗期具有约24周的持续时间。
247.如权利要求1至246中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期具有至少四周的持续时间。
248.如权利要求247所述的方法，其中所述第二治疗期具有至少八周的持续时间。
249.如权利要求248所述的方法，其中所述第二治疗期具有至少10周的持续时间。
250.如权利要求249所述的方法，其中所述第二治疗期具有至少12周的持续时间。
251.如权利要求250所述的方法，其中所述第二治疗期具有至少24周的持续时间。
252.如权利要求1至246中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期具有约四周至约12个月的持续时间。
253.如权利要求252所述的方法，其中所述第二治疗期具有约四周至约44周的持续时间。
254.如权利要求253所述的方法，其中所述第二治疗期具有约四周至约40周的持续时间。
255.如权利要求254所述的方法，其中所述第二治疗期具有约四周至约36周的持续时间。
256.如权利要求255所述的方法，其中所述第二治疗期具有约四周至约24周的持续时间。
257.如权利要求256所述的方法，其中所述第二治疗期具有约五周至约20周的持续时间。
258.如权利要求257所述的方法，其中所述第二治疗期具有约六周至约18周的持续时间。
259.如权利要求258所述的方法，其中所述第二治疗期具有约八周至约16周的持续时间。
260.如权利要求259所述的方法，其中所述第二治疗期具有约10周至约14周的持续时间。
261.如权利要求260所述的方法，其中所述第二治疗期具有约12周的持续时间。
262.如权利要求252所述的方法，其中所述第二治疗期具有约14周至约40周的持续时间。
263.如权利要求262所述的方法，其中所述第二治疗期具有约16周至约32周的持续时间。
264.如权利要求263所述的方法，其中所述第二治疗期具有约18周至约30周的持续时间。
265.如权利要求264所述的方法，其中所述第二治疗期具有约20周至约28周的持续时间。
266.如权利要求265所述的方法，其中所述第二治疗期具有约22周至约26周的持续时间。
267.如权利要求266所述的方法，其中所述第二治疗期具有约24周的持续时间。
268.如权利要求1至267中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为至少约两周。
269.如权利要求268所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为至少约四周。
270.如权利要求269所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为至少约八周。
271.如权利要求270所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为至少约12周。
272.如权利要求271所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为至少约24周。
273.如权利要求1至267中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一周至约48周。
274.如权利要求273所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一周至约12周。
275.如权利要求274所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一周至约六周。
276.如权利要求275所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约两周至约四周。
277.如权利要求273所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约两周、约三周、约四周、约五周或约六周。
278.如权利要求273所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月至约八个月。
279.如权利要求278所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月至约六个月。
280.如权利要求279所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月至约四个月。
281.如权利要求273所述的方法，其中在所述第一治疗期结束与所述第二治疗期开始之间经过的时间为约一个月、约两个月、约三个月或约四个月。
282.如权利要求1至281中任一项所述的方法，其中反向添加疗法在所述第一治疗期期间定期施用给所述患者。
283.如权利要求1至282中任一项所述的方法，其中反向添加疗法在所述第二治疗期期间定期施用给所述患者。
284.如权利要求282或283所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述第一和/或第二治疗期期间每日一次或多次施用给所述患者。
285.如权利要求284所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述第一和/或第二治疗期期间与所述GnRH拮抗剂同时，每日一次施用给所述患者。
286.如权利要求284所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述第一和/或第二治疗期期间、在施用所述GnRH拮抗剂之前，每日一次施用给所述患者。
287.如权利要求284所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述第一和/或第二治疗期期间、在施用所述GnRH拮抗剂之后，每日一次施用给所述患者。
288.如权利要求287所述的方法，其中所述反向添加疗法以包含所述GnRH拮抗剂的药物组合物的形式施用给所述患者。
289.如权利要求282至288中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含雌激素。
290.如权利要求289所述的方法，其中所述雌激素选自由β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素组成的组。
291.如权利要求290所述的方法，其中所述雌激素是β17-雌二醇。
292.如权利要求291所述的方法，其中所述β17-雌二醇在所述第一和/或第二治疗期期间以约1.0mg/天的量施用给所述患者。
293.如权利要求291所述的方法，其中所述β17-雌二醇在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.5mg/天的量施用给所述患者。
294.如权利要求290所述的方法，其中所述雌激素是乙炔雌二醇。
295.如权利要求294所述的方法，其中所述乙炔雌二醇在所述第一和/或第二治疗期期间以约5.0μg/天的量施用给所述患者。
296.如权利要求294所述的方法，其中所述乙炔雌二醇在所述第一和/或第二治疗期期间以约2.5μg/天的量施用给所述患者。
297.如权利要求290所述的方法，其中所述雌激素是结合雌激素。
298.如权利要求297所述的方法，其中所述结合雌激素在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.625mg/天的量施用给所述患者。
299.如权利要求297所述的方法，其中所述结合雌激素在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.45mg/天的量施用给所述患者。
300.如权利要求297所述的方法，其中所述结合雌激素在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.3mg/天的量施用给所述患者。
301.如权利要求282至300中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含孕激素。
302.如权利要求301所述的方法，其中所述孕激素选自由以下组成的组：炔诺酮或其酯、孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮。
303.如权利要求302所述的方法，其中所述孕激素是炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。
304.如权利要求303所述的方法，其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯在所述第一和/或第二治疗期期间以约1.0mg/天的量施用给所述患者。
305.如权利要求303所述的方法，其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.5mg/天的量施用给所述患者。
306.如权利要求303所述的方法，其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.1mg/天的量施用给所述患者。
307.如权利要求302所述的方法，其中所述孕激素是孕酮。
308.如权利要求307所述的方法，其中所述孕酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约200mg/天的量施用给所述患者。
309.如权利要求307所述的方法，其中所述孕酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约100mg/天的量施用给所述患者。
310.如权利要求302所述的方法，其中所述孕激素是诺孕酯。
311.如权利要求310所述的方法，其中所述诺孕酯在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.09mg/天的量施用给所述患者。
312.如权利要求302所述的方法，其中所述孕激素是甲羟孕酮。
313.如权利要求312所述的方法，其中所述甲羟孕酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约5mg/天的量施用给所述患者。
314.如权利要求312所述的方法，其中所述甲羟孕酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约2.5mg/天的量施用给所述患者。
315.如权利要求312所述的方法，其中所述甲羟孕酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约1.5mg/天的量施用给所述患者。
316.如权利要求302所述的方法，其中所述孕激素是屈螺酮。
317.如权利要求316所述的方法，其中所述屈螺酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.5mg/天的量施用给所述患者。
318.如权利要求316所述的方法，其中所述屈螺酮在所述第一和/或第二治疗期期间以约0.25mg/天的量施用给所述患者。
319.如权利要求282至318中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含约1.0mg的β17-雌二醇和约0.5mg的炔诺酮乙酸酯。
320.如权利要求282至318中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含约0.5mg的β17-雌二醇和约0.1mg的炔诺酮乙酸酯。
321.如权利要求1至320中任一项所述的方法，其中所述患者是约18岁至约48岁的绝经前女性。
322.如权利要求1至321中任一项所述的方法，其中在所述第一和/或第二治疗期开始之前，已经确定所述患者表现出约20IU/L或更低的促卵泡激素(FSH)的血清浓度。
323.如权利要求1至322中任一项所述的方法，其中在所述第一和/或第二治疗期开始之前，已经确定所述患者表现出至少2cm的直肠(II型)和/或阴道(III型)子宫内膜异位症结节。
324.如权利要求323所述的方法，其中所述II型和/或III型子宫内膜异位症结节的长度通过磁共振成像(MRI)进行评估。
325.如权利要求1至324中任一项所述的方法，其中在所述第一和/或第二治疗期开始之前，已经确定所述患者表现出约12mm或更宽的结合带宽度。
326.如权利要求325所述的方法，其中所述结合带宽度通过MRI进行评估。
327.如权利要求1至326中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出促黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)和/或β17-雌二醇(E2)血清浓度的降低。
328.如权利要求327所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述LH、FSH和/或E2血清浓度的降低，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述降低。
329.如权利要求1、2、4至12、14至22、24至31、33至37、39至47、49至57、59至66、68至73、75至83、85至93、95至102和104至328中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫出血的减少。
330.如权利要求3、13、23、32、38、48、58、67、74、84、94、103和329中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述子宫出血的减少，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减少。
331.如权利要求3、13、23、32、38、48、58、67、74、84、94、103、329和330中任一项所述的方法，其中所述子宫出血的减少通过碱性血红素法进行评估。
332.如权利要求1至3、5至13、15至23、25至32、34至38、40至48、50至58、60至67、69至74、76至84、86至94、96至103和105至331中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出闭经。
333.如权利要求4、14、24、33、39、49、59、68、75、85、95、104和332中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述闭经，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述闭经。
334.如权利要求1至25、27至60、62至96和98至333中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的减小。
335.如权利要求26、61、97和334中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的减小，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减小。
336.如权利要求26、61、97、334和335中任一项所述的方法，其中所述一个或多个直肠阴道子宫内膜异位症结节的体积的减小通过MRI或TVUS进行评估。
337.如权利要求1至336中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累的减轻。
338.如权利要求337所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述一个或多个III型子宫内膜异位症结节的肠受累的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
339.如权利要求1至8、10至17、19至27、29至43、45至52、54至62、64至79、81至88、90至98和100至338中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出盆腔疼痛的减轻。
340.如权利要求9、18、28、44、53、63、80、89、99和339中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述盆腔疼痛的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
341.如权利要求9、18、28、44、53、63、80、89、99、339和340中任一项所述的方法，其中所述盆腔疼痛的减轻通过改良的Biberoglu和Behrman(mB&B)评分、数字分级量表(NRS)评分或口述分级量表(VRS)评分进行评估。
342.如权利要求1至9、11至18、20至28、30至44、46至53、55至63、65至80、82至89、91至99和101至340中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出痛经的减轻。
343.如权利要求10、19、29、45、54、64、81、90、100和342中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述痛经的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
344.如权利要求10、19、29、45、54、64、81、90、100、342和343中任一项所述的方法，其中所述痛经的减轻通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分进行评估。
345.如权利要求1至10、12至19、21至29、31至45、47至54、56至64、66至81、83至90、92至100和102至344中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出性交疼痛的减轻。
346.如权利要求11、20、30、46、55、65、82、91、101和345中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述性交疼痛的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
347.如权利要求11、20、30、46、55、65、82、91、101、345和346中任一项所述的方法，其中所述性交疼痛的减轻通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分进行评估。
348.如权利要求1至11、13至20、22至30、32至46、48至55、57至65、67至82、84至91、93至101和103至347中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出大便困难的减轻。
349.如权利要求12、21、31、47、56、66、83、92、102和348中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述大便困难的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
350.如权利要求12、21、31、47、56、66、83、92、102、348和349中任一项所述的方法，其中所述大便困难的减轻通过mB&B评分、NRS评分或VRS评分进行评估。
351.如权利要求1至15、17至50、52至86和88至349中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫体积的减小。
352.如权利要求16、51、87和351中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述子宫体积的减小，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减小。
353.如权利要求16、51、87、351和352中任一项所述的方法，其中所述子宫体积的减小通过MRI或经阴道超声(TVUS)进行评估。
354.如权利要求1至16、18至51、53至87和89至353中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫肌层的前区和/或后区的厚度的减少。
355.如权利要求17、52、88和354中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述子宫肌层的前区和/或后区的厚度的减少，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减少。
356.如权利要求1至21、23至56、58至92和94至355中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫压痛的减轻。
357.如权利要求22、57、93和356中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述子宫压痛的减轻，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减轻。
358.如权利要求1至357中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫腺肌病的结合带的直径的减少。
359.如权利要求358所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述子宫腺肌病的结合带的直径的减少，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述减少。
360.如权利要求1至359中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出子宫内膜异位症健康量表调查表(EHP-30)评分的改善。
361.如权利要求360所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述EHP-30评分的改善，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述改善。
362.如权利要求1至361中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述GnRH拮抗剂之后，所述患者表现出积极的患者整体变化印象(PGIC)评分。
363.如权利要求362所述的方法，其中所述患者在所述第二治疗期开始后约1天至约36周内表现出所述积极的PGIC评分，任选地其中所述患者在所述第二治疗期开始后约12周至约24周内表现出所述积极的PGIC评分。
364.如权利要求1至363中任一项所述的方法，其中相对于在所述第一治疗期之前或期间获得的所述患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第二治疗期结束时不表现出大于5％的骨密度(BMD)降低。
365.如权利要求364所述的方法，其中相对于在所述第一治疗期之前或期间获得的所述患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第二治疗期结束时不表现出大于3％的BMD降低。
366.如权利要求365所述的方法，其中相对于在所述第一治疗期之前或期间获得的所述患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第二治疗期结束时不表现出大于2％的BMD降低。
367.如权利要求366所述的方法，其中相对于在所述第一治疗期之前或期间获得的所述患者的骨密度的测量值，所述患者在所述第二治疗期结束时不表现出大于1％的BMD降低。
368.如权利要求364至367中任一项所述的方法，其中所述BMD通过双能X-射线吸收法进行评估。
369.如权利要求368所述的方法，其中所述BMD在所述患者的脊柱或股骨中进行评估。
370.如权利要求364至367中任一项所述的方法，其中所述BMD通过将在所述施用之后从所述患者中分离的样品中的骨特异性碱性磷酸酶(BAP)浓度与在所述施用之前从所述患者中分离的样品中的BAP浓度相比较来进行评估。
371.如权利要求364至367中任一项所述的方法，其中所述BMD通过将在所述施用之后从所述患者中分离的样品中的脱氧吡啶啉(DPD)浓度与在所述施用所述之前从所述患者中分离的样品中的DPD浓度相比较来进行评估。
372.如权利要求364至367中任一项所述的方法，其中所述BMD通过将在所述施用之后从所述患者中分离的样品中的I型胶原C末端端肽(CTX)浓度与在所述施用之前从所述患者中分离的样品中的CTX浓度相比较来进行评估。
373.如权利要求364至367中任一项所述的方法，其中所述BMD通过将在所述施用之后从所述患者中分离的样品中的1型前胶原N末端肽(P1NP)浓度与在所述施用之前从所述患者中分离的样品中的P1NP浓度相比较来进行评估。
374.一种试剂盒，其包含GnRH拮抗剂和包装插页，所述包装插页指示所述试剂盒的使用者根据权利要求1至373中任一项所述的方法向人类患者施用所述GnRH拮抗剂。
375.如权利要求374所述的试剂盒，其中所述GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A是噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；并且
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
376.如权利要求375所述的试剂盒，其中所述环A是由式(IIa)表示的噻吩环
377.如权利要求375或376所述的试剂盒，其中m为1。
378.如权利要求377所述的试剂盒，其中所述环A是由式(IIb)表示的任选取代的噻吩环
379.如权利要求375至378中任一项所述的试剂盒，其中每个RA独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基。
380.如权利要求379所述的试剂盒，其中每个RA是COOH或其药学上可接受的盐。
381.如权利要求375至380中任一项所述的试剂盒，其中所述环B是任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。
382.如权利要求381所述的试剂盒，其中所述环B由选自由以下组成的组的式表示：
383.如权利要求375至382中任一项所述的试剂盒，其中n为2。
384.如权利要求383所述的试剂盒，其中环B由选自由以下组成的组的式表示：
385.如权利要求375至384中任一项所述的试剂盒，其中每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4，其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。
386.如权利要求385所述的试剂盒，其中每个RB独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
387.如权利要求375至386中任一项所述的试剂盒，其中U为单键。
388.如权利要求375至387中任一项所述的试剂盒，其中X为由-O-L-Y表示的基团。
389.如权利要求375至388中任一项所述的试剂盒，其中L为亚甲基。
390.如权利要求375至389中任一项所述的试剂盒，其中Y是由式(V)表示的任选取代的苯环
其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
391.如权利要求390所述的试剂盒，其中Y是由式(Va)表示的取代的苯环
392.如权利要求375所述的试剂盒，其中所述化合物由式(Ia)表示
或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起以形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
q为0至3的整数；
每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9，其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基；并且
p为0至3的整数。
393.如权利要求392所述的试剂盒，其中所述化合物由式(Ib)表示
394.如权利要求393所述的试剂盒，其中所述化合物由式(Ic)表示
或其药学上可接受的盐。
395.如权利要求375至394中任一项所述的试剂盒，其中所述化合物由式(VI)表示
或其药学上可接受的盐。
396.如权利要求395所述的试剂盒，其中所述化合物是由式(VI)表示的所述化合物的胆碱盐。
397.如权利要求374所述的试剂盒，其中所述GnRH拮抗剂是噁拉戈利、瑞卢戈利、奥匹戈利(ASP1707)、BAY-784或SK-2706。
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