WO2022135335A1 - 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

式I所示的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及所述化合物在制备预防和/或治疗与血管加压素受体相关的疾病的药物中的用途。

Description

三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
本发明要求如下优先权：
申请号：CN202011516605.8，申请日：2020年12月21日；
申请号：CN202111486523.8，申请日：2021年12月07日。
技术领域
本发明涉及三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用。本发明还涉及包含三氮唑类三并环衍生物及其盐作为活性成分的药物，可用于诊断、预防和/或治疗与血管加压素受体相关的疾病。
背景技术
激素在人体内环境稳态的调节过程中发挥了重要作用，其中精氨酸加压素(Arginine Vasopressin，AVP)与人体水钠代谢的调节密切相关。精氨酸加压素(AVP)的代谢紊乱可引起低钠血症、抗利尿激素分泌异常综合征、充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病、高血压以及浮肿等多种疾病。精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂可抑制AVP与受体的结合，从而对上述疾病起到治疗作用。以托伐普坦为代表的精氨酸加压素V2受体拮抗剂可以在增加自由水排出的同时不影响电解质的代谢，从而成为治疗上述疾病的理想药物。但上市的AVP V2受体拮抗剂，如托伐普坦通过肝脏代谢酶进行代谢，其在体内产生大量的代谢产物并导致了严重的药物诱导肝毒性，FDA在该药物商品标签上给出了黑框警告，限制了它的应用。因此，开发高效、低副作用的新型V2受体拮抗剂十分重要。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有血管加压素V2受体拮抗作用，并有利于代谢稳定性和/或代谢产物具有降低了药物诱导肝毒性性质的一种新颖的苯并氮杂卓螺环化合物或其盐，以及所述化合物的医药用途。
本发明提供了式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure PCTCN2021139635-appb-000001
其中，环B选自苯基和5-10元杂芳基；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
R 1选自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
T 1、T 2分别独立地选自N和CH；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基；
m1、m2、m3、m4分别独立地选自0、1、2、3或4；
n选自1或2；
所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基和3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O) 2和N的杂原子或杂原子团。
本发明还提供了式(II)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure PCTCN2021139635-appb-000002
其中，环B选自苯基和5-10元杂芳基；
R 1选自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
T 1、T 2分别独立地选自N和CH；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基；
X选自CH和N；
m2、m4选自0、1、2、3或4；
所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基和3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O) 2和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案，上述环A选自苯基和吡啶基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。本发明的一些方案，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CHF 2、
Figure PCTCN2021139635-appb-000003
Figure PCTCN2021139635-appb-000004
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2021139635-appb-000005
选自
Figure PCTCN2021139635-appb-000006
Figure PCTCN2021139635-appb-000007
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述环B选自苯基和5-6元杂芳基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述环B选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基，所述C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述R 4选自甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF 3、CHF 2、
Figure PCTCN2021139635-appb-000008
Figure PCTCN2021139635-appb-000009
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案，上述结构单元
Figure PCTCN2021139635-appb-000010
选自
Figure PCTCN2021139635-appb-000011
Figure PCTCN2021139635-appb-000012
Figure PCTCN2021139635-appb-000013
其它变量如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2021139635-appb-000014
Figure PCTCN2021139635-appb-000015
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病。
在本发明的一些方案中，所述与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病，包括：高血压、雷氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合征、慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症、或多囊肾疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本发明中，采用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。
这里所采用的术语“药效上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过 在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
当基团价键上带有虚线
Figure PCTCN2021139635-appb-000016
时，例如在
Figure PCTCN2021139635-appb-000017
中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有
Figure PCTCN2021139635-appb-000018
时，例如在
Figure PCTCN2021139635-appb-000019
中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着
Figure PCTCN2021139635-appb-000020
代表了单键
Figure PCTCN2021139635-appb-000021
或者双键
Figure PCTCN2021139635-appb-000022
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure PCTCN2021139635-appb-000023
中L 1代表单键时表 示该结构实际上是
Figure PCTCN2021139635-appb-000024
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2021139635-appb-000025
中连接基团L为-CH 2O-，此时-CH 2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2021139635-appb-000026
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2021139635-appb-000027
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如CH 3)、二价(-CH 2-)或者多价(如次
Figure PCTCN2021139635-appb-000028
)。C 1-6烷基的实例包括但不限于CH 3、
Figure PCTCN2021139635-appb-000029
Figure PCTCN2021139635-appb-000030
Figure PCTCN2021139635-appb-000031
等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3、C 3-4和C 2-3烷基等；其可以是一价(如CH 3)、二价(-CH 2-)或者多价(如次
Figure PCTCN2021139635-appb-000032
)。C 1-4烷基的实例包括但不限于CH 3、
Figure PCTCN2021139635-appb-000033
等。
除非另有规定，“C 2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-3烯基包括C 3和C 2烯基；所述C 2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C 2-3烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2021139635-appb-000034
Figure PCTCN2021139635-appb-000035
等。
除非另有规定，“C 2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C 2-3炔基包括C 3和C 2炔基。C 2-3炔基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2021139635-appb-000036
等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6 烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氨基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2021139635-appb-000037
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
中间体的制备
参考例1：中间体I-1的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000038
在室温下，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(5.80g,31.2mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，依次加入吡啶(2.97g,37.5mmol)和丁二酸单乙酯酰氯(7.70g,46.8mmol)。加料完毕后，反应混合物于室温下搅拌反应2小时。往反应混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-1，该化合物未经进一步纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +314.0。
参考例2：中间体I-2的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000039
在室温下，将氢化钠(2.78g,60％wt,69.5mmol)加到二甲亚砜(30mL)中，缓慢滴加中间体I-1(10.9g,34.7mmol)的二甲亚砜(30mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液。加料完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。加入醋酸(30mL)，继续搅拌30分钟。往反应混合物中加水(200mL)，析出大量固体，过滤，滤饼用二氯甲烷(400mL)溶解，再用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-2。该化合物是甲酯和乙酯的混合物，无需进一步纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +282.1(乙酯)/268.0(甲酯)。
参考例3：中间体I-3的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000040
在室温下，将中间体I-2(5.03g)溶于二甲亚砜(50mL)中，加入水(5mL)。加料完毕后，反应混合物在150℃下搅拌反应5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和食盐水(300mL)中，再用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-3。
LC-MS(ESI)[M+H] +210.1。
参考例4：中间体I-4的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000041
在室温下，将中间体I-3(3.63g,17.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入硼氢化钠(1.97g,52.1mmol)。加料完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。往反应混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-4。
LC-MS(ESI)[M+H] +212.0。
参考例5：中间体I-5的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000042
在室温下，将中间体I-4(1.66g,7.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，依次加入咪唑(1.07g,15.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.76g,11.7mmol)。加料完毕后，反应混合物在120℃下搅拌反应3小时。将反应混合物冷却至室温，加水(150mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-5。
LC-MS(ESI)[M+H] +326.2。
参考例6：中间体I-6的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000043
在室温下，将中间体I-5(150mg,0.460mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入劳森试剂(93.1mg,0.230mmol)，反应液于120℃搅拌5小时。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗品。粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-6。
LC-MS(ESI)[M+H] +342.2。
参考例7：中间体I-7的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000044
在室温下，将硫酸(3mL)加入到2-甲基-4-硝基苯甲酸(2.0g,11.0mmol)的乙醇(20mL)溶液中，反应液于80℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到乙酯产品。将所得产品溶于乙醇(30mL)，加入80％水合肼(10mL)，反应液于80℃搅拌5小时。减压浓缩得粗品，粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-7。
LC-MS(ESI)[M+H] +196.2。
参考例8：中间体I-8的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000045
在室温下，将中间体I-6(120mg,0.351mmol)和中间体I-7(82.2mg,0.421mmol)溶于环己醇(3mL)中，反应液于160℃搅拌5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，依次用水(100mL×8)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗品。粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-8。
LC-MS(ESI)[M+H] +485.2。
参考例9：中间体I-9的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000046
在室温下，将铁粉(28.8mg,0.516mmol)和氯化铵(54.8mg,1.02mmol)加入到中间体I-8(50mg,0.103mmol)的甲醇/水(5mL/2mL)中。氩气保护下，反应液于70℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩除去大部分甲醇，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得粗品中间体I-9。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +455.3。
参考例10：中间体I-10的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000047
在室温下，将氯化亚砜(9.00g,75.7mmol)加入到2-苯基苯甲酸(3.0g,15.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，反应液于室温搅拌5小时。减压浓缩除去溶剂得粗品中间体I-10，直接用于下一步反应。
参考例11：中间体I-11的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000048
在室温下，将中间体I-10(40.0mg)加入到中间体I-9(70mg,0.154mmol)和三乙胺(31.2mg,0.308mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌5小时。往反应液加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-11。
LC-MS(ESI)[M+H] +635.2。
参考例12：中间体I-12的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000049
在室温下，将2-氟苯硼酸(534mg,3.82mmol)溶于二氧六环/水(10.0mL/5.00mL)中，依次加入2-碘苯甲酸乙酯(1.00g,3.62mmol)，四(三苯基膦)钯(441mg,0.382mmol)和碳酸钾(1.60g,11.5mmol)，氮气保护下，反应混合物在75℃下搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，倒入水(50.0mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-12。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.56(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.38–7.24(m,3H),7.19(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.13–7.03(m,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
参考例13：中间体I-13的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000050
在室温下，将中间体I-12(500mg,2.05mmol)溶于甲醇/水(5.00mL/2.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(344mg,8.20mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将体系倒入水(30mL)中，并用稀盐酸(1N)调节pH至5，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得到中间体I-13。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.47(td,J＝ 7.7,1.2Hz,1H),7.39–7.27(m,3H),7.19(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.11–7.02(m,1H).
参考例14：中间体I-14的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000051
在室温下，将中间体I-13(100mg,0.463mmol)溶于二氯甲烷(3.00mL)，依次加入中间体I-9(211mg,0.463mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐(176mg,0.463mmol)，N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.39mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-14。
LC-MS(ESI)[M+H] +653.0。
参考例15：中间体I-15的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000052
将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.15mmol)，2-氟苯硼酸(361mg,2.58mmol)，碳酸钠(456mg,4.30mmol)和四(三苯基膦)钯(125mg,0.108mmol)混合于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，反应混合物室温置换氩气三次后于90℃氩气保护下搅拌反应3小时。将混合物冷却至室温后过滤，往滤液中加水(20mL)，减压除去二氧六环。水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-15。
LC-MS(ESI)[M+H] +249.1。
参考例16：中间体I-16的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000053
将中间体I-15(410mg,1.65mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌下滴加一水合氢氧化锂(692mg,16.5mmol)的水(5mL)溶液，反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温后减压除去四氢呋喃，水相用稀盐酸(1N)调节pH至1，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得粗品中间体I-16，无需纯化直接用于下一步反应。
参考例17：中间体I-17的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000054
将中间体I-9(60.0mg,0.132mmol)，中间体I-16(40.3mg,0.172mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(50.6mg,0.264mmol)和4-二甲氨基吡啶(32.3mg,0.264mmol)混合于1,2-二氯乙烷(5mL)中，反应混合物在60℃下搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温后减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-17。
LC-MS(ESI)[M+H] +671.1。
参考例18：中间体I-18的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000055
在室温下，将2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.14mmol)、苯硼酸(288mg,2.36mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(156mg,0.21mmol)和碳酸钾(886mg,6.42mmol)混合于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-18。
LCMS(ESI)[M+H] +231.2。
参考例19：中间体I-19的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000056
在室温下，将中间体I-18(425mg,1.85mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(10mL/10mL/10mL)中，室温下加入氢氧化钠(740mg,18.5mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。加水(20mL)稀释，加盐酸调pH值小于7，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-19。
LCMS(ESI)[M+H] +217.0。
参考例20：中间体I-20的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000057
在室温下，将中间体I-19(80mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，在0℃、氮气保护下往反应液中加入草酰氯(0.5mL)，继续在0℃下搅拌1小时。浓缩干，得到粗品中间体I-20，直接用于下一步反应。
参考例21：中间体I-21的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000058
在室温下，将化合物I-9(77mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(103mg,1.02 mmol)。在0℃、氮气保护下加入中间体I-20(80mg)，反应液在室温下搅拌16小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-21。
LCMS(ESI)[M+H] +653.6。
参考例22：中间体I-22的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000059
在室温下，将三正丁基2-吡啶基锡(1.19g,3.23mmol)加入到2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.15mmol)和四(三苯基膦)钯(74.5mg,0.0645mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。在氩气保护下，反应液于100℃搅拌反应16小时。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-22。
LC-MS(ESI)[M+H] +232.1。
参考例23：中间体I-23的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000060
在室温下，将氢氧化钠(203mg,5.08mmol)加入到中间体I-22(390mg,1.69mmol)的四氢呋喃/水(10mL/3mL)溶液中，反应液回流反应3小时。冷却至室温，加入水(10mL)，用盐酸(1mol/L)调节pH至7，用乙酸乙酯(10mL×8)萃取。合并有机相，有机相用水饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-23。该中间体无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +218.1。
参考例24：中间体I-24的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000061
在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.220mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.3mg,0.330mmol)加入到中间体I-9(50mg,0.110mmol)和中间体I-23(47.8mg,0.220mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌反应5小时。反应液加二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-24。
LC-MS(ESI)[M+H] +654.0。
参考例25：中间体I-25的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000062
在室温下，将邻溴苯甲酸甲酯(0.50g,2.33mmol)、2-氯苯基硼酸(0.44g,2.79mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.17g,0.23mmol)和碳酸钾(0.96g,6.98mmol)混合于1,4-二氧六环/水(10mL/3mL)中，反应液在氮气保护下80℃搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-25。
LCMS(ESI)[M+H] +247.2。
参考例26：中间体I-26的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000063
在室温下，将中间体I-25(0.50g,2.03mmol)溶于甲醇/水(10mL/3mL)中，加入氢氧化钠(0.24g,6.03mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。加水(20mL)稀释，用盐酸调pH值小于7，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-26。
参考例27：中间体I-27的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000064
在室温下，将中间体I-26(0.20g,0.86mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入1滴N,N-二甲基甲酰胺。在0℃、氮气保护下加入草酰氯(0.33g,2.58mmol)，反应液继续在0℃下搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂得到粗品中间体I-27。该中间体无需进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例28：中间体I-28的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000065
在室温下，将中间体I-9(70.00mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.16g,1.59mmol)。在氮气保护下，于0℃下加入中间体I-27(0.20g)，反应液缓慢升至室温搅拌5小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品中间体I-28，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +669.2。
参考例29：中间体I-29的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000066
将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(300mg,1.29mmol)，苯硼酸(157mg,1.29mmol)，碳酸钠(410mg,3.87mmol)和四(三苯基膦)钯(149mg,0.129mmol)混合于二氧六环(10mL)和水(2mL)中。反应混合物室温置换氩气三次后于90℃氩气保护下搅拌反应4小时。将混合物冷却至室温后过滤，往滤液中加水(20mL)，减压除去二氧六环。水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-29。
参考例30：中间体I-30的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000067
将中间体I-29(220mg,0.956mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌下滴加一水合氢氧化锂(401mg,9.56mmol)的水(5mL)溶液，反应混合物在60℃下搅拌反应2小时。将混合物冷却至室温后减压除去四氢呋喃，水相用1N的稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品中间体I-30。粗品无需纯化直接用于下一步反应。
参考例31：中间体I-31的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000068
将中间体I-9(60.0mg,0.132mmol)，中间体I-30(100mg,0.463mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50.6mg,0.264mmol)和4-二甲氨基吡啶(32.3mg,0.264mmol)混合于1,2-二氯乙烷(5mL)中，反应混合物在60℃下搅拌反应过夜。将混合物冷却至室温后减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-31。
LC-MS(ESI)[M+H] +653.3。
参考例32：中间体I-32的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000069
在室温下，将中间体I-9(40.0mg,0.0879mmol)和2-(吡啶-2-基)苯甲酸(30.0mg,0.151mmol)加入到四氢呋喃(5.00mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.7mg,0.176 mmol)和4-二甲氨基吡啶(21.5mg,0.176mmol)。反应液于室温搅拌反应2小时后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-32。
LC-MS(ESI)[M+H] +636.3。
参考例33：中间体I-33的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000070
在室温下，将四(三苯基膦)钯(63.0mg,0.0545mmol)加入到2-乙氧羰基苯硼酸频哪醇酯(300mg,1.09mmol)和2-溴噻唑(179mg,1.09mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中，再加入碳酸铯水溶液(3mL,2mol/L)。氩气保护下，反应液于90℃搅拌反应16小时。冷却至室温，加入水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-33。
LC-MS(ESI)[M+H] +234.1。
参考例34：中间体I-34的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000071
在室温下，将氢氧化钠(55.8mg,1.395mmol)加入到中间体I-33(65.0mg,0.279mmol)的四氢呋喃/水(5mL/1mL)溶液中，反应液于70℃搅拌3小时。冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH至6，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-34，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +205.9。
参考例35：中间体I-35的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000072
在室温下，将氯化亚砜(69.6mg,0.585mmol)和一滴N,N-二甲基甲酰胺依次加入到中间体I-34(40mg,0.195mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应液于室温搅拌3小时。减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-35，无需纯化直接用于下一步反应。
参考例36：中间体I-36的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000073
在室温下，将三乙胺(36.2mg,0.358mmol)加入到中间体I-9(81.4mg,0.179mmol)和中间体I-35(40mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。减压浓缩除去有机溶剂得粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-36。
LC-MS(ESI)[M+H] +642.3。
参考例37：中间体I-37的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000074
在室温下，将邻氯苯甲酰氯(15.4mg,0.0880mmol)加入到中间体I-9(40.0mg,0.0879mmol)和三乙胺(26.7mg,0.264mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-37。
LC-MS(ESI)[M+H] +593.2。
参考例38：中间体I-38的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000075
在室温下，将4-硝基-2-氯苯甲酸甲酯(1.00g,4.65mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-38。
LCMS(ESI)[M+H] +185.9。
参考例39：中间体I-39的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000076
在室温下，将中间体I-38(271mg,0.73mmol)、中间体I-6(250mg,0.73mmol)溶于正丁醇(10mL)中，反应混合物在160℃下搅拌7小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-39。
LCMS(ESI)[M+H] +475.2。
参考例40：中间体I-40的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000077
在室温下，将中间体I-39(146mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(162mg,0.92mmol)和三乙胺(93.3mg,0.92mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-40。
LCMS(ESI)[M+H] +615.1(同位素峰)。
参考例41：中间体I-41的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000078
在室温下，将4-硝基-2-氟苯甲酸甲酯(1.00g,5.02mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-41。
LCMS(ESI)[M+H] +170.0。
参考例42：中间体I-42的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000079
在室温下，将中间体I-41(248mg,1.46mmol)、中间体I-6(250mg,0.73mmol)溶于正丁醇(10mL)中，反应混合物在160℃下搅拌7小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品制备HPLC(甲酸)分离纯化得到中间体I-42。
LCMS(ESI)[M+H] +459.2。
参考例43：中间体I-43的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000080
在室温下，将中间体I-42(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(171.8mg,0.98mmol)和三乙胺(99.1mg,0.98mmol)，反应液在室温下搅拌5小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-43。
LCMS(ESI)[M+H] +597.2。
参考例44：中间体I-44的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000081
在室温下，将4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯(1.00g,3.86mmol)、异丙烯基硼酸酯(1.90g,11.58mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(282mg,0.39mmol)和碳酸钾(1.60g,11.58mmol)混合于1,4-二氧六环/水(30mL/1.2mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-44。
LCMS(ESI)[M+H] +222.0。
参考例45：中间体I-45的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000082
在室温下，将中间体I-44(700mg,3.17mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-45。
LCMS(ESI)[M+H] +192.2。
参考例46：中间体I-46的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000083
在室温下，将中间体I-45(290mg,1.52mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入二氧化铂(29mg)，反应液在氢气氛围下(氢气球)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗品中间体I-46，未经纯化直接进行下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +194.0。
参考例47：中间体I-47的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000084
在室温下，将中间体I-46(135mg,0.70mmol)、中间体I-6(120mg,0.35mmol)溶于正丁醇(5mL)中，反应混合物在130℃下搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-47。
LCMS(ESI)[M+H] +483.2。
参考例48：中间体I-48的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000085
在室温下，将中间体I-47(79mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(85.8mg,0.49mmol)和三乙胺(49.5mg,0.49mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-48。
LCMS(ESI)[M+H] +621.2。
参考例49：中间体I-49的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000086
在室温下，将邻氯苯甲酰氯(579mg,3.31mmol)加入到6-氨基-4-甲基烟酸甲酯(500mg,3.01mmol)的吡啶(10.0mL)溶液中。反应混合物于室温下搅拌1小时后，倒入水(50mL)中，抽滤，滤饼用水(20mL)洗，经干燥后得到中间体I-49。
LC-MS(ESI)[M+H] +305.0。
参考例50：中间体I-50的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000087
在室温下，将80％水合肼(410mg)加入到中间体I-49(250mg,0.820mmol)的甲醇/水(5mL/0.5mL)溶液中，反应混合物于75℃下搅拌反应6小时。将反应液减压浓缩除去有机溶剂，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-50。
LC-MS(ESI)[M+H] +304.9。
参考例51：中间体I-51的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000088
在室温下，将中间体I-50(196mg,0.643mmol)和中间体I-6(242mg,0.707mmol)加入到环己醇(5.00mL)中，升温至160℃搅拌反应8小时。将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(50mL×5)和饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-51。
LC-MS(ESI)[M+H] +593.9。
参考例52：中间体I-52的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000089
在室温下，将4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯(200mg,0.77mmol)、环丙基三氟硼酸钾(227mg,1.54mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(56.2mg,0.077mmol)和碳酸钾(318.7mg,2.31mmol)混合于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-52。
LCMS(ESI)[M+H] +222.0。
参考例53：中间体I-53的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000090
在室温下，将中间体I-52(120mg,0.54mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-53。
LCMS(ESI)[M+H] +192.0。
参考例54：中间体I-54的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000091
在室温下，将中间体I-53(78mg,0.42mmol)、中间体I-6(120mg,0.35mmol)溶于正丁醇(5mL)中，反应混合物在130℃下搅拌16小时，再升温至160℃搅拌4小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-54。
LCMS(ESI)[M+H] +481.2。
参考例55：中间体I-55的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000092
在室温下，将中间体I-54(90mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(98mg,0.56mmol)和三乙胺(56.6mg,0.56mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-55。
LCMS(ESI)[M+H] +619.2。
参考例56：中间体I-56的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000093
在室温下，将4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯(2.00g,7.69mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.00g)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(564mg,0.77mmol)和碳酸钾(3.20g,23.16mmol)混合于1,4-二氧六环/水(50mL/2mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-56。
LCMS(ESI)[M+H] +208.0。
参考例57：中间体I-57的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000094
在室温下，将中间体I-56(400mg,1.93mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-57。
LCMS(ESI)[M+H] +180.0。
参考例58：中间体I-58的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000095
在室温下，将中间体I-57(62mg,0.35mmol)、中间体I-6(120mg,0.35mmol)溶于正丁醇(5mL)中，反应混合物在130℃搅拌16小时，再升温至160℃搅拌5小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-58。
LCMS(ESI)[M+H] +469.2。
参考例59：中间体I-59的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000096
在室温下，将中间体I-58(65mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(72.7mg,0.42mmol)和三乙胺(41.9mg,0.42mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-59。
LCMS(ESI)[M+H] +607.2。
参考例60：中间体I-60的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000097
在室温下，将2-羟基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.09mmol)、硫酸二甲酯(343mg,2.72mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液在室温下搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-60。
LCMS(ESI)[M+H] +212.2。
参考例61：中间体I-61的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000098
在室温下，将中间体I-60(178mg,0.84mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌2小时。将反应液浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-61。
LCMS(ESI)[M+H] +182.2。
参考例62：中间体I-62的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000099
在室温下，将中间体I-61(95mg,0.53mmol)、中间体I-6(120mg,0.35mmol)溶于正丁醇(10mL)中，反应混合物于130℃搅拌16小时，再升温至160℃搅拌4小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-62。
LCMS(ESI)[M+H] +471.4。
参考例63：中间体I-63的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000100
在室温下，将中间体I-62(140mg,0.297mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(156mg,0.891mmol)和三乙胺(90mg,0.89mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-63。
LCMS(ESI)[M+H] +609.2。
参考例64：中间体I-64的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000101
在室温下，将邻甲基苯甲酰氯(27.2mg,0.176mmol)加入到中间体I-9(40.0mg,0.0879mmol)和三乙胺(44.5mg,0.440mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。反应液用饱和食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品，未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +573.2。
参考例65：中间体I-65的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000102
在室温下，将中间体I-56(500mg,2.41mmol)、二水合锇酸钾(44.4mg,0.12mmol)混合于四氢呋喃/水(20mL/10mL)中，加入高碘酸钠(2.05g,9.66mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-65。
LCMS(ESI)[M+H] +210.0。
参考例66：中间体I-66的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000103
将中间体I-65(230mg,1.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-78℃下加入二乙胺基三氟化硫(888.5mg,5.50mmol)，反应液从-78℃缓慢升至室温搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-66。
LCMS(ESI)[M+H] +232.0。
参考例67：中间体I-67的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000104
在室温下，将中间体I-66(150mg,0.65mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入80％水合肼(10mL)，反应液在80℃下搅拌6小时。减压浓缩干，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-67。
LCMS(ESI)[M+H] +202.0。
参考例68：中间体I-68的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000105
在室温下，将中间体I-67(61mg,0.29mmol)、中间体I-6(100mg,0.29mmol)溶于正丁醇(7mL)中，反应混合物在160℃下搅拌5小时，继续在130℃搅拌12小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到中间体I-68。
LCMS(ESI)[M+H] +491.2。
参考例69：中间体I-69的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000106
在室温下，将中间体I-68(62mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入邻氯苯甲酰氯(66mg,0.38mmol)和三乙胺(38mg,0.38mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-69。
LCMS(ESI)[M+H] +629.2。
参考例70：中间体I-70的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000107
在室温下，将邻氟苯甲酰氯(13.9mg,0.0877mmol)加入到中间体I-9(40.0mg,0.0879mmol)和三乙胺(26.7mg,0.264mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-70。
LC-MS(ESI)[M+H] +577.3。
参考例71：中间体I-71的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000108
在室温下，将邻三氟甲基苯甲酰氯(36.7mg,0.176mmol)加入到中间体I-9(80.0mg,0.176mmol)和三乙胺(35.6mg,0.352mmol)的1,2-二氯乙烷(3.00mL)溶液中，反应液于70℃下搅拌16小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-71。
LC-MS(ESI)[M+H] +627.2。
参考例72：中间体I-72的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000109
在室温下，将2-醛基苯甲酸甲酯(2.50g,15.2mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)，依次加入二乙胺基三氟化硫(2.93g,18.2mmol)和甲醇(0.10mL)。反应混合物在室温下搅拌10小时后，体系倒入 饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-72。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.01–7.96(m,1H),7.79(dd,J＝6.7,1.1Hz,2H),7.72–7.67(m,1H),7.53(t,J＝55.2Hz,1H),3.88(s,3H).
参考例73：中间体I-73的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000110
在室温下，将中间体I-72(600mg,3.22mmol)溶于四氢呋喃/水(5.00mL/1.00mL)，向反应体系中加入氢氧化钠(516mg,12.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。用盐酸溶液(0.5mol/L)调节反应液pH＝6～7，将体系倒入水中(30mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体I-73。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.55(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.73–7.45(m,2H).
参考例74：中间体I-74的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000111
在室温下，将中间体I-73(500mg,2.90mmol)溶于二氯亚砜(5.00mL)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应体系减压浓缩得到粗品中间体I-74，直接用于下一步反应。
参考例75：中间体I-75的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000112
在室温下，将中间体I-74(80.0mg,0.420mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)，依次加入中间体I-9(191mg,0.420mmol)和三乙胺(127mg,1.26mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-75。
LC-MS(ESI)[M+H] +609.1。
参考例76：中间体I-76的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000113
在室温下，将2-乙基苯甲酸(500mg,3.33mmol)溶于二氯亚砜(10.0mL)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应体系减压浓缩干得粗品中间体I-76，直接用于下一步反应。
参考例77：中间体I-77的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000114
在室温下，将中间体I-9(270mg,0.593mmol)溶于二氯甲烷(2.00mL)，依次加入中间体I-76(100mg)和三乙胺(180mg,1.78mmol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-77。
LC-MS(ESI)[M+H] +587.1。
参考例78：中间体I-78的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000115
在室温下，将中间体I-9(50mg,0.11mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入2-(三氟甲基)烟酸(63mg,0.33mmol)，4-二甲氨基吡啶(67mg,0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg,0.55mmol)，反应混合物在70℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，静置分层，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-78。
LC-MS(ESI)[M+H] +628.3。
参考例79：中间体I-79的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000116
在室温下，将中间体I-9(50.0mg,0.110mmol)和3-氯-2-甲基苯甲酸(37.5mg,0.220mmol)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.220mmol)和4-二甲氨基吡啶(26.9mg,0.220mmol)。反应液于60℃搅拌8小时后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-79。
LC-MS(ESI)[M+H] +607.0。
参考例80：中间体I-80的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000117
在室温下，将间甲基苯甲酰氯(13.6mg,0.0879mmol)加入到中间体I-9(40.0mg,0.0879mmol) 和三乙胺(26.7mg,0.264mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中。反应液于室温搅拌反应2小时后，加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-80。
LC-MS(ESI)[M+H] +573.3。
参考例81：中间体I-81的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000118
在室温下，将间氟苯甲酰氯(20.9mg,0.132mmol)加入到中间体I-9(60.0mg,0.132mmol)和三乙胺(40.1mg,0.396mmol)的1,2-二氯乙烷(3.00mL)溶液中，反应液于70℃下搅拌16小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-81。
LC-MS(ESI)[M+H] +577.0。
参考例82：中间体I-82的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000119
在室温下，将5-氟-2-甲基苯甲酰氯(22.8mg,0.132mmol)加入到中间体I-9(60.0mg,0.132mmol)和三乙胺(40.1mg,0.396mmol)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中，反应液于室温下搅拌16小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-82。
LC-MS(ESI)[M+H] +591.0。
参考例83：中间体I-83的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000120
在室温下，将2-氯-3-氟苯甲酸(200mg,1.15mmol)溶于二氯亚砜(3.50mL)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩干得粗品中间体I-83，直接用于下一步反应。
参考例84：中间体I-84的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000121
在室温下，将中间体I-83(100mg)溶于二氯甲烷(5.00mL)，依次加入中间体I-9(236mg,0.518mmol)和三乙胺(157mg,1.55mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-84。
LC-MS(ESI)[M+H] +611.0。
参考例85：中间体I-85的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000122
在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.220mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.3mg,0.330mmol)加入到中间体I-9(50mg,0.110mmol)和3-氟-2-甲基苯甲酸(33.9mg,0.220mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中，反应液于60℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用二氯甲烷(5mL)稀释，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-85。
LC-MS(ESI)[M+H] +591.1。
参考例86：中间体I-86的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000123
在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.220mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.3mg,0.330mmol)加入到中间体I-9(50mg,0.110mmol)和3-氯-2-氟苯甲酸(38.4mg,0.220mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，反应液于50℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-86。
LC-MS(ESI)[M+H] +611.3。
参考例87：中间体I-87的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000124
在室温下，将中间体I-9(50mg,0.11mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入4,5-二氟-2-甲基苯甲酸(57mg,0.33mmol)，4-二甲氨基吡啶(67mg,0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg,0.55mmol)，反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用水(10mL)稀释，静置分层，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-87。
LC-MS(ESI)[M+H] +609.1。
参考例88：中间体I-88的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000125
在室温下，将中间体I-9(60.00mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入3-甲基-2-噻吩羧酸(28.12mg,0.20mmol)，N,N-二异丙基乙胺(51.12mg,0.40mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(75.20mg,0.20mmol)，反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗品中间体I-88，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +579.4。
参考例89：中间体I-89的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000126
在室温下，将中间体I-9(80.00mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入2-甲基-3-糠酸(26.60mg,0.21mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(100.27mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(68.16mg,0.53mmol)，反应液于90℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-89。
LC-MS(ESI)[M+H] +563.2。
参考例90：中间体I-90的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000127
在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.220mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.3mg,0.330mmol)加入到中间体I-9(50mg,0.110mmol)和4-氟-2-氯苯甲酸(38.4mg,0.220mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中，反应液于50℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-90。
LC-MS(ESI)[M+H] +611.3。
参考例91：中间体I-91的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000128
在室温下，将中间体I-9(80.0mg,0.176mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(50.0mL)中，依次加入2-氯-4,5-二氟苯甲酸(67.8mg,0.352mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(101mg,0.528mmol)和4-二甲氨基吡啶(64.5mg,0.528mmol)。反应混合物氩气在保护下，60℃搅拌24小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-91。
LC-MS(ESI)[M+H] +628.9。
参考例92：中间体I-92的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000129
在室温下，将5-溴氨基苯甲酸甲酯(15.00g,65.20mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，依次加入吡啶(10.31g,130.40mmol)和丁二酸单乙酯酰氯(12.88g,78.24mmol)，室温搅拌1小时。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-92。
LC-MS(ESI)[M+H] +359.8(同位素峰)。
参考例93：中间体I-93的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000130
在室温下，将中间体I-92(23.00g,64.21mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，加入叔丁醇钾(15.85g,141.27mmol)，室温搅拌2小时。加水(300mL)，用2N盐酸调节pH至5～6。析出大量的固体，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，收集滤饼，烘干得到中间体I-93。
LC-MS(ESI)[M+H] +325.80。
参考例94：中间体I-94的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000131
在室温下，将中间体I-93(16.00g,49.06mmol)溶于二甲亚砜(160mL)，加入水(16mL)，混合物加热到150℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，得到中间体I-94。
LC-MS(ESI)[M+H] +253.8。
参考例95：中间体I-95的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000132
在室温下，将中间体I-94(11.00g,43.29mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入硼氢化钠(1.64g,43.29mmol)，室温搅拌2小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，得到中间体I-95。
LC-MS(ESI)[M+H] +257.8(同位素峰)。
参考例96：中间体I-96的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000133
在室温下，将中间体I-95(10.00g,39.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，依次加入咪唑(5.32g,78.09mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(11.77g,78.09mmol)，80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干得粗品，粗品用石油醚(100mL)打浆纯化，得到中间体I-96。
LC-MS(ESI)[M+H] +371.8(同位素峰)。
参考例97：中间体I-97的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000134
在室温下，将中间体I-96(2.00g,5.40mmol)溶于甲苯(30mL)，加入劳森试剂(2.62g,6.48mmol)，反应液于90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-97。
LC-MS(ESI)[M+H] +385.8。
参考例98：中间体I-98的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000135
在室温下，将中间体I-97(1.10g,2.85mmol)溶于正丁醇(10mL)，加入中间体I-7(666.72mg,3.42mmol)，反应液于130℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩干，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-98。
LC-MS(ESI)[M+H] +531.0(同位素峰)。
参考例99：中间体I-99的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000136
在室温下，将中间体I-98(200.00mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，依次加入氰化锌(133.86mg,1.14mmol)，四(三苯基膦)钯(87.82mg,0.076mmol)，置换氮气三次，反应液于150℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-99。
LC-MS(ESI)[M+H] +476.0。
参考例100：中间体I-100的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000137
在室温下，将中间体I-99(150.00mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入冰醋酸(5mL)，还原铁粉(89.36mg,1.60mmol)，反应液于50℃搅拌3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，收集滤液，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，得到中间体I-100。
LC-MS(ESI)[M+H] +446.0。
参考例101：中间体I-101的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000138
在室温下，将中间体I-100(120.00mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入三乙胺(54.64mg,0.54mmol)，邻氯苯甲酰氯(94.25mg,0.54mmol)，反应液于室温搅拌1小时。加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-101。
LC-MS(ESI)[M+H] +584.0。
参考例102：中间体I-102的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000139
在室温下，将中间体I-96(0.94g,2.54mmol)溶于二氧六环和水的混合液(4:1,14mL)中，依 次加入甲基三氟硼酸钾(1.76g,14.7mmol)，碳酸钾(1.05g,7.62mmol)，置换氮气三次，氮气氛围下(气球)85℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，加乙酸乙酯(100mL)，用水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-102。
LC-MS(ESI)[2M+H] +611.4。
参考例103：中间体I-103的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000140
在室温下，将中间体I-102(0.57g,1.87mmol)溶于甲苯(10mL)，加入劳森试剂(1.51g,3.74mmol)，氩气置换三次，氩气氛围下(气球)90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-103。
LC-MS(ESI)[M+H] +322.2。
参考例104：中间体I-104的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000141
在室温下，将中间体I-103(0.35g,1.10mmol)溶于正丁醇(5mL)，加入中间体I-7(0.33g,1.65mmol)，于微波反应管中130℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-104。
LC-MS(ESI)[M+H] +465.2。
参考例105：中间体I-105的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000142
在室温下，将中间体I-104(240.00mg,0.52mmol)溶于甲醇(3mL)，加入钯碳(10％wt,24.00mg)，氢气置换3次，氢气氛围下(气球)室温搅拌16小时。垫硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，得到中间体I-105。
LC-MS(ESI)[M+H] +435.3。
参考例106：中间体I-106的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000143
在室温下，将中间体I-105(100.00mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(70.00mg,0.69mmol)和邻氯苯甲酰氯(80.00mg,0.46mmol)，室温搅拌2小时。加二氯甲烷(20mL)稀释，用水洗(10mL×2)，硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到粗品中间体I-106。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H] +573.2。
实施例的制备：
实施例1：化合物1的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000144
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.323mL,1M)加入到中间体I-11(41.0mg,0.0645mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂，先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物1。
LC-MS(ESI)[M+H] +521.2。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74(s,1H),7.65–7.54(m,2H),7.53–7.43(m,4H),7.41–7.27(m,5H),7.26–7.16(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),4.78–4.65(m,1H),3.17–2.97(m,1H),2.74–2.54(m,2H),2.22–2.07(m,1H),2.01(s,3H).
实施例2：化合物2的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000145
在室温下，将中间体I-14(60.0mg,0.0918mmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.38mL,0.1M)，反应混合物在室温下搅拌2小时。往反应体系中加入甲醇(0.1mL)和水(30mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备HPLC分离纯化得到化合物2。
LC-MS(ESI)[M+H]+539.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.86–7.64(m,2H),7.60(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.49–7.29(m,5H),7.22(ddd,J＝11.8,7.3,5.0Hz,3H),7.09(dd,J＝14.0,4.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.73(s,1H),3.24–2.93(m,1H),2.86–2.46(m,2H),2.28–1.81(m,4H).
实施例3：化合物3的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000146
在室温下，将中间体I-17(40.0mg,0.0596mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.1mL,1M)，反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂，残留物依次经硅胶色谱法、制备HPLC(氨水体系)分离纯化得到化合物3。
LC-MS(ESI)[M+H] +557.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74(s,1H),7.52–7.31(m,7H),7.27–7.17(m,3H),7.13–7.06(m,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.79–4.68(m,1H),3.16–3.01(m,1H),2.73–2.56(m,2H),2.22–2.09(m,1H),1.99(s,3H).
实施例4：化合物4的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000147
在室温下，将中间体I-21(62mg,0.094mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.28mL,1M,0.28mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物4。
LCMS(ESI)[M+H] +539.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.40(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.51-7.29(m,10H),7.16-7.15(d,J＝6.4Hz,1H),6.67-6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.86-5.84(m,1H),4.59-4.59(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.62-2.52(m,2H),1.91(m,4H).
实施例5：化合物5的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000148
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.0917mL,1M)加入到中间体I-24(60mg,0.0917mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物5。
LC-MS(ESI)[M+H] +540.2。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.54–8.47(m,1H),7.89–7.81(m,1H),7.80–7.68(m,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.40–7.35(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.28–7.19(m,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.79–4.64(m,1H),3.18–2.92(m,1H),2.78–2.41(m,2H),2.32–1.82(m,4H).
实施例6：化合物6的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000149
在室温下，将中间体I-28(0.10g)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.45mL,1M,0.45mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物6。
LCMS(ESI)[M+H] +555.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.43(s,1H),7.73–7.52(m,5H),7.49–7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.37–7.28(m,5H),7.16(s,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.60(s,1H),3.03(s,1H),2.50(m,5H),2.12–1.93(m,1H).
实施例7：化合物7的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000150
将中间体I-31(41.0mg,0.063mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)，室温下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.1mL,1M)，反应液在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物7。
LC-MS(ESI)[M+H] +539.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.46(s,1H),7.67(s,1H),7.54–7.35(m,9H),7.34–7.28(m,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.85(s,1H),4.60(s,1H),3.18(m,1H),3.02(s,1H),2.51(m,1H),2.00(m,1H),1.93(s,3H).
实施例8：化合物8的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000151
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.338mL,1M,0.338mmol)加入到中间体I-32(43.0mg,0.0676mmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(氨水体系)分离纯化得到化合物8。
LC-MS(ESI)[M+H] +522.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.55–8.49(m,1H),7.85(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78–7.54(m,6H),7.47(d,J＝9.4Hz,2H),7.35–7.30(m,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.74(s,1H),3.18–3.03(m,1H),2.75–2.55(m,2H),2.21–2.09(m,1H),2.01(s,3H).
实施例9：化合物9的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000152
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.195mL,1M)加入到中间体I-36(25.0mg,0.0389mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物9。
LC-MS(ESI)[M+H] +528.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.88–7.80(m,2H),7.76(s,1H),7.66–7.51(m,6H),7.33–7.22(m,2H),6.75–6.73(m,1H),4.76(m,1H),3.13(m,1H),2.66(m,2H),2.24–1.91(m,4H).
实施例10：化合物10的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000153
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.245mL,1M)加入到中间体I-37(29.0mg,0.0489mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物10。
LC-MS(ESI)[M+H] +479.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72(s,1H),7.68–7.60(m,2H),7.59–7.41(m,4H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.73(m,1H),3.13(s,1H),2.66(m,2H),2.28–1.87(m,4H).
实施例11：化合物11的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000154
在室温下，将中间体I-40(120mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.98mL,1M)，反应液在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂，残留物经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物11。
LCMS(ESI)[M+H] +499.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.92(s,1H),7.94(s,1H),7.77-7.46(m,7H),7.36-7.33(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.76-6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.57(m,1H),2.67(m,1H),2.56-2.52(m,2H),1.98-1.94(m,1H).
实施例12：化合物12的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000155
在室温下，将中间体I-43(120mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.00mL,1M)，反应液在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物12。
LCMS(ESI)[M+H] +483.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),7.70-7.46(m,8H),7.38-7.35(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.87-6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.56(m,1H),3.05(m,1H),2.50-2.50(m,2H),1.97-1.95(m,1H).
实施例13：化合物13的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000156
在室温下，将中间体I-48(83mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.27mL,1M)，反应液在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物13。
LCMS(ESI)[M+H] +507.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.65(s,1H),7.77(s,1H),7.67-7.50(m,4H),7.48-7.44(m,2H),7.36-7.33(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.68-6.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(s,1H),4.57(m,1H),3.02(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.49-2.49(m,1H),1.97(m,1H),1.02-1.01(m,3H),0.77(m,3H).
实施例14：化合物14的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000157
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.10mL,1M,2.10mmol)加入到中间体I-51(250mg,0.420mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物14。
LC-MS(ESI)[M+H] +480.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(s,2H),7.78(s,1H),7.59(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.43(td,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.79(s,1H),3.23–3.02(m,1H),2.78–2.54(m,2H),2.38–2.19(m,1H),2.14(s,3H).
实施例15：化合物15的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000158
在室温下，将中间体I-55(56mg,0.090mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.27mL,1M,0.27mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物15。
LCMS(ESI)[M+H] +505.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.54-7.44(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.26-7.26(m,1H),6.71-6.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.41(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.56-2.56(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.98-1.97(m,1H),1.39-1.39(m,1H),0.70-0.53(m,3H).
实施例16：化合物16的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000159
在室温下，将中间体I-59(45mg,0.074mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.22mL,1M,0.22mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物16。
LCMS(ESI)[M+H] +493.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.60-7.46(m,5H),7.34-7.32(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.69-6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,1H),4.59(m,1H),3.05(m,1H),2.50-2.50(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.24(m,1H),1.97(m,1H),0.95-0.92(m,3H).
实施例17：化合物17的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000160
在室温下，将中间体I-63(94mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.46mL,1M,0.46mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物17。
LCMS(ESI)[M+H] +495.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72(s,1H),7.71-7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.30(m,7H),7.30-7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.75-6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(m,1H),3.19(s,3H),3.00(m,1H),2.54-2.51(m,2H),2.49-2.32(m,1H),1.96-1.94(m,1H).
实施例18：化合物18的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000161
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.44mL,1M)加入到中间体I-64(50mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物18。
LC-MS(ESI)[M+H] +459.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78–8.34(m,1H),7.76(s,1H),7.70–7.61(m,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.28(dd,J＝19.0,8.8Hz,4H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.79–4.69(m,1H),3.08(s,1H),2.67(s,2H),2.45(s,3H),2.15(s,1H),2.06(s,3H).
实施例19：化合物19的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000162
在室温下，将中间体I-69(61mg,0.096mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.29mL,1M,0.29mmol)，反应液在室温下搅拌10分钟。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物19。
LCMS(ESI)[M+H] +515.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.93(s,1H),8.29-8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.77-7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.37-7.35(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.28-7.02(m,2H),6.75-6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.73(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.44(m,1H),1.99-1.96(m,1H).
实施例20：化合物20的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000163
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.303mL,1M,0.303mmol)加入到中间体I-70(35.0mg,0.0606mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物20。
LC-MS(ESI)[M+H] +463.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.88–7.61(m,4H),7.61–7.53(m,1H),7.38–7.20(m,4H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,1H),3.13(m,1H),2.66(m,2H),2.30–1.85(m,4H).
实施例21：化合物21的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000164
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.560mL,1M,0.560mmol)加入到中间体I-71(70.0mg,0.112mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物21。
LC-MS(ESI)[M+H] +513.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.85–7.72(m,3H),7.72–7.58(m,4H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,1H),3.18–3.03(m,1H),2.75–2.55(m,2H),2.26–2.13(m,1H),2.06(s,3H).
实施例22：化合物22的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000165
在室温下，将中间体I-75(50.0mg,0.0821mmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.246mL,1.0M)，反应体系在室温下搅拌3小时。向反应体系中加入甲醇(0.2mL)，将反应体系倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备HPLC分离纯化得到化合物22。
LC-MS(ESI)[M+H] +495.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.80–7.57(m,7H),7.37–7.07(m,3H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(m,1H),3.21–2.97(m,1H),2.81–2.45(m,2H),2.27–1.86(m,4H).
实施例23：化合物23的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000166
在室温下，将中间体I-77(80.0mg,0.136mmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，向反应体系中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.408mL,1.0M)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应体系倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备HPLC分离纯化得到化合物23。
LC-MS(ESI)[M+H] +473.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.86–7.68(m,1H),7.68–7.56(m,2H),7.45–7.37(m,2H),7.35–7.22(m,4H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.80–4.69(m,1H),3.19–2.93(m,1H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.75–2.46(m,2H),2.27–1.93(m,4H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例24：化合物24的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000167
室温下，将中间体I-78(50mg,0.080mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL,1M)，反应混合物于室温搅拌30分钟。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物24。
LC-MS(ESI)[M+H] +514.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),7.61(d,J＝9.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,1H),3.13(m,1H),2.66(m,2H),2.06(m,4H).
实施例25：化合物25的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000168
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.494mL,1M,0.494mmol)加入到中间体I-79(60.0mg,0.0987mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物25。
LC-MS(ESI)[M+H] +492.9。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72(s,1H),7.69–7.60(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.36–7.22(m,3H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,1H),3.13(m,1H),2.83–2.51(m,2H),2.46(s,3H),2.23–2.11(m,1H),2.06(s,3H).
实施例26：化合物26的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000169
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.262mL,1M,0.262mmol)加入到中间体I-80(30.0mg,0.0523mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物26。
LC-MS(ESI)[M+H] +459.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.84–7.62(m,5H),7.46–7.37(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,1H),3.22–2.95(m,1H),2.86–2.52(m,2H),2.44(s,3H),2.24–2.12(m,1H),2.07(s,3H).
实施例27：化合物27的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000170
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.520mL,1M,0.520mmol)加入到中间体I-81(60.0mg,0.104mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物27。
LC-MS(ESI)[M+H] +463.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.89–7.62(m,5H),7.58–7.51(m,1H),7.40–7.29(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,1H),3.20–2.99(m,1H),2.76–2.51(m,2H),2.27–2.13(m,1H),2.07(s,3H).
实施例28：化合物28的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000171
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.590mL,1M,0.590mmol)加入到中间体I-82(70.0mg,0.118mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物28。
LC-MS(ESI)[M+H] +477.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(s,1H),7.70–7.59(m,2H),7.38–7.28(m,2H),7.28–7.19(m,2H),7.13(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,1H),3.19–3.00(m,1H),2.78–2.54(m,2H),2.41(s,3H),2.26–2.12(m,1H),2.06(s,3H).
实施例29：化合物29的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000172
在室温下，将中间体I-84(60.0mg,0.0981mmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，向反应体系中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.294mL,1.0M)，反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应体系倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备HPLC分离纯化得到化合物29。
LC-MS(ESI)[M+H] +496.9。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.86–7.57(m,3H),7.51–7.31(m,4H),7.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.77–4.67(m,1H),3.19–3.01(m,1H),2.81–2.53(m,2H),2.33–1.96(m,4H).
实施例30：化合物30的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000173
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.127mL,1M)加入到中间体I-85(25mg,0.0423mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物30。
LC-MS(ESI)[M+H] +477.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(s,1H),7.69–7.61(m,2H),7.36–7.28(m,3H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,1H),3.13(m,1H),2.67(m,2H),2.35(s,3H),2.25–1.94(m,4H).
实施例31：化合物31的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000174
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.088mL,1M)加入到中间体I-86(18mg,0.0294mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物31。
LC-MS(ESI)[M+H] +497.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.54(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.30–7.22(m,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.80–4.68(m,1H),3.18–3.00(m,1H),2.75–2.49(m,2H),2.26–1.96(m,4H).
实施例32：化合物32的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000175
在室温下，将中间体I-87(52mg,0.085mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL,1M)。反应混合物室温搅拌30分钟后，减压下除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC分离纯化得到化合物32。
LC-MS(ESI)[M+H] +495.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.75(s,1H),7.64(d,J＝13.6Hz,2H),7.43(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(dt,J＝7.3,4.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(s,1H),3.13(m,1H),2.62(m,2H),2.42(s,3H),2.23–1.95(m,4H).
实施例33：化合物33的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000176
在室温下，将中间体I-88(60.00mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.16mL,1M,0.16mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压下除去有机溶剂，残留物经制备HPLC(碳酸氢铵体系)分离纯化得到化合物33。
LC-MS(ESI)[M+H] +465.0。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.66(s,1H),7.57–7.47(m,2H),7.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),4.67–4.60(m,1H),3.12–2.92(m,1H),2.72–2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.02–1.86(m,4H).
实施例34：化合物34的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000177
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.22mL,1M)加入到中间体I-89(50mg,0.09mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌2小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物34。
LC-MS(ESI)[M+H] +449.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.79(s,1H),7.65-7.70(m,2H),7.57-7.64(m,2H),7.30(dd,J＝2.50,8.50Hz,1H),7.16-7.25(m,1H),7.06(d,J＝2.00Hz,1H),6.67(d,J＝8.50Hz,1H),5.73-5.95(m,1H),4.53-4.72(m,1H),2.94-3.14(m,1H),2.55(s,3H),2.52-2.52(m,1H),1.90-2.05(m,5H).
实施例35：化合物35的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000178
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.327mL,1M)加入到中间体I-90(40mg,0.0654mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液于室温搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物经制备HPLC分离纯化得到化合物35。
LC-MS(ESI)[M+H] +497.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.89–7.67(m,3H),7.63(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),7.43–7.29(m,3H),7.26–7.19(m,1H),6.86(m,1H),4.89(s,1H),3.23–3.00(m,2H),2.77–2.65(m,1H),2.45–1.91(m,4H).
实施例36：化合物36的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000179
在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.50mL,1M)加入到中间体I-91(45.0mg,0.0716mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中。反应液于室温搅拌2小时后，减压下除去有机溶剂，残留物先经硅胶色谱法分离纯化，再经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物36。
LC-MS(ESI)[M+H] +515.1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(s,1H),7.68–7.52(m,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,1H),3.13(s,1H),2.66(m,2H),2.28–1.90(m,4H).
实施例37：化合物37的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000180
在室温下，将中间体I-101(80.00mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.21mL,1M,0.21mmol)，反应液于室温搅拌1小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩除去有机溶剂，残留物经制备HPLC(碳酸氢铵体系)分离纯化得到化合物37。
LC-MS(ESI)[M+H] +470.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.61–7.55(m,3H),7.51(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.47(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.92(s,1H),4.72(s,1H),3.23–2.89(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.22–1.85(m,4H).
实施例38：化合物38的制备
Figure PCTCN2021139635-appb-000181
在室温下，将中间体I-106(161.00mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.46mL,1M,0.46mmol)，室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯(15mL)，水洗(10mL×3)，减压浓缩除去有机溶剂，残留物经制备HPLC(甲酸体系)分离纯化得到化合物38。
LC-MS(ESI)[M+H] +459.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.63(s,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.64–7.41(m,6H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,1H),4.60(s,1H),3.00(m,1H),2.51–2.50(m,2H),2.33(s,3H),1.96(m,4H).
实验例1：化合物对加压素诱导的血管加压素受体V2R激活的抑制IC 50测试
(1)细胞
稳定表达人加压素受体V2R的HeLa细胞系(HeLa-V2R)：由上海吉凯基因化学技术有限公司利用慢病毒感染方法构建，经qPCR验证稳定表达人V2R。
(2)试剂
DMEM细胞培养基：品牌：Gibco，货号：11995065；胎牛血清：品牌：吉泰，货号：FND500；0.25％胰酶：品牌：Gibco，货号：25200072；Puromycin Dihydrochloride:品牌：Gibco，货号：A1113803；cAMP-GS HIRANGE KIT：品牌：Cisbio，货号：62AM6PEC；IBMX:品牌：Sigma，货号：i5879；加压素AVP：吉尔生化(上海)有限公司定制。
(3)测试方法
HeLa-V2R细胞用添加10％胎牛血清的DMEM培养基在37度、5％CO 2条件下孵育培养，培养基中添加2ug/mL puromycin持续筛选表达V2R的细胞。实验当天用胰酶消化细胞，用cAMP-GS HIRANGE试剂盒中的stimulation buffer洗细胞2次，重悬计数后配制成1.6X10 6个细胞/ml，加入IBMX 至终浓度为0.5mM。转移5μL细胞悬液/孔至384孔板，在相应孔中分别加入2.5μL不同浓度的待测化合物(10μM起3倍稀释，10个浓度梯度)或DMSO(最小值Min、最大值Max对照)。室温孵育30分钟后，测试化合物孔及最大值孔中加入2.5μL加压素AVP溶液至终浓度2.25nM，最小值孔中加入2.5μL stimulation buffer，25度孵育60分钟。同时配制cAMP标准品样品(从5.6μM开始3倍稀释，10个浓度点)，转移10μL cAMP标准品至384孔板相应孔。用cAMP-GS HIRANGE试剂盒中的lysis buffer稀释试剂盒中提供的cAMP-d2荧光和anti-cAMP抗体探针20倍，各取5μL依次加入384孔板中各孔，混匀后简单离心，25度孵育2小时后检测。样品检测用Envision酶标仪中的HTRF方法，检测615nm及665nm处的荧光强度。每个待测样品做两个复孔，Min、Max各做32个复孔。
(4)数据处理
计算各孔样品665nm与615nm波长处的荧光强度比值FI 665/615。以标准品浓度对数为X，FI 665/615X1000为Y值，用Prism 8.0软件中“log(inhibitor)vs response–variable slope(four parameters)“模型拟合获得标准曲线。以测试孔FI 665/615X1000为Y值，在Prism 8.0软件中根据上述标准曲线计算出各个样品对应的cAMP浓度。
％Inhibition(抑制百分率)计算公式如下：
Figure PCTCN2021139635-appb-000182
其中
Figure PCTCN2021139635-appb-000183
为所有最大值孔中cAMP浓度的平均计算值；
Figure PCTCN2021139635-appb-000184
为所有最小值孔中cAMP浓度平均计算值；Ccmpd是待测化合物的cAMP浓度计算值。
以％Inhibition(抑制百分率)为Y值，化合物浓度对数值为X，在Prism 8.0软件中用“log(inhibitor)vs response–variable slope(four parameters)“模型做非线性回归，计算IC 50，其中Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))。
实验结果如表1所示：
表1：化合物对人宫颈癌细胞(Human V2R Hela-Stable cell line OE2)内cAMP增加抑制的评价
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
1 73 2 24
3 24 4 37
5 48 6 40
7 57 8 73
9 58 10 27
11 57 12 83
13 29 14 65
15 42 16 49
17 49 19 88
21 32 22 35
24 42 25 75
26 62 27 86
29 42 30 47
31 78 32 58
33 55 34 43
35 80 37 54
38 80    
实验例2：本发明化合物的体内药代动力学实验
本实验例对小鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性CD1小鼠，6～8周龄，动物均自由摄食饮水，静脉注射单次给予待测化合物1mg/Kg(溶剂5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)，给药后5min,15min,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr或口服灌胃给药10mg/kg(溶剂5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)，给药后15min,30min,1hr,2hr,4hr,6h,8hr,24hr经眼眶采血，每个样品采集不少于50μL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度运用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。以托法普坦为对照品1，实验结果如表2和表3所示。
表2：口服给药(10mg/kg)的药代动力学
化合物 T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC 0- inf(ng*hr/mL) F(％)
化合物2 0.93 5400 12347 61
化合物10 1.72 6030 32504 121
对照品1 1.58 1307 1613 44
表3：静脉注射给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T 1/2(hr) AUC inf(ng*hr/mL) Cl(ml/min/kg)
化合物2 0.80 2022 8.24
化合物10 2.51 2687 6.20
对照品1 0.53 367 45.5
实验数据表明，本发明化合物小鼠静脉和口服给药体内药代动力学结果表现出较低的体内代谢清除率Cl和较高的体内暴露量AUC 0-inf。

Claims (12)

  1. 式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021139635-appb-100001
    其中，
    环B选自苯基和5-10元杂芳基；
    环A选自苯基和5-6元杂芳基；
    R 1选自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 2选自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
    T 1、T 2分别独立地选自N和CH；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基；
    m1、m2、m3、m4分别独立地选自0、1、2、3或4；
    n选自1或2；
    所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基和3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O) 2和N的杂原子或杂原子团。
  2. 式(II)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021139635-appb-100002
    其中，
    环B选自苯基和5-10元杂芳基；
    R 1选自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 2选自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
    T 1、T 2分别独立地选自N和CH；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基；
    X选自CH和N；
    m2、m4选自0、1、2、3或4；
    所述C 1-6杂烷基、5-10元杂芳基和3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、 S(＝O)、S(＝O) 2和N的杂原子或杂原子团。
  3. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自苯基和吡啶基。
  4. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CHF 2、
    Figure PCTCN2021139635-appb-100003
  5. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2021139635-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2021139635-appb-100005
  6. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环B选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
  7. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 4选自H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基，所述C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基任选被1、2或3个R取代。
  8. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 4选自甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF 3、CHF 2、
    Figure PCTCN2021139635-appb-100006
  9. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2021139635-appb-100007
    选自
    Figure PCTCN2021139635-appb-100008
    Figure PCTCN2021139635-appb-100009
  10. 下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2021139635-appb-100010
    Figure PCTCN2021139635-appb-100011
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素 V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病。
  12. 根据权利要求11所述的应用，所述与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病，包括：高血压、雷氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合征、慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症、或多囊肾疾病。
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