TWI804119B - 三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用，具體地本發明公開了式（Ⅰ）所示化合物及其藥效上可接受的鹽，以及該化合物作可用於診斷、預防和/或治療與血管加壓素受體相關的疾病。

Description

三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用
本發明涉及三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用。本發明還涉及包含三氮唑類三并環衍生物及其鹽作為活性成分的藥物，可用於診斷、預防和/或治療與血管加壓素受體相關的疾病。
本發明要求如下優先權：申請號：CN202011516605.8，申請日：2020年12月21日；申請號：CN202111486523.8，申請日：2021年12月07日。
激素在人體內環境穩態的調節過程中發揮了重要作用，其中精胺酸加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）與人體水鈉代謝的調節密切相關。精胺酸加壓素（AVP）的代謝紊亂可引起低鈉血症、抗利尿激素分泌異常綜合症、充血性心力衰竭、肝硬化、腎臟疾病、高血壓以及浮腫等多種疾病。精胺酸加壓素（AVP）受體拮抗劑可抑制AVP與受體的結合，從而對上述疾病起到治療作用。以托伐普坦為代表的精胺酸加壓素V2受體拮抗劑可以在增加自由水排出的同時不影響電解質的代謝，從而成為治療上述疾病的理想藥物。但上市的AVP V2受體拮抗劑，如托伐普坦通過肝臟代謝酶進行代謝，其在體內產生大量的代謝產物並導致了嚴重的藥物誘導肝毒性，FDA在該藥物商品標簽上給出了黑框警告，限制了它的應用。因此，開發高效、低副作用的新型V2受體拮抗劑十分重要。
本發明的一個目的是提供具有血管加壓素V2受體拮抗作用，並有利於代謝穩定性和/或代謝產物具有降低了藥物誘導肝毒性性質的一種新穎的苯并氮雜卓螺環化合物或其鹽，以及所述化合物的醫藥用途。
本發明提供了式（I）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
Figure 02_image001
， 其中，環B選自苯基和5-10元雜芳基； 環A選自苯基和5-6元雜芳基； R 1選自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6雜烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6雜烷基任選被1、2或3個R取代； R 2選自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選被1、2或3個R取代； R 3選自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R 4選自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元雜芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基任選被1、2或3個R取代； T 1、T 2分別獨立地選自N和CH； R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基； m1、m2、m3、m4分別獨立地選自0、1、2、3或4； n選自1或2； 所述C 1-6雜烷基、5-10元雜芳基和3-6元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O) 2和N的雜原子或雜原子團。
本發明還提供了式（II）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
Figure 02_image003
， 其中，環B選自苯基和5-10元雜芳基； R 1選自H、OH、NH 2、C 1-6烷基和C 1-6雜烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6雜烷基任選被1、2或3個R取代； R 2選自F、Cl、Br、I、CN和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選被1、2或3個R取代； R 3選自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R 4選自H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、苯基、萘基和5-10元雜芳基，所述C 1-6烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基任選被1、2或3個R取代； T 1、T 2分別獨立地選自N和CH； R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I和C 1-6烷基； X選自CH和N； m2、m4選自0、1、2、3或4； 所述C 1-6雜烷基、5-10元雜芳基和3-6元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O) 2和N的雜原子或雜原子團。
本發明的一些方案，上述環A選自苯基和吡啶基，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述R 3選自H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代，其它變量如本發明所定義。本發明的一些方案，上述R 3選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CHF 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
和
Figure 02_image009
，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image011
選自
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
和
Figure 02_image033
，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述環B選自苯基和5-6元雜芳基，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述環B選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述R 4選自H、F、Cl、Br、I、C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基，所述C 1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基任選被1、2或3個R取代，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述R 4選自甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF 3、CHF 2、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
和
Figure 02_image043
，其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案，上述結構單元
Figure 02_image045
選自
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
，其它變量如本發明所定義。
本發明還提供了下式化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
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Figure 02_image133
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Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
。
在本發明的再一方面，本發明還提出了前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於預防或治療與精胺酸加壓素V1a受體、精胺酸加壓素V1b受體、精胺酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素‑血管緊張素‑醛固酮系統相關的疾病。
在本發明的一些方案中，所述與精胺酸加壓素V1a受體、精胺酸加壓素V1b受體、精胺酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素‑血管緊張素‑醛固酮系統相關的疾病，包括：高血壓、雷氏綜合症、痛經、早產、促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂、腎上腺增生、抑鬱症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合症、慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血症、或多囊腎疾病。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
如本發明中，採用的短語 “至少一個”在提及一個或多個要素的列表時應理解為意指至少一個選自所述要素列表中的任一個或多個要素的要素，但不必包括所述要素列表內具體列出的每一個要素中的至少一者，並且不排除所述要素列表中的要素的任何組合。這個定義還允許，可以任選地存在除短語“至少一個”指代的所述要素列表內具體確定的要素以外的要素，不論與那些具體確定的要素相關還是不相關。
這裡所採用的術語“藥效上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥效上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥效上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥效上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥效上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明要求保護的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
當基團價鍵上帶有虛線“
Figure 02_image183
”時，例如在“
Figure 02_image185
”中，該虛線表示該基團與分子其它部分的連接點。當單鍵上帶有“
Figure 02_image183
”時，例如在“
Figure 02_image187
”中，該虛線代表單鍵或者不存在，也意味著“
Figure 02_image187
”代表了單鍵“
Figure 02_image189
”或者雙鍵“
Figure 02_image191
”。
術語“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。術語“任選被取代的”或“任選被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被1、2或3個R’所取代，則所述基團可以任選地1個或2個或3個R’所取代，並且每種情況下的R’都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如
Figure 02_image193
中L1代表單鍵時表示該結構實際上是
Figure 02_image195
。
當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 02_image197
中連接基團L為-CH 2O-，此時-CH 2O-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯基和環戊基構成
Figure 02_image199
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯基和環戊基構成
Figure 02_image201
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“3-6元環”是指環繞排列3-6個原子的“環”。
除非另有規定，術語“C 1-6烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一價（如CH 3）、二價（-CH 2-）或者多價（如次
Figure 02_image203
）。C 1-6烷基的實例包括但不限於CH 3、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
等。
除非另有規定，術語“C 1-4烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3、C 3-4和C 2-3烷基等；其可以是一價（如CH 3）、二價（-CH 2-）或者多價（如次
Figure 02_image203
）。C 1-4烷基的實例包括但不限於CH 3、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
等。
除非另有規定，“C 2-3烯基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C 2-3烯基包括C 3和C 2烯基；所述C 2-3烯基可以是一價、二價或者多價。C 2-3烯基的實例包括但不限於
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、等。
除非另有規定，“C 2-3炔基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述C 2-3炔基包括C 3和C 2炔基。C2-3炔基的實例包括但不限於
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
等。
除非另有規定，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的，穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中，雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O) 2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O) 2N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中，所述雜烷基為C 1-6雜烷基；在另一些實施方案中，所述雜烷基為C 1-3雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置，包括該烷基與分子其餘部分的連接位置，但術語“烷氧基”屬於慣用表達，是指通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(=O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(=O) 2-CH 3、和至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有規定，術語“C 1-6烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括n-丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基 (包括n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氧基等。C 1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語“C 1-6烷胺基”表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷胺基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷胺基等。C 1-6烷胺基的實例包括但不限於-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷胺基”表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷胺基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷胺基等。C 1-3烷胺基的實例包括但不限於-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有規定，術語“C 1-6烷硫基”表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1-6烷硫基的實例包括但不限於-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷硫基”表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的實例包括但不限於-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等。
除非另有規定，“C 3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 3-6環烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語“3-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“3-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎啉基 (包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻𠯤基、六氫噠𠯤基、高哌𠯤基或高哌啶基等。
除非另有規定，本發明術語“5-6元雜芳環”和“5-6元雜芳基”可以互換使用，術語“5-6元雜芳基”表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)p，p是1或2）。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、㗁唑基 (包括2-㗁唑基、4-㗁唑基和5-㗁唑基等)、三唑基 (1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異㗁唑基 (3-異㗁唑基、4-異㗁唑基和5-異㗁唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡𠯤基或嘧啶基 (包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、5-10元環、6-7元環、6-8元環、6-9元環和6-10元環等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“胺基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“胺基保護基”是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語“羥基保護基” 是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以通過本發明技術領域中具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明技術領域中具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
中間體的製備
參考例1：中間體I-1的製備
Figure 02_image249
在室溫下，將2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯（5.80 g, 31.2 mmol）溶於四氫呋喃（80 mL）中，依次加入吡啶（2.97 g, 37.5 mmol）和丁二酸單乙酯醯氯（7.70 g, 46.8 mmol）。加料完畢後，反應混合物於室溫下攪拌反應2小時。往反應混合物中加水（100 mL），用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-1，該化合物未經進一步純化即可用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 314.0。
參考例2：中間體I-2的製備
Figure 02_image251
在室溫下，將氫化鈉（2.78 g, 60% wt, 69.5 mmol）加到二甲亞碸（30 mL）中，緩慢滴加中間體I-1（10.9 g, 34.7 mmol）的二甲亞碸（30 mL）和四氫呋喃（10 mL）的混合溶液。加料完畢後，反應混合物在室溫下攪拌反應1小時。加入醋酸（30 mL），繼續攪拌30分鐘。往反應混合物中加水（200 mL），析出大量固體，過濾，濾餅用二氯甲烷（400 mL）溶解，再用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-2。該化合物是甲酯和乙酯的混合物，無需進一步純化即可用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 282.1（乙酯）/ 268.0（甲酯）。
參考例3：中間體I-3的製備
Figure 02_image253
在室溫下，將中間體I-2（5.03 g）溶於二甲亞碸（50 mL）中，加入水（5 mL）。加料完畢後，反應混合物在150 ℃下攪拌反應5小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和食鹽水（300 mL）中，再用乙酸乙酯（150 mL × 3）萃取。合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-3。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 210.1。
參考例4：中間體I-4的製備
Figure 02_image255
在室溫下，將中間體I-3（3.63 g, 17.3 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）中，加入硼氫化鈉（1.97 g, 52.1 mmol）。加料完畢後，反應混合物在室溫下攪拌反應1小時。往反應混合物中加水（100 mL），用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-4。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 212.0。
參考例5：中間體I-5的製備
Figure 02_image257
在室溫下，將中間體I-4（1.66 g, 7.84 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，依次加入咪唑（1.07 g, 15.7 mmol）和第三丁基二甲基氯矽烷（1.76 g, 11.7 mmol）。加料完畢後，反應混合物在120 ℃下攪拌反應3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加水（150 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。合併有機相，並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-5。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 326.2。
參考例6：中間體I-6的製備
Figure 02_image259
在室溫下，將中間體I-5（150 mg, 0.460 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，加入勞森試劑（93.1 mg, 0.230 mmol），反應液於120 ℃攪拌5小時。冷卻至室溫，加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（15 mL × 2）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗品。粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-6。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 342.2。
參考例7：中間體I-7的製備
Figure 02_image261
在室溫下，將硫酸（3 mL）加入到2-甲基-4-硝基苯甲酸（2.0 g, 11.0 mmol）的乙醇（20 mL）溶液中，反應液於80 ℃攪拌16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。合併有機相，依次用水（30 mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）和飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到乙酯產品。將所得產品溶於乙醇（30 mL），加入80%水合肼（10 mL），反應液於80 ℃攪拌5小時。減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-7。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 196.2。
參考例8：中間體I-8的製備
Figure 02_image263
在室溫下，將中間體I-6（120 mg, 0.351 mmol）和中間體I-7（82.2 mg, 0.421 mmol）溶於環己醇（3 mL）中，反應液於160 ℃攪拌5小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（15 mL）稀釋，依次用水（100 mL × 8）和飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗品。粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-8。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 485.2。
參考例9：中間體I-9的製備
Figure 02_image265
在室溫下，將鐵粉（28.8 mg, 0.516 mmol）和氯化銨（54.8 mg, 1.02 mmol）加入到中間體I-8（50mg, 0.103 mmol）的甲醇/水（5 mL / 2 mL）中。氬氣保護下，反應液於70 ℃攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去大部分甲醇，加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，並用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得粗品中間體I-9。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 455.3。
參考例10：中間體I-10的製備
Figure 02_image267
在室溫下，將氯化亞碸（9.00 g, 75.7 mmol）加入到2-苯基苯甲酸（3.0 g, 15.1 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液中，再加入N,N-二甲基甲醯胺（1滴），反應液於室溫攪拌5小時。減壓濃縮除去溶劑得粗品中間體I-10，直接用於下一步反應。
參考例11：中間體I-11的製備
Figure 02_image269
在室溫下，將中間體I-10（40.0 mg）加入到中間體I-9（70 mg, 0.154 mmol）和三乙胺（31.2 mg, 0.308 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌5小時。往反應液加入二氯甲烷（10 mL）稀釋，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-11。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 635.2。
參考例12：中間體I-12的製備
Figure 02_image271
在室溫下，將2-氟苯硼酸（534 mg, 3.82 mmol）溶於二氧六環/水（10.0 mL / 5.00 mL）中，依次加入2-碘苯甲酸乙酯（1.00 g, 3.62 mmol），四(三苯基膦)鈀（441 mg, 0.382 mmol）和碳酸鉀（1.60 g, 11.5 mmol），氮氣保護下，反應混合物在75 ℃下攪拌3小時。將反應體系冷卻至室溫，倒入水（50.0 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（15 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-12。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.24 (m, 3H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
參考例13：中間體I-13的製備
Figure 02_image273
在室溫下，將中間體I-12（500 mg, 2.05 mmol）溶於甲醇/水（5.00 mL / 2.00 mL）中，加入氫氧化鋰一水合物（344 mg, 8.20 mmol），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將體系倒入水（30 mL）中，並用稀鹽酸（1 N）調節pH至5，用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（15 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到中間體I-13。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.27 (m, 3H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 1H).
參考例14：中間體I-14的製備
Figure 02_image275
在室溫下，將中間體I-13（100 mg, 0.463 mmol）溶於二氯甲烷（3.00 mL），依次加入中間體I-9（211 mg, 0.463 mmol），O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（176 mg, 0.463 mmol），N,N-二異丙基乙胺（180 mg, 1.39 mmol），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-14。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 653.0。
參考例15：中間體I-15的製備
Figure 02_image277
將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（500 mg, 2.15 mmol），2-氟苯硼酸（361 mg, 2.58 mmol），碳酸鈉（456 mg, 4.30 mmol）和四(三苯基膦)鈀（125 mg, 0.108 mmol）混合於二氧六環（10 mL）和水（2 mL）中，反應混合物室溫置換氬氣三次後於90 ℃氬氣保護下攪拌反應3小時。將混合物冷卻至室溫後過濾，往濾液中加水（20 mL），減壓除去二氧六環。水相用乙酸乙酯（10 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-15。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 249.1。
參考例16：中間體I-16的製備
Figure 02_image279
將中間體I-15（410 mg, 1.65 mmol）溶於四氫呋喃（15 mL）中，室溫攪拌下滴加一水合氫氧化鋰（692 mg, 16.5 mmol）的水（5 mL）溶液，反應混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫後減壓除去四氫呋喃，水相用稀鹽酸（1 N）調節pH至1，再用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得粗品中間體I-16，無需純化直接用於下一步反應。
參考例17：中間體I-17的製備
Figure 02_image281
將中間體I-9（60.0 mg, 0.132 mmol），中間體I-16（40.3 mg, 0.172 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（50.6 mg, 0.264 mmol）和4-二甲胺基吡啶（32.3 mg, 0.264 mmol）混合於1,2-二氯乙烷（5 mL）中，反應混合物在60 ℃下攪拌反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫後減壓除去溶劑，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-17。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 671.1。
參考例18：中間體I-18的製備
Figure 02_image283
在室溫下，將2-溴-4-氟苯甲酸甲酯（500 mg, 2.14 mmol）、苯硼酸（288 mg, 2.36 mmol）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（156 mg, 0.21 mmol）和碳酸鉀（886 mg, 6.42 mmol）混合於1,4-二氧六環/水（10 mL / 1 mL）中，反應液在氮氣保護下100 ℃攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-18。 LCMS (ESI) [M+H]+ 231.2。
參考例19：中間體I-19的製備
Figure 02_image285
在室溫下，將中間體I-18（425 mg, 1.85 mmol）溶於四氫呋喃/甲醇/水（10 mL / 10 mL / 10 mL）中，室溫下加入氫氧化鈉（740 mg, 18.5 mmol），反應液在室溫下攪拌16小時。加水（20 mL）稀釋，加鹽酸調pH值小於7，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-19。 LCMS (ESI) [M+H]+ 217.0。
參考例20：中間體I-20的製備
Figure 02_image287
在室溫下，將中間體I-19（80 mg, 0.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，再加入1滴N,N-二甲基甲醯胺，在0 ℃、氮氣保護下往反應液中加入草醯氯（0.5 mL），繼續在0 ℃下攪拌1小時。濃縮乾，得到粗品中間體I-20，直接用於下一步反應。
參考例21：中間體I-21的製備
Figure 02_image289
在室溫下，將化合物I-9（77 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三乙胺（103mg, 1.02 mmol）。在0 ℃、氮氣保護下加入中間體I-20（80 mg），反應液在室溫下攪拌16小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。 粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-21。 LCMS (ESI) [M+H]+ 653.6。
參考例22：中間體I-22的製備
Figure 02_image291
在室溫下，將三正丁基2-吡啶基錫（1.19 g, 3.23 mmol）加入到2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（500 mg, 2.15 mmol）和四(三苯基膦)鈀（74.5 mg, 0.0645 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中。在氬氣保護下，反應液於100 ℃攪拌反應16小時。冷卻至室溫，加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL × 2）萃取。合併有機相，依次用水（10 mL）和飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-22。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 232.1。
參考例23：中間體I-23的製備
Figure 02_image293
在室溫下，將氫氧化鈉（203 mg, 5.08 mmol）加入到中間體I-22（390 mg, 1.69 mmol）的四氫呋喃/水（10 mL / 3 mL）溶液中，反應液回流反應3小時。冷卻至室溫，加入水（10 mL），用鹽酸（1 mol/L）調節pH至7，用乙酸乙酯（10 mL × 8）萃取。合併有機相，有機相用水飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-23。該中間體無需進一步純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 218.1。
參考例24：中間體I-24的製備
Figure 02_image295
在室溫下，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（42.2 mg, 0.220 mmol）和4-二甲胺基吡啶（40.3 mg, 0.330 mmol）加入到中間體I-9（50 mg, 0.110 mmol）和中間體I-23（47.8 mg, 0.220 mmol）的1,2-二氯乙烷（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌反應5小時。反應液加二氯甲烷（10 mL）稀釋，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-24。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 654.0。
參考例25：中間體I-25的製備
Figure 02_image297
在室溫下，將鄰溴苯甲酸甲酯（0.50 g, 2.33 mmol）、2-氯苯基硼酸（0.44 g, 2.79 mmol）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（0.17 g, 0.23 mmol）和碳酸鉀（0.96 g, 6.98 mmol）混合於1,4-二氧六環/水（10 mL / 3 mL）中，反應液在氮氣保護下80 ℃攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。 粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-25。 LCMS (ESI) [M+H]+ 247.2。
參考例26：中間體I-26的製備
Figure 02_image299
在室溫下，將中間體I-25（0.50 g, 2.03 mmol）溶於甲醇/水（10 mL / 3 mL）中，加入氫氧化鈉（0.24 g, 6.03 mmol），反應液在室溫下攪拌16小時。加水（20 mL）稀釋，用鹽酸調pH值小於7，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。 粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-26。
參考例27：中間體I-27的製備
Figure 02_image301
在室溫下，將中間體I-26（0.20 g, 0.86 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，再加入1滴N,N-二甲基甲醯胺。在0 ℃、氮氣保護下加入草醯氯（0.33 g, 2.58 mmol），反應液繼續在0 ℃下攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗品中間體I-27。該中間體無需進一步純化直接用於下一步反應。
參考例28：中間體I-28的製備
Figure 02_image303
在室溫下，將中間體I-9（70.00 mg, 0.15 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三乙胺（0.16 g, 1.59 mmol）。在氮氣保護下，於0 ℃下加入中間體I-27（0.20 g），反應液緩慢升至室溫攪拌5小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品中間體I-28，直接用於下一步反應。 LCMS (ESI) [M+H]+ 669.2。
參考例29：中間體I-29的製備
Figure 02_image305
將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（300 mg, 1.29 mmol），苯硼酸（157 mg, 1.29 mmol），碳酸鈉（410 mg, 3.87 mmol）和四(三苯基膦)鈀（149 mg, 0.129 mmol）混合於二氧六環（10 mL）和水（2 mL）中。反應混合物室溫置換氬氣三次後於90 ℃氬氣保護下攪拌反應4小時。將混合物冷卻至室溫後過濾，往濾液中加水（20 mL），減壓除去二氧六環。水相用乙酸乙酯（10 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-29。
參考例30：中間體I-30的製備
Figure 02_image307
將中間體I-29（220 mg, 0.956 mmol）溶於四氫呋喃（15 mL）中，室溫攪拌下滴加一水合氫氧化鋰（401 mg, 9.56 mmol）的水（5 mL）溶液，反應混合物在60 ℃下攪拌反應2小時。將混合物冷卻至室溫後減壓除去四氫呋喃，水相用1 N的稀鹽酸調節pH至1，乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品中間體I-30。粗品無需純化直接用於下一步反應。
參考例31：中間體I-31的製備
Figure 02_image309
將中間體I-9（60.0 mg, 0.132 mmol），中間體I-30（100 mg, 0.463 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（50.6 mg, 0.264 mmol）和4-二甲胺基吡啶（32.3 mg, 0.264 mmol）混合於1,2-二氯乙烷（5 mL）中，反應混合物在60 ℃下攪拌反應過夜。將混合物冷卻至室溫後減壓除去溶劑，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-31。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 653.3。
參考例32：中間體I-32的製備
Figure 02_image311
在室溫下，將中間體I-9（40.0 mg, 0.0879 mmol）和2-(吡啶-2-基)苯甲酸（30.0 mg, 0.151 mmol）加入到四氫呋喃（5.00 mL）溶液中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（33.7 mg, 0.176 mmol）和4-二甲胺基吡啶（21.5 mg, 0.176 mmol）。反應液於室溫攪拌反應2小時後，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-32。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 636.3。
參考例33：中間體I-33的製備
Figure 02_image313
在室溫下，將四(三苯基膦)鈀（63.0 mg, 0.0545 mmol）加入到2-乙氧羰基苯硼酸頻哪醇酯（300 mg, 1.09 mmol）和2-溴噻唑（179 mg, 1.09 mmol）的乙二醇二甲醚（15 mL）溶液中，再加入碳酸銫水溶液（3 mL, 2 mol/L）。氬氣保護下，反應液於90 ℃攪拌反應16小時。冷卻至室溫，加入水（25 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-33。 LC-MS (ESI) [M+H]+234.1。
參考例34：中間體I-34的製備
Figure 02_image315
在室溫下，將氫氧化鈉（55.8 mg, 1.395 mmol）加入到中間體I-33（65.0 mg, 0.279 mmol）的四氫呋喃/水（5 mL / 1 mL）溶液中，反應液於70 ℃攪拌3小時。冷卻至室溫，用鹽酸（3 mol/L）調節pH至6，用乙酸乙酯（10 mL × 5）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-34，無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 205.9。
參考例35：中間體I-35的製備
Figure 02_image317
在室溫下，將氯化亞碸（69.6 mg, 0.585 mmol）和一滴N,N-二甲基甲醯胺依次加入到中間體I-34（40 mg, 0.195 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌3小時。減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-35，無需純化直接用於下一步反應。
參考例36：中間體I-36的製備
Figure 02_image319
在室溫下，將三乙胺（36.2 mg, 0.358 mmol）加入到中間體I-9（81.4 mg, 0.179 mmol）和中間體I-35（40 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。減壓濃縮除去有機溶劑得粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-36。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 642.3。
參考例37：中間體I-37的製備
Figure 02_image321
在室溫下，將鄰氯苯甲醯氯（15.4 mg, 0.0880 mmol）加入到中間體I-9（40.0 mg, 0.0879 mmol）和三乙胺（26.7 mg, 0.264 mmol）的二氯甲烷（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。加入水（10 mL），用二氯甲烷（5 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-37。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 593.2。
參考例38：中間體I-38的製備
Figure 02_image323
在室溫下，將4-硝基-2-氯苯甲酸甲酯（1.00 g, 4.65 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌16小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-38。 LCMS (ESI) [M+H]+ 185.9。
參考例39：中間體I-39的製備
Figure 02_image325
在室溫下，將中間體I-38（271 mg, 0.73 mmol）、中間體I-6（250 mg, 0.73 mmol）溶於正丁醇（10 mL）中，反應混合物在160 ℃下攪拌7小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-39。 LCMS (ESI) [M+H]+ 475.2。
參考例40：中間體I-40的製備
Figure 02_image327
在室溫下，將中間體I-39（146 mg, 0.31 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（162 mg, 0.92 mmol）和三乙胺（93.3 mg, 0.92 mmol），反應液在室溫下攪拌4小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-40。 LCMS (ESI) [M+H]+ 615.1 （同位素峰）。
參考例41：中間體I-41的製備
Figure 02_image329
在室溫下，將4-硝基-2-氟苯甲酸甲酯（1.00 g, 5.02 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌16小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-41。 LCMS (ESI) [M+H]+ 170.0。
參考例42：中間體I-42的製備
Figure 02_image331
在室溫下，將中間體I-41（248 mg, 1.46 mmol）、中間體I-6（250 mg, 0.73 mmol）溶於正丁醇（10 mL）中，反應混合物在160 ℃下攪拌7小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品製備HPLC（甲酸）分離純化得到中間體I-42。 LCMS (ESI) [M+H]+ 459.2。
參考例43：中間體I-43的製備
Figure 02_image333
在室溫下，將中間體I-42（150 mg, 0.33 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（171.8 mg, 0.98 mmol）和三乙胺（99.1 mg, 0.98 mmol），反應液在室溫下攪拌5小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。 粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-43。 LCMS (ESI) [M+H]+ 597.2。
參考例44：中間體I-44的製備
Figure 02_image335
在室溫下，將4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯（1.00 g, 3.86 mmol）、異丙烯基硼酸酯（1.90 g, 11.58 mmol）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（282 mg, 0.39 mmol）和碳酸鉀（1.60 g, 11.58 mmol）混合於1,4-二氧六環/水（30 mL / 1.2 mL）中，反應液在氮氣保護下100 ℃攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-44。 LCMS (ESI) [M+H]+ 222.0。
參考例45：中間體I-45的製備
Figure 02_image337
在室溫下，將中間體I-44（700 mg, 3.17 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌16小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-45。 LCMS (ESI) [M+H]+ 192.2。
參考例46：中間體I-46的製備
Figure 02_image339
在室溫下，將中間體I-45（290 mg, 1.52 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，加入二氧化鉑（29 mg），反應液在氫氣氛圍下（氫氣球）室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗品中間體I-46，未經純化直接進行下一步反應。 LCMS (ESI) [M+H]+ 194.0。
參考例47：中間體I-47的製備
Figure 02_image341
在室溫下，將中間體I-46（135 mg, 0.70 mmol）、中間體I-6（120 mg, 0.35 mmol）溶於正丁醇（5 mL）中，反應混合物在130 ℃下攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-47。 LCMS (ESI) [M+H]+ 483.2。
參考例48：中間體I-48的製備
Figure 02_image343
在室溫下，將中間體I-47（79 mg, 0.16 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（85.8 mg, 0.49 mmol）和三乙胺（49.5 mg, 0.49 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-48。 LCMS (ESI) [M+H]+ 621.2。
參考例49：中間體I-49的製備
Figure 02_image345
在室溫下，將鄰氯苯甲醯氯（579 mg, 3.31 mmol）加入到6-胺基-4-甲基煙酸甲酯（500 mg, 3.01 mmol）的吡啶（10.0 mL）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，倒入水（50 mL）中，抽濾，濾餅用水（20 mL）洗，經乾燥後得到中間體I-49。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 305.0。
參考例50：中間體I-50的製備
Figure 02_image347
在室溫下，將80%水合肼（410 mg）加入到中間體I-49（250 mg, 0.820 mmol）的甲醇/水（5 mL / 0.5 mL）溶液中，反應混合物於75 ℃下攪拌反應6小時。將反應液減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-50。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 304.9。
參考例51：中間體I-51的製備
Figure 02_image349
在室溫下，將中間體I-50（196 mg, 0.643 mmol）和中間體I-6（242 mg, 0.707 mmol）加入到環己醇（5.00 mL）中，升溫至160 ℃攪拌反應8小時。將反應體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，依次用水（50 mL × 5）和飽和食鹽水（50 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-51。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 593.9。
參考例52：中間體I-52的製備
Figure 02_image351
在室溫下，將4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯（200 mg, 0.77 mmol）、環丙基三氟硼酸鉀（227 mg, 1.54 mmol）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（56.2 mg, 0.077 mmol）和碳酸鉀（318.7 mg, 2.31 mmol）混合於1,4-二氧六環/水（10 mL / 1 mL）中，反應液在氮氣保護下100 ℃攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-52。 LCMS (ESI) [M+H]+ 222.0。
參考例53：中間體I-53的製備
Figure 02_image353
在室溫下，將中間體I-52（120 mg, 0.54 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌16小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-53。 LCMS (ESI) [M+H]+ 192.0。
參考例54：中間體I-54的製備
Figure 02_image355
在室溫下，將中間體I-53（78 mg, 0.42 mmol）、中間體I-6（120 mg, 0.35 mmol）溶於正丁醇（5 mL）中，反應混合物在130 ℃下攪拌16小時，再升溫至160 ℃攪拌4小時。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-54。 LCMS (ESI) [M+H]+ 481.2。
參考例55：中間體I-55的製備
Figure 02_image357
在室溫下，將中間體I-54（90 mg, 0.19 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（98 mg, 0.56 mmol）和三乙胺（56.6 mg, 0.56 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-55。 LCMS (ESI) [M+H]+ 619.2。
參考例56：中間體I-56的製備
Figure 02_image359
在室溫下，將4-硝基-2-溴苯甲酸甲酯（2.00 g, 7.69 mmol）、乙烯基三氟硼酸鉀（3.00 g）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（564 mg, 0.77 mmol）和碳酸鉀（3.20 g, 23.16 mmol）混合於1,4-二氧六環/水（50 mL / 2 mL）中，反應液在氮氣保護下100 ℃攪拌16小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-56。 LCMS (ESI) [M+H]+ 208.0。
參考例57：中間體I-57的製備
Figure 02_image361
在室溫下，將中間體I-56（400 mg, 1.93 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌16小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-57。 LCMS (ESI) [M+H]+ 180.0。
參考例58：中間體I-58的製備
Figure 02_image363
在室溫下，將中間體I-57（62 mg, 0.35 mmol）、中間體I-6（120 mg, 0.35 mmol）溶於正丁醇（5 mL）中，反應混合物在130 ℃攪拌16小時，再升溫至160 ℃攪拌5小時。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-58。 LCMS (ESI) [M+H]+ 469.2。
參考例59：中間體I-59的製備
Figure 02_image365
在室溫下，將中間體I-58（65 mg, 0.14 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（72.7 mg, 0.42 mmol）和三乙胺（41.9 mg, 0.42 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-59。 LCMS (ESI) [M+H]+ 607.2。
參考例60：中間體I-60的製備
Figure 02_image367
在室溫下，將2-羥基-4-硝基苯甲酸（200 mg,1.09 mmol）、硫酸二甲酯（343 mg, 2.72 mmol）混合於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，反應液在室溫下攪拌1小時。將反應體系冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL ×2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-60。 LCMS (ESI) [M+H]+ 212.2。
參考例61：中間體I-61的製備
Figure 02_image369
在室溫下，將中間體I-60（178 mg, 0.84 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌2小時。將反應液濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-61。 LCMS (ESI) [M+H]+ 182.2。
參考例62：中間體I-62的製備
Figure 02_image371
在室溫下，將中間體I-61（95 mg, 0.53 mmol）、中間體I-6（120 mg, 0.35 mmol）溶於正丁醇（10 mL）中，反應混合物於130 ℃攪拌16小時，再升溫至160 ℃攪拌4小時。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-62。 LCMS (ESI) [M+H]+ 471.4。
參考例63：中間體I-63的製備
Figure 02_image373
在室溫下，將中間體I-62（140 mg, 0.297 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（156 mg, 0.891 mmol）和三乙胺（90 mg, 0.89 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-63。 LCMS (ESI) [M+H]+ 609.2。
參考例64：中間體I-64的製備
Figure 02_image375
在室溫下，將鄰甲基苯甲醯氯（27.2 mg, 0.176 mmol）加入到中間體I-9（40.0 mg, 0.0879 mmol）和三乙胺（44.5 mg, 0.440 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。反應液用飽和食鹽水（3 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，未經純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 573.2。
參考例65：中間體I-65的製備
Figure 02_image377
在室溫下，將中間體I-56（500 mg, 2.41 mmol）、二水合鋨酸鉀（44.4 mg, 0.12 mmol）混合於四氫呋喃/水（20 mL / 10 mL）中，加入高碘酸鈉（2.05 g, 9.66 mmol），反應液在室溫下攪拌0.5小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-65。 LCMS (ESI) [M+H]+ 210.0。
參考例66：中間體I-66的製備
Figure 02_image379
將中間體I-65（230 mg, 1.10 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，-78 ℃下加入二乙胺基三氟化硫（888.5 mg, 5.50 mmol），反應液從-78 ℃緩慢升至室溫攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-66。 LCMS (ESI) [M+H]+ 232.0。
參考例67：中間體I-67的製備
Figure 02_image381
在室溫下，將中間體I-66（150 mg, 0.65 mmol）溶於乙醇（2 mL）中，再加入80%水合肼（10 mL），反應液在80 ℃下攪拌6小時。減壓濃縮乾，經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-67。 LCMS (ESI) [M+H]+ 202.0。
參考例68：中間體I-68的製備
Figure 02_image383
在室溫下，將中間體I-67（61 mg, 0.29 mmol）、中間體I-6（100 mg, 0.29 mmol）溶於正丁醇（7 mL）中，反應混合物在160 ℃下攪拌5小時，繼續在130 ℃攪拌12小時。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到中間體I-68。 LCMS (ESI) [M+H]+ 491.2。
參考例69：中間體I-69的製備
Figure 02_image385
在室溫下，將中間體I-68（62 mg, 0.13 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入鄰氯苯甲醯氯（66 mg, 0.38 mmol）和三乙胺（38 mg, 0.38 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-69。 LCMS (ESI) [M+H]+ 629.2。
參考例70：中間體I-70的製備
Figure 02_image387
在室溫下，將鄰氟苯甲醯氯（13.9 mg, 0.0877 mmol）加入到中間體I-9（40.0 mg, 0.0879 mmol）和三乙胺（26.7 mg, 0.264 mmol）的二氯甲烷（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。加入水（10 mL），用二氯甲烷（5 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-70。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 577.3。
參考例71：中間體I-71的製備
Figure 02_image389
在室溫下，將鄰三氟甲基苯甲醯氯（36.7 mg, 0.176 mmol）加入到中間體I-9（80.0 mg, 0.176 mmol）和三乙胺（35.6 mg, 0.352 mmol）的1,2-二氯乙烷（3.00 mL）溶液中，反應液於70 ℃下攪拌16小時。加入水（10 mL），用二氯甲烷（5 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-71。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 627.2。
參考例72：中間體I-72的製備
Figure 02_image391
在室溫下，將2-醛基苯甲酸甲酯（2.50 g, 15.2 mmol）溶於二氯甲烷（30.0 mL），依次加入二乙胺基三氟化硫（2.93 g, 18.2 mmol）和甲醇（0.10 mL）。反應混合物在室溫下攪拌10小時後，體系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）中，用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-72。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 – 7.96 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 2H), 7.72 – 7.67 (m, 1H), 7.53 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
參考例73：中間體I-73的製備
Figure 02_image393
在室溫下，將中間體I-72（600 mg, 3.22 mmol）溶於四氫呋喃/水（5.00 mL / 1.00 mL），向反應體系中加入氫氧化鈉（516 mg, 12.9 mmol），反應混合物在室溫下攪拌2小時。用鹽酸溶液（0.5 mol/L）調節反應液pH = 6 ~ 7，將體系倒入水中（30 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到中間體I-73。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.73 – 7.45 (m, 2H).
參考例74：中間體I-74的製備
Figure 02_image395
在室溫下，將中間體I-73（500 mg, 2.90 mmol）溶於二氯亞碸（5.00 mL），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應體系減壓濃縮得到粗品中間體I-74，直接用於下一步反應。
參考例75：中間體I-75的製備
Figure 02_image397
在室溫下，將中間體I-74（80.0 mg, 0.420 mmol）溶於二氯甲烷（5.00 mL），依次加入中間體I-9（191 mg, 0.420 mmol）和三乙胺（127 mg, 1.26 mmol），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-75。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 609.1。
參考例76：中間體I-76的製備
Figure 02_image399
在室溫下，將2-乙基苯甲酸（500 mg, 3.33 mmol）溶於二氯亞碸（10.0 mL），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應體系減壓濃縮乾得粗品中間體I-76，直接用於下一步反應。
參考例77：中間體I-77的製備
Figure 02_image401
在室溫下，將中間體I-9（270 mg, 0.593 mmol）溶於二氯甲烷（2.00 mL），依次加入中間體I-76（100 mg）和三乙胺（180 mg, 1.78 mmol），反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-77。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 587.1。
參考例78：中間體I-78的製備
Figure 02_image403
在室溫下，將中間體I-9（50 mg, 0.11 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（10 mL）中，加入2-(三氟甲基)煙酸（63 mg, 0.33 mmol），4-二甲胺基吡啶（67 mg, 0.55 mmol）和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（106 mg, 0.55 mmol），反應混合物在70 ℃下攪拌4 小時。將反應液冷卻至室溫，加水（10 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-78。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 628.3。
參考例79：中間體I-79的製備
Figure 02_image405
在室溫下，將中間體I-9（50.0 mg, 0.110 mmol）和3-氯-2-甲基苯甲酸（37.5 mg, 0.220 mmol）加入到四氫呋喃（3.00 mL）中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（42.2 mg, 0.220 mmol）和 4-二甲胺基吡啶（26.9 mg, 0.220 mmol）。反應液於60 ℃攪拌8小時後，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-79。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 607.0。
參考例80：中間體I-80的製備
Figure 02_image407
在室溫下，將間甲基苯甲醯氯（13.6 mg, 0.0879 mmol）加入到中間體I-9（40.0 mg, 0.0879 mmol）和三乙胺（26.7 mg, 0.264 mmol）的二氯甲烷（2.00 mL）溶液中。反應液於室溫攪拌反應2小時後，加入水（5 mL），用二氯甲烷（5 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-80。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 573.3。
參考例81：中間體I-81的製備
Figure 02_image409
在室溫下，將間氟苯甲醯氯（20.9 mg, 0.132 mmol）加入到中間體I-9（60.0 mg, 0.132mmol）和三乙胺（40.1 mg, 0.396 mmol）的1,2-二氯乙烷（3.00 mL）溶液中，反應液於70 ℃下攪拌16小時。加入水（10 mL），用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-81。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 577.0。
參考例82：中間體I-82的製備
Figure 02_image411
在室溫下，將5-氟-2-甲基苯甲醯氯（22.8 mg, 0.132 mmol）加入到中間體I-9（60.0 mg, 0.132mmol）和三乙胺（40.1 mg, 0.396 mmol）的二氯甲烷（3.00 mL）溶液中，反應液於室溫下攪拌16小時。加入水（10 mL），用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-82。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 591.0。
參考例83：中間體I-83的製備
Figure 02_image413
在室溫下，將2-氯-3-氟苯甲酸（200 mg, 1.15 mmol）溶於二氯亞碸（3.50 mL），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮乾得粗品中間體I-83，直接用於下一步反應。
參考例84：中間體I-84的製備
Figure 02_image415
在室溫下，將中間體I-83（100 mg）溶於二氯甲烷（5.00 mL），依次加入中間體I-9（236 mg, 0.518 mmol）和三乙胺（157 mg, 1.55 mmol），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-84。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 611.0。
參考例85：中間體I-85的製備
Figure 02_image417
在室溫下，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（42.2 mg, 0.220 mmol）和4-二甲胺基吡啶（40.3 mg, 0.330 mmol）加入到中間體I-9（50 mg, 0.110 mmol）和3-氟-2-甲基苯甲酸（33.9 mg, 0.220 mmol）的二氯乙烷（5 mL）溶液中，反應液於60 ℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷（5 mL）稀釋，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-85。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 591.1。
參考例86：中間體I-86的製備
Figure 02_image419
在室溫下，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（42.2 mg, 0.220mmol）和4-二甲胺基吡啶（40.3 mg, 0.330 mmol）加入到中間體I-9（50 mg, 0.110 mmol）和3-氯-2-氟苯甲酸（38.4 mg, 0.220 mmol）的1,2-二氯乙烷（5 mL）溶液中，反應液於50 ℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷（10 mL）稀釋，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-86。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 611.3。
參考例87：中間體I-87的製備
Figure 02_image421
在室溫下，將中間體I-9（50 mg, 0.11 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（10 mL）中，加入4,5-二氟-2-甲基苯甲酸（57 mg, 0.33 mmol），4-二甲胺基吡啶（67 mg, 0.55 mmol）和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（106 mg, 0.55 mmol），反應混合物在70 ℃下攪拌2 小時。將反應液冷卻至室溫，用水（10 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-87。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 609.1。
參考例88：中間體I-88的製備
Figure 02_image423
在室溫下，將中間體I-9（60.00 mg, 0.13 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入3-甲基-2-噻吩羧酸（28.12 mg, 0.20 mmol），N,N-二異丙基乙胺（51.12 mg, 0.40 mmol）和2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（75.20 mg, 0.20 mmol），反應混合物在90 ℃下攪拌16 小時。將反應液冷卻至室溫，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗品中間體I-88，直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 579.4。
參考例89：中間體I-89的製備
Figure 02_image425
在室溫下，將中間體I-9（80.00 mg, 0.18 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），依次加入2-甲基-3-糠酸（26.60 mg, 0.21 mmol），2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（100.27 mg, 0.26 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（68.16 mg, 0.53 mmol），反應液於90 ℃下攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，依次用水（20 mL）和飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-89。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 563.2。
參考例90：中間體I-90的製備
Figure 02_image427
在室溫下，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（42.2 mg, 0.220 mmol）和4-二甲胺基吡啶（40.3 mg, 0.330 mmol）加入到中間體I-9（50 mg, 0.110 mmol）和4-氟-2-氯苯甲酸（38.4 mg, 0.220 mmol）的二氯乙烷（5 mL）溶液中，反應液於50 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加二氯甲烷（10 mL）稀釋，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-90。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 611.3。
參考例91：中間體I-91的製備
Figure 02_image429
在室溫下，將中間體I-9（80.0 mg, 0.176 mmol）溶於無水1,2-二氯乙烷（50.0 mL）中，依次加入2-氯-4,5-二氟苯甲酸（67.8 mg, 0.352 mmol），1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（101 mg, 0.528 mmol）和4-二甲胺基吡啶（64.5 mg, 0.528 mmol）。反應混合物氬氣在保護下，60 ℃攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-91。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 628.9。
參考例92：中間體I-92的製備
Figure 02_image431
在室溫下，將5-溴胺基苯甲酸甲酯（15.00 g, 65.20 mmol）溶於四氫呋喃（300 mL），依次加入吡啶（10.31 g, 130.40 mmol）和丁二酸單乙酯醯氯（12.88 g, 78.24 mmol），室溫攪拌1小時。加入水（300 mL），用乙酸乙酯（300 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（300 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-92。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 359.8（同位素峰）。
參考例93：中間體I-93的製備
Figure 02_image433
在室溫下，將中間體I-92（23.00 g, 64.21 mmol）溶於四氫呋喃（300 mL），加入第三丁醇鉀（15.85 g, 141.27 mmol），室溫攪拌2小時。加水（300 mL），用2 N 鹽酸調節pH至5 ~ 6。析出大量的固體，過濾，濾餅用水（100 mL）洗滌，收集濾餅，烘乾得到中間體I-93。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 325.80。
參考例94：中間體I-94的製備
Figure 02_image435
在室溫下，將中間體I-93（16.00 g, 49.06 mmol）溶於二甲亞碸（160 mL），加入水（16 mL），混合物加熱到150 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加水（200 mL），用乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾，得到中間體I-94。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 253.8。
參考例95：中間體I-95的製備
Figure 02_image437
在室溫下，將中間體I-94（11.00 g, 43.29 mmol）溶於四氫呋喃（100 mL），加入硼氫化鈉（1.64 g, 43.29 mmol），室溫攪拌2小時。加水（100 mL），用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾，得到中間體I-95。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 257.8（同位素峰）。
參考例96：中間體I-96的製備
Figure 02_image439
在室溫下，將中間體I-95（10.00 g, 39.05 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL），依次加入咪唑（5.32 g, 78.09 mmol），第三丁基二甲基氯矽烷（11.77 g, 78.09 mmol），80 ℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加水（100 mL），用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾得粗品，粗品用石油醚（100 mL）打漿純化，得到中間體I-96。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 371.8（同位素峰）。
參考例97：中間體I-97的製備
Figure 02_image441
在室溫下，將中間體I-96（2.00 g, 5.40 mmol）溶於甲苯（30 mL），加入勞森試劑（2.62 g, 6.48 mmol），反應液於90 ℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-97。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 385.8。
參考例98：中間體I-98的製備
Figure 02_image443
在室溫下，將中間體I-97（1.10 g, 2.85 mmol）溶於正丁醇（10 mL），加入中間體I-7（666.72 mg, 3.42 mmol），反應液於130 ℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮乾，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-98。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 531.0（同位素峰）。
參考例99：中間體I-99的製備
Figure 02_image445
在室溫下，將中間體I-98（200.00 mg, 0.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL），依次加入氰化鋅（133.86 mg, 1.14 mmol），四(三苯基膦)鈀（87.82 mg, 0.076 mmol），置換氮氣三次，反應液於150 ℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加水（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-99。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 476.0。
參考例100：中間體I-100的製備
Figure 02_image447
在室溫下，將中間體I-99（150.00 mg, 0.32 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入冰醋酸（5 mL），還原鐵粉（89.36 mg, 1.60 mmol），反應液於50 ℃攪拌3小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯（20 mL）洗滌，收集濾液，依次用水（10 mL）和飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾，得到中間體I-100。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 446.0。
參考例101：中間體I-101的製備
Figure 02_image449
在室溫下，將中間體I-100（120.00 mg, 0.27 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），依次加入三乙胺（54.64 mg, 0.54 mmol），鄰氯苯甲醯氯（94.25 mg, 0.54 mmol），反應液於室溫攪拌1小時。加水（10 mL），用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-101。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 584.0。
參考例102：中間體I-102的製備
Figure 02_image451
在室溫下，將中間體I-96（0.94 g, 2.54 mmol）溶於二氧六環和水的混合液（4 : 1, 14 mL）中，依次加入甲基三氟硼酸鉀（1.76 g, 14.7 mmol），碳酸鉀（1.05 g, 7.62 mmol），置換氮氣三次，氮氣氛圍下（氣球）85 ℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，加乙酸乙酯（100 mL），用水洗（30 mL × 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-102。 LC-MS (ESI) [2M+H]+ 611.4。
參考例103：中間體I-103的製備
Figure 02_image453
在室溫下，將中間體I-102（0.57 g, 1.87 mmol）溶於甲苯（10 mL），加入勞森試劑（1.51 g, 3.74 mmol），氬氣置換三次，氬氣氛圍下（氣球）90 ℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-103。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 322.2。
參考例104：中間體I-104的製備
Figure 02_image455
在室溫下，將中間體I-103（0.35 g, 1.10 mmol）溶於正丁醇（5 mL），加入中間體I-7（0.33 g, 1.65 mmol），於微波反應管中130 ℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-104。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 465.2。
參考例105：中間體I-105的製備
Figure 02_image457
在室溫下，將中間體I-104（240.00 mg, 0.52 mmol）溶於甲醇（3 mL），加入鈀碳（10% wt, 24.00 mg），氫氣置換3次，氫氣氛圍下（氣球）室溫攪拌16小時。墊矽藻土過濾反應液，濾液減壓濃縮，得到中間體I-105。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 435.3。
參考例106：中間體I-106的製備
Figure 02_image459
在室溫下，將中間體I-105（100.00 mg, 0.23 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入三乙胺（70.00 mg, 0.69 mmol）和鄰氯苯甲醯氯（80.00 mg, 0.46 mmol），室溫攪拌2小時。加二氯甲烷（20 mL）稀釋，用水洗（10 mL × 2），硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到粗品中間體I-106。粗品未經純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 573.2。
實施例的製備：
實施例1：化合物1的製備
Figure 02_image461
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.323 mL, 1 M）加入到中間體I-11（41.0 mg, 0.0645 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去有機溶劑，先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物1。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 521.2。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 4H), 7.41 – 7.27 (m, 5H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 1H), 3.17 – 2.97 (m, 1H), 2.74 – 2.54 (m, 2H), 2.22 – 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H).
實施例2：化合物2的製備
Figure 02_image463
在室溫下，將中間體I-14（60.0 mg, 0.0918 mmol）溶於四氫呋喃（5.00 mL）中，滴加四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1.38 mL, 0.1 M），反應混合物在室溫下攪拌2小時。往反應體系中加入甲醇（0.1 mL）和水（30 mL），用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經製備HPLC分離純化得到化合物2。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 539.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.29 (m, 5H), 7.22 (ddd, J = 11.8, 7.3, 5.0 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.24 – 2.93 (m, 1H), 2.86 – 2.46 (m, 2H), 2.28 – 1.81 (m, 4H).
實施例3：化合物3的製備
Figure 02_image465
在室溫下，將中間體I-17（40.0 mg, 0.0596 mmol）溶於四氫呋喃（0.5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.1 mL, 1 M），反應混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物依次經矽膠色譜法、製備HPLC（氨水體系）分離純化得到化合物3。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 557.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.52 – 7.31 (m, 7H), 7.27 – 7.17 (m, 3H), 7.13 – 7.06 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.68 (m, 1H), 3.16 – 3.01 (m, 1H), 2.73 – 2.56 (m, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 1.99 (s, 3H).
實施例4：化合物4的製備
Figure 02_image467
在室溫下，將中間體I-21（62 mg, 0.094 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.28mL, 1 M, 0.28 mmol），反應液在室溫下攪拌0.5小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC （甲酸體系）分離純化得到化合物4。 LCMS (ESI) [M+H]+ 539.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 10H), 7.16 - 7.15 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.84 (m, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.91 (m, 4H).
實施例5：化合物5的製備
Figure 02_image469
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.0917 mL, 1 M）加入到中間體I-24（60 mg, 0.0917 mmol）的四氫呋喃（3 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物5。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 540.2。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 – 8.47 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 3H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.64 (m, 1H), 3.18 – 2.92 (m, 1H), 2.78 – 2.41 (m, 2H), 2.32 – 1.82 (m, 4H).
實施例6：化合物6的製備
Figure 02_image471
在室溫下，將中間體I-28（0.10 g）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.45mL, 1 M, 0.45 mmol），反應液在室溫下攪拌0.5小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物6。 LCMS (ESI) [M+H]+ 555.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.73 – 7.52 (m, 5H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.50 (m, 5H), 2.12 – 1.93 (m, 1H).
實施例7：化合物7的製備
Figure 02_image473
將中間體I-31（41.0 mg, 0.063 mmol）溶於四氫呋喃（0.5 mL），室溫下加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.1 mL, 1 M），反應液在室溫下攪拌0.5小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物7。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 539.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 – 7.35 (m, 9H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
實施例8：化合物8的製備
Figure 02_image475
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.338 mL, 1 M, 0.338 mmol）加入到中間體I-32（43.0 mg,  0.0676 mmol）的四氫呋喃（3.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（氨水體系）分離純化得到化合物8。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 522.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 – 8.49 (m, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 – 7.54 (m, 6H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.35 – 7.30 (m,1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.18 – 3.03 (m, 1H), 2.75 – 2.55 (m, 2H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 3H).
實施例9：化合物9的製備
Figure 02_image477
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.195 mL, 1 M）加入到中間體I-36（25.0 mg, 0.0389 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物9。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 528.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 – 7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 6H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 6.75 – 6.73 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.24 – 1.91 (m, 4H).
實施例10：化合物10的製備
Figure 02_image479
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.245 mL, 1 M）加入到中間體I-37（29.0 mg, 0.0489 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物10。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 479.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.41 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.24 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.28 – 1.87 (m, 4H).
實施例11：化合物11的製備
Figure 02_image481
在室溫下，將中間體I-40（120 mg, 0.19 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.98 mL, 1 M），反應液在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物11。 LCMS (ESI) [M+H]+ 499.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.46 (m, 7H), 7.36 - 7.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 1H).
實施例12：化合物12的製備
Figure 02_image483
在室溫下，將中間體I-43（120 mg, 0.20 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1.00 mL, 1 M），反應液在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物12。 LCMS (ESI) [M+H]+ 483.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.70 - 7.46 (m, 8H), 7.38 - 7.35 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 - 2.50 (m, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 1H).
實施例13：化合物13的製備
Figure 02_image485
在室溫下，將中間體I-48（83 mg, 0.13 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.27 mL, 1 M），反應液在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物13。 LCMS (ESI) [M+H]+ 507.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 - 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.49 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.02 - 1.01 (m, 3H), 0.77 (m, 3H).
實施例14：化合物14的製備
Figure 02_image487
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（2.10 mL, 1 M , 2.10 mmol）加入到中間體I-51（250 mg, 0.420 mmol）的四氫呋喃（5.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌反應1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物14。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 480.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.43 (td, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.23 – 3.02 (m, 1H), 2.78 – 2.54 (m, 2H), 2.38 – 2.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
實施例15：化合物15的製備
Figure 02_image489
在室溫下，將中間體I-55（56 mg, 0.090 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.27 mL, 1 M, 0.27 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物15。 LCMS (ESI) [M+H]+ 505.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.68 -7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.26 (m, 1H), 6.71 - 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.56 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.39 - 1.39 (m, 1H), 0.70 - 0.53 (m, 3H).
實施例16：化合物16的製備
Figure 02_image491
在室溫下，將中間體I-59（45 mg, 0.074 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.22 mL, 1 M, 0.22 mmol），反應在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物16。 LCMS (ESI) [M+H]+ 493.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 5H), 7.34 - 7.32 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 - 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.95 -0.92 (m, 3H).
實施例17：化合物17的製備
Figure 02_image493
在室溫下，將中間體I-63（94 mg, 0.15 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.46 mL, 1 M, 0.46 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物17。 LCMS (ESI) [M+H]+ 495.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.71 -7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 7H), 7.30 - 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 1.96 - 1.94 (m, 1H).
實施例18：化合物18的製備
Figure 02_image495
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.44 mL, 1 M）加入到中間體I-64（50mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物18。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 459.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 – 8.34 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 – 7.61 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 19.0, 8.8 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 – 4.69 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.06 (s, 3H).
實施例19：化合物19的製備
Figure 02_image497
在室溫下，將中間體I-69（61 mg, 0.096 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.29 mL, 1 M, 0.29 mmol），反應液在室溫下攪拌10分鐘。加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物19。 LCMS (ESI) [M+H]+ 515.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.29 - 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 2H), 6.75 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H).
實施例20：化合物20的製備
Figure 02_image499
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.303 mL, 1 M, 0.303 mmol）加入到中間體I-70（35.0 mg,  0.0606 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物20。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 463.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 – 7.61 (m, 4H), 7.61 – 7.53 (m, 1H), 7.38 – 7.20 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.30 – 1.85 (m, 4H).
實施例21：化合物21的製備
Figure 02_image501
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.560 mL, 1 M, 0.560 mmol）加入到中間體I-71（70.0 mg, 0.112 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物21。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 513.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 – 7.72 (m, 3H), 7.72 – 7.58 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.18 – 3.03 (m, 1H), 2.75 – 2.55 (m, 2H), 2.26 – 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
實施例22：化合物22的製備
Figure 02_image503
在室溫下，將中間體I-75（50.0 mg, 0.0821 mmol）溶於四氫呋喃（2.00 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.246 mL, 1.0 M），反應體系在室溫下攪拌3小時。向反應體系中加入甲醇（0.2 mL），將反應體系倒入水（15 mL）中，用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經製備HPLC分離純化得到化合物22。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 495.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 – 7.57 (m, 7H), 7.37 – 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.21 – 2.97 (m, 1H), 2.81 – 2.45 (m, 2H), 2.27 – 1.86 (m, 4H).
實施例23：化合物23的製備
Figure 02_image505
在室溫下，將中間體I-77（80.0 mg, 0.136 mmol）溶於四氫呋喃（2.00 mL）中，向反應體系中加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.408 mL, 1.0 M），反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應體系倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（10 mL × 4）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經製備HPLC分離純化得到化合物23。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 473.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 – 7.68 (m, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.22 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.69 (m, 1H), 3.19 – 2.93 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 – 2.46 (m, 2H), 2.27 – 1.93 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
實施例24：化合物24的製備
Figure 02_image507
室溫下，將中間體I-78（50 mg, 0.080 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.2 mL, 1 M），反應混合物於室溫攪拌30 分鐘。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物24。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 514.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.06 (m, 4H).
實施例25：化合物25的製備
Figure 02_image509
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.494 mL, 1 M, 0.494 mmol）加入到中間體I-79（60.0 mg, 0.0987 mmol）的四氫呋喃（5.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物25。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 492.9。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.22 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.83 – 2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
實施例26：化合物26的製備
Figure 02_image511
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.262 mL, 1 M, 0.262 mmol）加入到中間體I-80（30.0 mg, 0.0523 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物26。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 459.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 – 7.62 (m, 5H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.22 – 2.95 (m, 1H), 2.86 – 2.52 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
實施例27：化合物27的製備
Figure 02_image513
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.520 mL, 1 M, 0.520 mmol）加入到中間體I-81（60.0 mg,  0.104 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物27。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 463.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 – 7.62 (m, 5H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 1H), 2.76 – 2.51 (m, 2H), 2.27 – 2.13 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
實施例28：化合物28的製備
Figure 02_image515
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.590 mL, 1 M, 0.590 mmol）加入到中間體I-82（70.0 mg,  0.118 mmol）的四氫呋喃（5.00 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物28。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 477.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.19 – 3.00 (m, 1H), 2.78 – 2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 – 2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
實施例29：化合物29的製備
Figure 02_image517
在室溫下，將中間體I-84（60.0 mg, 0.0981 mmol）溶於四氫呋喃（3.00 mL）中，向反應體系中加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.294 mL, 1.0 M），反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應體系倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（10 mL × 4）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品，粗產品經製備HPLC分離純化得到化合物29。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 496.9。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 – 7.57 (m, 3H), 7.51 – 7.31 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.67 (m, 1H), 3.19 – 3.01 (m, 1H), 2.81 – 2.53 (m, 2H), 2.33 – 1.96 (m, 4H).
實施例30：化合物30的製備
Figure 02_image519
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.127 mL, 1 M）加入到中間體I-85（25 mg, 0.0423 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物30。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 477.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 – 1.94 (m, 4H).
實施例31：化合物31的製備
Figure 02_image521
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.088 mL, 1 M）加入到中間體I-86（18 mg, 0.0294 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物31。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 497.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.68 (m, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 1H), 2.75 – 2.49 (m, 2H), 2.26 – 1.96 (m, 4H).
實施例32：化合物32的製備
Figure 02_image523
在室溫下，將中間體I-87（52 mg, 0.085 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.2 mL, 1 M）。反應混合物室溫攪拌30 分鐘後，減壓下除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC分離純化得到化合物32。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 495.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.3, 4.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 – 1.95 (m, 4H).
實施例33：化合物33的製備
Figure 02_image525
在室溫下，將中間體I-88（60.00 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.16 mL, 1 M, 0.16 mmol），反應混合物室溫攪拌1小時。加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓下除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC（碳酸氫銨體系）分離純化得到化合物33。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 465.0。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 – 4.60 (m, 1H), 3.12 – 2.92 (m, 1H), 2.72 – 2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 – 1.86 (m, 4H).
實施例34：化合物34的製備
Figure 02_image527
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.22 mL, 1 M）加入到中間體I-89（50 mg, 0.09 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌2小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物34。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 449.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.50, 8.50 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 5.73 - 5.95 (m, 1H), 4.53 - 4.72 (m, 1H), 2.94 - 3.14 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 - 2.52 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 5H).
實施例35：化合物35的製備
Figure 02_image529
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.327 mL, 1 M）加入到中間體I-90（40 mg, 0.0654 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中，反應液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC分離純化得到化合物35。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 497.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 – 7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 3H), 7.26 – 7.19 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.23 – 3.00 (m, 2H), 2.77 – 2.65 (m, 1H), 2.45 – 1.91 (m, 4H).
實施例36：化合物36的製備
Figure 02_image531
在室溫下，將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.50 mL, 1 M）加入到中間體I-91（45.0 mg, 0.0716 mmol）的四氫呋喃（2.00 mL）溶液中。反應液於室溫攪拌2小時後，減壓下除去有機溶劑，殘留物先經矽膠色譜法分離純化，再經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物36。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 515.1。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.28 – 1.90 (m, 4H).
實施例37：化合物37的製備
Figure 02_image533
在室溫下，將中間體I-101（80.00 mg, 0.14 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.21 mL, 1 M, 0.21 mmol），反應液於室溫攪拌1小時。加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC（碳酸氫銨體系）分離純化得到化合物37。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 470.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.23 – 2.89 (m, 1H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.22 – 1.85 (m, 4H).
實施例38：化合物38的製備
Figure 02_image535
在室溫下，將中間體I-106（161.00 mg）溶於四氫呋喃（1 mL）中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.46 mL, 1 M, 0.46 mmol），室溫攪拌2小時。加入乙酸乙酯（15 mL），水洗（10 mL × 3），減壓濃縮除去有機溶劑，殘留物經製備HPLC（甲酸體系）分離純化得到化合物38。 LC-MS (ESI) [M+H]+ 459.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.41 (m, 6H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.51 – 2.50 (m, 2 H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (m, 4H).
實驗例1：化合物對加壓素誘導的血管加壓素受體V2R激活的抑制IC50測試 (1)細胞 穩定表達人加壓素受體V2R的HeLa細胞系（HeLa-V2R）：由上海吉凱基因化學技術有限公司利用慢病毒感染方法構建，經qPCR驗證穩定表達人V2R。 (2)試劑 DMEM細胞培養基： 品牌：Gibco，貨號：11995065；胎牛血清：品牌：吉泰，貨號：FND500；0.25%胰酶：品牌：Gibco，貨號：25200072；Puromycin Dihydrochloride: 品牌：Gibco，貨號：A1113803；cAMP-GS HIRANGE KIT：品牌：Cisbio，貨號：62AM6PEC；IBMX: 品牌：Sigma，貨號：i5879；加壓素AVP：吉爾生化（上海）有限公司定制。 (3)測試方法 HeLa-V2R細胞用添加10%胎牛血清的DMEM培養基在37度、5% CO2條件下孵育培養，培養基中添加2ug/mL puromycin持續篩選表達V2R的細胞。實驗當天用胰酶消化細胞，用cAMP-GS HIRANGE 試劑盒中的stimulation buffer洗細胞2次，重懸計數後配製成1.6X10 6個細胞/ml，加入IBMX至終濃度為0.5 mM。轉移5 µL細胞懸液/孔至384孔板，在相應孔中分別加入2.5 µL不同濃度的待測化合物（10 µM起3倍稀釋，10個濃度梯度）或DMSO（最小值Min、最大值Max對照）。室溫孵育30分鐘後，測試化合物孔及最大值孔中加入2.5 µL 加壓素AVP溶液至終濃度2.25 nM，最小值孔中加入2.5 µL stimulation buffer，25度孵育60分鐘。同時配製cAMP標準品樣品（從5.6 µM開始3倍稀釋，10個濃度點），轉移10 µL cAMP標準品至384孔板相應孔。用cAMP-GS HIRANGE 試劑盒中的lysis buffer稀釋試劑盒中提供的cAMP-d2熒光和anti-cAMP抗體探針20倍，各取5 µL依次加入384孔板中各孔，混勻後簡單離心，25度孵育2小時後檢測。樣品檢測用Envision酶標儀中的HTRF方法，檢測615nm及665nm處的熒光強度。每個待測樣品做兩個複孔，Min、Max各做32個複孔。 (4)數據處理 計算各孔樣品665nm與615nm波長處的熒光強度比值FI665/615。以標準品濃度對數為X，FI665/615X1000為Y值，用Prism 8.0 軟件中“log(inhibitor) vs response – variable slope (four parameters)“模型擬合獲得標準曲線。以測試孔FI665/615X1000為Y值，在Prism 8.0軟件中根據上述標準曲線計算出各個樣品對應的cAMP濃度。 %Inhibition（抑制百分率）計算公式如下：
Figure 02_image537
其中
Figure 02_image539
為所有最大值孔中cAMP濃度的平均計算值；
Figure 02_image541
為所有最小值孔中cAMP濃度平均計算值；Ccmpd是待測化合物的cAMP濃度計算值。 以 %Inhibition（抑制百分率）為Y值，化合物濃度對數值為X，在Prism 8.0 軟件中用“log(inhibitor) vs response – variable slope (four parameters)“模型做非線性回歸，計算IC50，其中Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))。 實驗結果如表1所示： 表1：化合物對人宮頸癌細胞（Human V2R Hela-Stable cell line OE2）內cAMP增加抑制的評價
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
1 73 2 24
3 24 4 37
5 48 6 40
7 57 8 73
9 58 10 27
11 57 12 83
13 29 14 65
15 42 16 49
17 49 19 88
21 32 22 35
24 42 25 75
26 62 27 86
29 42 30 47
31 78 32 58
33 55 34 43
35 80 37 54
38 80    
實驗例2：本發明化合物的體內藥代動力學實驗 本實驗例對小鼠通過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。 實驗方法和條件：雄性CD1小鼠，6~8周齡，動物均自由攝食飲水，靜脈注射單次給予待測化合物1 mg/Kg（溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後5 min, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr或口服灌胃給藥 10 mg/kg （溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6h, 8 hr, 24 hr經眼眶採血，每個樣品採集不少於50 μL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度運用Phoenix WinNonlin 軟件計算藥代動力學參數。以托法普坦為對照品1，實驗結果如表2和表3所示。 表2：口服給藥（10 mg/kg）的藥代動力學
化合物 T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC 0- inf(ng*hr/mL) F (%)
化合物2 0.93 5400 12347 61
化合物10 1.72 6030 32504 121
對照品1 1.58 1307 1613 44
表3：靜脈注射給藥（1 mg/kg）的藥代動力學
化合物 T 1/2(hr) AUC inf(ng*hr/mL) Cl (ml/min/kg)
化合物2 0.80 2022 8.24
化合物10 2.51 2687 6.20
對照品1 0.53 367 45.5
實驗數據表明，本發明化合物小鼠靜脈和口服給藥體內藥代動力學結果表現出較低的體內代謝清除率Cl和較高的體內暴露量AUC 0-inf。
無
無

Claims (12)

  1. 一種式(I)所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
    Figure 110147767-A0305-02-0089-1
     其中，環B選自苯基和5-10元雜芳基；環A選自苯基和5-6元雜芳基；R1選自H、OH、NH2、C1-6烷基和C1-6雜烷基，所述C1-6烷基或C1-6雜烷基任選被1、2或3個R取代；R2選自F、Cl、Br、I、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1、2或3個R取代；R3選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；R4選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、苯基、萘基和5-10元雜芳基，所述C1-6烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基任選被1、2或3個R取代；T1、T2分別獨立地選自CH；R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基；m1、m2、m3、m4分別獨立地選自0、1、2、3或4；n選自1或2； 所述C1-6雜烷基、5-10元雜芳基和3-6元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)2和N的雜原子或雜原子團。
  2. 一種式(II)所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
    Figure 110147767-A0305-02-0090-2
     其中，環B選自苯基和5-10元雜芳基；R1選自H、OH、NH2、C1-6烷基和C1-6雜烷基，所述C1-6烷基或C1-6雜烷基任選被1、2或3個R取代；R2選自F、Cl、Br、I、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1、2或3個R取代；R3選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；R4選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、苯基、萘基和5-10元雜芳基，所述C1-6烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基任選被1、2或3個R取代；T1、T2分別獨立地選自CH；R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基；X選自CH和N；m2、m4選自0、1、2、3或4； 所述C1-6雜烷基、5-10元雜芳基和3-6元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)2和N的雜原子或雜原子團。
  3. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，環A選自苯基和吡啶基。
  4. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受 的鹽，其中，R3選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CHF2、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-10
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-11
    和
    Figure 110147767-A0305-02-0091-12
    。
  5. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的 鹽，其中，結構單元
    Figure 110147767-A0305-02-0091-3
    選自
    Figure 110147767-A0305-02-0091-5
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-6
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-7
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-8
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-9
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-4
  6. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，環B選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
  7. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R4選自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基，所述C1-3烷基、苯基、吡啶基和噻唑基任選被1、2或3個R取代。
  8. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受 的鹽，其中，R4選自甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-13
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-14
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-15
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-26
  9. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受 的鹽，其中，結構單元
    Figure 110147767-A0305-02-0091-17
    選自
    Figure 110147767-A0305-02-0091-19
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-20
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-21
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-22
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-24
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0091-25
    、
    Figure 110147767-A0305-02-0092-27
  10. 一種下式所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
    Figure 110147767-A0305-02-0092-28
    Figure 110147767-A0305-02-0093-29
  11. 一種如請求項1至10任一項所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療與精胺酸加壓素V1a受體、精胺酸加壓素V1b受體、精胺酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關的疾病。
  12. 如請求項11所述的用途，所述與精胺酸加壓素V1a受體、精胺酸加壓素V1b受體、精胺酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關的疾病，包括：高血壓、雷氏綜合症、痛經、早產、促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂、腎上腺增生、抑鬱症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合症、慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血症或多囊腎疾病。
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