KR101074462B1 - 티에노피리미딘 화합물 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖는 티에노피리미딘 화합물로서, 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112008070036558-pct00301
〔식 중, R1 은 C1-4 알킬이고; R2 는 (1) (1') 할로겐, (2') 수산기, (3') C1-4 알킬 및 (4') C1-4 알콕시에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기, (2) (1') 할로겐, (2') C1-4 알콕시-C1-4 알킬, (3') 모노-C1-4 알킬-카르바모일-C1-4 알킬, (4') C1-4 알콕시 및 (5') 모노-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알콕시에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐 등이고; R3 은 C1-4 알킬이고; R4 는 C1-4 알콕시 등이고; n 은 1 내지 4 의 정수이다〕.
성선 자극 호르몬 방출 호르몬, 길항 작용, 티에노피리미딘 화합물

Description

티에노피리미딘 화합물 및 그 용도 {THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH (Gonadotropin releasing hormone)) 길항 작용을 나타내는 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물, 그 제조법 및 용도에 관한 것이다.
하수체 전엽 호르몬의 분비는 각 호르몬의 표적 장기에서 분비되는 말초 호르몬 및 하수체 전엽의 상위 중추인 시상하부에서 분비되는 분비 촉진 또는 분비 억제 호르몬 (이하, 본 명세서에서는 이들 호르몬군을 시상하부 호르몬이라 총칭함) 의 조절을 받고 있다. 현재까지 시상하부 호르몬으로서 예를 들어 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 (TRH) 및 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 {GnRH (Gonadotropin releasing hormone)：LH-RH (황체 형성 호르몬 방출 호르몬, Luteinizing hormone releasing hormone) 이라고도 불림} 등 9 종의 존재가 확인되어 있다. 이들 시상하부 호르몬은 하수체 전엽에 존재한다고 생각되고 있는 수용체를 통하여 그 호르몬 작용 등을 나타낸다고 추정되고 있으며, 인간의 경우도 포함하여 이들에 특이적인 수용체 유전자 발현을 찾기 위한 노력이 진행되고 있다. 따라서, 이들 수용체에 대한 특이적이고 또한 선택적인 길항제 또는 작동제는 시상 하부 호르몬의 작용을 조절하여 하수체 전엽 호르몬의 분비를 제어하게 된다. 그 결과, 이러한 하수체 전엽 호르몬 의존성의 질환의 예방 또는 치료를 기대할 수 있다.
GnRH 길항 작용을 갖는 공지된 화합물로는, GnRH-유래의 직쇄상 펩티드 (미국특허 제 5,140,009 호 및 미국특허 제 5,171,835 호), 환형 헥사펩티드 유도체 (JP-A-61-191698), 2 환형 펩티드 유도체 (Journal of Medicinal Chemistry, 36 권, 3265-3273 페이지, 1993 년) 등이 있다. GnRH 길항 작용이 있는 비펩티드성 화합물로는, JP-A-8-295693 (WO 95/28405), JP-A-9-169768 (WO 96/24597), JP-A-9-169735 (WO 97/14682), JP-A-9-169767 (WO 97/14697), JP-A-11-315079 (WO 99/33831), JP-A-2000-219691 (WO 00/00493), JP-A-2001-278884 (WO 00/56739), JP-A-2002-30087 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
펩티드성 화합물은, 경구 흡수성, 투여 형태, 투여량, 약제의 안정성, 작용의 지속성, 대사에 대한 안정성 등 많은 면에서 문제점이 남아 있다. 호르몬 의존성 암, 예를 들어 전립선암, 자궁 내막증, 사춘기 조발증 등에 우수한 치료 효과가 있고, 게다가 일과성 하수체-성선 자극 작용 (급성 작용) 을 일으키지 않는 경구 흡수성이 우수한 GnRH 길항제, 특히 비펩티드성 화합물에 기초한 길항제가 강하게 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 예의 탐색한 결과, 티에노[2,3-d]피리미딘 골격의 6 위의 페닐기의 파라-위치가 3-C1 -4 알콕시우레이도로 치환된 것이 특징인 하기 화학식으로 표시되는 신규한 화합물 [이하, 화합물 (Ⅰ) 이라 약기하기도 함] 또는 이의 염을 합성하였다:
Figure 112005042129489-pct00001
〔식 중, R1 은 C1 -4 알킬이고; R2 는 (1) (1') 수산기, (2') C1 -4 알콕시, (3') C1 -4 알콕시-카르보닐, (4') 디-C1 -4 알킬-카르바모일, (5') 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기, (6') C1 -4 알킬-카르보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬, (2) (1') 수산기 또는 (2') 모노-C1 -4 알킬-카르보닐아미노를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬, (3) (1') 할로겐, (2') 수산기, (3') C1 -4 알킬 및 (4') C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기, (4) (1') 할로겐, (2') C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬, (3') 모노-C1 -4 알킬-카르바모일-C1-4 알킬, (4') C1 -4 알콕시 및 (5') 모노-C1 -4 알킬카르바모일-C1 -4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐 또는 (5) C1 -4 알콕시이고; R3 은 C1 -4 알킬이고; R4 는 (1) 수소 원자, (2) C1 -4 알콕시, (3) C6 -10 아릴, (4) N-C1 -4 알킬-N-C1 -4 알킬술포닐아미노, (5) 수산기 또는 (6) (1') 옥소, (2') C1 -4 알킬, (3') 히드록시-C1 -4 알킬, (4') C1 -4 알콕시-카르보닐, (5') 모노-C1 -4 알킬-카르바모일 및 (6') C1 -4 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고; 단, R2 가 치환기를 가질 수 있는 페닐일 때, R4 는 (1) 옥소, (2) 히드록시-C1 -4 알킬, (3) C1 -4 알콕시-카르보닐, (4) 모노-C1 -4 알킬-카르바모일 및 (5) C1 -4 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기를 나타냄〕. 또한, 본 발명자들은 화합물 (Ⅰ) 이 상기 특이적인 화학 구조에 기초하여 예상외로 우수한 GnRH 길항 작용, 특히 강력한 길항제 활성을 가지며, 또한 이들 화합물이 독성도 매우 낮아, GnRH 길항 작용을 갖는 의약으로서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하여, 이들 지견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 하기에 관한 것이다:
〔1〕하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:
Figure 112005042129489-pct00002
〔식 중, R1 은 C1 -4 알킬이고;
R2 는,
(1) (1') 수산기, (2') C1 -4 알콕시, (3') C1-4 알콕시-카르보닐, (4') 디-C1 -4 알킬-카르바모일, (5') 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기, (6') C1 -4 알킬-카르보닐 및 (7') 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬,
(2) (1') 수산기 또는 (2') 모노-C1 -4 알킬-카르보닐아미노를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬,
(3) (1') 할로겐, (2') 수산기, (3') C1 -4 알킬 및 (4') C1 -4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기,
(4) (1') 할로겐, (2') C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬, (3') 모노-C1 -4 알킬-카르바모일-C1-4 알킬, (4') C1-4 알콕시 및 (5') 모노-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐, 또는
(5) C1 -4 알콕시이고;
R3 은 C1 -4 알킬이고;
R4 는
(1) 수소 원자,
(2) C1-4 알콕시,
(3) C6-10 아릴,
(4) N-C1-4 알킬-N-C1-4 알킬술포닐아미노,
(5) 수산기 또는
(6) (1') 옥소, (2') C1 -4 알킬, (3') 히드록시-C1 -4 알킬, (4') C1 -4 알콕시-카르보닐, (5') 모노-C1 -4 알킬-카르바모일 및 (6') C1 -4 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기이고;
n 은 1 내지 4 의 정수이고;
단, R2 가 치환기를 가질 수 있는 페닐일 때, R4 는 (1) 옥소, (2) 히드록시-C1-4 알킬, (3) C1 -4 알콕시-카르보닐, (4) 모노-C1 -4 알킬-카르바모일 및 (5) C1 -4 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기를 나타낸다〕;
〔2〕상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서,
R2 가 (1) (1') 수산기, (2') C1 -4 알콕시, (3') C1 -4 알콕시-카르보닐, (4') 디-C1-4 알킬-카르바모일 및 (5') 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C1 -4 알킬,
(2) (1') 수산기 또는 (2') 모노-C1 -4 알킬-카르보닐아미노를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬,
(3) (1') 할로겐, (2') 수산기, (3') C1-4 알킬 및 (4') C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기,
(4) (1') 할로겐, (2') C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬, (3') 모노-C1-4 알킬-카르바모일-C1-4 알킬 및 (4') 모노-C1-4 알킬카르바모일-C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐 또는
(5) C1 -4 알콕시이고;
R4 가
(1) C1 -4 알콕시,
(2) C6 -10 아릴,
(3) N-C1 -4 알킬-N-C1 -4 알킬술포닐아미노 또는
(4) (1') 옥소, (2') 히드록시-C1 -4 알킬, (3') C1 -4 알콕시-카르보닐, (4') 모노-C1-4 알킬-카르바모일 및 (5') C1 -4 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기인 화합물;
〔3〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, R1 이 메틸인 화합물;
〔4〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, R2 가 (1) 할로겐, (2) 수산기, (3) C1 -4 알킬 및 (4) C1 -4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기인 화합물;
〔5〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, R3 이 메틸인 화합물;
〔6〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, R4 가 C1-4 알콕시인 화합물;
〔7〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, n 이 2 인 화합물;
〔8〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물로서, R3 이 메틸이고, R4 가 수소 원자이며, n 이 1 인 화합물;
〔9〕 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-에톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 이들의 염;
〔1O〕 N-(4-(5-(((2-메톡시에틸)메틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 이들의 염;
〔11〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물의 프로드러그 (prodrug);
〔12〕 상기 〔1〕에서 정의된 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 의약;
〔13〕상기 〔12〕에서 정의된 의약으로서, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제인 의약;
〔14〕상기 〔12〕에서 정의된 의약으로서, 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약;
〔15〕상기 〔12〕에서 정의된 의약으로서, 성호르몬 의존성 암, 성호르몬 의존성 암의 골 전이, 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다방성 난소 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 여드름, 독두병, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장 증후군, 호르몬 비의존성이고 LH-RH 감수성인 양성 또는 악성 종양 또는 일과성 열감의 예방 또는 치료를 위한 의약; 생식 조절제; 피임약; 배란 유발제; 또는 성호르몬 의존성 암 수술 후 재발 예방을 위한 의약;
〔16〕포유 동물에 대하여 상기 〔1〕에서 정의된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항 방법;
〔17〕상기 〔1〕에서 정의된 화합물의, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬의 길항을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 용도;
〔18〕 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:
Figure 112005042129489-pct00003
〔식 중,
Ra 는 (1) 수소 원자, (2) (i) 할로겐, (ⅱ) 니트로, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 아미노, (ⅴ) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (ⅵ) 알킬렌디옥시, (ⅶ) 알킬, (ⅷ) 알콕시, (ⅸ) 알킬티오, (ⅹ) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기, (3) 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기 또는 (4) 치환기를 가질 수 있는 복소환기이고; Rb 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 복소환기이고; Rc 는 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고; Rd 는 치환기를 가질 수 있는 아릴기이고; p 는 0 내지 3 의 정수이고; q 는 0 내지 3 의 정수이다〕; 등.
각 용어의 정의를 하기에 나타낸다.
"C1 -4 알킬"이란, 예를 들어 직쇄상 C1 -4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 분지상 C3 -4 알킬 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등) 등을 들 수 있다.
"C1 -6 알킬"이란, 예를 들어 직쇄상 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 분지상 C3 -6 알킬 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등) 등을 들 수 있다.
"C1 -4 알콕시"란, 예를 들어 직쇄상 C1 -4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 분지상 C3 -4 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등) 등을 들 수 있다.
"C1 -4 알콕시-카르보닐"이란, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
"디-C1 -4 알킬-카르바모일"이란, 예를 들어 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등을 들 수 있다.
"5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기"란, 예를 들어 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,5-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 등을 들 수 있다. 그 중에서도 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,5-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일 등이 바람직하다.
"C1 -4 알킬-카르보닐"이란, 예를 들어 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 부틸-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, sec-부틸-카르보닐, tert-부틸-카르보닐 등을 들 수 있다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
"모노-C1 -4 알킬-카르보닐아미노"이란, 예를 들어 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
"C3 -8 시클로알킬"이란, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
"C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬"이란, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 1-메톡시부틸, 2-메톡시부틸, 3-메톡시부틸, 4-메톡시부틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 1-메톡시-1-메틸프로필, 2-메톡시-1-메틸프로필, 3-메톡시-1-메틸프로필, 1-(메톡시메틸)프로필, 1-메톡시-2-메틸프로필, 2-메톡시-2-메틸프로필, 3-메톡시-2-메틸프로필, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸 등을 들 수 있다.
"모노-C1 -4 알킬-카르바모일-C1 -4 알킬"이란, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-메틸아미노카르보닐에틸, 2-에틸아미노카르보닐에틸 등을 들 수 있다.
"모노-C1 -4 알킬-카르바모일-C1 -4 알콕시"란, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메톡시, 에틸아미노카르보닐메톡시, 2-메틸아미노카르보닐에톡시, 2-에틸아미노카르보닐에톡시 등을 들 수 있다.
"C6 -10 아릴"이란, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
"N-C1 -4 알킬-N-C1 -4 알킬술포닐아미노"란, 예를 들어 N-메틸-N-메틸술포닐아미노, N-에틸-N-메틸술포닐아미노, N-에틸술포닐-N-메틸아미노, N-에틸-N-에틸술포닐아미노 등을 들 수 있다.
"히드록시-C1 -4 알킬"이란, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시-1-메틸프로필, 2-히드록시-1-메틸프로필, 3-히드록시-1-메틸프로필, 1-(히드록시메틸)프로필, 1-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸 등을 들 수 있다.
"모노-C1 -4 알킬-카르바모일"이란, 예를 들어 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
"C1 -4 알킬술포닐" 이란, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 등을 들 수 있다.
R1 로는 메틸, 에틸이 바람직하고, 특히 메틸이 바람직하다.
R2 로는 (1) 할로겐, (2) 수산기, (3) C1 -4 알킬 및 (4) C1 -4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환기가 바람직하다. 그 중에서도 (1) 할로겐, (2) 수산기, (3) C1 -4 알킬 및 (4) C1 -4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 피리딜 (피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일) 이 바람직하다. 특히 비치환 피리딘-2-일이 바람직하다.
R3 으로는 메틸 및 에틸이 바람직하다. 특히 메틸이 바람직하다.
R4 로는 C1 -4 알콕시가 바람직하다. 특히 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
n 으로는 1 또는 2 가 바람직하다. 특히 2 가 바람직하다.
또한 R3, R4 및 n 의 조합으로서 R3 이 메틸이고, R4 가 수소 원자이고, n 이 1 인 경우를 바람직한 예로 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 로서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-에톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아를 바람직한 예로 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 염으로는, 생리학적으로 허용가능한 산 부가염이 바람직하다. 이러한 염으로는, 예를 들어 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산등) 과의 염, 유기산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 과의 염 등을 들 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 이 산성기를 가진 경우는, 무기 염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속; 암모니아 등) 또는 유기 염기 (예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등) 과 생리학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은, 예를 들어 이하의 제조법에 의해 제조할 수 있다. 하기 반응식 중에 도시된 화합물은 염을 포함한다. 이의 염으로는, 예를 들어 화합물 (Ⅰ) 의 염과 같은 것 등을 들 수 있다. 이하의 반응식 중에서 나타내는 화합물 (Ⅰ) 내지 화합물 (Ⅳ) 는 반응 조건에 따라 허용되는 염을 형성하고 있을 수 있다.
(제조법 1)
Figure 112005042129489-pct00004
〔식 중, L 은 이탈기이고, 그 밖의 기호들은 상기 정의된 바와 같다〕.
L 로 표시되는 "이탈기"로는, 예를 들어 할로겐 원자, 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1 -4 알킬술포닐옥시 등을 들 수 있다. 상기 "할로겐 원자를 가질 수 있는 C1 -4 알킬술포닐옥시"로는, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등이다.
화합물 (Ⅱ) 는, JP-A-2001-278884, WO 00/56739 에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅱ) 와 하기 식: R4-(CH2)n-L 로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 염기의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하다.
"염기"로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화탈륨 등의 무기 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기가 사용된다.
화합물 (Ⅱ) 와 하기 식: R4-(CH2)n-L 로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 식: R4-(CH2)n-L 로 표시되는 화합물의 양은, 화합물 (Ⅱ) 1 몰당 약 1 내지 약 3 몰이다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 1 몰당 약 1 내지 약 3 몰이다.
이 반응은 통상 상기 반응에 대해 불활성인 용매 속에서 이루어진다. 상기 "용매"로는, 예를 들어 에테르 (예컨대, 디에틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 (예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등) 등이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 24 시간이다.
(제조법 2)
Figure 112005042129489-pct00005
〔식 중, R' 은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬이고; R" 는 C1 -4 알킬이고; 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다〕
R' 및 R" 로 표시되는 C1 -4 알킬이란, 예를 들어 직쇄상 C1 -4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 분지상 C3 -4 알킬 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등) 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅲ) 은 공지된 방법, 예를 들어 p-니트로페닐아세톤, 시아노아세트산 에스테르 화합물 및 황을 반응시키고 (예컨대, Chem. Ber., 99 권, 94-100 페이지, 1966 년), 수득되는 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜을 JP-A-9-169768, WO 96/24597 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법을 행하여 제조할 수 있다.
1) R' 가 수소 원자인 경우, 화합물 (Ⅲ) 을, 축합 시약의 존재 하에, 식: R2-NH2 로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (Ⅳ) 를 수득하고, 이어서 고리화 반응시켜 화합물 (Ⅰ) 을 제조할 수 있다.
"축합 시약"으로는, 예를 들어 WSC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), 디에틸 시아노포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyB0P) 등을 들 수 있다.
"축합 시약"의 사용량은, 화합물 (Ⅲ) 1 몰당 약 1 내지 약 3 몰이다.
이 반응은 통상 상기 반응에 대하여 불활성인 용매 중에서 이루어진다.
상기 용매로는, 예를 들어 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 (예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등) 등이 사용된다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 36 시간이다.
상기 언급한 방식으로 제조된 생성물은 반응 혼합물 중의 조제 (crude) 상태로서 다음 반응에 사용할 수도 있고, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있다.
화합물 (Ⅳ) 를 염기의 존재 하에서, 고리화 반응시킨다.
"염기"로는, 예를 들어 소듐 메톡시드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화탈륨 등의 무기 염기; 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 등이 사용된다.
"염기"의 사용량은, 화합물 (Ⅳ) 1 몰당 약 2 몰 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 5 몰 내지 약 12 몰이다.
이 반응은 통상 상기 반응에 대하여 불활성인 용매 중에서 이루어진다.
상기 용매로는, 예를 들어 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 (예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등) 등이 사용된다.
반응 온도는, 통상 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온 하 (약 15 내지 약 25℃) 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 36 시간이다.
2) R' 가 알킬기인 경우, R2-NH2 를 활성화하여 화합물 (Ⅲ) 과 반응시킴으로써 화합물 (Ⅰ) 을 제조할 수 있다.
R2-NH2 의 활성화는 자체 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 반응에 대하여 불활성인 용매 중에 유기 알루미늄 시약과 화합물 R2-NH2 를 반응시켜 실시할 수 있다.
"유기 알루미늄 시약"으로는, 예를 들어 트리메틸 알루미늄, 디메틸 알루미늄 클로라이드 등; 및 이들을 함유하는 용액 등을 들 수 있다.
"유기 알루미늄 시약"의 사용량은 R2-NH2 1 몰당 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 몰이다.
상기 용매로는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등) 이 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 6 시간이다.
R2-NH2 를 활성화하여 화합물 (Ⅲ) 과 반응시킴으로써 고리화 반응을 수행하여 화합물 (Ⅰ) 을 수득할 수 있다.
"화합물 (Ⅲ)"의 사용량은, R2-NH2 및 유기-알루미늄 시약의 혼합물에 대하여 약 1/5 부피량이다.
이 반응은 통상 상기 반응에 대하여 불활성인 용매 중에서 이루어진다.
상기 용매로는, R2-NH2 를 활성화하기 위하여 반응 중에 사용된 것들과 동일한 것들이 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 25℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 48 시간이다.
상기 반응에, 추가로 원하는 바에 따라 공지된 가수 분해 반응, 탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 산화 반응, 고리화 반응, 탄소쇄 연장 반응, 치환기 교환 반응을 각각 단독 또는 조합하여 실시함으로써도 화합물 (Ⅰ) 을 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 자체 공지된 분리 수단, 예를 들어 재결정, 증류 및 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 이 유리된 형태로 수득된 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 염으로 변환할 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 이 염의 형태로 수득된 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 유리된 형태 또는 다른 염으로 변환할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 수화물 또는 비수화물일 수 있다. 상기 수화물로는, 예를 들어 1 수화물, 1.5 수화물 (sesquihydrate) 및 2 수화물이 있다.
화합물 (Ⅰ) 이 광학 활성체의 혼합물로서 수득되는 경우에는, 통상적인 광학 분할 수단에 의해 (R)- 및 (S)-형태로 분리할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 또는 이의 염의 프로드러그로는 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 로 변환되는 화합물; 위산 등에 의해 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 로 변환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (Ⅰ) 의 프로드러그로는, 화합물 (Ⅰ) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (Ⅰ) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화되어 수득된 화합물 등); 화합물 (Ⅰ) 의 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화되어 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (Ⅰ) 의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화되어 수득된 화합물 등);등을 들 수 있다. 이들 화합물 중 어느 것이라도 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (Ⅰ) 로부터 제조할 수 있다.
또한 화합물 (Ⅰ) 의 프로드러그는, 문헌 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 간행 (1990)] 에 기재되어 있는 바와 같이 생리적 조건하에서 화합물 (Ⅰ) 로 변환되는 것일 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 동위 원소 (예컨대, 3H, 14C, 34S) 등으로 표지되어 있을 수 있다.
상기 각 반응에 있어서, 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 수산기를 갖는 원료 화합물은, 이들 치환기에 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기가 도입된 것으로 존재할 수 있고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들어 치환될 수 있는 C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), 포르밀, 페닐카르보닐, C1-6 알킬옥시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-14 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 사용된다. 이들의 치환기로는, 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-6 알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 니트로 등이 사용되고, 치환기의 수는 1 내지 3 개일 수 있다.
카르복시기의 보호기로는, 예를 들어 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 등이 사용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 포르밀, 니트로기 등이 사용되고, 치환기의 수는 1 내지 3 개일 수 있다.
수산기의 보호기로는, 예를 들어 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7 -10 아르알킬 (예를 들어 벤질 등), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 포르밀, 페닐옥시카르보닐, C7 -10 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들어 벤질옥시카르보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 실릴 등이 사용된다. 이들의 치환기로는, 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1 -6 알킬, 페닐, C7 -11 아르알킬, 니트로 등이 사용되고, 치환기의 수는 1 내지 4 개일 수 있다.
보호기의 도입 및 제거 방법으로는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법 〔예를 들어, 문헌 "Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W.McOmie 등, Plenum Press) 에 기재된 방법〕이 사용된다. 제거 방법으로는, 산, 염기, 환원, UV, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로 처리하는 방법이 사용된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 이의 염 (이하, "본 발명 화합물"이라고 약기하기도 함) 은 우수한 GnRH 길항 작용을 갖고, 독성 (예를 들어 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물 상호 작용, 암원성) 은 낮다. 게다가 경구 흡수성, 작용 지속성, 안정성 및 약물 동태 면에서도 우수하다. 또한, 혈장 성분의 영향도 잘 받지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 포유 동물 (예를 들어 사람, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에서, GnRH 수용체 길항 작용에 의해 성선 자극 호르몬의 분비를 억제하여 혈 중 성호르몬 농도를 제어함으로써, 남성 호르몬 또는 여성 호르몬 의존성 질병, 이들 호르몬의 과잉에 기인하는 질병 등의 예방 및/또는 치료에 안전하게 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명 화합물은, 성호르몬 의존성 암 (예컨대, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체 종양 등), 성호르몬 의존성 암의 골전이, 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다방성 난소 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 여드름, 독두병, 알츠하이머병 (알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성 치매증 및 이들의 혼합형) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한 본 발명 화합물은, 남성 및 여성에서의 생식 조절 (예컨대, 임신 조절제, 월경 주기 조절제 등) 에도 유용하다. 본 발명 화합물은, 추가로 남성 또는 여성의 피임약으로서, 그리고 여성의 배란 유발제로서 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은 그 휴약 후의 리바운드 (rebound) 효과에 기초하여 불임증 치료에 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물을 호르몬 비의존성이고 LH-RH 감수성인 양성 또는 악성 종양의 예방제 및/또는 치료제로서도 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군의 예방제 및/또는 치료제 및 성호르몬 의존성 암 수술 후 재발 예방제 (전립선암 수술 후 재발 예방제; 폐경 전 또는 후의 유방암 또는 난소암 수술 후 재발 예방제; 특히, 폐경 전 상태의 유방암 또는 난소암 수술 후 재발 예방제) 로서도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 축산 분야에서 동물의 발정 조절, 식육용 육질의 개선 및 동물의 성장 촉진에도 유용하다. 본 발명 화합물은 또한 어류의 산란 촉진제로도 유용하다.
본 발명 화합물은, 류프로렐린 아세테이트 (leuprorelin acetate) 등의 GnRH 초-작동제의 투여시에 관찰되는 일과성 혈중 테스토스테론 농도의 상승 (플레어 (flare) 현상) 을 억제하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은, 류프로렐린 아세테이트, 고나도렐린 (gonadorelin), 부세렐린 (buserelin), 트립토렐린 (triptorelin), 고세렐린 (goserelin), 나파렐린 (nafarelin), 히스트렐린 (histrelin), 데슬로렐린 (deslorelin), 메테렐린 (meterelin), 레시렐린 (lecirelin) 등의 GnRH 초-작동제와 병용하여 사용할 수 있다. 이들 중, 류프로렐린 아세테이트가 바람직하다.
또한 본 발명 화합물은, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항안드로겐제 또는 항에스트로겐제, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항제, α-리덕타아제 저해제, α-수용체 저해제, 아로마타아제 저해제, 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제, 부신계 안드로겐 생성 저해제, 인산화효소 저해제, 호르몬 요법제 및 세포 증식 인자 또는 그 수용체를 저해하는 약제에서 선택되는 1 종 이상과 병용하는 것도 유용하다.
상기 "화학 요법제"로는 이포스파미드 (ifosfamide), 아드리아마이신 (adriamycin), 페플로마이신 (peplomycin), 시스플라틴 (cisplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 5-FU, UFT, 메토트렉세이트 (methotrexate), 미토마이신 C (mitomycin C), 미톡산트론 (mitoxantrone) 등을 들 수 있다.
"펩티드성 GnRH 길항제"으로는, 세트로렐릭스 (cetrorelix), 가니렐릭스 (ganirelix), 아바렐릭스 (abarelix) 등의 비경구 투여 펩티드성 GnRH 길항제를 들 수 있다.
"부신계 안드로겐 생성 저해제"으로는, 리아제 (lyase) (C17 ,20-리아제) 저해제 등을 들 수 있다.
"인산화효소 저해제"로는, 예를 들어 티로신 인산화효소 저해제 등을 들 수 있다.
"호르몬 요법제" 로는, 다른 것 중에서도 항에스트로겐제, 황체 호르몬제 (예컨대, MPA 등), 안드로겐제, 에스트로겐제 및 안드로겐 길항제 등을 들 수 있다.
"세포 증식 인자" 란, 세포의 증식을 촉진하는 임의의 물질일 수 있고, 통상 분자량이 20,000 이하인 펩티드로, 수용체와의 결합에 의해 저농도로 작용이 발휘되는 인자를 들 수 있다. 구체적으로는, (1) EGF (표피성장인자, epidermal growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, EGF, 헤레굴린 (heregulin) (HER2 리간드) 등], (2) 인슐린 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, 인슐린, IGF (인슐린-유사 증식인자, insulin-like growth factor)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 증식인자, fibroblast growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, aFGF, bFGF, KGF (케라틴세포 증식인자, keratinocyte growth factor), HGF (간세포 증식인자, hepatocyte growth factor), FGF-10 등], (4) 그 외의 증식 인자 [예컨대, CSF (집락 자극 인자, colony stimulating factor), EPO (에리트로포이에틴, erythropoietin), IL-2 (인터루킨-2), NGF (신경세포 증식인자), PDGF (혈소판-유래 증식인자, platelet-derived growth factor), TGFβ (전환 증식인자, transforming growth factorβ) 등] 등을 들 수 있다.
"세포 증식 인자의 수용체" 로는, 상기 세포 증식 인자와 결합능을 가진 임의의 수용체일 수 있고, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER2), 인슐린 수용체-1, 인슐린 수용체-2, IGF 수용체, FGF 수용체-1, FGF 수용체-2 등을 들 수 있다.
상기 세포 증식 인자의 작용을 저해하는 약물로는, 다른 것들 중에서, 헤르세프틴 (항-HER2 수용체 항체) 등을 들 수 있다.
상기 세포 증식 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약제로는, 예를 들어 헤르비마이신, PD153035 [예컨대, Science 265 (5175) p1093, (1994)] 등을 들 수 있다.
또한, 세포 증식 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약제로서 HER2 저해제도 들 수 있다. HER2 저해제로는 HER2 의 활성 (예컨대, 인산화 활성) 을 저해하는 물질이면, 항체, 저분자량 화합물 (합성 화합물 또는 천연물), 안티센스, HER2 리간드, 헤레굴린 및 이들 구조를 일부 수식 또는 개변한 것 중 어느 것일 수 있다. 또한, 이는 HER2 수용체를 저해함으로써 HER2 활성을 저해하는 물질 (예컨대, HER2 수용체 항체) 일 수 있다. HER2 저해 작용을 갖는 저분자량 화합물로는, 예를 들어 WO 98/03505 에 기재된 화합물, 즉, 1-[3-[4-[2-((E)-2-페닐에테닐)-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1,2,4-트리아졸 등을 들 수 있다.
전립선 비대증에 대해서는, GnRH 초-작동제, 안드로겐 길항제, 항에스트로겐제, 펩티드성 GnRH 길항제, α-리덕타아제 저해제, α-수용체 저해제, 아로마타아제 저해제, 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제, 부신계 안드로겐 생성 저해제, 인산화효소 저해제 등의 약제와 본 발명의 화합물의 병용을 들 수 있다.
전립선암에 대해서는 GnRH 초-작동제, 안드로겐 길항제, 항에스트로겐제, 화학 요법제 (예컨대, 이포스파미드, UFT, 아드리아마이신, 페푸로마이신, 시스플라틴 등), 펩티드성 GnRH 길항제, 아로마타아제 저해제, 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제, 부신계 안드로겐 생성 저해제, 인산화효소 저해제, 호르몬 요법제 [예컨대, 에스트로겐제 (예, DSB, EMP 등), 안드로겐 길항제 (예, CMA 등) 등], 세포 증식 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약제 등의 약제와 본 발명의 화합물의 병용을 들 수 있다.
유방암에 대해서는 GnRH 초-작동제, 항에스트로겐제, 화학 요법제 (예, 시클로포스파미드, 5-FU, UFT, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 미토마이신 C, 미톡산트론 등), 펩티드성 GnRH 길항제, 아로마타아제 저해제, 부신계 안드로겐 생성 저해제, 인산화효소 저해제, 호르몬 요법제 [예컨대, 항에스트로겐제 (예, 타목시펜 등), 황체 호르몬제 (예컨대, MPA 등), 안드로겐제, 에스트로겐제 등], 세포 증식 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약제 등의 약제와 본 발명의 화합물의 병용을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 투여시에 본 발명의 화합물과 병용 약물이 조합되어 있으면 된다. 이러한 투여 형태로는, 예를 들어 (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제형화하여 수득되는 단일 제형물의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별개로 제형화하여 수득되는 2 종의 제형물의 동일 투여 경로에서의 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별개로 제형화하여 수득되는 2 종의 제형물의 동일 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별개로 제형화하여 수득되는 2 종의 제형물의 다른 투여 경로에서의 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별개로 제형화하여 수득되는 2 종의 제형물의 다른 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 → 병용 약물의 순서, 또는 반대의 순서) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 질병에 대하여 예방제 및/또는 치료제로서, 또는 축산 또는 수산 분야에서 사용하는 경우에는, 자체 공지된 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있고, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화되어 통상 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제 등 고형 제제로서 경구 투여되거나, 정맥내, 피하, 근육내 등에 주사제, 좌약 또는 설하정 (sublingual tablet) 등으로서 비경구 투여된다. 또한, 설하정, 마이크로 캡슐 등의 서방 제제의 형태로서 설하, 피하 및 근육내 등에 투여될 수 있다. 1 일 투여량은 증상의 정도;투여 대상의 연령, 성별, 체중 및 감수성 차이; 투여의 시기 및 간격; 의약 제제의 성질, 조제 및 종류; 활성 성분의 종류 등에 따라 다르나, 특별히 한정되지 않는다. 상기 기술한 성호르몬 의존성 암 (예컨대, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 사춘기 조발증 등의 치료에 이용하는 경우에는, 통상 포유 동물 체중 1㎏ 당 약 0.01 내지 30㎎, 바람직하게는 약 0.02 내지 10㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5㎎ 을 통상 1 내지 4 회로 나누어 투여한다.
상기 경구 투여용 활성 성분 (본 발명의 화합물) 의 투여량은, 축산 또는 수산 분야에서 본 발명의 화합물의 사용에도 적용가능하다. 1 일 투여량은 투여 대상 생물 체중 1㎏ 당 약 0.01 내지 30㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 10㎎ 을 통상 1 내지 3 회로 나누어 투여한다.
본 발명의 의약 조성물 중에서 화합물 (Ⅰ) 의 함유량은 조성물 전체 중량의 약 0.01 내지 100 중량% 정도이다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체로는 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되는데, 고형 제제용으로는 부형제, 활택제, 결합제 및 붕괴제; 액상 제제용으로는 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 (soothing agent) 등이 있다. 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제 및 감미제 등의 기타 약학적 첨가물을 이용할 수도 있다.
상기 부형제의 바람직한 예로는, 예를 들어 유당, 자당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 상기 활택제의 바람직한 예로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 들 수 있다. 상기 결합제의 바람직한 예로는, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 자당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 상기 붕괴제의 바람직한 예로는, 예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 가교된 카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨 등을 들 수 있다. 상기 용제의 바람직한 예로는, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 등을 들 수 있다. 상기 용해 보조제의 바람직한 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 상기 현탁화제의 바람직한 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산 글리세롤 등의 계면 활성제; 및, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다. 상기 등방화제의 바람직한 예로는, 예를 들어 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 들 수 있다. 상기 완충제의 바람직한 예로는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등을 들 수 있다. 무통화제의 바람직한 예로는 벤질 알코올 등을 들 수 있다. 상기 방부제의 바람직한 예로는 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸알코올, 데히드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다. 상기 항산화제의 바람직한 예로는 아황산염, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 방부제 등을 첨가하고, 자체 공지된 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제로 할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 화합물을 필요에 따라 자체 공지된 방법에 의해 동결 건조물로 하는 것도 가능하다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 인간에게 투여하는 경우에는 그 자체 또는 적절히 선택된 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제와 혼합하여 제조된 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 의약 조성물로는, 경구제 (예컨대, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제), 비경구제 [예컨대, 주사제, 점적제 (drip infusion), 외용제 (예컨대, 경비 투여 제제, 경피 제제 등), 좌제 (예컨대, 직장 좌제, 질 좌제 등) 등] 을 들 수 있다.
이들 제제는 의약 제조 공정에서 통상 일반적으로 이용되는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 분산제 (예컨대, 트윈 (Tween) 80 (Atlas Powder Company 제조, 미국), HCO 60 (Nikko Chemicals Co., Ltd. 제조) 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨 등), 방부제 (예컨대, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당 등) 등과 함께 수성 주사제에, 또는 올리브유, 참기름, 면실유 또는 옥수수유 등의 식물유; 프로필렌 글리콜 등에 용해, 현탁 또는 유화하여 유성 주사제로 성형하여 주사제로 할 수 있다.
경구제로 하기 위해서는 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물을 예를 들어 부형제 (예컨대, 유당, 자당, 전분 등), 붕괴제 (예컨대, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예컨대, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 활택제 (예컨대, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 및 기타 첨가제를 첨가한 후 압축 성형하고, 이어서 상기 제형화된 생성물을 필요에 따라 미각 차폐 (taste masking), 장용성 또는 서방성의 목적을 위해 코팅함으로써 경구용 제제로 할 수 있다. 이 목적을 위한 코팅제로는, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 트윈 80, 프룰로닉 (Prulonic) F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 유드라기트 (Eudragit) (Rohm Company 제조, 독일, 메타크릴산/아크릴산 공중합체), 색소 (예컨대, 산화철, 이산화 티탄 등) 등이 이용된다. 장용성 제제로 하는 경우, 장용상과 약제 함유상 사이에 양 상의 분리를 목적으로 자체 공지된 방법에 의해 중간상을 형성할 수도 있다.
외용제로 하기 위해서는 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물을 고형, 반고형 또는 액상 외용제로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 고형 조성물로는 본 발명의 화합물을 그대로, 또는 부형제 (예컨대, 글리콜, 만니톨, 전분, 미결정 셀룰로오스 등), 증점제 (예컨대, 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 및 기타 첨가제들과 혼합하여 분말화하여 제조한다. 상기 액상 조성물로는, 본 발명의 화합물을 주사제의 경우와 거의 동일하게 유성 또는 수성 현탁제로 제조함으로써 제조한다. 반고형 조성물의 경우에는 수성 또는 유성 겔제, 또는 연고상인 것이 바람직하다. 이들 조성물들은 모두 pH 조절제 (예컨대, 탄산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예컨대, 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄 등) 등을 함유할 수 있다.
좌제는 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물을 유성 또는 수성 고형, 반고형 또는 액상 조성물로 제조함으로써 제조할 수 있다. 상기 조성물에 이용하는 유성 기제로는, 고급 지방산의 글리세리드 [예컨대, 카카오 지방, 위테프졸류 (Dynamite Novel Company 제조, 독일) 등]; 중급 지방산 [예컨대, MIGLIOL (Dynamite Novel Company 제조, 독일) 등]; 및 식물유 (예컨대, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등을 들 수 있다. 수성 기제로는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜류 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 겔 기제로는, 예를 들어 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체 및 아크릴산 중합체 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 범위외이긴 하지만, 하기 화학식의 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴ) 라고 약기하는 경우가 있음) 또는 이의 염도 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 과 마찬가지로 우수한 GnRH 길항 작용, 특히 강력한 길항제 활성을 갖는다:
Figure 112005042129489-pct00006
[식 중, R11 및 R13 은 각각 C1-4 알킬이고, R14 는 수소 원자 또는 C1-4 알콕시이고 m 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄].
R11 및 R13 으로 표시되는 "C1 -4 알킬" 로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.
R14 로 표시되는 "C1 -4 알콕시" 로는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
R11 로는 메틸이 바람직하다.
R13 으로는 메틸이 바람직하다.
R14 로는 수소 원자 및 메톡시가 바람직하다.
m 으로는 1 및 2 가 바람직하다.
화합물 (Ⅴ) 로는, N-(4-(5-(((2-메톡시에틸)메틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 및 이들의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 의 염으로는 생리학적으로 허용가능한 산 부가염이 바람직하다. 이러한 염으로는, 예를 들어 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등) 과의 염, 유기산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 과의 염 등이 이용된다. 화합물 (Ⅴ) 가 산성기를 갖고 있는 경우에는 무기 염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속; 암모니아 등) 또는 유기 염기 (예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등) 와 생리학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 는, JP-A-9-169768 (WO 96/24597) 및 JP-A-2001-278884 (WO 00/56739) 에 기재된 방법 및 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 는 수화물 또는 비수화물일 수 있다. 수화물로는, 예를 들어 1 수화물, 1.5 수화물 및 2 수화물이 있다.
화합물 (Ⅴ) 는 프로드러그로서 이용될 수 있다. 이러한 프로드러그로는 생체내에서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (Ⅴ) 로 변환되는 화합물, 즉 효소에 따른 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 화합물 (Ⅴ) 로 변화되는 화합물 또는 위산 등에 의해 화합물 (Ⅴ) 로 변화되는 화합물을 말한다. 화합물 (Ⅴ) 의 프로드러그로는 화합물 (Ⅴ) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (Ⅴ) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화되어 수득된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅴ) 의 프로드러그는 문헌 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 간행 (1990)]에 기재되어 있는 것 등의 생리적 조건에서 본 발명의 화합물로 변화되는 것일 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 는 동위 원소 (예컨대, 3H, 14C, 35S) 등으로 표지되어 있을 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 일부를 포함하는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (A) 로 약기하는 경우가 있음) 또는 이의 염도 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 과 마찬가지로 우수한 GnRH 길항 작용, 특히 강력한 길항제 활성을 갖는다:
Figure 112005042129489-pct00007
[식 중, Ra 는 (1) 수소 원자, (2) (i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기, (3) 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기 또는 (4) 치환기를 가질 수 있는 복소환기이고; Rb 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 복소환기이고; Rc 는 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고; Rd 는 치환기를 가질 수 있는 아릴기이고; p 는 0 내지 3 의 정수이고; q 는 0 내지 3 의 정수이다].
이하, 화합물 (A) 에서의 각 치환기의 정의를 나타낸다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "아릴기" 로는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등의 C6-14 아릴 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "할로겐" 으로는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기" 로는, 예를 들어 카르복실, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), C3 -6 시클로알킬옥시-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등), C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐, 안트릴옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐, 아세나프틸레닐옥시카르보닐 등), C7 -10 아랄킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일, N-모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 헥실카르바모일 등), N-모노-C3 -6 시클로알킬-카르바모일 (예컨대, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일, 시클로펜틸카르바모일, 시클로헥실카르바모일 등), N-모노-C6 -14 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일, 안트릴카르바모일, 페난트릴카르바모일, 아세나프틸레닐카르바모일 등), N-모노-C7 -10 아랄킬-카르바모일 (예컨대, 벤질카르바모일 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알킬렌디옥시" 로는, 예를 들어 C1 -6 알킬렌디옥시 (예컨대, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-, -O(CH2)5O-, -O(CH2)6O-) 를 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알킬" 로는, 예를 들어 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알콕시" 로는, 예를 들어 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알킬티오" 로는, 예를 들어 C1 -6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알킬술피닐" 로는, 예를 들어 C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (ix) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기" 의 "알킬술포닐" 로는, 예를 들어 C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기" 의 "시클로알킬기" 로는, 예를 들어 C3 -6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 복소환기" 의 "복소환기" 로는, 예를 들어 (1) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 원환기 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-(1,2,4-옥사디아졸릴), 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 3-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 1,3,4-티아디아졸릴, 4-(1,2,3-티아디아졸릴), 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 피롤리디닐 등), (2) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 6 원환기 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, N-옥시도-2-피리미디닐, N-옥시도-4-피리미디닐, N-옥시도-5-피리미디닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 피페리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3-피리다지닐, N-옥시도-4-피리다지닐 등) 및 (3) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 2 고리성 또는 3 고리성 축합환기 (예를 들어, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 트리아졸로[4,5-b]피리다지닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤조옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등) 을 들 수 있다.
Ra 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기" 및 "치환기를 가질 수 있는 복소환기"의 "치환기" 로는, (i) C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ii) C2-6 알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐 등), (iii) C2 -6 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 5-헥시닐 등), (iv) C3 -6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), (v) C6 -14 아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), (vi) C7 -14 아랄킬 (예컨대, 벤질, 펜에틸 등), (vii) 니트로, (viii) 히드록시, (ix) 메르캅토, (x) 시아노, (xi) 카르바모일, (xii) 카르복실, (xiii) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), (xiv) 술포, (xv) 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), (xvi) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (xvii) C6 -10 아릴옥시 (예컨대, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등), (xviii) C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (xix) C6 -10 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오 등), (xx) C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등), (xxi) C6 -10 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (xxii) C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등), (xxiii) C6 -10 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (xxiv) 아미노, (xxv) C1 -6 아실아미노 (예컨대, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미도 등), (xxvi) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), (xxvii) 디-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노 등), (xxviii) C3 -6 시클로알킬아미노 (예컨대, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등), (xxix) C6 -10 아릴아미노 (예컨대, 아닐리노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (xxx) C1 -6 아실 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 등) (xxxi) C6 -10 아릴카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐 등), (xxxii) C1 -4 알킬렌디옥시 (예컨대, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O- 및 -O(CH2)4O-), (xxxiii) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원의 복소환기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-(1,2,4-옥사디아졸릴), 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 3-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 1,3,4-티아디아졸릴, 4-(1,2,3-티아디아졸릴), 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 피롤리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 피페리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 피라지닐 등), (xxxiv) 옥소, (xxxv) 티옥소 등을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Rb 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 질소 함유 복소환기" 의 "질소 함유 복소환기" 로는, 예를 들어 5 내지 7 원의 질소 함유 복소환 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,5-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 1,2,3-트리아진-4-일, 1,2,3-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,3,4-테트라진-5-일, 1,2,3,5-테트라진-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 1,2-디아제판-3-일, 1,2-디아제판-4-일, 1,2-디아제판-5-일, 1,3-디아제판-2-일, 1,3-디아제판-4-일, 1,3-디아제판-5-일, 1,4-디아제판-2-일, 1,4-디아제판-3-일, 1,4-디아제판-5-일, 1,2,3-트리아제판-4-일, 1,2,3-트리아제판-5-일, 1,2,4-트리아제판-3-일, 1,2,4-트리아제판-5-일 등) 등을 들 수 있다.
Rb 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 질소 함유 복소환기" 의 "치환기" 로는, 상기 Ra 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기" 및 "치환기를 가질 수 있는 복소환기"의 "치환기" 와 동일한 수 및 동일한 종류를 들 수 있다.
Rc 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 아미노기" 로는, 예를 들어 식 -NReRf (식 중, Re 는 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬, (3) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (4) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (5) 치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아랄킬, (6) 치환기를 가질 수 있는 카르바모일 또는 (7) 복소환기이고; Rf 는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬을 나타냄) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 의 "C1 -6 알킬" 로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 의 치환기로는, 예를 들어 (1) C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (2) C2 -6 알케닐 (예컨대, 비닐, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, 알릴 등), (3) C2 -6 알키닐 (예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길 등), (4) C3 -6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), (5) C5 -7 시클로알케닐 (예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등), (6) C7 -11 아랄킬 (예컨대, 벤질, α-메틸벤질, 펜에틸 등), (7) C6 -14 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸 등), (8) C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등), (9) C6 -14 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등), (10) C1 -6 알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), (11) C6 -14 아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐 등), (12) C1 -6 알카노일옥시 (예컨대, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등), (13) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 1-나프틸카르보닐옥시, 2-나프틸카르보닐옥시 등), (14) 카르복시, (15) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (16) 카르바모일, (17) N-모노-C1 -4 알킬카르바모일 (예를 들어, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일 등), (18) N,N-디-C1 -4 알킬카르바모일 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디부틸카르바모일 등), (19) 환형 아미노카르보닐 (예를 들어, 1-아지리디닐카르보닐, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, N-메틸피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐 등), (20) 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), (21) 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬 (예컨대, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등), (22) 옥소, (23) 아미디노, (24) 이미노, (25) 아미노, (26) 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등), (27) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3 개 포함하고 있을 수 있는 3 내지 6 원의 환형 아미노 (예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 디히드로피리딜, 피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등), (28) C1 -6 알카노일아미노 (예컨대, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노 등), (29) 벤즈아미도, (30) 카르바모일아미노, (31) (N-C1 -4 알킬카르바모일)아미노 (예컨대, (N-메틸카르바모일)아미노, (N-에틸카르바모일)아미노, (N-프로필카르바모일)아미노, (N-이소프로필카르바모일)아미노, (N-부틸카르바모일)아미노 등), (32) (N,N-디-C1 -4 알킬카르바모일)아미노 (예를 들어, (N,N-디메틸카르바모일)아미노, (N,N-디에틸카르바모일)아미노, (N,N-디프로필카르바모일)아미노, (N,N-디부틸카르바모일)아미노 등), (33) C1 -6 알킬렌디옥시 (예컨대, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-, -O(CH2)5O-, -O(CH2)6O-), (34) 디히드로보릴, (35) 히드록시, (36) 에폭시, (37) 니트로, (38) 시아노, (39) 메르캅토, (40) 술포, (41) 술피노, (42) 포스포노, (43) 술파모일, (44) N-C1 -6 알킬술파모일 (예컨대, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등), (45) N,N-디-C1 -6 알킬술파모일 (예컨대, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등), (46) C1 -6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), (47) 페닐티오, (48) C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등), (49) 페닐술피닐, (50) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등), (51) 페닐술포닐 등을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬" 의 "C3 -6 시클로알킬" 로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬" 의 치환기로는, 상기 Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴" 의 C6 -14 아릴로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴" 의 치환기로는, 상기 Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬" 의 치환기에서 옥소 및 에폭시를 제외한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아랄킬" 의 C7 -20 아랄킬로는, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 벤즈히드릴, 트리틸 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아랄킬" 의 치환기로는, 상기 Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일" 의 치환기로는, (1) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬, (2) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (3) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (4) 치환기를 가질 수 있는 C7-20 아랄킬, (5) 히드록시, (6) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 및 (7) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐 등을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 또는 2 개일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일" 의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 로는, 상기 Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 과 동일한 것을 들 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일" 의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴" 및 "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아랄킬" 로는, 상기 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴" 및 "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아랄킬" 과 동일한 것을 들 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일" 의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시" 의 C1-6 알콕시로는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시" 의 치환기로는, 상기 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬" 의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일"의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -4 알콕시-카르보닐"로는, 상기한 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일"의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시"가 카르보닐과 결합하여 이루어지는 기를 들 수 있다.
Re 로 표시되는 "복소환기"로는, 예를 들어, (1) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 원환기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-(1,2,4-옥사디아졸릴), 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 3-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 1,3,4-티아디아졸릴, 4-(1,2,3-티아디아졸릴), 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 피롤리디닐 등), (2) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 6 원환기 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, N-옥시도-2-피리미디닐, N-옥시도-4-피리미디닐, N-옥시도-5-피리미디닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 피페리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3-피리다지닐, N-옥시도-4-피리다지닐 등) 및 (3) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 2 환성 또는 3 환성 축합환기 (예를 들어, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 트리아졸로[4,5-b]피리다지닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤조옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등) 을 들 수 있다.
Rd 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 아릴"의 아릴로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 들 수 있다.
Rd 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 아릴"의 치환기로는, (1) (i) 히드록시, (ii) 아미노, (iii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (iv) C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 에서 선택된 치환기를 1 내지 4 개 가질 수 있는 C6-14 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸 등), (2) 히드록시, (3) 카르복시, (4) 니트로, (5) C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (6) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 펜틸카르보닐옥시, 헥실카르보닐옥시 등), (7) C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (8) C1-6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등), (9) C1-6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등), (10) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), (11) 식 -NRgRh 의 기(식 중, Rg 는 (a) 수소 원자, (b) 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬, (c) 치환기를 가질 수 있는 C3-6 시클로알킬, (d) 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴, (e) 치환기를 가질 수 있는 C7-20 아르알킬, (f) (i) 치환기를 가질 수 있는 C3-6 시클로알킬, (ii) 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴, (iii) 치환기를 가질 수 있는 C7-20 아르알킬, (iv) 히드록시, (v) 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시 및 (vi) 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 카르바모일, 또는 (g) 복소환기이고; Rh 는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬을 나타냄), (12) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 원환기 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-(1,2,4-옥사디아졸릴), 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 3-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 1,3,4-티아디아졸릴, 4-(1,2,3-티아디아졸릴), 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 피롤리디닐 등), (13) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 6 원환기 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, N-옥시도-2-피리미디닐, N-옥시도-4-피리미디닐, N-옥시도-5-피리미디닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 피페리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3-피리다지닐, N-옥시도-4-피리다지닐 등), (14) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 2 환성 또는 3 환성 축합환기 (예를 들어, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 트리아졸로[4,5-b]피리다지닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤조옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등), (15) C1-6 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), (16) 카르바모일, (17) N-모노-C1-6 알킬카르바모일 (예컨대, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일 등), (18) N,N-디-C1-6 알킬카르바모일 (예컨대, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일 등) 등을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Rd 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 아릴"의 치환기로서의 식 -NRgRh (식 중, Rg 및 Rh 는 상기 정의된 바와 같다) 로 표시되는 기 중의 Rg 및 Rh 의 정의를 이하에 나타낸다.
Rg 및 Rh 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬"로는, 상기한 Re 및 Rf 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬"과 동일한 것을 들 수 있다.
Rg 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴", "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬" 및 "복소환기"로는, 상기한 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴", "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬" 및 "복소환기"와 동일한 것을 들 수 있다.
Rg 로 표시되는 "(i) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (ii) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (iii) 치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬, (iv) 히드록시, (v) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 및 (vi) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 카르바모일"의 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴" 및 "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬"로는, 상기한 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬", "치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴" 및 "치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬"과 동일한 것을 들 수 있다.
Rg 로 표시되는 "(i) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (ii) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (iii) 치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬, (iv) 히드록시, (v) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 및 (vi) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 카르바모일"의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시"로는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시"의 치환기로는, 상기한 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬"의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이고, 치환 위치는 치환 가능한 임의의 위치일 수 있다.
Rg 로 표시되는 "(i) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (ii) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (iii) 치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬, (iv) 히드록시, (v) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 및 (vi) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 카르바모일"의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐"로는, 상기한 Re 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일"의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시"가 카르보닐과 결합하여 이루어지는 기를 들 수 있다.
Ra 로는, (i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 아미노, (v) 에스테르화 또는 아미드화되어 있을 수 있는 카르복실기, (vi) 알킬렌디옥시, (vii) 알킬, (viii) 알콕시, (h) 알킬티오, (x) 알킬술피닐 및 (xi) 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴기가 바람직하다. 그 중에서도 할로겐으로 단일 또는 2 치환된 페닐, 특히 2,6-디플루오로페닐이 바람직하다.
Rb 로는, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,5-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일이 바람직하다. 그 중에서도, 피리딘-2-일이 바람직하다.
Rc 로는, 식 -NRe'Rf' (식 중, Re' 는 (1) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬 또는 (2) C7 -20 아르알킬이고, Rf' 는 C1 -6 알킬을 나타냄) 로 표시되는 기가 바람직하다. 그 중에서도, 식 -N(Me)Re'' (식 중, Re'' 는, C1 -6 알콕시로 치환된 C1 -6 알킬 또는 벤질임) 가 바람직하다.
Rd 로는, 치환기를 가질 수 있는 페닐이 바람직하다. 그 중에서도 4-위가 식 -NRgRh (식 중, Rg 및 Rh 는 상기 정의된 바와 같다) 로 표시되는 기로 치환된 페닐기가 바람직하고, 특히, 4-위가 식 -NHRg' (식 중, Rg' 는 (i) 치환기를 가질 수 있는 C3 -6 시클로알킬, (ii) 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴, (iii) 치환기를 가질 수 있는 C7 -20 아르알킬, (iv) 히드록시, (v) 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시 및 (vi) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 가질 수 있는 카르바모일을 나타냄) 로 표시되는 기로 치환된 페닐기가 바람직하다. 특히, 4-위가 C1 -6 알콕시아미노-카르보닐아미노로 치환된 페닐기 (예컨대, 4-메톡시아미노카르보닐아미노페닐, 4-에톡시아미노카르보닐아미노페닐 등) 가 바람직하다.
p 는 바람직하게는 1 이다. 또한, q 는 바람직하게는 1 이다.
화합물 (A) 의 염으로는, 생리학적으로 허용가능한 산부가염이 바람직하다. 이러한 염으로는, 예를 들어 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등) 과의 염, 유기산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 과의 염 등이 사용된다. 화합물 (A) 가 산성기를 갖고 있는 경우는, 무기염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 암모니아 등) 또는 유기염기 (예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등) 와 생리학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
화합물 (A) 는, 예를 들어, JP-A-9-169768 (W0 96/24597) 및 JP-A-2001-278884 (W0 00/56739) 에 기재된 방법 및 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (A) 는, 수화물 또는 비수화물일 수 있다. 수화물로는, 예를 들어, 1 수화물, 1.5 수화물 및 2 수화물이 있다.
화합물 (A) 가 광학 활성체의 혼합물로서 수득되는 경우에는, 통상의 광학 분할 수단에 의해 목적으로 하는 (R)- 및 (S)-형태로 분리할 수 있다.
화합물 (A) 는, 프로드러그로서 사용할 수 있다. 이러한 프로드러그로는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (A) 로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해되어 화합물 (A) 로 변화되는 화합물; 위산 등에 의해 화합물 (A) 로 변화되는 화합물을 말한다. 화합물 (A) 의 프로드러그로는, 화합물 (A) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 수득된 화합물 (예컨대, 본 발명의 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화되어 수득된 화합물 등); 화합물 (A) 의 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화되어 수득된 화합물 (예컨대, 본 발명의 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화되어 수득된 화합물 등); 화합물 (A) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화되어 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (A) 의 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화되어 수득된 화합물 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (A) 의 프로드러그는, 문헌 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 간행 (1990)] 에 기재되어 있는, 생리적 조건에서 본 발명의 화합물로 변화되는 것일 수 있다.
화합물 (A) 는 동위 원소 (예컨대, 3H, 14C, 35S) 등으로 표지되어 있을 수 있다.
이하에 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이것에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
1H-NMR 스펙트럼은 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 바리안 (Varian) GEMINI 200 (200 MHz) 형 분광계, JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) 형 분광계 또는 Bruker AM500 (500 MHz) 형 분광계로 측정하고; 전체 δ 값을 ppm 으로 나타낸다. "%"는 특기하지 않는 한 중량퍼센트를 나타낸다. 수율은 ㏖/㏖% 를 나타낸다. 기타, 본 명세서 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
s: 단일항
d: 이중항
t: 삼중항
dt: 더블 삼중항
m: 다중항
br: 폭넓은
AIBN: 2,2-아조비스이소부티로니트릴
DMF: N,N-디메틸포름아미드
NBS: N-브로모숙신이미드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
Me: 메틸
Et: 에틸
Ph: 페닐
TBS: tert-부틸 디메틸 실릴
Ms: 메탄술포닐
"실온"이란, 약 15 내지 약 25 ℃ 의 범위를 나타내지만, 특별히 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 이하의 제제예에서 사용되는 유당, 옥수수전분, D-만니톨, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 탈크, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 산화티탄 및 경질 무수규산으로는, 제 14 개정 일본 약방 적합품을 사용하였다.
참고예 1
에틸 2-[(2,6-디플루오로벤질)(에톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]티오펜-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00008
에틸 4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실레이트 (3.64g, 5.47m㏖) 의 에탄올 (100㎖) 중의 용액에, 1 N 염산 (8㎖) 과 50% 함수-10% 팔라듐-탄소 (1.82g) 를 부가하고, 수소 대기 하에서 6 시간동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 제거한 여과액을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물 (2.43g, 77%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00009
참고예 2
에틸 2-[(2,6-디플루오로벤질)(에톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-4-{[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00010
참고예 1 에서 수득한 화합물 (2.43g, 4.21m㏖) 을 DMF (20㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.93㎖, 16.84m㏖) 과 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (1.04g, 6.32m㏖) 을 부가하고, 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.34g, 83%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
참고예 3
2-[(2,6-디플루오로벤질)(에톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-4-{[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실산의 제조
Figure 112005042129489-pct00011
참고예 2 에서 수득한 화합물 (2.34g, 3.5m㏖) 의 에탄올 (40㎖) 용액에 2 N 수산화나트륨 용액 (8.75㎖) 을 부가하고, 50 내지 60℃ 에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N 염산으로 중화한 후, 용매를 증 류 제거하였다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (2.06g, 92%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00012
참고예 4
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(nicotinate)의 제조
Figure 112005042129489-pct00013
메틸 6-메틸니코티네이트 (1.05g, 10mmol) 를 아세트산에틸 (50㎖) 에 용해하고, NBS (3.56g, 20m㏖) 와 AIBN (329mg, 2m㏖) 을 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 3 시간동안 교반 후, 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/헥산=1/4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (682mg, 28%) 을 오렌지색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00014
참고예 5
에틸 2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸]-5-(4-아미노페닐)티오펜-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00015
에틸 2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸]-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트 (12.43g) (JP-A-2001-278884, WO 00/56739) 의 에탄올 (315㎖) 용액에, 2 N-히드로클로라이드/디에틸에테르 용액 (21㎖) 과 50% 함수-10% 팔라듐-탄소 (3.73g) 를 부가하여, 혼합물을 수소 대기 하에서 1 시간동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 제거한 여과액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물 (11.44g) 을 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00016
참고예 6
에틸 2-[(2,6-디플루오로벤질)(에톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3-티오펜카르복실레이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00017
참고예 5 에서 수득한 화합물 (4.89g) 의 디클로로메탄 용액 (113㎖) 에, 빙냉 하에서 N-에틸디이소프로필아민 (3.06㎖) 을 부가하여 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙냉 하에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.82g) 을 부가하고, 빙냉 하에서부터 실온으로 되돌려 67 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉 하로 되돌리고, O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (7.26g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (15.6㎖) 을 부가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서부터 실온으로 되돌려 19 시간동안 교반하고, 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하였다. 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 합하여 식염수로 세정하고, 건조 (MgSO4) 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 캬라멜상 생성물로서 표제 화합물 (4.89g) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00018
참고예 7
2-[(2,6-디플루오로벤질)(에톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3-티오펜카르복실산의 제조
Figure 112005042129489-pct00019
참고예 6 에서 수득한 화합물 (4.81g) 의 에탄올 (114㎖) 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (18.9㎖) 을 부가하고, 60℃ 에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 1 N 염산 (37.8㎖) 을 부가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올 및 톨루엔에 용해하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 무수에탄올 (30㎖) 을 부가하여 무기물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축 건조하고, 수득된 잔류물을 무수 에테르로 미세화 후, 이것을 여과 분리하여, 건조시킴으로써 표제 화합물 (4.43g) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00020
참고예 8
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)아닐린 (1) 및 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)아닐린 (2) 의 제조
Figure 112005042129489-pct00021
2-메틸-2-(4-니트로페닐)-2-프로판올 (2.0g) 의 메탄올 용액 (55㎖) 에 5%-백금-탄소 (0.3g) 를 부가하고, 수소 대기 하에서, 4 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축 건조하여 수득된 잔류물을 아미노프로필실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 의 칼럼 크로마토그래피 (120g; 용리액: 헥산/아세트산에틸:9/1 내지 1/4) 에 의해 정제함으로써 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)아닐린 (1) (1.0g) 과 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)아닐린 (2) (0.35g) 을 수득하였다.
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)아닐린 (1)
Figure 112005042129489-pct00022
4-(1-메톡시-1-메틸에틸)아닐린 (2)
Figure 112005042129489-pct00023
참고예 9
3-메톡시-6-메틸-2-니트로피리딘의 제조
Figure 112005042129489-pct00024
6-메틸-2-니트로-3-히드록시피리딘 (4.63g) 의 DMF 용액 (120㎖) 에 탄산칼륨 (4.15g) 과 요오드화메틸 (2.80㎖) 을 부가하고, 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 재결정하여, 표제 화합물 (3.94g) 을 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00025
참고예 10
2-아미노-3-메톡시-6-메틸피리딘의 제조
Figure 112005042129489-pct00026
3-메톡시-6-메틸-2-니트로피리딘 (3.85g) 의 에탄올 용액 (91.6㎖) 에 50% 함수-10% 팔라듐-탄소 (0.96g) 를 부가하고, 수소 대기 하에서, 2 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축 건조하여 수득된 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 재결정하여, 표제 화합물 (2.89g) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00027
참고예 11
2-아미노-3-히드록시-6-메틸피리딘의 제조
Figure 112005042129489-pct00028
참고예 10 에서와 동일한 반응을 행하여, 6-메틸-2-니트로-3-히드록시피리딘 (4.63g) 으로부터 표제 화합물 (2.81g) 을 결정성 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00029
참고예 12
3-메톡시-2-니트로피리딘의 제조
Figure 112005042129489-pct00030
참고예 9 에서와 동일한 반응을 행하여, 2-니트로-3-히드록시피리딘 (7.0g), 탄산칼륨 (6.91g) 및 요오드화메틸 (4.67㎖) 로부터 표제 화합물 (7.5g) 을 결정성 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00031
참고예 13
2-아미노-3-메톡시피리딘의 제조
Figure 112005042129489-pct00032
참고예 10 에서와 동일한 반응을 행하여, 3-메톡시-2-니트로피리딘 (7.5g) 으로부터 표제 화합물 (5.42g) 을 결정성 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00033
실시예 1
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우 레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00034
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (2.40g, 3.76m㏖) 과 2-아미노피리딘 (1.06g, 11.28m㏖) 의 DMF 용액 (20㎖) 에 에틸디이소프로필아민 (1.05㎖, 6.02m㏖) 과 시아노인산디에틸 (0.86㎖, 5.64m㏖) 을 부가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 아미드 화합물을 수득하였다. 수득된 아미드 화합물을 메탄올 (40㎖) 에 용해하고, 소듐 메톡시드 (2.03㎎, 37.6m㏖) 를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반 후, 농축하고, 1 N 염산을 부가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.59g, 63%) 을 담황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00035
참고예 14
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00036
실시예 1 에서 수득한 화합물 (1.59g, 2.38m㏖) 의 에탄올 (40㎖) 용액에, 1 N 염산 (7㎖) 과 50% 함수-10% 팔라듐-탄소 (0.63g) 를 부가하고, 수소 대기 하에서 20 시간동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 제거한 여과액을 1 N 수산화나트 륨 수용액으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 분말을 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물 (980㎎, 71%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00037
실시예 2
N-{2-[{[1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페닐)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸술폰아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00038
2-(메틸아미노)에탄올 (0.14g, 1.903 m㏖) 을 THF (10㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.58㎖, 4.15m㏖) 과 메탄술포닐클로라이드 (0.27㎖, 3.46m㏖) 를 부가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 염석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 메실레이트를 수득하였다. 수득된 메실레이트, 참고예 14 에서 수득한 화합물 (200mg, 0.346m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12㎖, 0.692m㏖) 과 요오드화칼륨 (230㎎, 1.38m㏖) 의 DMF 용액 (8㎖) 을 50 내지 60℃ 에서 16 시간동안 교반 후, 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올=80/1) 에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (115㎎, 47%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00039
실시예 3
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00040
참고예 14 에서 수득한 화합물 (200㎎, 0.346m㏖) 과 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 (0.25g, 1.903m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (97㎎, 41%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00041
실시예 4
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00042
참고예 14 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.259m㏖) 을 DMF (4㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20㎖, 1.14m㏖) 과 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (85㎎, 0.518m㏖) 을 부가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올=40/1) 에 의해 정제하고, 다시 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (70㎎, 40%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00043
실시예 5
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00044
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (1.28g, 2m㏖) 과 2-아미노에탄올 (183㎎, 3m㏖) 의 DMF 용액 (12㎖) 에, 에틸디이소프로필아민 (0.56㎖, 3.2m㏖) 과 시아노인산디에틸 (0.46㎖, 3m㏖) 을 부가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올=80/1) 에 의해 정제하여, 아미드를 수득하였다. 수득된 아미드를 메탄올 (20㎖) 에 용해하고, 소듐 메톡시드 (589㎎, 10.9m㏖) 를 부가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃ 에서 3 시간동안 교반 후, 감압 농축하고, 1 N 염산을 부가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 상기 층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 다시 디클로로메탄/메탄올/디에텔에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (511㎎, 74%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00045
실시예 6
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (1)
Figure 112005042129489-pct00046
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (2)
Figure 112005042129489-pct00047
실시예 5 에서 수득한 화합물 (450㎎, 0.708m㏖) 을 사용하고 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 메실레이트를 수득하였다. 수득된 메실레이트, 1,2,3-트리아졸 (148㎎, 2.12m㏖) 및 탄산칼륨 (294㎎, 2.12m㏖) 의 DMF 용액 (8㎖) 을 실온에서 18 시간, 다시 50 내지 60℃ 에서 3 시간동안 교반 후, 상기 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 2-일 형태 (243㎎, 50%) 를 백색 무정형 화합물로서 수득하고, 한편, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 1-일 형태 (177㎎, 36%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00048
실시예 7
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(2-(2H-테트라졸-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페 닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (1)
Figure 112005042129489-pct00049
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (2)
Figure 112005042129489-pct00050
실시예 5 에서 수득한 화합물 (636㎎, 1m㏖) 과 테트라졸 (210㎎, 3m㏖) 을 사용하고 실시예 6 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 2-일 형태 (234㎎, 34%) 를 백색 무정형 화합물로서 수득하고, 한편, 잔류물을 디에틸에테르로부터 분말화하여, 표제 화합물 1-일 형태 (34㎎, 5%) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00051
실시예 8
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시에틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00052
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (1.21g, 2mmol) 과 2-아미노에탄올 (0.18㎖, 2mmol) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (302㎎, 25%) 을 담황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00053
실시예 9
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-(2H-테트라졸-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (1)
Figure 112005042129489-pct00054
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (2)
Figure 112005042129489-pct00055
실시예 8 에서 수득한 화합물 (250㎎, 0.414mmol) 과 테트라졸 (145㎎, 2.07mmol) 을 이용하고, 실시예 6 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 2-일 형태 (66㎎, 24%) 와 1-일 형태 (27㎎, 10%) 를 백색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00056
실시예 10
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피 리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00057
실시예 6 에서 수득한 화합물 (1-일체) (200㎎, 0.291mmol) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 탈벤질체 (0.11g, 63%) 를 백색 분말로서 수득하였다. 수득된 탈벤질체 (0.11g, 0.184mmol) 와 2-(클로로메틸)메틸에테르 (0.10㎖, 1.104mmol) 를 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (35㎎, 29%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00058
참고예 15
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐- 1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00059
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (6.68g, 10mmol) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (5.52g, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00060
실시예 11
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (1)
Figure 112005042129489-pct00061
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (2)
Figure 112005042129489-pct00062
1,2,3-트리아졸 (0.46g, 6.67mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (0.83㎖, 10mmol) 의 DMF 용액 (5㎖) 에 탄산칼륨 (1.33g, 10mmol) 을 부가하고, 실온에서 1 시간, 추가로 50 내지 60℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 부가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 할라이드를 수득하였다.
참고예 15 에서 수득한 화합물 (700㎎, 1.21mmol) 을 DMF (12㎖) 에 용해하여, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16㎖, 6.67mmol) 과 상기에서 수득된 할라이드를 부가하여 50 내지 60℃ 에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 2-일 형태 (140㎎, 17%) 와 1-일 형태 (332㎎, 41%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00063
실시예 12
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00064
참고예 15 에서 수득한 화합물 (350㎎, 0.606mmol) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (0.45g, 3.64mmol) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (233㎎, 56%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00065
실시예 13
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(4-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00066
참고예 15 에서 수득한 화합물 (350㎎, 0.606mmol) 과 4-(2-히드록시에틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.58g, 3.64mmol) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (166㎎, 40%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00067
실시예 14
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00068
참고예 15 에서 수득한 화합물 (350㎎, 0.606mmol) 과 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (149㎎, 0.908mmol) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (297㎎, 73%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00069
참고예 16
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-3-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00070
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (2.87g, 4.49mmol) 과 4-플루오로아닐린 (0.64㎖, 6.735mmol) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (2.71g, 88%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00071
참고예 17
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00072
참고예 16 에서 수득한 화합물 (2.50g, 3.65mmol) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (1.85g, 85%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00073
실시예 15
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00074
참고예 17 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.25mmol) 과, 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (85㎎, 0.52mmol) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (105㎎, 61%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00075
실시예 16
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00076
참고예 17 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.25mmol) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (0.19g, 1.512mmol) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (100㎎, 57%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00077
실시예 17
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00078
참고예 14 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.259mmol) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (0.18g, 1.425mmol) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (83㎎, 47%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00079
실시예 18
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(3-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00080
참고예 15 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.26mmol) 과 3-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (85㎎, 0.52mmol) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (117㎎, 67%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00081
실시예 19
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((((6-(히드록시메틸)-2-피리디닐)메틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00082
참고예 15 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.26mmol) 과 6-브로모메틸-2-피리딘메탄올 (105㎎, 0.52mmol) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (115㎎, 63%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00083
실시예 20
메틸 6-((((1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)니코티네이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00084
참고예 15 에서 수득한 화합물 (280㎎, 0.485mmol) 과 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트 (0.19g, 0.825mmol) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (267㎎, 76%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00085
실시예 21
6-((((1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-N-메틸니코틴아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00086
메틸아민 (2M THF 용액) (1.38㎖, 2.76mmol) 의 디클로로메탄 용액 (4㎖) 에, 빙냉 하에서 에틸디이소프로필아민 (0.48㎖, 2.76mmol) 과 디메틸알루미늄 클로라이드의 헥산 용액 (0.98M, 1.69㎖, 1.656mmol) 을 적하하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 실시예 20 에서 수득한 화합물 (200㎎, 0.275mmol) 의 디클로로메탄 (14㎖) 용액을 부가하고 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올=40/1) 에 의해 정제하고, 추가로 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (68㎎, 34%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00087
실시예 22
에틸 6-((((1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-2-피리딘카르복실레이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00088
참고예 15 에서 수득한 화합물 (578㎎, 1mmol) 과 에틸 6-히드록시메틸-2-피리딘카르복실레이트 (797㎎, 4.4mmol) 를 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (590㎎, 80%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00089
실시예 23
6-((((1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00090
실시예 22 에서 수득한 화합물 (300㎎, 0.413mmol) 과 메틸아민의 THF 용액 (2M, 2.07㎖, 4.13mmol) 을 이용하고, 실시예 21 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (158㎎, 53%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00091
실시예 24
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00092
참고예 15 에서 수득한 화합물 (289㎎, 0.5mmol) 을 DMF (30㎖) 에 용해하고, 에틸디이소프로필아민 (0.44㎖, 2.5mmol) 과 1-브로모-2-클로로에탄 (0.17㎖, 2.5mmol) 을 부가하여 50 내지 60℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 할라이드를 수득하였다. 수득된 할라이드, 이미다졸 (177㎎, 2.6mmol), 탄산칼륨 (72㎎, 0.52mmol) 의 DMF 용액 (4㎖) 을 실온에서 18 시간, 추가로 50 내지 60℃ 에서 1 시간동안 교반한 후 물을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올=80/1 내지 20/1) 에 의해 정제하고, 추가로 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (40㎎, 23%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00093
실시예 25
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-(2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00094
참고예 15 에서 수득한 화합물 (289㎎, 0.5mmol) 과 2-(2-히드록시에틸)이미다졸 (292㎎, 2.6mmol) 을 이용하고, 실시예 24 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (19㎎, 10%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00095
실시예 26
2-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)페녹시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00096
참고예 3 에서 수득한 화합물 (320㎎, 0.5mmol) 과 4-아미노페녹시-N-메틸아세트아미드 (135㎎, 0.75mmol) 를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (192㎎, 51%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00097
실시예 27
2-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00098
참고예 3 에서 수득한 화합물 (320㎎, 0.5mmol) 과 4-아미노페닐-N-에틸아세트아미드 (134㎎, 0.75mmol) 를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (145㎎, 38%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00099
실시예 28
메틸 3-(1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)프로판에이트의 제조
Figure 112005042129489-pct00100
참고예 3 에서 수득한 화합물 (320㎎, 0.5mmol) 과 β-알라닌 메틸 에스테르 (115㎎, 0.75mmol) 를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (255㎎, 75%) 을 담황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00101
실시예 29
3-(1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N,N-디메틸프로판아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00102
실시예 28 에서 수득한 화합물 (300㎎, 0.413mmol) 과 디메틸아민의 THF 용액 (2M) (1.63㎖, 3.26mmol) 을 이용하고, 실시예 21 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (73㎎, 33%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00103
실시예 30
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00104
실시예 28 에서 수득한 화합물 (320㎎, 0.5mmol) 과 4-아미노시클로헥사놀 (86㎎, 0.75mmol) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (154㎎, 45%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00105
실시예 31
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2H-테트라졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (1)
Figure 112005042129489-pct00106
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조 (2)
Figure 112005042129489-pct00107
테트라졸 (0.70g, 10mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (1.25㎖, 15mmol) 의 DMF 용액 (5㎖) 에 탄산칼륨 (2.075g, 15mmol) 을 부가하고 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 부가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 상기 층을 모아 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 할라이드 (4.23g, DMF 를 포함) 를 수득하였다.
참고예 15 에서 수득한 화합물 (578㎎, 1mmol) 을 DMF 용액 (10㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16㎖, 6.67mmol) 과 상기에서 수득된 할라이드를 부가하고, 60 내지 70℃ 에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/헥산=9/1) 에 의해 정제하고, 추가로 디클로로메탄/메탄올/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 2-일 형태 (80㎎, 12%) 와 1-일 형태 (38㎎, 57%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00108
실시예 32
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시에틸)-5-((메틸(2-피리디닐메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00109
참고예 3 에서 수득한 화합물 (410㎎, 0.64mmol) 과 2-아미노에탄올 (0.06㎖, 0.96mmol) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (76㎎, 19%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00110
실시예 33
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00111
참고예 15 에서 수득한 화합물 (404㎎, 0.7mmol) 과 1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리돈 (0.05g, 3.85mmol) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (322㎎, 66%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00112
실시예 34
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00113
참고예 15 에서 수득한 화합물 (404㎎, 0.7m㏖) 과 1-(3-히드록시에틸)-2-피롤리돈 (0.50g, 3.85m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (290㎎, 60%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00114
실시예 35
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-((메틸(2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00115
참고예 17 에서 수득한 화합물 (350㎎, 0.588m㏖) 과 1-(3-히드록시에틸)-2-피롤리돈(0.50g, 3.85m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (283㎎, 68%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00116
실시예 36
N-(2-(((1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
Figure 112005042129489-pct00117
참고예 17 에서 수득한 화합물 (350㎎, 0.588m㏖) 과 2-메틸아미노에탄올 (0.29g, 3.85m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (263㎎, 61%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00118
실시예 37
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(((2S)-1-(메틸술포닐)-2-피롤리디닐)메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00119
참고예 15 에서 수득한 화합물 (404㎎, 0.7m㏖) 과 (L)-2-히드록시메틸피롤리딘 (0.39g, 3.85m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (262㎎, 51%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00120
실시예 38
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-5-((메틸(((2S)-1-(메틸술포닐)-2-피롤리디닐)메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00121
참고예 17 에서 수득한 화합물 (400㎎, 0.672m㏖) 과 (L)-2-히드록시메틸피롤리딘 (0.39g, 3.85m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (222㎎, 44%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00122
실시예 39
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(((2R)-1-(메틸술포닐)-2-피롤리디닐)메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00123
참고예 15 에서 수득한 화합물 (188㎎, 0.325m㏖) 과 (R)-2-히드록시메틸피롤리딘 (0.14g, 1.38m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물 (136㎎, 57%) 을 무색결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00124
실시예 40
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00125
참고예 7 에서 수득된 화합물 (607㎎) 및 2-아미노피리딘 (142㎎) 의 DMF (10㎖) 용액에 빙냉 하에서 시아노인산디에틸 (245㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (284㎕) 을 부가하고, 서서히 실온으로 되돌려 13 시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 분배하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 아미노프로필 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 의 크로마토그래피로 조정제하고, 수득된 조 아미드 (350㎎) 를 에탄올 (25.5㎖) 에 용해하여, 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (196㎎) 을 부가하고 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 1 N 염산 (1㎖) 으로 중화 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 분배하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 수득된 잔류물을 아미노프로필 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 의 크로마토그래피 (45g;전개액: 아세트산에틸/헥산:7/3→아세트산에틸) 로 정제하여, THF-에탄올로 재결정함으로써 표제 화합물 (210㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00126
실시예 41
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-에톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00127
참고예 14 에서 수득한 화합물 (251㎎) 의 DMF 용액 (4.3㎖) 에 2-에톡시에틸 클로라이드 (141㎎), N-에틸디이소프로필아민 (245㎕) 및 요오드화칼륨 (107㎎) 을 부가하고, 60℃ 에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증류 제거 후의 잔류물을 아미노프로필 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 의 크로마토그래피 (45g;전개액: 아세트산에틸/헥산=3/2→4/1) 로 정제하고, 아세트산에틸로 재결정함으로써 표제 화합물 (62㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00128
실시예 42
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(5-플루오로-2-피리디닐)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00129
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (304 ㎎), 시아노인산디에틸 (153㎕), 2-아미노-5-플루오로피리딘 (113㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (190㎕) 으로부터 조 아미드 (270㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (19㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (146㎎) 을 이용하여 상기 조 아미드로부터 표제 화합물 (113㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00130
실시예 43
N-(4-(3-(5-브로모-2-피리디닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00131
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (304㎎), 시아노인산디에틸 (153㎕), 2-아미노-5-브로모피리딘 (173㎎) 및 N-에틸디이 소프로필아민 (190㎕) 으로부터 조 아미드 (228㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (14.5㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (112㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (113㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00132
실시예 44
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00133
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (304㎎), 시아노인산디에틸 (153㎕), 2-아미노-5-메틸피리딘 (109㎎) 및 N-에틸디이소 프로필아민 (190㎕) 으로부터 조 아미드 (188㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (13.5㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (103㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (122㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00134
실시예 45
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(6-메틸-2-피리디닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00135
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (423㎎), 시아노인산디에틸 (212㎕), 2-아미노-6-메틸피리딘 (151㎎) 및 N-에틸디이소 프로필아민 (265㎕) 으로부터 조 아미드 (242㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (17㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (131㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (145㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00136
실시예 46
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(3-메톡시-6-메틸-2-피리디닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00137
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (227㎕), 2-아미노-3-메톡시-6-메틸피리딘 (208㎎) 및 N-에 틸디이소프로필아민 (310㎕) 으로부터 조 아미드 (130㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (8.5㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (66㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (107㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00138
실시예 47
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-6-메틸-2-피리디닐)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00139
참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카 르보디이미드 히드로클로라이드 (306㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (288㎎), 2-아미노-3-히드록시-6-메틸피리딘 (187㎎), N-에틸디이소프로필아민 (517㎕) 으로부터 조 아미드 (163㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (11㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (85㎎) 을 이용하여 상기 조 아미드로부터 표제 화합물 (127㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00140
실시예 48
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(3-메톡시-2-피리디닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00141
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (285㎕), 2-아미노-3-메톡시피리딘 (233㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (388㎕) 으로부터 조 아미드 (226㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (15.5㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (120㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (115㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00142
실시예 49
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00143
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (1.22g), 시아노인산디에틸 (456㎕), 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)아닐린 (454㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (569㎕) 으로부터 조 아미드 (1.12g) 를 수득하고, 또한 에탄올 (60㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (579㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (849㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00144
실시예 50
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00145
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (470㎎), 시아노인산디에틸 (167㎕), 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)아닐린 (166㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (209㎕) 으로부터 조 아미드 (422㎎) 를 수득하고, 또한 에탄올 (25.5㎖) 및 소듐 에톡시드 (70㎎) 를 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (303㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00146
실시예 51
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(4-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00147
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (364㎎), 시아노인산디에틸 (136㎕), 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)아닐린 (149㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (171㎕) 으로부터 조 아미드 (292㎎) 를 수득하고, 또한 에탄올 (19㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (146㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (146㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00148
실시예 52
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(1-메틸-lH-이미다졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00149
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (228㎕), 2-아미노-1-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드 (214㎎), N-에틸디이소프로필아민 (586㎕) 으로부터 조 아미드 (48㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (3.3㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (25㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (17㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00150
실시예 53
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(3-메틸부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00151
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (228㎕), 이소아밀아민 (139㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (310㎕) 으로부터 조 아미드 (102㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (7㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (55㎎) 을 이용하고 55℃ 에서 20 시간동안 교반하여, 이 하 동일한 처리를 함으로써 표제 화합물 (80㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00152
실시예 54
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-메톡시에틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00153
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (228㎕), 2-메톡시에틸아민 (120㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (310㎕) 으로부터 조 아미드 (266㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (19.6㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (152㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (140㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00154
실시예 55
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-에톡시에틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00155
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (228㎕), 2-에톡시에틸아민 (143㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (310㎕) 으로부터 조 아미드 (259㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (18.7㎖) 및 28% 소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (144㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (193㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00156
실시예 56
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-이소프로필-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00157
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (228㎕), 이소프로필아민 (95㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (310㎕) 으로부터 조 아미드 (306㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (23.2㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (179㎎) 을 이용하고 60℃ 에서 17 시간동안 교반하여, 이하 동일한 처리를 함으로써 표제 화합물 (192㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00158
실시예 57
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00159
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (455㎎), 시아노인산디에틸 (285㎕), 3-아미노-6-클로로피리딘 (243㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (388㎕) 으로부터 조 아미드 (207㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (14.2㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (109㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (132㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00160
실시예 58
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(3-피리다지닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00161
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (364㎎), 시아노인산디에틸 (182㎕), 3-아미노피리다진 히드로클로라이드 (158㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (414㎕) 으로부터 조 아미드 (55㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (4㎖) 및 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (30㎎) 을 이용한 동일한 반응으로 표제 화합물 (15㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00162
실시예 59
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00163
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (607㎎), 시아노인산디에틸 (304㎕), o-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (334㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.04㎖) 으로부터 수득된 조 생성물을 아미노프로필 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (283㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00164
실시예 60
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00165
실시예 40 에서와 동일한 반응을 행하여, 참고예 7 에서 수득된 화합물 (607㎎), 시아노인산디에틸 (304㎕), 메틸아민 히드로클로라이드 (270㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.04㎖) 으로부터 조 아미드 (133㎎) 를 수득하고, 또한 메탄올 (9.1㎖), 28%-소듐 메톡시드의 메탄올 용액 (70㎎) 을 이용하고 60℃ 에서 17 시간동안 교반하여, 이하 동일한 처리를 함으로써 표제 화합물 (83㎎) 을 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00166
참고예 18
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00167
드라이아이스-아세톤욕에서 냉각시킨 N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (7.7g, 11.53m㏖) 의 THF (200㎖) 용액에 클로로포름산 α-클로로에틸 (1.7㎖, 11.64m㏖) 을 부가하고, 혼합물의 온도를 실온까지 승온시켜 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다.
잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/클로로포름;1/4 내지 1/3) 에 의해 정제하고, 다시 클로로포름/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (5.66g, 84%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00168
참고예 19
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00169
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-(N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노)-5-(4-(3-메톡시우레이도)페닐)티오펜-3-카르복실산 (5.0g, 7.83m㏖) 과 p-아니시딘 (1.93g, 15.65m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (3.39g, 62%) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물 (80㎎, 0.11m㏖) 을 이용하고, 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (50㎎, 74%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00170
참고예 20
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-히드록시시클로헥실)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00171
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-(N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노)-5-(4-(3-메톡시우레이도)페닐)티오펜-3-카르복실산 (10.0g, 15.65m㏖) 과 4-아미노시클로헥산올 (3.61g, 31.30m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여 N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (5.20g, 48%) 를 백색 결정으로서 수득하였다. 이 화합물 (500㎎, 0.72m㏖) 을 이용하고, 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (180㎎, 41%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00172
참고예 21
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00173
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-(N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노)-5-(4-(3-메톡시우레이도)페닐)티오펜-3-카르복실산 (10.0g, 15.65m㏖) 과 2-아미노-5-플루오로피리딘 (3.51g, 31.30m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여 N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (3.39g, 32%) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물 (1.0g, 1.46m㏖) 을 이용하고, 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (560㎎, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00174
참고예 22
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00175
실시예 1 에서 수득한 화합물 (500㎎, 0.75m㏖) 을 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (270㎎, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00176
참고예 23
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-5-(메틸아미노)메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00177
참고예 20 에서 수득된 N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (5.20g, 48%) 를 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (5.20g, 48%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00178
참고예 24
N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-N-메틸아민의 제조
Figure 112005042129489-pct00179
메톡시아세톤 (2.92g, 33.14m㏖) 과 메틸아민의 2.0M THF 용액 (100㎖, 200.0m㏖) 및 아세트산 (0.5㎖) 의 THF (100㎖) 용액을 빙냉 하에서 30 분간 교반 하고, 그 후 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 (14.05g, 66.28m㏖) 을 부가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100㎖), 아세트산에틸 (100㎖) 및 벤질옥시카르보닐클로라이드 (8.48g, 49.71m㏖) 를 순차 부가하고, 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분배하고, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액:아세트산에틸/헥산:6/1 내지 4/1) 에 의해 정제하여, 무색 액체 (4.24g, 54%) 를 수득하였다. 이 액체 (0.94g, 3.96m㏖) 와 10% 팔라듐 탄소 (94㎎) 의 에탄올 (10㎖) 혼합액을 수소 대기 하에서, 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (220㎎, 54%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00180
참고예 25
N-(4-(5-메틸아미노메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아히드로클로라이드의 제조
Figure 112005042129489-pct00181
참고예 19 에서 합성한 N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (2.0g, 2.87m㏖) 와 10% 팔라듐-탄소 (200mg) 와 1N 염산 (3㎖) 의 에탄올 (40㎖) 혼합액을 수소 대기 하에서, 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물 (1.77g, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00182
참고예 26
N-(4-(5-(((1R)-1-페닐에틸(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00183
참고예 18 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과 (R)-(+)-N-α-디메틸벤질아민 (28㎎, 0.21m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민 (29㎎, 0.22m㏖) 의 DMF (200㎖) 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/클로로포름;2/3 내지 클로로포름/메탄올;20/1) 에 의해 정제하고, 추가로 클로로포름/디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (58㎎, 50%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00184
참고예 27
N-(4-(5-((메틸((1S)-1-페닐에틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00185
참고예 18 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과 (S)-(-)-N-α-디메틸벤질아민 (28㎎, 0.21m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (61㎎, 53%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00186
참고예 28
N-(4-(5-(((1R)-1-페닐에틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00187
참고예 18 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 (25㎎, 0.21m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (56㎎, 49%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00188
참고예 29
N-(4-(5-(((1S)-1-페닐에틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00189
참고예 18 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 (25㎎, 0.21m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (56㎎, 49%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00190
참고예 30
N-(4-(5-((메틸(1-페닐프로필)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00191
1-페닐-1-프로판올 (1.0g, 7.34m㏖) 과 N-에틸디이소프로필아민 (1.42g, 11.01m㏖) 의 디클로로메탄 (10㎖) 용액에 빙냉 하에서 염화메탄술포닐 (690㎕, 8.81m㏖) 을 부가하고, 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액:아세트산에틸/헥산:5/1) 로 정제하여, 1-클로로-1-페닐프로판 (610㎎, 54%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.
참고예 15 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과, 상기 1-클로로-1-페닐프로판 (32㎎, 0.21m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (45㎎, 38%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00192
참고예 31
메틸 (((1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-(((메톡시아미노)카르보닐)아미노)페닐)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)(페닐)아세트산의 제조
Figure 112005042129489-pct00193
참고예 15 에서 수득한 화합물 (150㎎, 0.17m㏖) 과 α-브로모페닐아세트산메틸 (71㎎, 0.31m㏖) 을 이용하고 실시예 20 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (73㎎, 39%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00194
참고예 32
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((2-메톡시-1-페닐에틸(메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00195
메틸펜에틸에테르 (1.0g, 7.34m㏖), NBS (1.96g, 11.01m㏖) 및 AIBN (240㎎, 1.47m㏖) 의 4염화탄소 (30㎖) 용액을 2 시간동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하여, 조 2-메톡시-1-페닐브로모에탄 (1.33g, 84%) 을 갈색 액체로서 수득하였다.
참고예 15 에서 수득한 화합물 (200㎎, 0.34m㏖) 과 상기 수득한 조 브로마이드 (50㎎) 를 이용하고 실시예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (42㎎, 18%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00196
참고예 33
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(1-피리딘-2-일에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00197
2-에틸피리딘 (10.0g, 93.34m㏖), N-브로모숙신이미드 (17.44g, 98.00m㏖) 및 아조비스이소부티로니트릴 (1.53g, 9.33m㏖) 의 4염화탄소 (300㎖) 용액을 90℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 브로마이드 (15.68g, 90%) 를 담황색 액체로서 수득하였다.
참고예 15 에서 수득한 화합물 (160㎎, 0.26m㏖) 과 상기 수득한 브로마이드 (62㎎, 0.33m㏖) 를 이용하고 실시예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (133㎎, 75%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00198
표제 화합물 (40㎎) 을 헥산/2-프로판올 (3/2) 을 이동상으로 하는 CHlRALPAK AD (50㎜I.D×500mmL) 를 이용한 HPLC 분취에 의해 광학 분할하고, CHIRALPAK AD (4.6㎜I.D.×250mmL) 를 이용한 분석에 있어서 보유 시간 25 분 (99.9% ee) 과 29 분 (99.0% ee) 의 광학 활성체를 각각 19㎎ 과 19㎎ 으로 백색 분말로서 수득하였다.
참고예 34
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시-1-메틸에틸)메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00199
참고예 18 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 과 참고예 24 에서 수득한 화합물 (21㎎, 0.21m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (24㎎, 21%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00200
표제 화합물 (48㎎) 을 헥산/2-프로판올 (65/35) 을 이동상으로 하는 CHIRALPAK AD (50㎜I.D×500mmL) 를 이용한 HPLC 분취에 의해 광학 분할하고, CHlRALPAK OD (4.6㎜I.D×250㎜L) 를 이용한 분석에 있어서 보유 시간 49 분 (99.0% ee) 과 54 분 (99.0% ee) 의 광학 활성체를 각각 22㎎ 과 21㎎ 으로 백색 분말로서 수득하였다.
참고예 35
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((메틸(1-피리딘-2-일에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00201
참고예 14 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 을 이용하고 참고예 33 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (31㎎, 27%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00202
표제 화합물 (20㎎) 을 헥산/2-프로판올 (1/1) 을 이동상으로 하는 CHIRALPAK AD (50㎜I.D×500mmL) 를 이용한 HPLC 분취에 의해 광학 분할하고, CHIRALPAK AD (4.6㎜I.D×250㎜L) 를 이용한 분석에 있어서 보유 시간 23 분 (99.9% ee) 과 28 분(99.2% ee) 의 광학 활성체를 각각 10mg 과 11mg 으로 무색 유상물로서 수득하였다.
참고예 36
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-5-((메틸(1-피리딘-2-일에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00203
참고예 23 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 을 이용하고 참고예 33 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (17㎎, 14%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00204
참고예 37
N-(4-(5-(((1R)-1-페닐에틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00205
참고예 20 에서 수득한 화합물 (180㎎, 0.3m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (77㎎, 37%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00206
참고예 38
N-(4-(5-((메틸((1R)-1-페닐에틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-피리딘-2-일티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00207
참고예 22 에서 수득한 화합물 (270㎎, 0.46m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (178㎎, 57%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00208
참고예 39
N-(4-(5-((메틸((1R)-1-페닐에틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(5-플루오로피리딘-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00209
참고예 21 에서 수득한 화합물 (280㎎, 0.46m㏖) 을 이용하고 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (187㎎, 58%) 을 백색 결정으로서 수득하 였다.
Figure 112005042129489-pct00210
참고예 40
N-(4-(5-(((2-메톡시에틸)메틸아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00211
참고예 25 에서 수득한 화합물 (800㎎, 1.24m㏖) 과 2-브로모에틸에틸에테르 (207㎎, 1.49m㏖) 를 이용하고 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (407㎎, 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00212
참고예 41
1-아미노-2-메틸-2-프로판올의 제조
Figure 112005042129489-pct00213
수소화리튬알루미늄 (2.85g, 75m㏖) 의 디에틸에테르 (120㎖) 현탁액에 빙 냉 하에서, 아세톤 시아노히드린 (4.73g, 50m㏖) 의 디에틸에테르 (30㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 4 시간동안 교반 후, 물 (285㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(2.85㎖), 이어서 물 (8.55㎖) 을 적하하였다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 농축하여, 표제 화합물 (1.32g, 30%) 을 무색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00214
참고예 42
tert-부틸(3-에톡시-2,2-디메틸프로폭시)디메틸실란의 제조
Figure 112005042129489-pct00215
3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로판-1-올 (Regstry No. 117932-70-4) (2.18g, 10m㏖) 의 THF (30㎖) 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민 (1.67㎖, 12m㏖) 과 메탄술포닐 클로라이드 (0.85㎖, 11m㏖) 를 부가하였다. 반응액을 실온에서 30 분간 교반 후, 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여, 표제 화합물 (2.98g, quant.) 을 무색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00216
참고예 43
2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
Figure 112005042129489-pct00217
참고예 42 에서 수득한 화합물 (2.96g, 10m㏖) 의 DMF (10㎖) 용액에, 프탈이미드칼륨(1.85g, 10m㏖) 을 부가하였다. 반응액을 140℃ 에서 30 시간동안 교반 후, 물을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/헥산=1/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.79g, 80%) 을 담황색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00218
참고예 44
3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure 112005042129489-pct00219
참고예 43 에서 수득한 화합물 (1.395g, 4.0m㏖), 진한 염산 (10㎖), 아세트산 (7㎖) 및 물 (10㎖) 의 혼합액을 24 시간동안 환류하였다. 반응액을 농축하고, 물을 부가하였다. 석출되는 프탈산을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 재결정하여, 표제 화합물 (257.2㎎, 46%) 을 담자색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00220
참고예 45
[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메탄올의 제조
Figure 112005042129489-pct00221
수소화리튬알루미늄 (9.34g, 246m㏖) 의 THF (150㎖) 용액에 빙냉 하에서 디메틸시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (25.95g, 164.1m㏖) 의 THF (150㎖) 용액을 적하하였다. 상기 용액을 0℃ 에서 2 시간동안 교반 후, 물 (9.5㎖), 15% NaOH 수용액 (9.5㎖), 이어서, 물 (30㎖) 을 천천히 부가하였다. 불용물을 여 과 제거하고, 여과액을 농축하여, 시클로프로판-1,1-디메틸메탄올을 무색 유상물로서 수득하였다.
상기 유상물의 1,2-디메톡시에탄 (150㎖) 용액에 수소화나트륨 (60% 오일, 6.56g, 164m㏖) 을 부가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (24.7g, 164m㏖) 의 1,2-디메톡시에탄 (100㎖) 용액을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/헥산=1/15-1/9) 로 정제하여, 표제 화합물 (28.19g, 79%) 을 무색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00222
참고예 46
tert-부틸{[1-(에톡시메틸)시클로프로필]메톡시}디메틸실란의 제조
Figure 112005042129489-pct00223
참고예 45 에서 수득한 화합물 (4.339, 20m㏖) 을 이용하고, 참고예 42 와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 (5.71g, 97%) 을 무색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00224
참고예 47
2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
Figure 112005042129489-pct00225
참고예 46 에서 수득한 화합물 (5.71g, 19.39m㏖) 을 이용하고, 참고예 43 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (5.02g, 75%) 을 무색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00226
참고예 48
1-[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메탄아민의 제조
Figure 112005042129489-pct00227
참고예 47 에서 수득한 화합물 (2.0g, 5.79m㏖) 의 에탄올 (20㎖) 용액에 히드라진 1수화물 (0.42㎖, 8.68m㏖) 을 부가하여, 2 시간동안 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 1N-수산화나트륨 수용액으로 분배하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 표제 화합물 (1.15g, 92%) 을 담황색 유상물로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00228
참고예 49
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(6-메톡시-3-피리디닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00229
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리디닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (49.3㎎, 0.074m㏖) 를 이용하고, 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (44.1mg, quant.) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00230
참고예 50
N-(4-(5-클로로메틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 의 제조
Figure 112005042129489-pct00231
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 (1.34g, 2m㏖) 를 이용하고, 참고예 18 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (888.5㎎, 71%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00232
참고예 51
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00233
후술하는 실시예 69 에서 수득되는 화합물 (1.75g, 2.54m㏖) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (1.00g, quant.) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00234
참고예 52
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시프로필)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00235
후술하는 실시예 72 에서 수득되는 화합물 (360㎎, 0.554m㏖) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (281㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00236
참고예 53
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00237
후술하는 실시예 73 에서 수득되는 화합물 (310㎎, 0.467m㏖) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (241㎎, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00238
참고예 54
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-((메틸아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00239
후술하는 실시예 77 에서 수득한 화합물 (320㎎, 0.457m㏖) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (138㎎, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00240
참고예 55
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[(디메틸아미노)메틸]-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00241
참고예 19 에서 수득한 화합물 (130㎎, 0.192m㏖) 과 디메틸아민의 THF 용액 (0.96㎖, 1.92m㏖) 을 이용하고, 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화 합물 (43.4㎎, 36%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00242
참고예 56
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-2,4-디옥소-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00243
참고예 50 에서 수득한 화합물 (110㎎, 0.175m㏖) 과 피롤리딘 (124㎎, 1.75m㏖) 을 이용하고, 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (68.1㎎, 60%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00244
참고예 57
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-(모르포린-4-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡 시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00245
참고예 50 에서 수득한 화합물 (110㎎, 0.175m㏖) 과 모르폴린 (152㎎, 1.75m㏖) 을 이용하고, 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (78.0㎎, 67%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00246
참고예 58
N-(4-(5-((벤질(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00247
참고예 50 에서 수득한 화합물 (120mg, 0.191m㏖) 과 N-벤질-N-(2-메톡시에틸)아민(316㎎, 1.91m㏖) 을 이용하고, 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (105.1㎎, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00248
참고예 59
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00249
참고예 58 에서 수득한 화합물 (400㎎, 0.538m㏖) 을 이용하고, 참고예 14 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (215.9㎎, 61%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00250
실시예 61
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시프로필)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00251
참고예 7 에서 수득한 화합물 (1.82g, 3m㏖) 과 1-아미노-2-프로판올 (0.45g, 6m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (1.11g, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00252
실시예 62
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00253
옥살릴 클로라이드 (0.20g, 1.58m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (2㎖) 에 -78℃ 냉각 하에서 디메틸술폭시드 (163㎎, 2.09m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (2㎖) 을 적하하였다. 10 분간 교반 후, 실시예 61 에서 수득한 화합물 (308㎎, 0.5m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (2㎖) 을 적하하였다. 추가로, 30 분간 교반 후, 트리에틸아민 (0.40㎖, 2.88m㏖) 을 적하하여, 0℃ 에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 0℃ 에서 염화암모늄 수용액을 부가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 로 정제하고, 수득된 분말을 디이소프로필에테르와 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (40.7㎎, 13%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00254
실시예 63
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00255
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 3,3-디메틸-2-옥소부틸아민 히드로클로라이드 (미국특허 제6,096,688호) (152㎎, 1m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (195.7㎎, 60%) 을 담황색 결정으 로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00256
실시예 64
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00257
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (99㎎, 1m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (52.9 ㎎, 16%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00258
실시예 65
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00259
실시예 63 에서 수득한 화합물 (120㎎, 0.182m㏖) 의 메탄올 (6㎖) 과 THF (4㎖) 혼합액에 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 (6.9㎎, 0.182m㏖) 을 부가하였다. 반응액을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 물과 아세트산에틸로 분배하고, 유기층을 추출하였다. 추출물을 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 로 정제하고, 추가로 아세트산에틸과 디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (81.1㎎, 68%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00260
실시예 66
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00261
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 참고예 41 에서 수득한 화합물 (89㎎, 1m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (133.9㎎, 42%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00262
실시예 67
N-[4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐]-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00263
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 참고예 44 에서 수득한 화합물 (140㎎, 1m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (36.8㎎, 11%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00264
실시예 68
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00265
참고예 7 에서 수득한 화합물 (606㎎, 1m㏖) 과 참고예 47 에서 수득한 화합물 (431㎎, 2m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 티에노피리미딘 환화체 (549.3㎎, 72%) 를 수득하였다. 상기 환화체를 THF (10㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M THF 용액 (1.7㎖, 1.7m㏖) 을 부가하고, 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응액을 물과 아세트산에틸로 분배하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네 슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸) 로 정제하고, 추가로 아세트산에틸와 디에틸에테르로부터 재결정하여, 표제 화합물 (196.1㎎, 43%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00266
실시예 69
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00267
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (3.19g, 5m㏖) 과 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (1.44g, 12.5m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (1.80g, 52%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00268
실시예 70
N-[4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시시클로헥실)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐]-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00269
참고예 51 에서 수득한 화합물 (300㎎, 0.5m㏖) 과 2-브로모에틸메틸에테르 (0.69g, 5m㏖) 를 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (75.1㎎, 23%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00270
실시예 71
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(6-메틸피리다진-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00271
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 3-아미노-6-메틸피리다진 (136㎎, 1.25m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (48.3㎎, 15%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00272
실시예 72
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00273
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (639㎎, 1m㏖) 과 1-아미노-2-프로판올 (0.19g, 2.5m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (409.7㎎, 63%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00274
실시예 73
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00275
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (639㎎, 1m㏖) 과 참고예 41 에서 수득한 화합물 (0.22g, 2.5m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (360.9㎎, 54%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00276
실시예 74
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시프로필)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6- 일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00277
참고예 52 에서 수득한 화합물 (260㎎, 0.465m㏖) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (400㎎, 1.63m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (195.9㎎, 63%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00278
실시예 75
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00279
참고예 53 에서 수득한 화합물 (220㎎, 0.384m㏖) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (800㎎, 3.25m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (138.2㎎, 53%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00280
실시예 76
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-3-(2-피라지닐)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00281
참고예 7 에서 수득한 화합물 (303㎎, 0.5m㏖) 과 아미노피라진 (119㎎, 1.25m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (35.2㎎, 11%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00282
실시예 77
N-(4-(5-((벤질(메틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00283
4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-2-[N-(2,6-디플루오로벤질)-N-에톡시카르보닐아미노]-5-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]티오펜-3-카르복실산 (1.28g, 2m㏖) 과 6-클로로-3-아미노피리다진 (648㎎, 5m㏖) 을 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (0.36g, 26%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00284
실시예 78
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-((메틸(2-(2-피리디닐)에틸)아미노)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00285
참고예 54 에서 수득한 화합물 (135㎎, 0.221m㏖) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (272㎎, 2.21m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (79.6㎎, 50%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00286
실시예 79
N-(4-(5-((메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노)메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00287
참고예 25 에서 수득한 화합물 (800㎎, 1.24m㏖) 과 2-(2-히드록시에틸)피리딘 (300㎎, 1.49m㏖) 을 이용하고, 실시예 2 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (407㎎, 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00288
실시예 80
N-[4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-3-(6-히드록시피리다진-3-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐]-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00289
실시예 57 에서 수득한 화합물 (1.34g, 2m㏖) 의 THF (30㎖) 용액에, 4N HCl 의 아세트산 용액 (2㎖, 8m㏖) 을 부가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간, 50℃ 에서 10 시간, 추가로 60℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분배하고, 유기층을 추출하였다. 수층을 염석하고, 아세트산에틸로부터 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 아세트산에틸/메탄올 = 8/1) 로 정제하고, 디이소프로필에테르를 부가하여 분말화 후, 여과로 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 표제 화합물 (539㎎, 41%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00290
실시예 81
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3- (6-메톡시피리다진-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00291
참고예 54 에서 수득한 화합물 (305㎎, 0.5m㏖) 과 2-브로모에탄올 (0.62g, 5m㏖) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (145.7㎎, 45%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00292
실시예 82 `
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00293
참고예 25 에서 수득한 화합물 (123㎎, 0.191m㏖) 과 2-브로모에탄올 (239㎎, 1.91m㏖) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (47.1㎎, 39%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00294
실시예 83
N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00295
참고예 54 에서 수득한 화합물 (100㎎, 0.164m㏖) 과 요오드화메틸 (0.010㎖, 0.1641m㏖) 을 이용하고, 실시예 4 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (17.3㎎, 17%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00296
실시예 84
N-{4-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[(디메틸아미노)메틸]-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐}-N'-메톡시우레아의 제조
Figure 112005042129489-pct00297
참고예 49 에서 수득한 화합물 (41.1㎎, 0.067m㏖) 과 디메틸아민의 THF 용액 (0.67㎖, 1.34m㏖) 을 이용하고, 참고예 26 에서와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (18.4㎎, 44%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005042129489-pct00298
제제예 1
실시예 40 에서 수득한 화합물 (100㎎), 유당 (165㎎), 옥수수 전분 (25㎎), 폴리비닐 알코올 (4㎎) 및 스테아르산마그네슘 (1㎎) 을 이용하고, 통상적인 방법 에 따라 정제를 제조한다.
제제예 2
실시예 40 에서 수득한 화합물 (5g) 을 주사용 증류수에 용해시켜 전체 부피를 100㎖ 로 하였다. 이 용액을 0.22㎛ 의 멤브레인 필터 (Sumitomo Electric Industries, Ltd. 또는 Sartorius K.K. 제조) 를 이용하여 무균 여과하고, 세정 멸균한 바이알에 2㎖ 씩 분주 (分注) 하고, 이것을 통상적인 방법에 따라 동결 건조시켜, 동결 건조 주사제를 제조한다.
제제예 3
실시예 41 에서 수득한 화합물 (100㎎), 유당 (165㎎), 옥수수 전분 (25㎎), 폴리비닐 알코올 (4㎎) 및 스테아르산마그네슘 (1㎎) 을 이용하고, 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다.
제제예 4
실시예 41 에서 수득한 화합물 (59) 을 주사용 증류수에 용해시켜 전체 부피를 100㎖ 로 하였다. 이 용액을 0.22㎛ 의 멤브레인 필터 (Sumitomo Electric Industries, Ltd. 또는 Sartorius K.K. 제조) 를 이용하여 무균 여과하고, 세정 멸균한 바이알에 2㎖ 씩 분주하고, 이것을 통상적인 방법에 따라 동결 건조시켜, 동결 건조 주사제를 제조한다.
제제예 5
(1) 실시예 40 또는 41 의 화합물 5g
(2) 유당ㆍ결정 셀룰로오스 (입자) 330g
(3) D-만니톨 29g
(4) 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 20g
(5) 탈크 25g
(6) 히드록시프로필 셀룰로오스 50g
(7) 아스파탐 3g
(8) 글리시리진산2칼륨 3g
(9) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 30g
(10) 산화티탄 3.5g
(11) 황색3이산화철 0.5g
(12) 경질 무수규산 1g
상기 (1), (3), (4), (5), (6), (7) 및 (8) 을 정제수에 현탁 또는 용해시키고, (2) 의 핵 입자를 상기 용액으로 코팅하여 소세립 (素細粒) 을 제조한다. 이 소세립 상에 (9) 내지 (11) 을 코팅하여 코팅 세립을 제조하고, (12) 와 혼합하여 1% KM05283 세립 (500g) 을 제조한다. 이것을 500㎎ 씩 나누어 분포 (分包) 한다.
시험예 1
(1) 125I-류프로렐린의 조제
3×10-4M 류프로렐린 수용액 10㎕, 및 0.01㎎/㎖ 락토퍼옥시다아제 10㎕ 를 튜브에 넣고, Na125I 용액을 10㎕ (37MBq) 부가하여 교반 후, 0.001% H202 10㎕ 를 부가하고, 실온에서 20 분간 반응시켰다. 0.05% TFA 용액을 700㎕ 부가하여 반응을 정지시키고, 역상 HPLC 에 의해 정제하였다. HPLC 의 조건을 이하에 나타낸다. 125I-류프로렐린는 보유 시간 26 내지 27 분에서 용출되었다.
칼럼: TSKgel ODS-80TM (TM 은 등록상표인 것을 나타내고; 이하 동일함) CTR (4.6㎜×10㎝)
용리액: 용매 A (0.05% TFA)
용매 B (40% CH3CN-0.05% TFA)
0 분 (100% 용매 A) -3 분 (100% 용매 A) -7 분 (50% 용매 A + 50% 용매 B) -40 분 (100% 용매 B)
용출 온도: 실온
용출 속도: 1㎖/min
(2) 원숭이 GnRH 수용체를 함유하는 CHO (차이니즈 햄스터 난소) 세포막 획분의 조제
원숭이 GnRH 수용체 발현 CHO 세포 (109 개) 를 5 mM EDTA 를 첨가한 인산 완충 생리 식염수 (PBS-EDTA) 에 부유시키고, 100×g 에서 5 분간 원심하였다. 세포의 펠릿에 세포용 균질화 버퍼 (10mM NaHCO3, 5 mM EDTA, pH 7.5) 를 10㎖ 부가 하고, 폴리트론 균질화기를 이용하여 균질화하였다. 400×g 에서 15 분 원심하고, 상청을 초원심관에 넣고 100,000×g 에서 1 시간 원심하여, 막 획분의 침전물을 수득하였다. 이 침전물을 2㎖ 의 분석 버퍼에 현탁시키고, 100,000×g 에서 1 시간 원심하였다. 침전물으로서 회수된 막 획분을 다시 20 ㎖ 의 분석 버퍼에 현탁시키고, 분주하여 -80℃ 에서 보존하고, 사용할 때마다 해동하여 이용하였다.
(3) 인간 GnRH 수용체를 함유하는 CHO (차이니즈 햄스터 난소) 세포막 획분의 조제
인간 GnRH 수용체 발현 CHO 세포 (109 개) 를 5 mM EDTA 를 첨가한 인산 완충 생리 식염수 (PBS-EDTA) 에 부유시키고, 100×g 에서 5 분간 원심하였다. 세포의 펠릿에 세포용 균질화 버퍼 (10mM NaHCO3, 5mM EDTA, pH 7.5) 를 10㎖ 부가하고, 폴리트론 균질화기를 이용하여 균질화하였다. 400×g 에서 15 분 원심하고, 상청을 초원심관에 넣고 100,000×g 에서 1 시간 원심하여, 막 획분의 침전물을 수득하였다. 이 침전물을 2㎖ 의 분석 버퍼에 현탁시키고, 100,000×g 에서 1 시간 원심하였다. 침전물로서 회수된 막 획분을 다시 20 ㎖의 분석 버퍼에 현탁시키고, 분주하여 -80℃ 에서 보존하고, 사용할 때마다 해동하여 사용하였다.
(4) 125I-류프로렐린 결합 저해율의 측정
상기 (2) 및 (3) 에서 조제한 원숭이 및 인간의 막 획분을 분석 버퍼로 희석하여 200μg/㎖ 로 하고, 튜브에 188㎕ 씩 분주하였다. 원숭이 GnRH 수용체 발 현 CH0 세포막 획분을 사용한 경우에는, 60% 의 DMSO (디메틸술폭시드) 에 용해시킨 20mM 의 화합물 2㎕ 와, 38nM 의 125I-류프로렐린 10㎕ 를 동시에 첨가하였다. 인간 GnRH 수용체 발현 CHO 세포막 획분을 사용한 경우에는, 60% 의 DMSO 에 용해시킨 2 mM 의 화합물 2㎕ 와, 38 nM 의 125I-류프로렐린 10㎕ 를 동시에 첨가하였다. 최대 결합량을 측정하기 위해, 60% 의 DMSO 2㎕ 와, 38nM 의 125I-류프로렐린 10㎕ 를 첨가한 반응 혼합물을 조제하였다. 또, 비특이적 결합량을 측정하기 위해, 60% 의 DMS0 에 용해시킨 100㎛ 의 류프로렐린 2μM 와, 38 nM 의 125I-류프로렐린 10㎕ 를 첨가한 반응액도 동시에 조제하였다.
원숭이 및 인간 GnRH 수용체 발현 CHO 세포막 획분은 25℃ 에서 60 분 반응시켰다. 반응 후, 폴리에틸렌이민 처리한 와트만 글래스 필터 (GF-F) 를 이용하여 반응 혼합물을 흡인 여과하였다. 여과 후, γ-카운터를 이용하여, 여과지 상에 남은 125I-류프로렐린의 방사 활성을 측정하였다.
(TB-SB)/(TB-NSB)×100 (여기서, SB: 화합물을 부가했을 때의 방사 활성; TB: 최대 결합 방사 활성; NSB: 비특이 결합 방사 활성) 을 계산하여, 각 피검 물질의 결합 저해율을 구하고, 또 피검 물질의 농도를 변화시켜 저해율을 구하고, 50% 결합을 저해하는 피검 물질의 농도 (IC50 값) 를 힐 (Hill) 플롯으로부터 산출하였다. 결과를 이하에 나타낸다.
IC50 값 (μM)
피검 물질 원숭이 인간
실시예 40 의 화합물 0.009 0.0002
실시예 41 의 화합물 0.003 0.0001
본 발명의 화합은, 우수한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖는다. 또한, 경구 흡수성이 양호하고, 안정성, 약물 동태 면에서도 우수하다. 또, 독성도 낮아 안전성 면에서도 우수하다. 따라서, 예컨대, 호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 의약으로서 성호르몬 의존성 암 (예컨대, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경 증후군, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 여드름, 독두병, 알츠하이머병 등의 예방 또는 치료제로서, 또는 임신 조절제 (예컨대, 피임제 등), 불임증 치료제, 월경 조절제, 과민성 장 증후군의 예방ㆍ치료제, 성호르몬 의존성 암 수술 후 재발 예방제로서 유효하고, 또한 축산 분야에서, 동물의 발정의 조절, 식육용 육질의 개선, 동물의 성장 조절, 수산 분야에서 어류의 산란 촉진제로서도 유효하다.

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