JP2022551316A - N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形 - Google Patents
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、結晶形、特にN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素のForm IIに関する。本開示はまた、該結晶形を調製する方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。【化1】JPEG2022551316000021.jpg87158【選択図】図1
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2019年10月10日付で出願された米国特許出願62/913,560号の継続出願であり、その全体の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年10月10日付で出願された米国特許出願62/913,560号の継続出願であり、その全体の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、本明細書において化合物1とも呼ばれる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の新規な結晶形に関する。本開示はまた、開示された結晶形を作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用に関する。
背景
化合物1である、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血および他の症状、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状、並びに前立腺癌を含むさまざまな状態を治療するのに有用な新しい医薬品として開発されている、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)拮抗薬である。化合物1はまた、他の疾患または障害を治療するのにも有用であり得る。例えば、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、米国特許第9,346,822号、WO2018060501、およびWO2018060463を参照されたい。
化合物1である、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血および他の症状、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状、並びに前立腺癌を含むさまざまな状態を治療するのに有用な新しい医薬品として開発されている、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)拮抗薬である。化合物1はまた、他の疾患または障害を治療するのにも有用であり得る。例えば、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、米国特許第9,346,822号、WO2018060501、およびWO2018060463を参照されたい。
化合物1および化合物1を調製する方法は、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、米国特許第9,346,822号、および米国特許第9,758,528号に記載されている。
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9,758,528号は、化合物1および特定の合成中間体、並びに化合物1の2つの結晶形:化合物1のテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶および化合物1の無水形の結晶(本明細書においては化合物1のForm Iと呼ばれる)を製造する方法を記載する。参考までに、米国特許第9,758,528号において詳述されているように、化合物1のForm Iは、約7.4°、8.9°、9.9°、12.1°、16.6°、17.3°、22.2°、22.8°、および27.4°2θにピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられ得る。
化合物1のForm Iはまた、本出願の図25に表すXRPDパターンによって特徴付けられ得る。化合物1のForm Iは、約189℃で融解し始め、約197℃で分解し始める。化合物1のForm Iは、DSCによる約237℃の発熱ピークと、TGによる約245℃の分解を示す。図28および29は、それぞれ、化合物1のForm Iの熱重量分析(TG)および示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
概要
本開示の一面は、化合物1のForm IIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形に関する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、X線パワー(power)回折パターンは、7.2°、13.1°および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによる。
本開示の一面は、化合物1のForm IIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形に関する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、X線パワー(power)回折パターンは、7.2°、13.1°および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約174℃と約176℃との間での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約175℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図2に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析(TG)サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約179℃と約181℃との間での融解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約180℃での融解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約191℃と約194℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約192℃に発熱ピークを含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図3に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、以下:
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
本開示の一面は、本開示の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の一面は、化合物1のForm IIを調製する方法に関し、前記方法は:
a)約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること;
b)該溶液を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成すること;および
c)真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、化合物1のForm IIを得ること
を含む。
a)約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること;
b)該溶液を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成すること;および
c)真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、化合物1のForm IIを得ること
を含む。
本方法は、単離された固体を約60℃で約4時間真空乾燥して、化合物1のForm IIを得ることを含み得る。
詳細な説明
本明細書において記載されているのは、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素(化合物1)の新規な結晶形、それらを作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用である。化合物1の化学構造は、以下のとおりである。
本明細書において記載されているのは、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素(化合物1)の新規な結晶形、それらを作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用である。化合物1の化学構造は、以下のとおりである。
一般情報
冠詞「a」および「an」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の1つまたは複数を(すなわち、少なくとも1つ)を指すのに使用される。例として、「要素」は、1つの要素または複数の要素を意味する。
冠詞「a」および「an」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の1つまたは複数を(すなわち、少なくとも1つ)を指すのに使用される。例として、「要素」は、1つの要素または複数の要素を意味する。
用語「および/または」は、本開示においては、他に指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するのに使用される。
本開示の結晶形
表1は、本明細書において説明するさまざまな結晶形をリストする。本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、化合物1および溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。適切な溶媒の例は、水、トルエン、THF、アニソール、イソプロパノール、ジオキサン、α,α,α-トリフルオロトルエン、およびトリフルオロエタノールを含み得るが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、並びに可変量の水を含有する組成物を含み得る。当業者によって理解されるであろうように、化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わない、すなわち全ての水和状態は典型的には、同じ結晶形を表す。
表1は、本明細書において説明するさまざまな結晶形をリストする。本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、化合物1および溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。適切な溶媒の例は、水、トルエン、THF、アニソール、イソプロパノール、ジオキサン、α,α,α-トリフルオロトルエン、およびトリフルオロエタノールを含み得るが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、並びに可変量の水を含有する組成物を含み得る。当業者によって理解されるであろうように、化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わない、すなわち全ての水和状態は典型的には、同じ結晶形を表す。
化合物1のForm II
本開示は、化合物1のForm IIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、無水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、13.1°、および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm IIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、無水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、13.1°、および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm IIはまた、熱重量分析(TG)によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約174℃と約176℃との間での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約175℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図2に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物1のForm IIはまた、示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約179℃と約181℃との間での融解の開始によって、および/または約191℃と約194℃との間での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、約180℃での融解の開始によって、および/または約192℃での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図3に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、以下:
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、10.7°、および19.0°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、10.7°、および19.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、10.7°、および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.7°、19.0°、および19.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.7°、19.0°、および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.7°、19.3°、および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、19.0°、および19.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、19.0°、および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.7°、19.3°、および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、13.1°、および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む。
化合物1のForm III
本開示は、化合物1のForm IIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、半水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、12.2°、16.6°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、XRPDパターンは、12.2°および16.6°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、図4に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm IIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、半水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、12.2°、16.6°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、XRPDパターンは、12.2°および16.6°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、図4に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm IIIはまた、熱重量分析(TG)によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、約43℃での脱水の開始および約78℃までの継続的な脱水によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、約183℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、図5に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物1のForm IIIはまた、示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、約79℃での吸熱ピークによって、または約205℃での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIは、図6に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、以下:
a)7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約43℃での脱水の開始;および
c)DSCによって測定した約79℃での吸熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約43℃での脱水の開始;および
c)DSCによって測定した約79℃での吸熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.5°、9.5°、および16.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.5°、9.5°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、12.2°および16.6°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む。
化合物1のForm IV
本開示は、化合物1のForm IVとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。Form IVは、本明細書において開示される他の形態とは別個の無水和物結晶形であると考えられ、Form IIIを約52℃で開始して加熱することによって生成した。Form IVは、室温に冷却するとForm IIIに戻った。Form IVは、さらなる特性評価のために単離することができなかった。
本開示は、化合物1のForm IVとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。Form IVは、本明細書において開示される他の形態とは別個の無水和物結晶形であると考えられ、Form IIIを約52℃で開始して加熱することによって生成した。Form IVは、室温に冷却するとForm IIIに戻った。Form IVは、さらなる特性評価のために単離することができなかった。
化合物1のForm V
本開示は、化合物1のForm Vとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、トルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、図7に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm Vとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、トルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、図7に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm Vはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって、および/または図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムよって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Vは、以下:
a)7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、10.6°、および11.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、10.6°、および15.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、10.6°、および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、11.2°、および15.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、11.2°、および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.1°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、11.2°、および16.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、11.2°、および15.3°2θ±0.2°2θにピークを含む。
化合物1のForm VI
本開示は、化合物1のForm VIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、アニソール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、図10に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm VIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、アニソール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、図10に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm VIはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって、および/または図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIは、以下:
a)7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、10.5°、および11.1°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、10.5°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、10.5°、および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、11.1°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、11.1°、および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.2°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.5°、11.1°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.5°、11.1°、および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.5°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。
化合物1のForm VII
本開示は、化合物1のForm VIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、イソプロピルアルコール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、図13に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm VIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、イソプロピルアルコール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、図13に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm VIIはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって、および/または図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIは、以下:
a)8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、10.6°、および13.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、10.6°、および15.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、10.6°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、13.6°、および15.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、13.6°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、8.4°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、13.6°、および15.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、13.6°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。
化合物1のForm VIII
本開示は、化合物1のForm VIIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、ジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、図16に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm VIIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、ジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、図16に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm VIIIはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって、および/または図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm VIIIは、以下:
a)7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる
a)7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、10.6°、および13.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、10.6°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、10.6°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、13.7°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、13.7°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、7.4°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、13.7°、および15.2°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、13.7°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、10.6°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θにピークを含む。
化合物1のForm IX
本開示は、化合物1のForm IXとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、α,α,α-トリフルオロトルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm IXとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、α,α,α-トリフルオロトルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm IXはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IXは、以下:
a)図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
化合物1のForm X
本開示は、化合物1のForm Xとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、トリフルオロエタノール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、図22に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm Xとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、トリフルオロエタノール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、図22に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm Xはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって、または図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Xは、以下:
a)4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.1°、および9.6°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.1°、および17.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.1°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.6°、および17.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、9.6°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、4.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.1°、9.6°、および17.4°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.1°、9.6°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.1°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、XRPDパターンは、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θにピークを含む。
化合物1のForm XI
本開示は、化合物1のForm XIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、DMF溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm XIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、DMF溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm XIはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、図31(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、図31(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIは、以下:
a)図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図31(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図31(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a)図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図31(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図31(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
化合物1のForm XII
本開示は、化合物1のForm XIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIは、図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物1のForm XIIとして特徴付けられる化合物1の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIは、図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる。
化合物1のForm XIIはまた、TGまたはDSCによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIは、図33(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIは、図33(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIは、以下:
a.図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b.図33(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図33(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
a.図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b.図33(上部パネル)に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図33(下部パネル)に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様においては、本明細書において開示される化合物Iの結晶形は、表2にリストするピークを有するXRPDパターンによって特徴付けられ得る。全てのピークリストは、°2θ±0.2°2θである。
化合物1の結晶形IおよびIIの溶解度
Form IIの水溶解度を、表3に要約する。
Form IIの水溶解度を、表3に要約する。
化合物1のForm IIは、化合物1のForm Iよりも溶解性が高いことが判明した。その水溶解度を、表4に要約する。
化合物1のForm IIは、小腸のpH範囲内にあるpH6.8で化合物1のForm 1よりも(that)高い水溶解度を有することが示されている。いかなる特定の理論にも拘束されないが、この生理学的に関連するpHでの化合物1のForm IIのより高い溶解度は、より高いバイオアベイラビリティ、治療血漿濃度に達するためのより低い服用量、および特定の用量での有効性におけるより低い患者-患者間変動などの1つ以上の薬物動態学的または薬力学的利点をもたらし得る。より高い水溶解度はまた、粒子サイズの低下、結晶工学、塩形成、固体分散、界面活性剤の使用、および錯化を含む溶解度または溶解を増強すために典型的に使用される方法の必要性を除去するまたは減らすことによる、製剤開発における利点をもたらし得る。
開示の結晶形の調製
化合物1のForm IIからXIIは、化合物1のForm Iの合成または製造中に使用し得る。化合物1のForm Iおよび化合物1のForm Iを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9,758,528号に記載されている。化合物1のForm IのXRPDパターンを、図25に表す。結晶化前の化合物1を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、および米国特許第9,346,822号に記載されている。
化合物1のForm IIからXIIは、化合物1のForm Iの合成または製造中に使用し得る。化合物1のForm Iおよび化合物1のForm Iを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9,758,528号に記載されている。化合物1のForm IのXRPDパターンを、図25に表す。結晶化前の化合物1を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、および米国特許第9,346,822号に記載されている。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Iは、化合物1のForm II、化合物1のForm III、化合物1のForm IV、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、化合物1のForm X、化合物1のForm XI、化合物1のForm XII、またはそれらの任意の組合せのいずれかを使用することによって作製し得る。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm Iは、化合物1の溶媒和形(solvated form)のいずれか、例えば、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、化合物1のForm X、化合物1のForm XI、化合物1のForm XII、またはそれらの任意の組合せを使用することから作製し得る。例えば、化合物1のForm Iは、約35℃+/-5℃の温度で化合物1のForm VをDMSO中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで混合物を濾過し、混合物の温度を約35℃+/-5℃で維持しながら固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約35℃+/-5℃で約1時間撹拌し、約25℃+/-5℃に冷却し、約12時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物1のForm Iを与える。
いくつかの実施態様においては、化合物IのForm IIIを、約52℃超に加熱することによってForm IVに変換する。特定のそのような実施態様においては、Form Iを、約197℃から約201℃の間で起こるForm IVの融解後に再結晶化する。特定のそのような実施態様においては、Form IVは、通常の湿度下の室温でのForm IIIへの可逆的な変化のため、単離することができない。Form II、III、およびIVのForm Iへの変換を、図27に例示する。
本開示は、化合物1のアモルファス形を調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のForm Iを、約1:24の比(v/v)のジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサン中に溶解させる。次いでジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物1のアモルファス形を得る。
本開示は、化合物1のForm IIを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のForm 1を、約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に溶解させる。得られた溶液を、約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成する。形成した固体を、真空濾過により単離し、約60℃で約4時間真空乾燥して、化合物1のForm IIを得る。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIを調製する方法は、化合物1のForm 1を約40℃でDMFおよびアセトンの混合物(約80:20、v/v)中に溶解させることを含む。次いで室温のアセトンを、約12.5:87.5、v/vのDMF:アセトン比に達するように混合物に加える。次いで混合物に、約0.5%(重量)のForm IIの結晶を播種する。混合物を約-15℃から約-25℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約62℃から約65℃で約5時間乾燥させて、化合物1のForm IIを得る。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIを調製する方法は、化合物1のForm 1を約40℃でDMF中に溶解させることを含む。室温のアセトンを、約10:90、v/vのDMF:アセトン比に達するように混合物に加える。次いで混合物に、約0.5%(重量)のForm IIを播種する。混合物を約-15℃から約-25℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約62℃から約65℃で約5時間乾燥させて、化合物1のForm IIを得る。
本開示は、化合物1のForm IIIを調製する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物1のForm IIIは、化合物1のForm 1をDMF中に溶解させ、水で沈殿させ、約-10℃で約3日間保存することによって作製する。
本開示は、化合物1のForm IVを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物IのForm IIIを、Form IIIを約79℃と約197℃との間に加熱することによって、無水和物Form IVに変換する。
本開示は、化合物1のForm Vを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製する。次いでトルエンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1のForm Vを得る。
本開示は、化合物1のForm VIを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製する。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製する。アニソールおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1のForm VIを得る。
本開示は、化合物1のForm VIIを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のアモルファス形を2-プロパノール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製する。約2.5倍量の水を2-プロパノール溶液中に加えて、約55℃で約2.9mg/mLの溶液を作製する。溶液を、約55℃から約10℃に約3℃/時間の速度で撹拌しながら冷却する。結晶化した固体を濾過により収集して、化合物1のForm VIIを得る。
本開示は、化合物1のForm VIIIを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のForm Iを1,4-ジオキサンおよび水の混合物(約1:1、v/v)中に分散させて、約20mg/mLの濃度のスラリー条件を作製する。スラリーを、約25℃で約3日間撹拌することにより熟成させる。分散した粉末を濾過により収集して、化合物1のForm VIIIを得る。
本開示は、化合物1のForm IXを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のアモルファス形をα,α,α-トリフルオロトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製する。ほぼ等量のヘプタンをα,α,α-トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製する。α,α,α-トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1のForm IXを得る。
本開示は、化合物1のForm Xを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約55℃で約200mg/mLの溶液を作製する。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約55℃で約100mg/mLの溶液を作製する。溶液を、約55℃から約10℃に毎時約3℃の速度で撹拌しながら冷却する。懸濁液中の結晶化固体を濾過により収集して、化合物1のForm Xを得る。
本開示は、化合物1のForm XIを調製するいくつかの方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のForm Iを、周囲温度でDMF中に溶解させる。得られた透明な溶液を、約-10℃に冷却する。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)のアリコートを約DMF:MTBE 50:50の体積比に達するように加え、化合物1のForm IIのシードを加える。追加量のMTBEを、約DMF:MTBE 25:75の体積比に達するように加える。得られた溶液を約-10℃で一晩撹拌して、懸濁液を得る。約-10℃での合計約4日の撹拌後、固体を、真空濾過により低温で単離し、冷MTBEで洗浄して、化合物1のForm XIを得る。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIを調製する方法は、化合物1のForm Iを周囲温度でDMF中に溶解させることを含む。得られた溶液を、約-10℃に冷却する。イソプロパノールのアリコートを約DMF:イソプロパノール50:50の体積比に達するように加え、化合物1のForm IIのシードを加える。溶液を、約-10℃で一晩撹拌する。約-10℃での合計約4日の撹拌後、得られた懸濁液の固体を、冷イソプロパノールで希釈し、真空濾過により単離して、化合物1のForm XIを得る。
本開示は、化合物1のForm XIIを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物1のForm Iを、周囲温度でDMF中に溶解させる。得られた溶液を、沈殿を引き起こすことなくアセトン中に撹拌しながら滴下する。DMF:アセトンの体積比は、約6:94である。溶液を約-15℃から約-25℃で約2日間撹拌し、得られた溶液をさらに約1日間撹拌し、懸濁液を得る。固体を、真空濾過により低温で単離して、化合物1のForm XIIを得る。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIを調製する方法は、化合物1のForm Iを約40℃でDMF:アセトン(約80:20(v/v))中に溶解させることを含む。DMFの追加のアリコートを完全な溶解が観察されるまで加えて、約85:15(v/v)のDMF:アセトン比に達する。得られた溶液を周囲温度で撹拌し、アセトンをゆっくり加えて、約12.5:87.5(v/v)のDMF:アセトン比に達する。得られた溶液に化合物1のForm IIを播種し、生成した溶液を一晩かけて約-15℃から約-25℃に冷却する。固体を、約-15℃から約-25℃での真空濾過により低温で単離する。固体を冷アセトンで約-15℃から約-25℃で洗浄して、化合物1のForm XIIを得る。
いくつかの実施態様においては、化合物1のForm XIIを調製する方法は、化合物1のForm Iを約40℃でDMF中に溶解させることを含む。DMFの追加のアリコートを、完全な溶解が観察されるまで加える。得られた溶液を周囲温度で撹拌し、アセトンをゆっくり加えて、約11:89(v/v)のDMF:アセトン比に達する。透明な溶液に、化合物1のForm IIを播種する。追加のアセトンを加えて、約10:90(v/v)のDMF:アセトン比に達し、サンプルを周囲温度で攪拌し、生成した懸濁液を約-15℃から約-25℃で一晩維持する。固体を、真空濾過により低温で単離し、冷アセトンで洗浄して、化合物1のForm XIIを得る。
医薬組成物
開示した結晶形は、それら自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物1の1つ以上の開示した結晶形が薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs,” M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988に記載されている。
開示した結晶形は、それら自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物1の1つ以上の開示した結晶形が薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs,” M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988に記載されている。
本開示において使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し得、本開示の1つ以上の結晶形などの医薬品を、対象のある器官または身体の一部から、別の器官または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。担体は、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づいて選択すべきである。例示的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液等を含む。例えば、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa. 1975を参照されたい。
いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される1つの結晶形のみを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IIを含む医薬組成物を提供する。他の実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される2つ以上の結晶形を含む医薬組成物を提供する。例えば、化合物1を含む医薬組成物は、化合物1のForm Iおよび化合物1のForm IIを含み得る。
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IIIを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm Vを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIIを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIIIを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IXを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm Xを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm XIを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm XIIを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IおよびForm II並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IIIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm Vおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm VIIIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm IXおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm Xおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm XIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm XIIおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
投与の様式に応じて、医薬組成物は、全ての重量パーセントが総組成に基づく、約0.05から約99重量%(重量パーセント)、より具体的には約0.05から約80重量%、さらにより具体的には約0.10から約70重量%、および一層より具体的には約0.10から約50重量%の1つ以上の開示した結晶形を含むであろう。
本開示の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、治療有効量の1つ以上の開示した結晶形を含み得る。薬学的に許容される担体の例は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、グルコースおよびスクロースなどの糖;とうもろこし、小麦またはジャガイモに由来するでん粉などのでん粉およびグリコール酸でん粉ナトリウムなどの他の医薬品グレードのでん粉;セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、および微結晶性セルロースなどのその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝溶液;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;着色剤;放出剤;コーティング剤;甘味料、香味剤および芳香剤;防腐剤および抗酸化剤を含む。
治療の方法および使用
本開示は、有効量の、本明細書において記載される、1つ以上の結晶形、または該1つ以上の結晶形を含む医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
本開示は、有効量の、本明細書において記載される、1つ以上の結晶形、または該1つ以上の結晶形を含む医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。ホルモン依存性状態は、性ホルモン依存性癌(例えば、前立腺癌、子宮癌、乳癌、および卵巣癌)、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫(hysteromyoma(uterine fibroids))、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、およびこれらの状態に伴う症状を含み得る。そのような症状は、貧血、不規則な期間(irregular periods)、斑点、炎症、疼痛、倦怠感、尿路閉塞、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質の低下、日常生活動作の困難、女性の性機能障害、およびうつを含み得る。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である。化合物1が治療に有用である追加の障害は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、米国特許第9,346,822号、W02018060501、およびW02018060463に記載されている。
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、乳癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、卵巣癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は子宮筋腫である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症に伴う疼痛である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、腺筋症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、多量の月経出血である。
「患者」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物の例は、ヒトを含む哺乳綱の任意のメンバー;チンパンジー、サル、ヒヒ、およびアカゲザルなどの非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ;ウサギ、イヌ、およびネコ;並びにラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、患者または対象は、ヒトである。
本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物に関連して使用するときの用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の該1つ以上の結晶形または医薬組成物を指し得る。その結果は、障害の兆候、症状、若しくは原因の低下および/若しくは緩和、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用についての「有効量」は、障害において臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む医薬組成物の量であり得る。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定し得る。
本明細書において使用される用語「治療する」または「治療」またはそれらの同族語は、障害の発症の延期;および/または発症するであろう若しくは発症すると予想されるそのような症状の重症度を低下させることを示すことを意味する。すなわち、これらの用語は、既存の障害症状を改善すること;追加の症状を予防すること;症状の根本的な原因を改善すること若しくは予防すること;障害を抑制すること、例えば、障害の発症を阻止すること;障害を緩和すること;障害の退行を引き起こすこと;障害によって引き起こされる症状を緩和すること;または障害の症状を停止すること若しくは軽減することを含み得る。
本開示において使用される用語「投与された」、「投与」、または「投与すること」は、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物のいずれかを対象に直接投与することを指し得る。
本開示は、有効量の化合物1のForm IIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm IIIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm Vを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm VIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm VIIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm VIIIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm IXを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm Xを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm XIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm XIIを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、有効量の本開示の1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm IIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm IIIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm Vを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm VIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm VIIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm VIIIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm IXを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm Xを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm XIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm XIIを含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、本開示の1つ以上の結晶形または本開示の1つ以上の医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm IIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm IIIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm Vを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm VIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm VIIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm VIIIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm IXを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm Xを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm XIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm XIIを含む。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物である。いくつかの実施態様においては、1つ以上の結晶形は、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物である。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm IIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm IIIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm Vを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm VIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm VIIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm VIIIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm IXを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm Xを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm XIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm XIIを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の医薬組成物は、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための本開示の1つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm IIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm IIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm Vの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm VIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm VIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm VIIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm IXの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm Xの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm XIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm XIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための本開示の1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm IIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm IIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm Vを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm VIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm VIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm VIIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm IXを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm Xを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物1のForm XIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm XIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における本開示の1つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm IIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm IIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm Vの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm VIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm VIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm VIIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm IXの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm Xの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm XIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm XIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における本開示の1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm IIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm IIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm Vを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm VIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm VIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm VIIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm IXを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm Xを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm XIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm XIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、障害を治療するための薬剤としての本開示の1つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物のForm IIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm IIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm Vの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm VIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm VIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm VIIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm IXの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm Xの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm XIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物1のForm XIIの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示は、障害を治療するための薬剤としての本開示の1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本明細書において開示される1つ以上の結晶形を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm IIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm IIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm Vを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm VIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm VIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm VIIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm IXを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm Xを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm XIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm XIIを含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm I、II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、またはXIIの2つ以上の混合物を含む1つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の1つの医薬組成物のみを、該方法または使用において使用する。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の1つの結晶形のみを、該方法または使用において使用する。
本明細書において述べる治療的使用については、投与される投与量は、もちろん、用いられる1つ以上の結晶形または医薬組成物、投与の様式、所望の治療および示された障害で異なるであろう。例えば、本開示の1つ以上の結晶形の1日投与量は、吸入する場合、体重1キログラムあたり約0.05マイクログラム(μg/kg)から体重1キログラムあたり約100マイクログラム(μg/kg)の範囲であり得る。あるいは、1つ以上の結晶形または医薬組成物を経口投与する場合、その場合は本開示の1つ以上の結晶形の1日投与量は、体重1キログラムあたり約0.01マイクログラム(μg/kg)から体重1キログラムあたり約100ミリグラム(mg/kg)の範囲であり得る。
しかしながら、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物の1日あたりの総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度;用いられる特定の結晶形の活性;用いられる特定の医薬組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の結晶形の排泄の速度;治療の期間;用いられる特定の結晶形と組み合わせてまたは同時に使用する薬物;並びに医学分野においてよく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存するであろう。当業者である医師または獣医は、障害の進行を治療する、それに対抗する、またはそれを阻止するために必要とされる、治療有効量の、本明細書において開示される1つ以上の結晶形または医薬組成物を、容易に決定し、処方することができる。
併用療法
いくつかの実施態様においては、本明細書において記載される1つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または1つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組合せの使用は、第二の化合物、結晶形、または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形、または医薬組成物が身体中でまだ効力がある間に投与するような、2つ以上の異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、互いに、約1時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約72時間、または約1週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
いくつかの実施態様においては、本明細書において記載される1つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または1つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組合せの使用は、第二の化合物、結晶形、または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形、または医薬組成物が身体中でまだ効力がある間に投与するような、2つ以上の異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、互いに、約1時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約72時間、または約1週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物は、本開示の方法または使用において、本開示の1つ以上の他の結晶形または医薬組成物と組み合わせて使用される。特定のそのような実施態様においては、本開示の1つ以上の他の結晶形または医薬組成物の組合せは、本明細書においてリストされる障害の1つ以上を治療する方法において使用される。
いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物は、プロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される1つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せ、または他の既知の薬剤若しくは医薬組成物および本明細書において提供される1つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せは、本開示の方法および使用において有用である医薬組成物および医薬品に処方される。本開示はまた、本明細書においてリストされる障害の1つ以上の治療におけるそのような組合せの使用を提供する。
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の1つ以上の結晶形または医薬組成物を、治療量以下の用量で投与し、ここで、治療量以下の用量は、単独で投与された場合、本明細書においてリストされる障害の1つを治療するのに不十分であろう用量である。
キット
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも1つの結晶形または医薬組成物を充填した1つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器には、医薬製品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、この通知は、(a)ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、(b)使用の指示、またはその両方を反映する。
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも1つの結晶形または医薬組成物を充填した1つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器には、医薬製品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、この通知は、(a)ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、(b)使用の指示、またはその両方を反映する。
上記は、本明細書において記載される結晶形、医薬組成物、方法、および使用のいずれにも適用される。この開示は、そのような結晶形、医薬組成物、方法、および使用(単独または組合せでの)の特徴と、このセクションにおいて説明されるさまざまなキットについて説明される特徴との任意の組合せを具体的に企図する。
本明細書において記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を、本明細書において記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、記述からおよび特許請求の範囲から明らかであるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈が他に明確に指示しない限り、単数形はまた、複数形を含む。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載される各実施態様は、単独でまたは任意の1つ以上の他の実施態様と組み合わせ得る。
列挙した実施態様
本開示のいくつかの実施態様は、実施態様Iのものを含む。
本開示のいくつかの実施態様は、実施態様Iのものを含む。
実施態様I-1. 化合物1のForm IIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-2. 9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-1の結晶形。
実施態様I-3. 7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-1の結晶形。
実施態様I-4. 9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°20±0.2°20にピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-1の結晶形。
実施態様I-5. X線パワー(power)回折パターンが、7.2°、13.1°および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む、実施態様I-4の結晶形。
実施態様I-6. 図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-1からI-5のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-7. 約174℃と約176℃との間での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様I-1からI-6のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-8. 約175℃での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様I-1からI-7のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-9. 図2に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析(TG)サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-1からI-8のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-10. 約179℃と約181℃との間での融解の開始によって特徴付けられる、実施態様I-1からI-9のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-11. 約180℃での融解の開始によって特徴付けられる、実施態様I-1からI-10のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-12. 約191℃と約194℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-1からI-11のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-13. 約192℃に発熱ピークを含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-1からI-12のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-14. 図3に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-1からI-13のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-15. 以下:
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-1の結晶形。
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-1の結晶形。
実施態様I-16. 化合物1のForm IIIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-17. 7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-16の結晶形。
実施態様I-18. 7.5°、9.5°、12.2°、16.6°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-16の結晶形。
実施態様I-19. 7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θにピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-16の結晶形。
実施態様I-20. X線パワー(power)回折パターンが12.2°および16.6°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む、実施態様I-19の結晶形。
実施態様I-21. 図4に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-16からI-20のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-22. 約43℃での脱水の開始および約78℃までの継続的な脱水によって特徴付けられる、実施態様I-16からI-21のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-23. 約183℃での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様I-16からI-22のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-24. 図5に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-16からI-23のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-25. 約79℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-16からI-24のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-26. 約205℃に発熱ピークを含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-16からI-25のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-27. 図6に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-16からI-26のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-28. 以下:
a.7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.TGによって測定した約43℃での脱水の開始;および
c.DSCによって測定した約79℃での吸熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-16の結晶形。
a.7.5°、9.5°、16.8°、および18.1°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.TGによって測定した約43℃での脱水の開始;および
c.DSCによって測定した約79℃での吸熱ピーク
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-16の結晶形。
実施態様I-29. 化合物1のForm Vとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-30. 7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-29の結晶形。
実施態様I-31. 図7に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-29またはI-30の結晶形。
実施態様I-32. 図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-29からI-31のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-33. 図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-29からI-32のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-34. 以下:
a.7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c,図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-29の結晶形。
a.7.1°、10.6°、11.2°、15.3°および16.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図8に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c,図9に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-29の結晶形。
実施態様I-35. 化合物1のForm VIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-36. 7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-35の結晶形。
実施態様I-37. 図10に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-35またはI-36の結晶形。
実施態様I-38. 図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-35からI-37のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-39. 図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-35からI-38のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-40. 以下:
a.7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-35の結晶形。
a.7.2°、10.5°、11.1°、15.2°および16.6°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図11に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図12に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-35の結晶形。
実施態様I-41. 化合物1のForm VIIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-42. 8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°20±0.2°20からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-41の結晶形。
実施態様I-43. 図13に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-41またはI-42の結晶形。
実施態様I-44. 図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-41からI-43のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-45. 図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-41からI-44のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-46. 以下:
a.8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-41の結晶形。
a.8.4°、10.6°、13.6°、15.4°および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図14に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図15に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-41の結晶形。
実施態様I-47. 化合物1のForm VIIIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-48. 7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-47の結晶形。
実施態様I-49. 図16に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-47またはI-48の結晶形。
実施態様I-50. 図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-47からI-49のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-51. 図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-47からI-50のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-52. 以下:
a.7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-47の結晶形。
a.7.4°、10.6°、13.7°、15.2°、および18.7°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図17に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図18に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-47の結晶形。
実施態様I-53. 化合物1のForm IXとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-54. 図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-53の結晶形。
実施態様I-55. 図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-53またはI-54の結晶形。
実施態様I-56. 図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-53からI-55のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-57. 以下:
a.図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b.図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-53の結晶形。
a.図19に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b.図20に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図21に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-53の結晶形。
実施態様I-58. 化合物1のForm Xとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-59. 4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンによって特徴付けられる、実施態様I-58の結晶形。
実施態様I-60. 図22に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-58またはI-59の結晶形。
実施態様I-61. 図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-58からI-60のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-62. 図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-58からI-61のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-63. 以下:
a。4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-58の結晶形。
a。4.6°、9.1°、9.6°、17.4°、および18.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b.図23に示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c.図24に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-58の結晶形。
実施態様I-64. 化合物1のForm XIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-65. 図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-64の結晶形。
実施態様I-66. 図31、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-64またはI-65の結晶形。
実施態様I-67. 図31、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-64からI-66のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-68. 以下:
a)図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図31、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム。;および
c)図31、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-64の結晶形。
a)図30に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図31、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム。;および
c)図31、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-64の結晶形。
実施態様I-69. 化合物1のForm XIIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
実施態様I-70. 図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンによって特徴付けられる、実施態様I-69の結晶形。
実施態様I-71. 図33、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-69またはI-70の結晶形。
実施態様I-72. 図33、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様I-69からI-71のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-73. 以下:
a)図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図33、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図33、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-69の結晶形。
a)図32に示すパターンと実質的に同じXRPDパターン;
b)図33、上部パネルに示すパターンと実質的に同じTGサーモグラム;および
c)図33、下部パネルに示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラム
の少なくとも2つを有することによって特徴付けられる、実施態様I-69の結晶形。
実施態様I-74. 1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施態様I-75. 実施態様I-74の医薬組成物であって、該医薬組成物が、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を含む、医薬組成物。
実施態様I-76. 有効量の、1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象における障害を治療する方法。
実施態様I-77. 実施態様I-76の方法であって、該方法が、有効量の、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を対象に投与することを含む、方法。
実施態様I-78. 有効量の実施態様I-74またはI-75の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象における障害を治療する方法。
実施態様I-79. 障害がホルモン依存性状態である、実施態様I-76からI-78のいずれか1つの方法。
実施態様I-80. ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様I-79の方法。
実施態様I-81. ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様I-79またはI-80の方法。
実施態様I-82. ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様I-79からI-81のいずれか1つの方法。
実施態様I-83. ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様I-79からI-81のいずれか1つの方法。
実施態様I-84. ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様I-79からI-81のいずれか1つの方法。
実施態様I-85. ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様I-79からI-81のいずれか1つの方法。
実施態様I-86. ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様I-79またはI-80の方法。
実施態様I-87. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様I-79の方法。
実施態様I-88. ホルモン依存状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様I-79の方法。
実施態様I-89. ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様I-79またはI-80の方法。
実施態様I-90. ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様I-79またはI-80の方法。
実施態様I-91. ホルモン依存状態が多量の月経出血である、実施態様I-79またはI-80の方法。
実施態様I-92. 実施態様I-76からI-91のいずれか1つの方法であって、該方法が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物を対象に投与することを含む、方法。
実施態様I-92. 実施態様I-76からI-91のいずれか1つの方法であって、該方法が、プロゲスチンを対象に投与することを含む、方法。
実施態様I-93. 実施態様I-76からI-91のいずれか1つの方法であって、該方法が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンを対象に投与することを含む、方法。
実施態様I-94. プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様I-92またはI-93の方法。
実施態様I-95. それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形。
実施態様I-96. 実施態様I-95の使用のための1つ以上の結晶形であって、該使用のための1つ以上の結晶形が、それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を含む、使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-97. 障害がホルモン依存性状態である、実施態様I-95またはI-96の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-98. ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様I-97の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-99. ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様I-97またはI-98の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-100. ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様I-97からI-99のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-101. ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様I-97からI-99のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-102. ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様I-97からI-99のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-103. ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様I-97からI-99のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-104. ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様I-97またはI-98の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-105. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様I-97の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-106. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様I-97の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-107. ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様I-97またはI-98の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-108. ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様I-97またはI-98の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-109. ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様I-97またはI-98の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-110. 実施態様I-95からI-109のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形であって、該使用のための1つ以上の結晶形が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-111. 実施態様I-95からI-109のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形であって、該使用のための1つ以上の結晶形が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-112. 実施態様I-95からI-109のいずれか1つの使用のための1つ以上の結晶形であって、該使用のための1つ以上の結晶形が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-113. プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様I-111またはI-112の使用のための1つ以上の結晶形。
実施態様I-114. それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、実施態様I-74またはI-75の医薬組成物。
実施態様I-115. 障害がホルモン依存性状態である、実施態様I-114の使用のための医薬組成物。
実施態様I-116. ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様I-115の使用のための医薬組成物。
実施態様I-117. ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様I-115またはI-116の使用のための医薬組成物。
実施態様I-118. ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様I-115からI-117のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
実施態様I-119. ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様I-115からI-117のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
実施態様I-120. ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様I-115からI-117のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
実施態様I-121. ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様I-115からI-117のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
実施態様I-122. ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様I-115またはI-116の使用のための医薬組成物。
実施態様I-123. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様I-115の使用のための医薬組成物。
実施態様I-124. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様I-115の使用のための医薬組成物。
実施態様I-125. ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様I-115またはI-116の使用のための医薬組成物。
実施態様I-126. ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様I-115またはI-116の使用のための医薬組成物。
実施態様I-127. ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様I-115またはI-116の使用のための医薬組成物。
実施態様I-128. 実施態様I-114からI-127のいずれか1つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
実施態様I-129. 実施態様I-114からI-127のいずれか1つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
実施態様I-130. 実施態様I-114からI-127のいずれか1つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
実施態様I-131. プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様I-129またはI-130の使用のための医薬組成物。
実施態様I-132. それを必要とする対象における障害を治療するための、1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形の使用。
実施態様I-133. 実施態様I-132の使用であって、該使用が、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
実施態様I-134. それを必要とする対象における障害を治療するための、実施態様I-74またはI-75の医薬組成物の使用。
実施態様I-135. 障害を治療するための薬剤の製造における、1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形の使用。
実施態様I-136. 実施態様I-135の使用であって、該使用が、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
実施態様I-137. 障害を治療するための薬剤の製造における、実施態様I-74またはI-75の医薬組成物の使用。
実施態様I-138. 障害を治療するための薬剤としての、1つ以上の、実施態様I-1からI-73のいずれか1つの結晶形の使用。
実施態様I-139. 実施態様I-138の使用であって、該使用が、障害を治療するための薬剤としての、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
実施態様I-140. 障害を治療するための薬剤としての、実施態様I-74またはI-75の医薬組成物の使用。
実施態様I-141. 障害がホルモン依存性状態である、実施態様I-132からI-140のいずれか1つの使用。
実施態様I-142. ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様I-141の使用。
実施態様I-143. ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様I-141またはI-142の使用。
実施態様I-144. ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様I-141からI-143のいずれか1つの使用。
実施態様I-145. ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様I-141からI-143のいずれか1つの使用。
実施態様I-146. ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様I-141からI-143のいずれか1つの使用。
実施態様I-147. ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様I-141からI-143のいずれか1つの使用。
実施態様I-148. ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様I-141またはI-142の使用。
実施態様I-149. ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様I-141の使用。
実施態様I-150. ホルモン依存状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様I-141の使用。
実施態様I-151. ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様I-141またはI-142の使用。
実施態様I-152. ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様I-141またはI-142の使用。
実施態様I-153. ホルモン依存状態が多量の月経出血である、実施態様I-141またはI-142の使用。
実施態様I-154. 実施態様I-132からI-153のいずれか1つの使用であって、該使用が障害を治療するためのエストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物の使用を含む、使用。
実施態様I-155. 実施態様I-132からI-153のいずれか1つの使用であって、該使用が障害を治療するためのプロゲスチンの使用を含む、使用。
実施態様I-156. 実施態様I-132からI-153のいずれか1つの使用であって、該使用が障害を治療するためのエストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンの使用を含む、使用。
実施態様I-157. プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様I-155またはI-156の使用。
実施態様I-158. 実施態様I-1からI-15のいずれか1つの結晶形を調製する方法であって、前記方法が:
a)約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること;
b)該溶液を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成すること;および
c)真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、実施態様I-1からI-15のいずれか1つの結晶形を得ること
を含む、方法。
a)約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること;
b)該溶液を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成すること;および
c)真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、実施態様I-1からI-15のいずれか1つの結晶形を得ること
を含む、方法。
実施態様I-159. 実施態様I-158の方法であって、該方法が、単離された固体を約60℃で約4時間真空乾燥して、実施態様I-1からI-15のいずれか1つの結晶形を得ることを含む、方法。
実施例の一般的な方法
実施例において使用される全ての溶媒(HPLCまたは試薬グレード)または試薬は、和光純薬工業によって供給された。
実施例において使用される全ての溶媒(HPLCまたは試薬グレード)または試薬は、和光純薬工業によって供給された。
X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折図を、D8 DISCOVER(Bruker AXS Corporation)およびUltima IV 3kW X線回折計(Rigaku Corporation)を使用して取得した。サンプルを、ガラスプレートまたはシリコンサンプルプレート上に置いた。機器のパラメータは、以下のとおりであった。
X線粉末回折図を、D8 DISCOVER(Bruker AXS Corporation)およびUltima IV 3kW X線回折計(Rigaku Corporation)を使用して取得した。サンプルを、ガラスプレートまたはシリコンサンプルプレート上に置いた。機器のパラメータは、以下のとおりであった。
D8 DISCOVER:40kV/50mA;Vantec 2次元検出器;検出角度範囲(2θ)、4~28° Ultima IV:Cu Kα線源(λ=0.154nm)放射線、40kV/50mA;スキャン速度(2θ);6°/分 検出角度範囲(2θ)、2~35°。
ガスクロマトグラフィー(GC)
サンプル中の溶媒含有量を、GC 2010 Plus(島津製作所)を使用して測定した。サンプルを、アセトンが入ったバイアル中で溶解した。溶媒含有量の分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
サンプル中の溶媒含有量を、GC 2010 Plus(島津製作所)を使用して測定した。サンプルを、アセトンが入ったバイアル中で溶解した。溶媒含有量の分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
カールフィッシャー(KF)滴定
サンプル中の含水量を、HiranumaアクアカウンターAQ-7(株式会社Hiranuma)を使用して測定した。サンプルをAqualite RS-A中に溶解して、含水量を、クーロメトリー滴定法によって測定した。
サンプル中の含水量を、HiranumaアクアカウンターAQ-7(株式会社Hiranuma)を使用して測定した。サンプルをAqualite RS-A中に溶解して、含水量を、クーロメトリー滴定法によって測定した。
示差走査熱量計(DSC)
Hitachi DSC7000Xの示差走査熱量計(株式会社 日立ハイテクサイエンス)を、全ての研究について使用した。サンプルを、圧着したアルミニウムDSCパン中に置き、30mL/分の窒素流の雰囲気下で5℃/分の速度で25℃から300℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm II、化合物1のForm III、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、および化合物1のForm XのDSC分析について使用した。
Hitachi DSC7000Xの示差走査熱量計(株式会社 日立ハイテクサイエンス)を、全ての研究について使用した。サンプルを、圧着したアルミニウムDSCパン中に置き、30mL/分の窒素流の雰囲気下で5℃/分の速度で25℃から300℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm II、化合物1のForm III、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、および化合物1のForm XのDSC分析について使用した。
熱重量分析(TG)
熱重量分析の研究については、Hitachi STA7200(株式会社 日立ハイテクサイエンス)を使用して、加熱時の重量損失率を決定した。サンプルを開いたアルミニウムパン中に置き、炉を、200mL/分の窒素流の雰囲気下で5℃/分の速度で25℃から300℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm II、化合物1のForm III、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、および化合物1のForm XのTG分析について使用した。
熱重量分析の研究については、Hitachi STA7200(株式会社 日立ハイテクサイエンス)を使用して、加熱時の重量損失率を決定した。サンプルを開いたアルミニウムパン中に置き、炉を、200mL/分の窒素流の雰囲気下で5℃/分の速度で25℃から300℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm II、化合物1のForm III、化合物1のForm V、化合物1のForm VI、化合物1のForm VII、化合物1のForm VIII、化合物1のForm IX、および化合物1のForm XのTG分析について使用した。
TGA-DSC
DSC/TGA分析を、Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析器を使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施した。サンプルを、アルミパン中に置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでTG炉中に挿入した。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでTG炉に挿入し、炉を、50mL/分の窒素流の雰囲気下で10℃/分の速度で25℃から350℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm XIおよび化合物XIIのForm XIIのTGA-DSC分析について使用した。TGAまたはDSC値に関して使用するとき、用語「約」は、±2℃の範囲を意味する。
DSC/TGA分析を、Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析器を使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施した。サンプルを、アルミパン中に置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでTG炉中に挿入した。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでTG炉に挿入し、炉を、50mL/分の窒素流の雰囲気下で10℃/分の速度で25℃から350℃に加熱した。この方法は、化合物1のForm XIおよび化合物XIIのForm XIIのTGA-DSC分析について使用した。TGAまたはDSC値に関して使用するとき、用語「約」は、±2℃の範囲を意味する。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
試験溶液中の物質含有量を、HPLC Prominence/PDA検出器(島津製作所)を使用して測定した。分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
試験溶液中の物質含有量を、HPLC Prominence/PDA検出器(島津製作所)を使用して測定した。分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
化合物1の結晶形の調製および特性評価
化合物1のアモルファス形
本開示は、化合物1のアモルファス形を調製する方法を提供する。化合物1のForm Iを、約1:24の比(v/v)のジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサン中に溶解させた。次いでジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物1のアモルファス粉末形を得た。化合物1のアモルファス形は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、および米国特許第9,346,822号に記載されるように調製した化合物1を使用して調製することができる。
化合物1のアモルファス形
本開示は、化合物1のアモルファス形を調製する方法を提供する。化合物1のForm Iを、約1:24の比(v/v)のジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサン中に溶解させた。次いでジメチルスルホキシドおよび1,4-ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物1のアモルファス粉末形を得た。化合物1のアモルファス形は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,300,935号、米国特許第8,058,280号、米国特許第8,735,401号、および米国特許第9,346,822号に記載されるように調製した化合物1を使用して調製することができる。
化合物1のForm I
本開示は、化合物1のForm Iを調製する方法を提供する。化合物1のForm Iは、約35℃+/-5℃の温度で化合物1のForm VをDMSO中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで、混合物の温度を約35℃+/-5℃に維持しながら、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約35℃+/-5℃で約1時間撹拌し、約25℃+/-5℃に冷却し、約12時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物1のForm Iを与える。
本開示は、化合物1のForm Iを調製する方法を提供する。化合物1のForm Iは、約35℃+/-5℃の温度で化合物1のForm VをDMSO中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで、混合物の温度を約35℃+/-5℃に維持しながら、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約35℃+/-5℃で約1時間撹拌し、約25℃+/-5℃に冷却し、約12時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物1のForm Iを与える。
化合物1のForm II
本開示は、化合物1のForm IIを調製するいくつかの方法を提供する。
本開示は、化合物1のForm IIを調製するいくつかの方法を提供する。
方法1:約0.3mLの化合物1のForm IのDMF溶液を、室温で5mLのアセトンに加えた(DMF:アセトン、6:94、v/v)。混合物を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌したとき、繊維からなる白色の懸濁液が観察された。固体を、真空濾過により単離し、約60℃で約4時間真空乾燥して、化合物1のForm IIを得た。
方法2:約1gの化合物1のForm Iを、約40℃で、2.6mLのDMF:アセトンの80:20混合物中に溶解させた。室温のアセトンを、約12.5:87.5、v/vのDMF:アセトン比に達するように混合物に加えた。次いで混合物に、約0.5%(重量)のForm IIの結晶を播種した。混合物を約-15℃~約-25℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約62℃~約65℃で約5時間乾燥させた。固体は、化合物1のForm IIと一致していた;収率78.5%。
方法3:約1gの化合物1のForm 1を、約40℃で2.2mLのDMF中に溶解させた。室温のアセトンを、約10:90、v/vのDMF:アセトン比に達するように混合物に加えた。次いで混合物に、約0.5%(重量)のForm IIを播種した。混合物を約-15℃~約-25℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約62℃から約65℃で約5時間乾燥させた。固体は、化合物1のForm IIと一致していた;収率77.5%。
化合物1のForm III
本開示は、化合物1のForm IIIを調製する方法を提供する。化合物1のForm IをDMF中に溶解させ、次いで約-10℃で水で沈殿させた(DMF:H20 42:58)。次いで混合物にForm IIを播種し、得られたスラリーを約-10℃で3日間保存すると、濃い白色の流動性の懸濁液が観察された。固体は、XRPDによって決定されたForm IIIと一致していた。
本開示は、化合物1のForm IIIを調製する方法を提供する。化合物1のForm IをDMF中に溶解させ、次いで約-10℃で水で沈殿させた(DMF:H20 42:58)。次いで混合物にForm IIを播種し、得られたスラリーを約-10℃で3日間保存すると、濃い白色の流動性の懸濁液が観察された。固体は、XRPDによって決定されたForm IIIと一致していた。
化合物1のForm IV
本開示は、化合物1のForm IVを調製する方法を提供する。化合物IのForm IIIを、Form IIIを約79℃と約197℃との間に加熱することにより、無水和物Form IVに変換した。
本開示は、化合物1のForm IVを調製する方法を提供する。化合物IのForm IIIを、Form IIIを約79℃と約197℃との間に加熱することにより、無水和物Form IVに変換した。
化合物1のForm V
本開示は、化合物1のForm Vを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。次いでトルエンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form Vを得た。
本開示は、化合物1のForm Vを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。次いでトルエンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form Vを得た。
化合物1のForm VI
本開示は、化合物1のForm VIを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製した。アニソールおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form VIを得た。
本開示は、化合物1のForm VIを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製した。アニソールおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form VIを得た。
化合物1のForm VII
本開示は、化合物1のForm VIIを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形を2-プロパノール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。約2.5倍量の水を2-プロパノール溶液中に加えて、約55℃で約2.9mg/mLの溶液を作製した。溶液を、約55℃から約10℃に約3℃/時間の速度で約500rpmで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化した固体をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form VIIを得た。
本開示は、化合物1のForm VIIを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形を2-プロパノール中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。約2.5倍量の水を2-プロパノール溶液中に加えて、約55℃で約2.9mg/mLの溶液を作製した。溶液を、約55℃から約10℃に約3℃/時間の速度で約500rpmで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化した固体をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form VIIを得た。
化合物1のForm VIII
本開示は、化合物1のForm VIIIを調製する方法を提供する。化合物1のForm Iを、1,4-ジオキサンおよび水の混合物(約1:1、v/v)中に分散させて、約20mg/mLの濃度のスラリー条件を作製した。スラリーを、約25℃で約3日間撹拌することにより熟成させた。分散した粉末をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form VIIIを得た。
本開示は、化合物1のForm VIIIを調製する方法を提供する。化合物1のForm Iを、1,4-ジオキサンおよび水の混合物(約1:1、v/v)中に分散させて、約20mg/mLの濃度のスラリー条件を作製した。スラリーを、約25℃で約3日間撹拌することにより熟成させた。分散した粉末をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form VIIIを得た。
化合物1のForm IX
本開示は、化合物1のForm IXを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形を、α,α,α-トリフルオロトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをα,α,α-トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製した。α,α,α-トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form IXを得た。
本開示は、化合物1のForm IXを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形を、α,α,α-トリフルオロトルエン中に溶解させて、約55℃で約10mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをα,α,α-トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約55℃で約5mg/mLの溶液を作製した。α,α,α-トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約55℃で窒素流により蒸発させて、化合物1の粉末Form IXを得た。
化合物1のForm X
本開示は、化合物1のForm Xを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約55℃で約200mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約55℃で約100mg/mLの溶液を作製した。溶液を、約55℃から約10℃に毎時約3℃の速度で約500rpmで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化固体をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form Xを得た。
本開示は、化合物1のForm Xを調製する方法を提供する。化合物1のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約55℃で約200mg/mLの溶液を作製した。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約55℃で約100mg/mLの溶液を作製した。溶液を、約55℃から約10℃に毎時約3℃の速度で約500rpmで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化固体をフィルター(Millipore JGWP 0.2μm)を使用する真空濾過により収集して、化合物1の粉末Form Xを得た。
化合物1のForm XI
本開示は、化合物1のForm XIを調製するいくつかの方法を提供する。
本開示は、化合物1のForm XIを調製するいくつかの方法を提供する。
方法1:化合物1のForm I(~100mg)を、周囲温度で0.5mLのDMF中に溶解させた。得られた透明な溶液を約-10℃に冷却したところ、沈殿は何も観察されなかった。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)のアリコートをDMF:MTBE 50:50の体積比に達するように加え、化合物1のForm IIのシードを加えて、濁った溶液とした。追加量のMTBEをDMF:MTBE 25:75の体積比に達するように加えたところ、視覚的な変化は何も観察されなかった。濁った溶液を約-10℃で一晩撹拌して、白色の流動性の懸濁液を生成した。約-10℃での合計約4日の撹拌後、固体を、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離し、約-15℃から約-25℃の冷凍庫中で準備した冷MTBEで洗浄して、化合物1のForm XIを得た。
方法2:化合物1のForm I(~100mg)を、周囲温度で0.5mLのDMF中に溶解させた。得られた透明な溶液を約-10℃に冷却したところ、沈殿は何も観察されなかった。イソプロパノールのアリコートをDMF:イソプロパノール50:50の体積比に達するように加え、化合物1のForm IIのシードを加えて、濁った溶液とした。濁った溶液は、30分以内に薄い懸濁液になり、約-10℃で一晩撹拌し、白色のわずかに密度が高い流動性の懸濁液を生成した。約-10℃での合計約4日の撹拌後、得られた乳白色の濃い懸濁液の固体を、約-15℃から約-25℃の冷凍庫中で準備した0.5mLの冷イソプロパノールで希釈し、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離して、化合物1のForm XIを得た。
化合物1のForm XII
本開示は、化合物1のForm XIIを調製する方法を提供する。
本開示は、化合物1のForm XIIを調製する方法を提供する。
方法1:化合物1のForm I(~100mg)を、周囲温度で0.3mLのDMF中に溶解させた。得られた透明な溶液を、沈殿を引き起こすことなく、5.0mLのアセトン中に撹拌しながら滴下した。DMF:アセトンの体積比は、6:94であると計算された。透明な溶液を約-15℃から約-25℃で約2日間撹拌して、濁った溶液とし、これをさらに1日間撹拌して、白色の懸濁液を生成した。固体を、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離して、化合物1のForm XIIを得た。
方法2:化合物1のForm I(~1.0g)を、約40℃で2.0mLのDMF:アセトン80:20(v/v)中でスラリー化した。DMFの追加のアリコートを完全な溶解が観察されるまで加えて、DMF:アセトン85:15(v/v)比に達した。得られた透明な溶液を周囲温度で攪拌機上に置き、アセトンをゆっくり加えて、DMF:アセトン12.5:87.5(v/v)比に達したところ、視覚的な変化は何も観察されなかった。透明な溶液に、0.45重量%の化合物1のForm IIを播種して、濁った溶液を生成し、これを約-15℃から約-25℃の冷凍庫中に一晩置いた。固体を、約-15℃から約-25℃の冷凍庫中で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離した。固体を、これも約-15℃から約-25℃の冷凍庫中で準備した冷アセトンで洗浄して、化合物1のForm XIIを得た。
化合物1。
化合物1。
方法3:化合物1のForm I(~1.0g)を、約40℃で1.0mLのDMF中でスラリー化した。合計1.2mLのDMFの追加のアリコートを、完全な溶解が観察されるまで加えた。得られた透明な溶液を周囲温度で攪拌機上に置き、アセトンをゆっくり加えて、DMF:アセトン11:89(v/v)比に達したが、視覚的な変化は何も観察されなかった。透明な溶液に、0.5重量%の化合物1のForm IIを播種して、濁った溶液を生成した。追加のアセトン(1mL)をDMF:アセトン10:90(v/v)比に達するように加え、サンプルを周囲温度で攪拌して、白色の懸濁液を生成し、これを約-15℃から約-25℃の冷凍庫中に一晩置いた。固体を、真空濾過により冷却下で単離し、冷アセトンで洗浄して、化合物1のForm XIIを得た。アセトンおよび漏斗の両方を、使用前に約-15℃から約-25℃の冷凍庫中で準備した。
化合物1の結晶形のXRPD特性評価
本明細書において開示される化合物1の結晶形についてのXRPDデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのXRPDパターンを、図1(化合物1のForm II)、図4(化合物1のForm III)、図7(化合物1のForm V)、図10(化合物1のForm VI)、図13(化合物1のForm VII)、図16(化合物1のForm VIII)、図19(化合物1のForm IX)、図22(化合物1のForm X)、図30(化合物1のForm XI)、および図32(化合物1のForm XII)で詳述する。これらのXRPDパターン中に存在するピークは、上記の表2においてリストする。全てのピークリストは、°2θ±0.2°2θである。
本明細書において開示される化合物1の結晶形についてのXRPDデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのXRPDパターンを、図1(化合物1のForm II)、図4(化合物1のForm III)、図7(化合物1のForm V)、図10(化合物1のForm VI)、図13(化合物1のForm VII)、図16(化合物1のForm VIII)、図19(化合物1のForm IX)、図22(化合物1のForm X)、図30(化合物1のForm XI)、および図32(化合物1のForm XII)で詳述する。これらのXRPDパターン中に存在するピークは、上記の表2においてリストする。全てのピークリストは、°2θ±0.2°2θである。
図25は、化合物1のForm Iの粉末X線回折パターンを表す。図26は、化合物1のテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶の粉末X線回折パターンを表す。
化合物1の結晶形のGC特性評価
Form V-X中に存在する結晶化溶媒のGC結果を、以下の表に示す。
Form V-X中に存在する結晶化溶媒のGC結果を、以下の表に示す。
GCによる検出された溶媒の量は、Form V-Xが化合物1の半またはモノ溶媒和物であることを示した。
Form IIIのカールフィッシャー(KF)滴定
KF滴定によって決定したように、半水和物のForm Aにおける含水量は、1.3%であり、これは半水和物の同等物である。
KF滴定によって決定したように、半水和物のForm Aにおける含水量は、1.3%であり、これは半水和物の同等物である。
熱分析(DSCおよびTG)
本明細書において開示される化合物1の結晶形についてのDSCおよびTGデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのTGサーモグラムを、図2(化合物1のForm II)、図5(化合物1のForm III)、図8(化合物1のForm V)、図11(化合物1のForm VI)、図14(化合物1のForm VII)、図17(化合物1のForm VIII)、図20(化合物1のForm IX)、図23(化合物1のForm X)、図31(上部パネル、化合物1のForm XI)、および図33(上部パネル、化合物1のForm XII)で詳述する。結晶形についてのDSCサーモグラムを、図3(化合物1のForm II)、図6(化合物1のForm III)、図9(化合物1のForm V)、図12(化合物1のForm VI)、図15(化合物1のForm VII)、図18(化合物1のForm VIII)、図21(化合物1のForm IX)、図24(化合物1のForm X)、図31(下部パネル、化合物1のForm XI)、および図33(下部パネル、化合物1のForm XII)で詳述する。化合物1の結晶形のDSCおよびTGにおける熱イベントを、以下の表で詳述する。
本明細書において開示される化合物1の結晶形についてのDSCおよびTGデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのTGサーモグラムを、図2(化合物1のForm II)、図5(化合物1のForm III)、図8(化合物1のForm V)、図11(化合物1のForm VI)、図14(化合物1のForm VII)、図17(化合物1のForm VIII)、図20(化合物1のForm IX)、図23(化合物1のForm X)、図31(上部パネル、化合物1のForm XI)、および図33(上部パネル、化合物1のForm XII)で詳述する。結晶形についてのDSCサーモグラムを、図3(化合物1のForm II)、図6(化合物1のForm III)、図9(化合物1のForm V)、図12(化合物1のForm VI)、図15(化合物1のForm VII)、図18(化合物1のForm VIII)、図21(化合物1のForm IX)、図24(化合物1のForm X)、図31(下部パネル、化合物1のForm XI)、および図33(下部パネル、化合物1のForm XII)で詳述する。化合物1の結晶形のDSCおよびTGにおける熱イベントを、以下の表で詳述する。
化合物1のForm IおよびIIの溶解度決定
Form IおよびIIの熱力学的溶解度を、pH1.2およびpH6.8で並びに20mM GCDC中のpH6.8で、37℃で2、6および24時間の平衡期間で決定した。溶解度の平均(n=3)を、上記の表3および4において要約する。Form Iは、pH6.8および20mM GCDC中のpH6.8でForm IIよりも低い溶解度を示し、一方で全ての結晶形は、pH1.2で極めて可溶性であった。
Form IおよびIIの熱力学的溶解度を、pH1.2およびpH6.8で並びに20mM GCDC中のpH6.8で、37℃で2、6および24時間の平衡期間で決定した。溶解度の平均(n=3)を、上記の表3および4において要約する。Form Iは、pH6.8および20mM GCDC中のpH6.8でForm IIよりも低い溶解度を示し、一方で全ての結晶形は、pH1.2で極めて可溶性であった。
Claims (17)
- 化合物1のForm IIとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形。
- 9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンを特徴とする、請求項1の結晶形。
- 7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線パワー(power)回折パターンを特徴とする、請求項1の結晶形。
- 9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θにピークを含むX線パワー(power)回折パターンを特徴とする、請求項1の結晶形。
- X線パワー(power)回折パターンが7.2°、13.1°および15.7°±0.2°2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含む、請求項4の結晶形。
- 図1に示すパターンと実質的に同じXRPDパターンを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項の結晶形。
- 約174℃と約176℃との間での分解の開始を特徴とする、請求項1~6のいずれか一項の結晶形。
- 約175℃での分解の開始を特徴とする、請求項1~7のいずれか一項の結晶形。
- 図1に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析(TG)サーモグラムを特徴とする、請求項1~8のいずれか一項の結晶形。
- 約179℃と約181℃との間での融解の開始を特徴とする、請求項1~9のいずれか一項の結晶形。
- 約180℃での融解の開始を特徴とする、請求項1~10のいずれか一項の結晶形。
- 約191℃と約194℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項1~11のいずれか一項の結晶形。
- 約192℃に発熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする、請求項1~12のいずれか一項の結晶形。
- 図3に示すパターンと実質的に同じDSCサーモグラムを特徴とする、請求項1~13のいずれか一項の結晶形。
- 以下:
a)9.7°、10.7°、19.0°、19.3°および20.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン;
b)TGによって測定した約175℃での分解の開始;および
c)DSCによって測定した約192℃での発熱ピーク
の少なくとも2つを有することを特徴とする、請求項1の結晶形。 - 請求項1~15のいずれか一項の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか一項の結晶形を調製する方法であって、前記方法が:
a)約25℃でDMFおよびアセトンの混合物(約6:94、v/v)中に、化合物1のForm Iとして特徴付けられる、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N’-メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること;
b)該溶液を約-15℃から約-25℃の温度で約3日間撹拌して、懸濁液を生成すること;および
c)真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、請求項1~15のいずれか一項の結晶形を得ること
を含む、方法。
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