CN111479813A - 作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因 - Google Patents

作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因 Download PDF

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Abstract

本明涉及通式(I)的5,6‑二氢‑4H‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a][1]苯并吖庚因衍生物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物，其为中枢和/或外周起作用的V1a受体调节剂，特别是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个主题为用于制备所述化合物的方法并且还为该制备方法的中间体。本发明还涉及包含所述化合物或其与一种或多种另外的活性物质的药物组合物以及在治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症中的用途。

Description

作为加压素V1A受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因
发明领域
本发明涉及通式(I)的5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因衍生物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物，其为中枢和/或外周起作用的V1a受体调节剂，特别是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个主题为用于制备所述化合物的方法并且还为该制备方法的中间体。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物及其在治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症中的用途。
发明背景
加压素(抗利尿激素，ADH，CYIQNCPRG)为9个氨基酸的肽激素，由下丘脑室旁(PVN)和视神经上核(SON)核的大细胞神经元产生，并直接分泌到垂体的后叶，其中储存激素，直到进入血流。在外周中，加压素的主要作用在于血管收缩以及葡萄糖代谢和排泄调节。
因此，由于加压素分泌不当而导致的状况，因而缺乏加压素可能导致机体发生病理变化，例如尿崩症的中枢形式或异常低血压(低血压)，而在加压素水平水平升高或外源性施用的情况下，可以观察到各种形式的攻击行为增强(Ferris等人BMC Neuroscience2008,9:111)。
缩宫素(OXT，CYIQNCPLG)为加压素相关肽激素，其在一个氨基酸方面不同，并且其受体也与加压素受体有关。化合物对缩宫素受体的作用显示出物种特异性差异，但是缩宫素激素本身在不同的哺乳动物物种中是相同的。类似地，加压素肽在所有哺乳动物中(有袋类动物和猪除外)都是相同的，并且通过其受体发挥的作用也可能显示出物种特异性差异。缩宫素在中枢神经系统中发挥的抗焦虑作用是众所周知的(Neumann ID.JNeuroendocrinol.2008,20(6):858-65)，因此抑制中枢神经系统中的缩宫素受体可以触发作为不良副作用的焦虑。
区分了三种加压素受体，它们都是G蛋白偶联受体。V1a受体(V1aR)在大脑皮层、海马和垂体中以中枢表达，在肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸以外周表达(Frank等人Eur JPharmacol,2008,583:226-42)。V1b受体(V1bR)也在皮层、海马和垂体中发现，并且在外周中，它们在胰腺和肾上腺的调节中起重要作用。与此相反，V2受体(V2R)主要位于外周，在肾中，其中它增加了水的重吸收，由此发挥了加压素的抗利尿作用(Robben等人Am J PhysiolRenal Physiol 2007,292(1):F253-60)。因此，由于水平衡调节的变化，对V2受体的作用可能引起不良的副作用。
V1a和V1b受体的第二信号传导通路包括通过磷脂酰肌醇改变胞内Ca2+浓度，而V2受体激活腺苷酸环化酶并影响cAMP水平(Gouzenes等人J Physiol 1999,517(Pt3):771-9；Tahara等人Pflugers Arch 1999,437(2):219-26)。
V1a受体在昼夜节律的调节中具有重要作用。视交叉上核(SCN)中神经元的三分之一表达加压素，并且V1a受体的mRNA在该大脑区域表现出日常波动，其中在夜间数小时期间可以观察到最高值(de Vries和Miller,Prog Brain Res 1998,119:3-20)。尽管在男性和女性中V1aR mRNA的分布和数量没有差异，但加压素在诱导行为效果中仍显示出两性异形(Szot等人Brain Res Mol Brain Res 1994,24(1-4):1-10)。在小鼠中进行的实验表明，在睡眠之前增加的水分吸收由其生物钟而非其生理必需物质触发(Gizowski等人Nature2016,537(7622):685-8)。睡眠障碍为孤独症的主要伴随症状(Glickman,NeurosciBiobehav Rev 2010,34(5):755-68)。
加压素在大脑中充当神经调节剂，在应激下杏仁核中可检测到其升高的水平(Ebner等人Eur J Neurosci 2002,15(2):384-8)。众所周知，这种应激生命状况会增加发生抑郁症和焦虑症的可能性(Kendler等人Arch Gen Psychiatry 2003,60(8):789-96；Simon等人Recent Pat CNS Drug Discov,2008,3(2):77-93；Egashira等人J PharmacolSci 2009,109(1):44-9；Bielsky等人Neuropsychopharmacology 2004,29(3):483-93)。V1aR在脑中高表达，尤其是在边缘系统的某些部分，例如杏仁核、侧间隔和海马，它们在焦虑发生中起重要作用。雄性V1aR基因敲除小鼠在高架迷宫、开放视野和明暗盒试验中表现出降低的焦虑感，但在雌性小鼠中无法检测到这些差异(Bielsky等人Behav Brain Res2005,164(1):132-6)。
雄性V1aR基因敲除小鼠在运动行为上未显示任何表型差异。在正常的明暗循环实验中，V1aR KO小鼠与其野生型同窝仔相比没有差异，但是，在连续黑暗中进行的实验中，V1a敲除小鼠的昼夜节律明显转换(Egashira等人Behav Brain Res 2007,178(1):123-7)。
V1aR KO小鼠在前冲动抑制试验中显示出增强的活动，该试验被接受为在大多数精神分裂症患者中观察到的感觉运动缺陷的动物模型。Egashira等人已在社会相互作用试验中显示出功能降低，该试验适合于测量两种性别的V1aR KO小鼠的社会认知行为，但在拮抗剂治疗后未观察到(Bleickard等人Psychopharmacology(Berl),2009,202:711-18)。
对于编码V1a受体的AVPR1A基因的变体，可以确定与孤独症相关的两种微卫星多态性(Kim等人Mol Psychiatry 2002,7:503-7；Yirmiya等人Mol Psychiatry 2006,11:488-94；Yang等人Psychiatry Res,2010,178(1):199-201；Yang等人Neurosci Lett 2010,479(3):197-200)。它还指的是一种遗传联系，即在携带V1aR基因中的两个风险等位基因的患者中可以检测到杏仁核激活的改变。已经证实这些改变的受体能够改变情感性面孔识别过程中杏仁核的活化阈值(Meyer-Lindenberg等人Mol Psychiatry 2009,14:968-75)。
临床前期数据也支持V1aR拮抗剂在孤独症中的功效。一种广泛使用并被接受的孤独症动物模型用于研究子宫内暴露于丙戊酸盐(VPA)治疗的大鼠的行为。V1aR拮抗剂化合物可以逆转接受VPA治疗的动物的社交行为降低，达到正常水平。在功能性磁共振成像研究中，还发现V1aR拮抗剂可在产前VPA治疗的动物的不同大脑区域中恢复降低的灌注值。通过用V1aR拮抗剂治疗可增加皮层、下丘、海马和下丘脑功能下降，而在腹侧大脑脚盖、纹状体和上丘中，增强的灌注可使用V1aR拮抗剂恢复正常(Grundschober等人Poster presentedat Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology,2014,Phoenix,USA)。因此，预期显示出良好的血脑屏障渗透性的V1aR拮抗剂化合物是有利的。
用小分子拮抗剂影响V1aR是治疗女性性器官各种病理病症(例如但不限于痛经、性功能障碍)、血压控制中的长期病理病症(例如、但不限于高血压和/或慢性心力衰竭)、由加压素分泌不当导致的病症(例如、但不限于尿崩症、肾衰竭、肾病综合征和肝硬化)方面有希望的策略。可以认为这是治疗焦虑、抑郁、攻击性和中枢神经系统障碍的另一种有希望的策略，或综合征之一可能与后三种疾病有关或表现出与它们同患多病。这些疾病包括、但不限于孤独性谱群障碍(功能完善的孤独症、阿斯伯格综合征、未明确说明的普遍性发育障碍(PDD-NOS)、孤独性谱群障碍(ASD)及其多种症状形式：脆性X染色体综合征、帕-魏二氏综合征、Rett综合征、结节性硬化症)、强迫性障碍(OCD)、唐氏综合征的各种形式和创伤后应激障碍(PTSD)。V1aR拮抗剂也适合于治疗攻击性行为障碍和/或易怒(例如、但不限于患有ASD或患有亨廷顿病(HD)或各种形式的精神分裂症的患者)，行为多动症(例如、但不限于注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知障碍(例如、但不限于痴呆、轻度认知障碍(MCI)、与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)和阿尔茨海默病)以及其他神经精神障碍(例如、但不限于精神分裂症和相关疾病)。
许多专利申请涉及V1a受体拮抗剂，例如，Otsuka公开了苯并杂环衍生物(WO 95/034540 A1、WO 2009/001968 A1、WO 2011/052519 A1)Astellas Pharma(Yamanouchi)公开了缩合的苯并二氮杂卓和三唑衍生物(WO 95/03305 A1、WO 01/87855 A1、WO 02/44179A1)，AbbVie公开了羟吲哚衍生物(WO 2006/072458A2、WO 2006/100082A2)，Bayer Pharma公开了芳基-或杂芳基三唑衍生物(WO 2017/191102 A1、WO 2017/191107 A1、WO 2017/191114 A1)。各种含苯并甘菊环核的衍生物(WO 2005/068466 A1、WO 2006/021213A2、WO2006/021882 A1、WO 2011/114109 A1、WO 2011/128265 A1、WO 2011/141396 A1、WO 2014/127350 A1)，螺吲哚啉酮和吲哚基羰基衍生物(WO 97/15556 A1、WO 2007/009906 A1、WO2007/014851A2)也被描述为V1aR拮抗剂。
最初的临床研究认为V1a受体是外周靶标，因此脑渗透性差对化合物的开发有益。例如，Sanofi的二氢吲哚核化合物瑞考伐普坦(SR-49059，WO 93/03013 A1)就一直开发到2期临床试验为止。研究的适应症包括早产、月经期间观察到的骨盆痛、痛经(Brouard等人BrJ Obstetr Gynaecol 2000,107:614-9)、心力衰竭、高血压和冠状动脉痉挛，但也进行了作为小细胞肺癌中的抗肿瘤药的测试，直到最后的临床试验于2003年停止(Serradeil-LeGal等人Prog Brain Res 2002,139:197-210；AdisInsight:Relcovaptan-LatestInformation Update:03 Oct 2006 http://adisinsight.springer.com/drugs/800004942)。瑞考伐坦自1993年以来一直在临床开发中，并且它是V1aR研究中最常用的体外工具(Tahara等人Br J Pharmacol 2000,129:131-9)。
Pfizer在痛经临床前期研发中研究了其三唑衍生物PF 00738245(WO 2005/063754 A1)和三唑并苯二氮杂卓核的化合物PF-184563(WO 2004/074291 A1)，基于其为有效的V1aR拮抗剂测定的数据(Russell等人Eur J Pharmacol,2011,670(2):347-355；Johnson等人Bioorg Med Chem Lett 2011,21:5684-7)，但其研发终止。
通过检查作用对中枢神经系统发挥的作用，对抑郁症和焦虑症的治疗也已被提出作为新的治疗领域。Johnson&Johnson的具有螺苯并吖庚因核的化合物JNJ-17308616为第一个对中枢神经系统起作用的V1aR拮抗剂化合物之一(Bleickard等人Psychopharmacology(Berl)2009,202:711-18；WO 02/02531 A1)，其在用于焦虑研究的各种不同动物模型中证明了功效：在高架迷宫测试、大理石掩埋测试以及在分离诱导的大鼠幼仔超声发声中，焦虑行为显著减少。尽管它被证明可有效地影响O型迷宫的升高和条件性舔反应，但由于其在啮齿动物中测得的代谢稳定性较差，因此其功效不佳，并且仅在高剂量时才可测量到，且由此难以测试。
Azevan的V1aR拮抗剂氮杂环丁酮衍生物SRX246和SRX251(也称作API246或API251,WO 03/031407 A2)也进入了临床试验期。SRX246的临床试验也正在进行中，其用于治疗亨廷顿病和创伤后应激障碍以及人类焦虑和恐惧行为模型中的攻击性和间歇性暴躁障碍和易怒(AdisInsight:SRX 246-Latest Information Update:2017年2月16日http:// adisinsight.springer.com/drugs/800023656)。用SRX251进行了痛经治疗的临床试验，但1期研究均于2016年终止，并且与SRX246相似，也研究了其在临床前期开发中用于攻击性(AdisInsight:SRX 251-Latest Information Update:2017年11月4日http:// adisinsight.springer.com/drugs/800025117)。SRX-246和SRX-251对人V1a受体具有活性，而在大鼠中，这两种化合物在大脑中的含量都约为结合试验中检测到的有效浓度的100倍(Guillon等人Bioorg Med Chem 2007,15:2054-80；Fabio等人J Pharm Sci 2013,102(6):2033-43)。
在2期临床试验中测试了Vantia的具有吡唑并苯并吖庚因核的V1aR拮抗剂化合物VA 111913(WO 2010/097576 A1；AdisInsight:VA 111913-Latest Information Update:2015年8月25日http://adisinsight.springer.com/drugs/800028777)在痛经中的治疗，但自2015年以来尚无有关其中痛经中发展的信息。
测试了Otsuka的V1aR拮抗剂喹啉酮衍生物OPC 21268(EP0382185A2；AdisInsight:OPC 21268-Latest Information Update:2006年10月6日http://adisinsight.springer.com/drugs/800000284)在临床前期中胃粘膜损伤适应证，而在2期临床试验中对心力衰竭和高血压进行了研究，但自2015年以来尚无关于其发展的信息(Yamamura等人Science 1991,252:572；Serradeil-Le Gal等人J Clin Invest 1993,92(1):224)。
当检验尸体人样本中的脑干时，可以在原核中检测到与缩宫素受体无关的V1a受体的选择性定位，这在眼睛凝视稳定中起作用(Freeman等人Soc Neurosci 2017；12(2):113-123)。人类社会行为所需的一项基本技能是对生物学相关信息的识别和眼动追踪(Klin等人Nature 2009,459:257-63,Simion等人PNAS 2008；105(2):809-13)。最活跃的V1aR研究人员Hoffmann-La Roche使用其吲哚衍生物RO5028442(RG-7713；WO 2007/006688A1)进入了1期研究，其中在人中可以检测到对注视模式方向的积极影响(Umbricht等人Neuropsychopharmacology.2017,42(9):1914-1923；AdisInsight:RG 7713-LatestInformation Update:2015年11月5日http://adisinsight.springer.com/drugs/ 800043668)。目前正在使用具有三唑和苯并吖庚因核的巴洛伐坦(balovaptan)进行治疗孤独症的2期临床试验(RG-7314,RO5285119；WO 2010/060836 A1；AdisInsight:RG 7314-Latest Information Update:2017年9月10日http://adisinsight.springer.com/drugs/ 800035102)。
尽管存在大量的V1aR拮抗剂化合物和临床研究，但未满足医疗需求仍然需要持续开发适合于治疗和/或预防各种病理病症的V1aR拮抗剂，所述病理病症为女性性器官病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
发明概述
我们的目标在于合成新型结构化V1a受体拮抗剂，其物理-化学(例如动力学或热力学溶解度，电离，亲脂性或渗透性)或药物特性(例如代谢稳定性，CYP-450酶抑制)可提供良好的生物利用度，ADME(吸收，分布，代谢，排泄)，膜渗透或血脑屏障渗透。
令人惊奇地，已经制备通式(I)的这类新的5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因衍生物，其表现出V1a受体拮抗活性特性。
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure BDA0002539380430000081
其中
环A为环烷基或杂环基；
Y为-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-C1-4烷基-N(R18)-或价键，条件是存在环B；或-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，条件是环B不存在；
环B为任选取代的杂芳基、芳基或杂环基；
或B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]；或
Figure BDA0002539380430000082
基团；或
Figure BDA0002539380430000083
基团；或
Figure BDA0002539380430000084
基团；
R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或CN；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为NR4R5,OR6基团和卤素；
或R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-、氧代或＝N-OH基团；
R4和R5独立地为氢；任选被OH、卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基；Cy1；C(O)R7；S(O2)R10或C2-4炔基；
或R4和R5与其所连接的N一起形成杂环；
R6为氢；任选被OH、卤素、Cy2、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-S(O)2或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C(O)R13；Si(CH3)2-叔丁基或C2-4炔基；
R7为任选被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、C2-4烯基、Cy3或N(C1-4烷基)2基团；
R8和R9独立地为氢、C1-4烷基或C(O)OR21基团；
R10为C1-4烷基、OH或NR14R15基团；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
R13为任选被CN或NR19R20基团取代的C1-4烷基；Cy3或NR16R17基团；
R14和R15独立地为氢或C1-4烷基；
R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基；
或R16和R17与其所连接的N一起形成杂环；
R18和R21为氢或C1-4烷基；
R19和R20独立地为氢或C1-4烷基；
Cy1为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；
Cy2为任选取代的芳基或环烷基；
Cy3为任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
X为C1-4烷基、芳基或杂芳基；
Z为C1-4烷基；
m为2、3、4或5
和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
本发明还涉及药物组合物，其包含通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物作为活性物质。
此外，本发明还涉及通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物的制备方法，该制备方法的中间体和包含所述化合物的药物组合物的化学和药物制剂。
本发明还涉及用于治疗患有中枢和/或外周疾病的哺乳动物包括人的方法，其中调节、优选拮抗V1a受体可以具有治疗有益性，其中施用式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物或组合物中的治疗有效量。
本发明还涉及通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物在制备用于治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症的药剂中的用途。
发明详述
本发明涉及V1a受体调节剂，尤其是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个目的在于提供选择性V1a受体抑制剂化合物，因为选择性不太可能引起不良的副作用。本发明的另一个方面在于提供具有有利的物理化学性质的化合物，因为预期有利的物理-化学性质会产生化合物的有益生物利用度，ADME(吸收，分布，代谢，排泄)，膜渗透或血脑屏障渗透。
因此，本发明通式(I)的化合物为V1a受体拮抗剂，其为在治疗和/或预防各种病理病症中起中枢和/或外周作用的治疗剂，所述病理病症为女性性器官病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure BDA0002539380430000111
其中
环A为环烷基或杂环基；
Y为-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-C1-4烷基-N(R18)-或价键，条件是存在环B；或-N(C1-4烷基)2,C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，条件是环B不存在；
环B为任选取代的杂芳基、芳基或杂环基；
或B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]；或
Figure BDA0002539380430000112
基团；或
Figure BDA0002539380430000113
基团；或
Figure BDA0002539380430000114
基团；
R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或CN；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为NR4R5,OR6基团或卤素；
或R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-、氧代或＝N-OH基团；
R4和R5独立地为氢；任选被OH、卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基；Cy1；C(O)R7；S(O2)R10或C2-4炔基；
或R4和R5与其所连接的N一起形成杂环；
R6为氢；任选被OH、卤素、Cy2、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-S(O)2或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C(O)R13；Si(CH3)2-叔丁基或C2-4炔基；
R7为任选被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、C2-4烯基、Cy3或N(C1-4烷基)2基团；
R8和R9独立地为氢、C1-4烷基或C(O)OR21基团；
R10为C1-4烷基、OH或NR14R15基团；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
R13为任选被CN或NR19R20基团取代的C1-4烷基；Cy3或NR16R17基团；
R14和R15独立地为氢或C1-4烷基；
R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基；
或R16和R17与其所连接的N一起形成杂环；
R18和R21为氢或C1-4烷基；
R19和R20独立地为氢或C1-4烷基；
Cy1为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；
Cy2为任选取代的芳基或环烷基；
Cy3为任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
X为C1-4烷基、芳基或杂芳基；
Z为C1-4烷基；
m为2、3、4或5
和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
如本文所用的一般性术语的定义，无论要讨论的该术语是否单独地或与另外的基团联用均如下所述。
术语"环烷基"单独地或与另外的基团组合是指3-至8-元、优选3-至6-元饱和或不饱和、优选饱和碳环基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在环A中，术语"环烷基"优选是指4-至6-元饱和或不饱和、优选饱和碳环基团。实例包括环丁基、环戊基或环己基，更优选环丁基或环己基。特别优选环己基。术语"取代的环烷基"优选是指具有孪位卤素取代的环烷基。
术语“芳基”单独地或与另外的基团组合是指6-至14-元、优选6-至10-元芳族碳环部分，其包含至少一个芳族环或包含至少一个芳族环的稠合环系。实例包括、但不限于苯基、苄基、萘基、联苯基、蒽基、甘菊环基或茚满基。特别优选苯基。
术语"杂环基"单独地或与另外的基团组合是指3-至8-元、优选4-至7-元饱和或不饱和、优选饱和单环、双环、稠合和/或桥连环系，其包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子。实例包括、但不限于环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、硫吗啉1,1-二氧化物、氮杂庚环、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。更优选哌啶基或哌嗪基。
当环A为杂环基时，杂环基优选是指包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环基，其中环A通过环氮连接至Y或连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、1,3-二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂庚环基、1,3-或1,4-二氮杂庚环基。优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。特别优选哌啶基。
在Cy1或Cy3的情况下，杂环优选是指包含1个O的4-至7-元饱和杂环基，更优选氧杂环丁烷或四氢吡喃。
当"R4和R5与其所连接的N一起形成杂环"时，该杂环优选是指包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子的4-至7-元饱和环，更优选吡咯烷、3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉基或硫吗啉-1,1-二氧化物。
当"R11和R12",或"R16和R17与其所连接的N一起形成杂环"时，该杂环优选自吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷或硫吗啉-1,1-二氧化物。
术语"杂环基"单独地或与另外的基团组合是指包含包含1、2或3个杂原子的单一5-至6-元环的环状芳族基团，基团中至少一个杂环为芳族的。"6-元单-杂芳基"是指单环芳族基团，其为包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子的单一6-元环。实例包括、但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基等。优选的单一6-元单-杂芳基包含1或2个N。优选的6-元环为吡啶基，更优选吡啶-2-基和吡啶-3-基。特别优选吡啶-2-基。术语"5-元单-杂芳基"是指单环芳族基团，其为包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子的单一5-元环。优选的5-元单-杂芳基包含2个N和1个O、2个N和1个S、2个N、1个N或1个S或1个N和1个O。实例包括、但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、1H-吡唑基、三唑基等。优选的5-元环为异噁唑-3-基和1,3,4-噁二唑-5-基。
在Cy1的情况下，杂芳基优选是指包含1或2个N的6-元单-杂芳基，更优选吡啶、嘧啶或吡嗪。
当环B为任选取代的杂芳基使，该杂芳基优选为3-氯吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基或5-甲基异噁唑-3-基。
术语“价键”是指单键，其中一个电子对在两个原子之间共享。
术语"C1-4烷基"单独地或与另外的基团组合是指直链或支链、单一或多支链烃基并且由1-4个碳原子组成。实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异-丙基(异丙基)、正丁基、2-丁基(仲丁基)或叔丁基(t-丁基)基团。优选的烷基为由1-3个碳原子组成的那些。更优选甲基、乙基和异丙基。特别优选甲基。
术语"C2-4烯基"单独地或与另外的基团组合是指直链或支链、单一或多支链烃基，其具有一个双键并且由2-4个碳原子组成。实例包括、但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基或丁烯-3-基。优选的烯基为由2-3个碳原子组成的那些。特别优选乙烯基。
术语"C2-4炔基"单独地或与另外的基团组合是指具有一个三键并且由2-4个碳原子组成的烃基。实例包括、但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。优选的炔基为由3个碳原子组成的那些。更优选炔丙基。
术语"C1-4烷氧基"单独地或与另外的基团组合是指-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如上述所定义。实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基。优选的烷氧基为甲氧基、丙氧基或叔丁氧基。特别优选甲氧基和叔丁氧基。
术语"Boc"单独地或与另外的基团组合是指叔丁氧基羰基。
术语"卤素"单独地或与另外的基团组合是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氯或溴。特别优选氯。
相关基团的任意原子上的术语"任选取代的"是指被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基团或卤素取代。在本文中，"一个或多个"是指一至最高可能的取代数，即从替代一个氢到替代全部的氢。指定原子上的一个、两个或三个取代基是优选的。甚至更优选一个或两个或一个取代。特别优选对于取代芳基或杂芳基的一个取代。表述"任选被卤素取代的C1-4烷基"优选是指在C1-4烷基的任意原子上具有一个、两个或三个卤素取代基的C1-4烷基，更优选具有三个卤素取代基的甲基。特别优选CF3基团。
术语“盐”是指药学上可接受的和/或药学上不可接受的盐。药学上可接受的盐是指常规的酸加成盐和碱加成盐，其保留通式(I)的化合物的生物功效和特性并且可以与适合的无毒性有机酸或有机酸或有机碱或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述有机酸例如、但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如、但不限于乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、扑酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸等、碱加成盐的实例为衍生自铵-、钾-、钠-和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲基铵。这些盐通常表现出比用于其制备的化合物更有利的溶解特性，且由此更适用于制备例如液体制剂或乳剂。优选药学上不可接受的盐用于纯化和分离通式(I)的化合物，因此它们也落入本发明的范围。
术语“前药”是指本发明通式(I)的化合物的衍生物，其自身没有治疗作用，但包含这样的基团，在体内化学或代谢降解(生物转化)后变成“生物活性代谢物”，它们负责治疗作用。这类与本发明通式(I)的化合物、特别是适合于前药的那些相关分解基团为本领域已知的并且也适用于本发明的化合物(Rautio等人,Nat Rev Drug Discov2008,7:255-270)。
通式(I)的化合物可以以不同的几何异构体形式存在。此外，通式(I)的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，由此以立体异构体和非对映异构体形式存在。所有这些化合物例如顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和醇的对映体也落入本发明的范围。基本上纯的对映体包含至多5wt％、优选2wt％、最优选1wt％的相应相反的对映体。
可以通过用已知方法拆分外消旋混合物制备光学异构体，例如，通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体，适合的酸包括，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可以基于其物理和/或化学差异，通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分级结晶将非对映异构体混合物分离成单个的非对映异构体。随后，使旋光碱或酸从非对映异构体盐中释放。分离光学异构体的不同方法包括手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其任选地通过衍生使用，目的在于将对映体的分离最大化。适合的手性HPLC柱为Diacel柱，例如CHIRALPAK或CHIRALCEL柱，它们通常可以根据需要选择。如果适合，还可以使用通过衍生的酶分离。通式(I)旋光活性的化合物也可以使用旋光活性原料、采用手性合成而不使用外消旋反应条件制备。
通过文献中所述的VCD(震动性循环二色性光谱法)方法(Freedman等人,Chirality 2003,15(9):743-58；Stephens等人,Chirality 2008,20:643-663)和/或通过对由手性化合物合成的化合物的非对映异构体对的1H NMR光谱测定(Seco等人,J OrgChem 1999,64:4669-4675；Seco等人,Tetrahedron Asymmetry 2001,12:2915-2925；Latypov等人,J.Am.Chem.Soc.1998,120,4741-4751)确定手性化合物的绝对构型。
通式(I)的化合物可以以不同的多晶型形式存在。这本领域已知的，多态性为化合物以一种以上晶型结晶的能力。特定化合物的多晶型可以由相同的化学式或组成来定义且其化学结构不同，如同两种不同化学化合物的晶体结构。
通式(I)的化合物及其盐也可以作为溶剂化物或水合物存在，它们也属于本发明的范围。术语“溶剂化物”是指溶剂和溶质的非共价结合。术语“水合物”是指水和溶质的非价结合。
本发明还涉及药物组合物，其包含通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
本发明还涉及药物组合物的化学和药物制剂，其包含通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
本发明的药物组合物可以配制成各种药物制剂，例如、但不限于固体口服剂型，例如片剂(例如口含，舌下，泡腾，可咀嚼，口服分散)，胶囊，药丸，丸剂，口腔分散膜，颗粒剂，粉剂；液体制剂，例如溶液剂，乳剂，悬浮剂，糖浆剂，酏剂，滴剂；肠胃外剂型，例如静脉内注射液，肌内注射液，皮下注射液；其他形式的药物，例如滴眼剂，半固体眼用制剂，半固体皮肤制剂(例如软膏，霜剂，糊剂)，透皮治疗系统，栓剂，直肠胶囊，直肠溶液，乳剂和混悬剂等。
本发明的一个实施方案涉及儿科用药物组合物，例如但不限于溶液剂，糖浆剂，酏剂，混悬剂，用于制备混悬剂的粉剂，可分散或泡腾片剂，可咀嚼片剂，可口分散片剂，片剂或包衣片，口服起泡粉或颗粒，胶囊。
可以通过本身已知的方法制备本发明的药物组合物，例如常规的混合、溶解、乳化、混悬、微囊化、冻干、挤出和滚圆、成层、薄膜包衣、制粒、包囊、制锭或压制。
本发明的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的赋形剂(包括粘合剂)以常规方式配制，所述赋形剂促进活性物质掺入药学上可接受的药物形式中。适合的制剂取决于所选的施用方式。可以使用本领域众所周知的任何技术和赋形剂。
适用于制剂的赋形剂可以选自如下类别，例如、但不限于：片剂和胶囊填充剂、片剂和胶囊粘合剂、缓释药物释放剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、包衣衣料、表面活性剂、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂、缓冲剂、配合剂、湿润剂或润滑剂、用于调节渗透压的盐、冻干赋形剂、微囊化剂、软骨材料、渗透促进剂、增溶剂、溶剂、栓剂材料、助悬剂。适合的药用赋形剂可以为，例如：淀粉、微晶纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、明胶、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、纤维素衍生物、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇等。
本发明的另一个实施方案涉及使用可以改善活性物质的溶解性、溶出度、渗透性、吸收性或生物利用度的特殊粘合剂，例如但不限于亲水性聚合物，热熔挤出赋形剂，表面活性剂，缓冲剂，配合剂，乳化剂，冻干赋形剂，崩解剂，微囊化剂，渗透促进剂，增溶剂，共溶剂，助悬剂。
上述赋形剂和各种制备方法仅是代表性的实例。也可以使用本领域已知的其他材料和工艺技术。
术语“与V1a受体功能相关的疾病或病症”或“与V1a受体的中枢和/或外周调节、优选拮抗相关的疾病或病症”是指选自以下的疾病或病症：女性性器官的各种病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
女性性器官的各种病理病症包括，但不限于痛经(原发性和/或继发性)或性功能障碍。
长期血压控制病症包括，但不限于高血压和/或慢性心力衰竭。
因加压素分泌不当导致的病症包括糖尿病、肾衰竭、肾病综合征或肝硬化。
中枢神经系统障碍，其中该病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们同病多病，包括、但不限于孤独性谱群障碍(功能完善的孤独症、阿斯佩格综合征、未明确说明的普遍性发育障碍(PDD-NOS)、孤独性谱群障碍(ASD)及其多种症状形式：脆性X染色体综合征、帕-魏二氏综合征、Rett综合征、结节性硬化症)、强迫性障碍(OCD)、不同形式的唐氏综合征和创伤后应激障碍(PTSD)。
攻击性行为障碍和/或易怒包括、但不限于ASD、亨廷顿病或不同形式精神分裂症。
行为多动症包括、但不限于注意力缺陷伴多动障碍。
认知障碍包括、但不限于痴呆、轻度认知障碍、与精神分裂症相关的认知缺损或阿尔茨海默病。
其他神经精神障碍包括、但不限于精神分裂症和相关疾病。
在一个实施方案中，与V1a受体功能相关的疾病或病症或与中枢和/或外周调节作用、优选V1a受体拮抗作用相关的疾病或病症是指孤独性谱群障碍。
本发明涉及用于治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症的方法，包含对有治疗和/或预防需要的受试者、优选哺乳动物、更优选人施用治疗有效量的单独的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物或其与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂形式。
本发明涉及用于治疗患有疾病或病症的受试者、优选哺乳动物、更优选人的方法，所述疾病或病症选自女性性器官的各种病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍或这些疾病的组合。这种治疗方法包含对有这种治疗需求的受试者、优选哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。该治疗方法可以包括对有这种治疗需求的受试者、优选哺乳动物、更优选人施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
本发明涉及通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物在制备用于治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症的药剂中的用途。
术语“治疗”是指减轻特定病理病症，消除或减轻该状况的一种或多种症状，减缓或消除疾病状态的进展以及预防或延缓已经患有或被诊断出患有这种疾病的患者或受试者的病理病症复发。“预防”(或防止或延缓疾病的发生)典型地通过以与已给予发生疾病或病症的患者相同或相似的方式施用药物来进行。
术语“治疗有效量”是指与未接受此类用量的相应受试者相比，导致治疗、治愈、预防或改善疾病或病理病症或副作用的活性物质的量和减少疾病或病理病症的进展的活性物质用量。该术语还包括增强正常的生理功能的有效量。为了用于疗法，通式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物及其任意的药学上可接受的盐可以作为原料以治疗有效量施用。此外，可以将活性物质制成可利用的药物制剂形式。通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物的确切治疗有效量取决于多种因素，包括、但不限于待治疗的受试者(患者)的年龄和体重、需要治疗的疾病的确切类型及其严重性、药物产品的性质和施用途径。
术语“哺乳动物”是指“哺乳动物”类的任何成员，包括、但不限于人。
本发明还涉及药物组合物，其包含通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物，其适合于治疗与中枢和/或外周调节、优选拮抗V1a受体相关的疾病或病症。
本发明的化合物还可以与本发明化合物的一种或多种或与一种或多种另外的活性物质(例如精神抑制药，精神兴奋剂，抗高血压药，解痉药，抗癫痫药或其他活性剂)联合用于哺乳动物，包括、但不限于人，他们患有中枢和/或外周疾病，其中中枢和/或外周调节、优选拮抗作用V1a受体具有治疗有益性。
精神安定药包括、但不限于抗精神病药、抗焦虑药和镇静催眠药(sedatohipnotics)或麻醉品。
抗精神病药包括、但不限于和非典型抗精神病药，例如具有脂族侧链的酚噻嗪类(氯丙嗪、丙嗪、左美丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪(trifluproazine)、ciamemazine、氯丙沙嗪、protipendyl)、哌嗪衍生的酚噻嗪类(地西拉嗪、氟奋乃静、培拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、醋酸奋乃静、三氟拉嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、布他哌嗪、培拉嗪)、哌啶衍生的酚噻嗪类(哌氰嗪、硫利达嗪、美索达嗪、哌泊噻嗪)、硫杂蒽类(氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、氨砜噻吨、zuclopentixol)、丙基苯基酮衍生物(氟哌啶醇、triflupidol、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、替米哌隆、氟阿尼酮)、二苯丁基哌啶衍生物(氟司必林、五氟利多、匹莫齐特)、二吖庚因-、噁庚因-或噻庚因衍生物(氯氮平、奥氮平、氯噻平、喹硫平、洛沙平、azenapine)、吲哚衍生物(舍吲哚、齐拉西酮、lurazidone、吗茚酮、oxipertine)、苯甲酰胺衍生物(舒必利、sultropride、泰必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、奈莫必利、verasulpiride)或其他活性剂(利培酮、阿立哌唑、卡立哌嗪、brexpiprazole、甲氧氯普胺、莫沙帕明、伊潘立酮、帕利哌酮、阿莫沙平、amperoside、哌罗匹隆、卡匹帕明、氯卡帕明、丁苯那嗪、锂)。
抗焦虑药包括、但不限于苯二氮卓类(地西泮、氯diazepoxide、美达西泮、奥沙西泮、氯胺丁酯钾、劳拉西泮、阿地唑仑、溴西泮、氯巴占、凯他唑仑、普拉西泮、阿普唑仑、哈拉西泮、匹那西泮、卡马西泮、去甲西泮、氟地西泮、氯氟卓乙酯、依替唑仑、氯噻西泮、coxazolam、tophizopam)、二苯基甲烷衍生物(羟嗪、卡普托胺)、氨甲酸酯类(甲丙氨酯、emilcamate、美布氨酯)、二苯并双环辛二烯衍生物(苯醌)、azaspirode-diones(丁螺环酮)、其他活性剂(mefenoxalone、吉多卡尔、依替福嗪、fabomotizole、trimethosine)、通过增加GABAA-介导的抑制起作用的衍生物或对5-羟色胺受体起作用的化合物和其他GABA类药(例如GABAAα5NAMs，例如basmisanil，GABAAα5PAMs，例如RG7816)。
镇静催眠药或麻醉品包括、但不限于巴比妥酸盐类(戊巴比妥、异戊巴比妥、丁巴比妥、巴比妥、阿普比妥、司可巴比妥、他布比妥、乙烯比妥、戊烯比妥、环己巴比妥、庚巴比妥、reposal、methohexitol、海索比妥、硫喷妥钠、依沙比妥、allobarbitol、proxibarbital)、醛类(水合氯醛、氯醛己醇、n-乙酰甘氨酰胺-水合氯醛、氯醛比林、副醛)、苯二氮卓类(氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、三唑仑、氯甲西泮、替马西泮、咪达唑仑、溴替唑仑、夸西泮、氯普唑仑、度氟西泮、西诺西泮)、哌啶二酮衍生物(格鲁米特、甲乙哌酮、吡乙二酮)、cyclopyrrolone苯并二吖庚因衍生物(佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆)、褪黑激素受体激动剂(褪黑激素、雷美替安)或其他催眠药和镇静药(甲喹酮、氯美噻唑、溴异戊酰、卡溴脲、东莨菪碱、丙酰马嗪、三氯福司、乙氯维诺、Valerianae Radix、己丙氨酯、溴化物、丙戊酰脲、戊诺酰胺、甲戊炔醇、尼普拉嗪、右美托咪啶)。
精神兴奋剂包括、但不限于精神兴奋药或抗抑郁药。
精神刺激剂包括、但不限于中枢起作用的拟交感神经药(苯丙胺、右旋安非他命、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、匹莫林、芬坎法明、莫达非尼、phenozolone、阿托西汀、phenetilline、右哌甲酯、lysdexamfetamine)、促智药或其他精神兴奋药(咖啡因、丙戊茶碱、甲氯芬酯、吡哆硫辛、吡拉西坦、地阿诺、非哌西特、citocoline、奥拉西坦、吡舒达诺、利诺吡啶、尼唑苯酮、茴拉西坦、乙酰肉碱、艾地苯醌、普罗林坦、哌苯甲醇、普拉西坦、阿屈非尼、长春西丁、他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、ipidachrine、美金刚、mebicar、phenibut)。
抗抑郁药包括、但不限于非选择性单胺再摄取抑制剂(地昔帕明、丙咪嗪、氧化丙咪嗪、氯米帕明、奥匹哌醇、曲米帕明、洛非帕明、dibenzepine、阿米替林、去甲替林、普罗替林、多塞平、伊普吲哚、四甲蒽丙胺、布替林、多苏列平、阿莫沙平、二甲他林、amineptin、马普替林、奎纽帕明)、5-羟色胺调节剂和刺激剂(维拉佐酮、vortioxetine)、选择性血清素再摄取抑制剂(齐美利定、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮、西酞普兰、依他普仑)、非选择性酰肼衍生的单胺氧化酶抑制剂(异唑肼、尼亚拉胺、苯乙肼、反苯环丙铵、异丙烟肼、iprocloside)、非酰肼单胺氧化酶抑制剂(吗氯贝胺、托洛沙酮)或其他活性剂(羟色氨酸、色氨酸、米安色林、诺米芬辛、曲唑酮、奈法唑酮、米那普令、二苯美伦、维洛沙秦、奥沙氟生、米氮平、美地沙明、噻奈普汀、匹伐加宾、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、pyrazidol、度洛西汀、阿戈美拉汀、去甲文拉法辛、安非他酮、吉哌隆、Hyperici草药提取物)。
抗高血压药包括、但不限于β受体阻滞剂、噻嗪利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧缩素受体拮抗剂(氯沙坦)、萝芙木生物碱类(瑞西那明、利血平、地舍平、美索舍平、比他舍平)、甲基多巴、咪唑啉受体激动剂(可乐定、胍法辛、托洛尼定、莫索尼定、利美尼定)、神经节阻断抗肾上腺素能药(锍衍生物阿方纳特、仲胺和叔胺美卡拉明)、我周起作用的抗肾上腺素能药、α-肾上腺素受体阻滞药(哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔)、胍衍生物(倍他尼定、胍乙啶、胍生、异喹胍、胍氯酚、胍那佐定、胍诺沙苄)、对小东门平滑肌起作用的活性剂、噻嗪衍生物二氮嗪、肼基酞嗪衍生物(双肼屈嗪、肼屈嗪、恩屈嗪、卡屈嗪)、嘧啶衍生物米诺地尔、硝普盐衍生物硝普钠、胍衍生物吡那地尔、藜芦属(veratrum)非萝芙木生物碱、酪氨酸羟化酶抑制性甲基酪氨酸、MAO抑制剂帕吉林、5-羟色胺拮抗剂酮色林或其他抗高血压药(波生坦、ampbrisentan、西他生坦、马昔腾坦、利奥西呱)和这些物质与利尿药的组合。
解痉剂或镇痉药包括、但不限于外周肌肉松弛药、箭毒生物碱、胆碱衍生物、其他季铵肌肉松弛药(泮库溴铵、加拉明、维库溴铵、阿曲库铵、hexafluronium、哌库溴铵、多库氯铵、法扎溴铵、罗库溴铵、氯化米哇库铵、顺阿曲库铵、肉毒毒素)、中枢神经系统肌肉松弛药、氨基甲酸酯类(苯丙氨酯、卡立普多、美索巴莫、司替氨酯、非巴氨酯)、噁唑-、噻嗪-和三嗪衍生物(氯美扎酮、氯唑沙宗)、与抗阻胺药相关的醚类(奥芬那君、愈创甘油醚)和其他组织胺类药(例如组胺H3受体拮抗剂/反激动剂，例如ciproxifan、噻普酰胺、替洛利生、clobenpropit、ABT-239、可内新、A-349,821、倍他司汀)、其他中枢起作用的活性剂(巴氯芬、arbaclofen、替扎尼定、普立地诺、托哌酮、硫秋水仙苷、美芬新、tertazepam、环苯扎林、非尼拉朵)、直接起作用的肌肉松弛药丹曲林及其衍生物、通过增加GABAA介导的抑制或减少Na+传导起作用的化合物(苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、VPA)、γ-氨基丁酸衍生物(氨己烯酸、加巴喷丁)、其他GABA类药(例如GABABPAMs，例如ADX71441)、带有叔氨基的酯(羟苄利明、卡米罗芬、美贝维林、曲美布汀、罗西维林、双环维林、双己维林、双苯美林、哌立度酯)、季铵化合物(benzilone、葡萄糖吡喀、奥芬铵、戊噻酚铵酯、丙胺太林、奥替溴铵、乙胺太林、三乙己苯胺、异丙胺、己环铵、泊尔定、甲哌佐酯、bevonium、哌苯偶酯、二苯马尼、emetoniumiodide、替莫碘胺、吡芬溴铵、噻哌溴铵和fenpiverinium)、带有叔胺的酰胺类(astra 1397、nicofetamide、替罗拉胺)、罂粟碱及其衍生物(屈他维林、莫沙维林、依沙维林)、对5-羟色胺受体起作用的活性剂(阿洛司琼、替加色罗、cilansteron、普卢卡必利)、功能性胃肠病的其他活性剂(芬哌丙烷、地索普明、氯苄沙明、匹维溴铵、非诺维林、依丹帕明、普罗沙唑、阿尔维林、曲匹布通、异美汀、卡罗维林、间苯三酚、聚硅酮类、三甲基二苯基丙基胺)、琥珀酰亚胺衍生物(乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺)或颠茄生物碱类及其衍生物(阿托品、莨菪碱、丁基莨菪胺、甲基阿托品、甲基东莨菪碱、fentonium、西托溴铵)。
抗癫痫药包括、但不限于巴比妥酸盐类及其衍生物(甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、巴比克隆、美沙比妥)、乙内酰脲类衍生物(ethotion、苯妥英、氨基(二苯基乙内酰脲)戊酸、美芬妥英、磷苯妥英)、噁唑烷衍生物(甲乙双酮、三甲双酮、ethadion)、琥珀酰亚胺衍生物(乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺)、苯二氮杂卓衍生物氯硝西泮、甲酰胺衍生物(卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺)、脂肪酸衍生物(丙戊酸、丙戊酰胺、氨基丁酸、氨己烯酸、普洛加胺、噻加宾)和其他抗癫痫药(舒噻美、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非尔氨酯、托吡酯、加巴喷丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉考沙胺、卡立氨酯、瑞替加滨、布立西坦、贝克拉胺)。
其他活性剂包括、但不限于药物产品(益生菌，助消化剂/消化剂，草药提取物)，维生素(水溶性和脂溶性，例如、但不限于维生素A、D3、E、K、B1、B5、B6、B12、C或其衍生物)和营养补充剂(辅酶，例如Q10，类黄酮，例如白藜芦醇，卵磷脂，不饱和脂肪酸，包括脂肪酸ω-3和ω-6)。
本发明的化合物也可以与磷酸二酯酶5同工酶抑制剂(PDE5)、一氧化氮供体、环加氧酶抑制剂、其他V1a受体拮抗剂(例如balovaptan)或L-精氨酸组合使用，以治疗和/或预防疾病或与V1a受体功能相关的疾病。
所述联合组合物可以在单一剂型中或分别包含本发明的化合物和另一种活性物质。该联合组合物可以同时、分开或依次施用。
适合的剂型包括口服，直肠，粘膜，经皮或肠道施用；胃肠外施用包括肌内，皮下，静脉内，髓内注射，以及关节内，鞘内，直接心室内，腹膜内，鼻内或眼内注射和滴眼液。
或者，所述化合物可以局部地而非全身性地施用，例如，通过将化合物直接注射到肾脏或心脏中来实现，通常以缓释制剂的形式。另外，该药物可以在靶向载体系统中施用，例如，以组织特异性抗体包封的脂质体的形式。脂质体将活性物质选择性地转移至靶器官，该靶器官将其吸收。
药物组合物可以以各种方式和药物形式施用。本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的赋形剂组合以单剂量或多剂量施用。为达到适当的治疗效果所需的剂量可能相差很大，并且必须始终根据疾病的阶段、待治疗的患者的状况和体重以及对活性物质的敏感性、治疗方案的方式和每日治疗次数的不同而适应个体需求。
为了简单施用，优选地，药物组合物由剂量单位组成，该剂量单位包含待施用的药物一次、或者其倍数或一半、三分之一、四分之一的少量。这样的剂量单位是例如可以具有一半或四分之一凹槽的片剂，以有利于将片剂减半或四分之一以测量所需的药物量。
包含本发明活性物质的药物组合物通常每剂量单位含有0.01-500mg活性物质。当然，每种制剂中活性物质的量也能够向上或向下超过上述极限。
通式(I)的化合物的另外优选的基团为这样的基团，其中以下所述的环A、环B、X、Y、Z、R1-R21、Cy1-Cy3和m的每个实施方案中的那些任选组合。如下定义的环A、环B、X、Y、Z、R1-R21、Cy1-Cy3或m的优选、更优选或最优选实施方案的任何组合也是优选、更优选和最优选的式(I)的化合物基团。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为4至6-元饱和碳环。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为环丁基或环己基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为环己基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环基，其中环A通过环氮连接至Y。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环基，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为氮杂环丁烷基、1,3-二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂庚环基、1,3-或1,4-二氮杂庚环基，其中环A通过环氮连接至Y。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为氮杂环丁烷基、1,3-二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂庚环基、1,3-或1,4-二氮杂庚环基，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环A为氮杂环丁烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基，其中环A通过环氮连接至Y连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的芳基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的苯基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的杂环基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或氮杂双环[2.2.2]辛基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-2-酮、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基或1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的单一6-或5-元单杂芳基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为任选取代的吡啶基、嘧啶基或异噁唑基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基-异噁唑-3-基。
在本发明的某些最优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的环B为吡啶-2-基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-O-，条件是存在环B。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-C(O)-，条件是存在环B。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-CH2-，条件是存在环B。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-NH-，条件是存在环B。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-C1-4烷基-N(R18)-，条件是存在环B。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为单键，条件是存在环B。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，条件是环B不存在。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是环B不存在。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为C1-3烷基，条件是环B不存在。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为甲基、乙基或丙基，条件是环B不存在。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为C1-3烷氧基，条件是环B不存在。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为甲氧基或乙氧基，条件是环B不存在。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的Y为CF3基团，条件是环B不存在。
在本发明的某些实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的一个基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自二甲胺、C(O)OC1-4烷基和CF3基团的一个基团。
在本发明的某些实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的两个基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3基团和氟的两个基团。
在本发明的某些更优选的实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、CF3基团和氟的两个基团。
在本发明的某些甚至更优选的实施方案中，如果环B不存在，则通式(I)的化合物中的Y是指选自甲基、乙基、丙基、甲氧基和乙氧基的两个基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环丁基或环己基，Y是指选自-N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、CF3和卤素的一个基团，且环B不存在。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环丁基或环己基，Y是指选自任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的两个基团，且环B不存在。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环丁基或环己基，Y为-O-或价键，且环B为任选取代的苯基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基异噁唑-3-基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环己基，Y为-O-，且环B为吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基异噁唑-3-基。
在本发明的某些最优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环己基，Y为-O-，且环B为吡啶-2-基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为氮杂环丁烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基，其中环A通过环氮连接至Y或连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环，Y为-O-或价键，且环B为任选取代的苯基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基或5-甲基异噁唑-3-基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基，其中环A通过环氮连接至Y或连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环，Y为-O-或价键，且环B为吡啶-2-基或吡啶-3-基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，环A为环丁基、环己基或吡咯烷基，Y为-C(O)-和环B为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪基或吡啶-3-基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]、在3-位上被C1-4烷基取代的1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮-8-基或在2-位上被C1-4烷基、芳基和杂芳基取代的2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮-8-基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]、(5S,8S)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮-8-基、(5R,8R)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮-8-基、(5R,8R)--2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮或(5S,8S)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为氢。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为卤素。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为氯、溴或氟。
在本发明的某些更优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为氯。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物中的R1为C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为甲基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为C1-4烷氧基。
在本发明的某些优选的实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为CF3。
在本发明的某些实施方案中，通式(I)的化合物中的R1为CN。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢或C1-4烷基，R3为NR4R5、OR6基团或卤素。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为C1-4烷基，R3为NR4R5、OR6基团或卤素。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5、OR6基团或卤素。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5或OR6基团，且5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核中的5位上的碳的绝对构型为(R)。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5或OR6基团，且5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核中的5位上的碳的绝对构型为(S)。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5或OR6基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢或C1-4烷基、R3为NR4R5基团，其中R4和R5为氢。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢R5为异丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4和R5为C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4和R5独立地为甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4和R5为甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为OH-取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为羟基甲基或羟基乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为卤代C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为三氟-取代的C1-2烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为甲基-环丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为4-氟苯基-取代的甲基或乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为被NR8R9基团取代的C1-4烷基，其中R8和R9独立地为氢、C1-4烷基或C(O)OR21基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为被NR8R9基团取代的C1-4烷基，其中R8为氢，R9为C(O)OR21基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为被NR8R9基团取代的C1-4烷基，其中R8和R9独立地为氢或C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为氨基甲基或-乙基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为二甲基氨基-甲基或-乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为Cy1。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为环丁基、环戊基、环己基、4,4-二氟-环己基、氧杂环丁烷-2-基或四氢吡喃基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为吡啶-2-基、嘧啶-2-基或哌嗪-2-基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为被OH、CN或三氟取代的甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为被NR11R12基团取代的甲基或乙基，其中R11和R12独立地为氢或甲基或R11和R12与其所连接的N一起形成吗啉-4-基或4-甲基-哌嗪-1-基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为氨基甲基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为二甲基氨基甲基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为苯基和/或NH2-取代的甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为叔丁氧基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为乙烯基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为Cy3基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为4-氟苯基、环丙基、环丁基、二卤代-环丁基或环己基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃-4基、4-甲基-哌啶基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢，R5为C(O)R7基团，其中R7为二甲基氨基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢或甲基，R5为-S(O2)R10，其中R10为甲基、OH、NH2、NH-叔丁基或二甲基氨基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为氢或C1-4烷基，R5为C2-4炔基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4为甲基，R5为炔丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5基团，其中R4和R5与其所连接的N一起形成4-至7-元杂环，其任选地包含一个或多个选自O、S或N的杂原子。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5，其中R4和R5与其所连接的N一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷或硫吗啉-1,1-氧化物。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为氢。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些更优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为被OH-或卤素取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为氯-或氟-取代的甲基或乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为环丙基-甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为甲氧基-乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为被C1-4烷基-S(O)2基团取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为甲基磺酰基-乙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为被NR11R12基团取代的甲基或乙基，其中R11和R12独立地为氢或甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为被NR11R12取代的甲基或乙基，其中R11和R12与其所连接的N一起形成吗啉-4-基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为二甲基氨基-乙基-基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为甲基、乙基或叔丁基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为被CN取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为氰基甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为被NR19R20基团取代的C1-4烷基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为二甲基氨基-甲基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为Cy3基团。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为二卤素-取代的环烷基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为NR16R17，其中R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C(O)R13，其中R13为NR16R17，其中R16和R17与其所连接的N一起形成哌啶或吡咯烷。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为Si(CH3)2-叔丁基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为C2-4炔基。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为OR6基团，其中R6为炔丙基。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为C1-4烷基，R3为NR4R5或OR6基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为C1-4烷基，R3为OR6基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2和R3之一为甲基或异丙基，另一个为OR6，其中R6为氢。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，且R3为卤素。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为氢，且R3为氟。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2为C1-4烷基和R3为卤素。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-，且m＝2、3或4。
在本发明的某些更优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-，且m＝2。
在本发明的某些优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2和R3共同地表示氧代基团。
在本发明的某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，R2和R3共同地表示＝N-OH基团。
尽管结合某些实施方案、某些优选的、更优选的或最优选的实施方案描述了本发明，但并不预期将其限于举出的具体形式，而相反，预期覆盖这类替代选择、改变和等效方案，因为它们包括在由本发明声明所定义的本发明精神和范围内。涉及本发明化合物的可选权利要求的实例可以包括：
(1)如上所述的或任意其他实施方案中的通式(I)的化合物。
(2)如(1)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、CF3或CN基团。
(3)如(1)-(2)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中
环A为3-至6-元饱和碳环或包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环；
环B为任选取代的5-或6-元单-杂芳基、6-至10-元芳族碳环或4-至7-元饱和单环、双环、稠合和/或桥连杂环，其包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
或B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]；或
Figure BDA0002539380430000381
基团；或
Figure BDA0002539380430000382
基团；或
Figure BDA0002539380430000383
基团；
X为异丙基；
Z为甲基。
(4)如(1)-(3)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中环B为任选取代的6-元单-杂芳基、苯基或5-至6-元饱和、单环杂环，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。
(5)如(1)-(4)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中Y为-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-C1-4烷基-N(R18)-或单键，条件是存在环B，且R18为氢或甲基。
(6)如(1)-(5)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中环A为4-至6-元饱和碳环基或包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其通过环氮连接至Y或连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
(7)如(1)-(6)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中环A为环己基，Y为-O-，环B为吡啶-2-基和R1为氯。
(8)如(1)-(6)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中环A为哌啶、哌嗪或吡咯烷，Y为-O-、-C(O)-、-CH2-或单键，环B为吡啶、哌啶、四氢呋喃或四氢吡喃，且R1为氯。
(9)如(1)-(3)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中Y为-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，且环B不存在。
(10)如(9)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中环A为4-至6-元饱和碳环基团。
(11)如(10)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中Y为选自-N(C1-4烷基)2,C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的一个基团。
(12)如(10)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中Y为选自任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的两个基团。
(13)如(1)-(12)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R2为氢或C1-4烷基，且R3为NR4R5基团。
(14)如(13)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R2为氢。
(15)如(14)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4和R5独立地为氢；C(O)R7；任选被OH卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基。
(16)如(15)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4和R5为氢。
(17)如(15)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4为氢、R5为C1-4烷基。
(18)如(15)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4和R5为C1-4烷基。
(19)如(15)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4为氢、R5为C(O)R7基团。
(20)如(14)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4为氢、R5为Cy1。
(21)如(14)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4为氢或C1-4烷基，R5为S(O2)R10基团。
(22)如(14)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R4和R5与其所连接的N一起形成4-至7-元杂环，其任选地包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子。
(23)如(1)-(12)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R2为氢或C1-4烷基；R3为OR6基团。
(24)如(23)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R2为氢。
(25)如(24)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R6为氢。
(26)如(24)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R6为C1-4烷基。
(27)如(24)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R6为C(O)R13基团。
(28)如(13)-(27)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的5位上的碳的绝对构型为(R)。
(29)如(13)-(27)任一项中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的5位上的碳的绝对构型为(S)。
(30)如任一项中所述的化合物(1)-(12)或任意另外的实施方案，其中R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-、氧代或＝N-OH基团，m为2、3、4或5。
(31)如(30)中所述的化合物或任意另外的实施方案，其中R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-基团，且m为2。
例如，本发明通式(I)的优选组化合物为如下化合物和/或其盐和/或溶剂化物和/或水合物和/或多晶型物和/或生物活性代谢物和/或前药：
1.[8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯，
2. 8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
3.N-[8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]乙酰胺，
4.N-(8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)-2-甲基丙酰胺，
5.{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
6. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
7.(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8.(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
9.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
10.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
11.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
12.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
13.(2S)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺，
14.(2R)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺，
15.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基乙酰胺，
16. 3-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1,1-二甲基脲，
17.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
18.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺，
19.N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺，
20.N'-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基磺酰胺，
21. 8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
22. 8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
23. 8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
24. 8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
25.(5S)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
26.(5R)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
27. 8-氯-N-环丁基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
28. 8-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
29. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
30. 8-氯-N-(4,4-二氟环己基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
31. 8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐，
32. 8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
33.{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
34. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐，
35.N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
36.N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
37. 8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
38. 8-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
39. 8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
40. 8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
41. 8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
42. 8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
43. 8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
44. 8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
45. 8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
46. 8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
47. 1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8'-(三氟甲基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
48. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
49. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
50. 5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
51. 5-(环丙基甲氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
52. 5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
53. 8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
54. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
55. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
56.(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
57.(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
58. 8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
59. 5-(环丙基甲氧基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
60. 2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)-N,N-二甲基乙胺，
61. 8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
62. 8'-溴-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
63. 1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
64. 8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
65. 8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
66. 1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
67.(5S)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
68.(5S)-N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
69. 8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
70.[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](吡咯烷-1-基)甲酮，
71. 8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
72. 8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
73.(顺式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮，
74. 8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
75.(反式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮，
76.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺，
77.(5S)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
78.(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
79. 8'-氯-1'-[1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
80.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4-氟苯甲酰胺，
81. 8'-溴-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
82. 5-(丙-2-基氨基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-8-甲腈三氟乙酸盐，
83.(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
84. 1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
85.[反式-4-(8'-溴-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮，
86.反式-4-(8-溴-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己烷甲酸甲酯，
87. 8-溴-1-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
88. 8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
89. 1'-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
90. 8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
91. 8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
92.[反式-4-(8-溴-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮，
93. 8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
94. 1'-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
95.[1-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯，
96. 8'-氟-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
97.(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
98.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}丙-2-烯酰胺，
99.(5R)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
100.(5R)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
101.(5R)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
102. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
103.(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
104.(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
105. 8-氯-5-(丙-2-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
106. 8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁庚因-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
107. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
108.[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](吗啉-4-基)甲酮
109. 5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
110. 8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
111. 8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
112.{8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
113. 8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
114. 8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
115.(5r,8r)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
116.(5r,8r)-8-(8-氯-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
117.(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
118.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
119.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺，
120.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺，
121.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺，
122.(5S)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
123.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
124.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺，
125.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺，
126.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺，
127.(5S)-8-氯-5-(哌啶-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
128.(5S)-N-(丁-2-基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
129.(5s,8s)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
130. 8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
131. 8-氯-5-乙氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
132.(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
133.(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
134. 8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
135. 8-氯-N-(丙-2-基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
136. 2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)乙醇，
137.(5S)-8-氯-N,N-二乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
138. 8-氯-N-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
139.{8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
140. 4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
141.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-D-缬氨酰胺，
142.{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
143.{8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
144. 1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
145. 8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
146. 8-氟-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
147. 8-氟-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
148.N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
149. 8'-氟-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
150.N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
151.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
152.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丁酰胺，
153.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺，
154.(5S)-8-氯-N-环戊基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
155. 8'-氯-1'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
156. 8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
157. 8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
158.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丁酰胺，
159.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
160.(5S)-8-氯-N-乙基-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
161.(5S)-8-氯-N-(2-甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
162. 8'-氯-1'-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]盐酸盐，
163. 8-氯-N,N-二甲基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
164. 8'-氯-1'-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
165.(5S)-8-氯-N-(2,2-二甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
166.[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
167.(5R)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
168.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
169.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
170. 8-氯-5-甲氧基-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
171. 8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
172. 8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
173. 8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
174.(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
175. 8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
176.(5R)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
177.(5S)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
178. 8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
179.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺，
180.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
181. 8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
182. 8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
183. 8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
184. 8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
185. 8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
186.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-氰基乙酰胺，
187.[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)吡咯烷-1-基](吡啶-3-基)甲酮，
188. 8'-氯-1'-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
189.[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)吡咯烷-1-基](吡啶-2-基)甲酮，
190.反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N,N-二甲基环己胺，
191. 8-氯-5-甲氧基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
192. 8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
193.N-[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基]吡啶-2-胺
194.N'-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基乙-1,2-二胺，
195. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基乙酸酯，
196. 2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙醇，
197. 8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
198. 8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
199.(5S)-8-氯-N-(环丙基甲基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
200.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺，
201.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，
202. 8-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
203. 8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
204. 8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
205. 8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
206. 8-氯-5-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
207. 8-氯-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
208. 8-氯-N-羟基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-亚胺，
209.(5S)-8-氯-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
210.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺，
211. 8-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
212. 4,4-二氟环己烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
213. 3,3-二氟环丁烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
214.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺，
215. 8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基氰基乙酸酯，
216.N,N-二甲基甘氨酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
217.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，
218. 1-[顺式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮，
219. 1-[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮，
220.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺，
221.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺，
222. 8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
223. 8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
224.(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
225.N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
226.N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
227.反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)环己胺，
228.[2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，
229. 8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
230.反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基环己胺，
231. 8'-氯-1'-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
232. 8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
233. 8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
234. 8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
235. 8'-氯-1'-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
236. 8'-氯-1'-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
237. 8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
238. 8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
239. 8'-氯-1'-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
240. 8'-氯-1'-(顺式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
241. 8'-氯-1'-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
242. 8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
243. 8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
244. 8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
245. 8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
246. 8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
247. 8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
248. 8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
249. 8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
250. 8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
251. 8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
252. 8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，和
253. 8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因。
本发明还涉及式(I)的化合物的合成。因此，本发明通式(I)的化合物可以通过下列方法之一制备：
只要在式(I)的化合物中，R2为氢，R3为-NHBoc或-OSi(CH3)2-叔丁基，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y，通式(I)的化合物通过下列步骤制备：使通式(II)的化合物
Figure BDA0002539380430000611
-其中环B和Y如上述对通式(I)的化合物所定义，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–与式III的化合物反应，
Figure BDA0002539380430000612
-其中R1如上述对通式(I)所定义，R2为氢，R3为-NHBoc或-OSi(CH3)2-叔丁基–或通式(IV)的化合物
Figure BDA0002539380430000613
-其中R1如上述对式(I)的化合物所定义，R2为氢，R3为-NHBoc或-OSi(CH3)2-叔丁基。
该方法的详细描述如方案1中所示:
Figure BDA0002539380430000614
方案1
在方案1的步骤a)中，使通式(II)的酰肼与通式(III)的苯并吖庚因-硫酮或通式(IV)的甲硫基-苯并吖庚因衍生物反应。该反应优选在适合的溶剂中在溶剂的沸点进行，其中反应时间需要4-150小时。适合的溶剂包括二甲苯、正丁醇、1,4-二噁烷。
例如，优选的实施方案如下：
i)(II)和(III)在二甲苯中在140℃反应20-150小时，或
ii)(II)和(III)在正丁醇中在110℃反应20-50小时，或
iii)(II)和(III)在1,4-二噁烷中在110℃反应4-20小时，或
iv)(II)和(IV)在二甲苯中在140℃在催化氯化氢存在下反应4-20小时，或
v)(II)和(IV)在二甲苯中在110℃在催化氯化氢存在下反应4-20小时。
通式(II)的酰肼的合成可以按照不同方式进行(方案2):
Figure BDA0002539380430000621
方案2
在方案2的步骤a)中，使通式(V)的羧酸酯与肼水合物在适合的醇中在溶剂的沸点下反应，得到通式(II)的酰肼，在步骤c)中，使通式(VI)的羧酸与咔唑酸叔丁酯反应，用酸除去得到的通式(VII)的被保护的甲酰肼衍生物的保护基(步骤d))。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)甲醇或乙醇，肼水合物，回流温度，4-50小时；
步骤b)甲醇，亚硫酰氯，0-25℃,4-24小时；
步骤c)咔唑酸叔丁酯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时；
步骤d)于乙酸乙酯中的氯化氢，室温，4-20小时。
通式(V)的羧酸酯和通式(VI)的羧酸为商购的或可以根据实施例中所述的方法制备。
只要在通式(I)的化合物中，R1如上述对通式(I)所定义，R2为氢，R3为-NHBoc，通式(III)的苯并吖庚因-硫酮衍生物和通式(IV)的甲硫基苯并吖庚因衍生物可以根据下列方法制备：
通式(XIII)的关键中间体苯并吖庚因衍生物可以根据下列方法A(方案3)和方法B(方案4)制备:
方法A:
Figure BDA0002539380430000631
方案3
在方案3的步骤a)中，通式(VIII)的氨基酸衍生物(为商购的或可以根据实施例中所述的方法制备-其中R1如上述对通式(I)所定义)的氨基被叔丁氧基羰基保护基保护，然后由此得到被保护的氨基酸衍生物(IX)-其中R1如上述对通式(I)所定义–Arndt-Eistert反应(Arndt,F.,Eistert,B.Chem Ber 1935,68(1):200-208)按照两步进行：首先，使原位由通式(IX)的化合物制备的酰氯与重氮甲烷反应(步骤b)和c))，得到通式(X)的重氮基化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义–在步骤d)中，在银盐存在下将其转化成通式(XI)的氨基酸衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。还原后者的硝基(步骤e))，得到通式(XII)的胺-其中R1如上述对通式(I)所定义-，用能够形成酰胺键的试剂闭环(步骤f))，得到通式(XIII)的苯并吖庚因衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二碳酸二-叔丁酯，1,4-二噁烷，氢氧化钠水溶液，室温，4-20小时；
步骤b)氯甲酸异丁酯，三乙胺，乙醚，-30℃，15-45分钟；
步骤c)重氮甲烷的乙醚溶液，-30℃-0℃,1-3小时；
步骤d)苯甲酸银，1,4-二噁烷，水，室温，4-20小时；
步骤e)i)硼氢化钠，甲醇，氯化镍，室温，4-20小时，或
ii)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲苯，室温，4-20小时；
步骤f)N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时。
方法B:
Figure BDA0002539380430000641
方案4
在方案4的步骤a)中，使通式(XIV)的苯乙酸衍生物(其为商购的或可以根据实施例中所述的方法制备)-其中R1如上述对通式(I)所定义–与Meldrum酸反应，得到通式(XV)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义–使其与适合的醇反应(步骤b))，得到通式(XVI)的酮基酯衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–通过添加乙酸铵将后者转化成通式(XVII)的化合物(步骤c))–其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–将其在步骤d)中还原，获得得到的通式(XVIII)的氨基化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–其中用叔丁氧基羰基保护氨基(步骤e))，得到通式(XIX)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基。在步骤f)中还原后者的硝基，且在适合的碱存在下使由此得到的通式(XX)的化合物闭环-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基(步骤g))，得到式(XIII)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
式(XIII)的化合物也可以通过水解通式(XIX)的化合物制备-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–在适合的碱存在下(步骤h))，将得到的通式(XI)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义–通过方法A中所述的步骤转化成通式(XIII)的化合物，方法B的(步骤i)与方法A的步骤e)相同，方法B的步骤j)与方法A)的步骤f)相同。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)Meldrum酸，乙腈,N,N-二异丙基乙胺，新戊酰氯，4-二甲基氨基吡啶，20-50℃，4-6小时；
步骤b)甲醇，甲苯，110-120℃,1-6小时；
步骤c)乙酸铵，甲醇，室温，20-75小时，或60℃5-20小时；
步骤d)三乙酰氧硼氢化钠，乙酸，室温，2-48小时；
步骤e)碳酸氢钠，甲醇，二碳酸二叔丁酯，5-25℃；1-20小时；
步骤f)i)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲苯，室温，4-20小时，或
ii)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲醇，室温，4-20小时；
步骤g)i)甲醇，甲醇钠，室温，2-20小时，或
ii)四氢呋喃，叔丁醇钾，0-25℃，2-20小时；
步骤h)氢氧化锂，甲醇，水，四氢呋喃，室温，4-20小时。
通式(III)的苯并吖庚因-硫酮衍生物和通式(IV)的甲硫基苯并吖庚因衍生物通过下列步骤制备(方案5)：使通过方法A或B得到的通式(XIII)的化合物
Figure BDA0002539380430000651
方案5
-其中R1如上述对通式(I)所定义–与Lawesson试剂反应(步骤a))，然后使由此得到的通式(III-a)的苯并吖庚因-硫酮-其中R1如上述对通式(I)所定义-甲基化步骤b))，得到通式(IV-a)的甲硫基-苯并吖庚因衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)i)Lawesson试剂，吡啶，90-120℃，4-20小时，或
ii)Lawesson试剂，四氢呋喃，室温，4-20小时；
步骤b)碘甲烷，碳酸钾，丙酮，室温，4-24小时。
通过使通式(III-a)的化合物或通式(IV-a)的化合物与通式(II)的化合物反应制备通式(I-b)的化合物(方案6)
Figure BDA0002539380430000661
方案6
-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义,环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y。
例如，方案6的步骤a)的优选实施方案如下：
i)(II)和(III-a)在二甲苯中在140℃反应20-150小时，或
ii)(II)和(III-a)在正丁醇中在110℃反应20-50小时，或
iii)(II)和(III-a)在1,4-二噁烷中在110℃反应4-20小时，或
iv)(II)和(IV-a)在二甲苯中在催化氯化氢存在下在140℃反应4-20小时，或
v)(II)和(IV-a)在1,4-二噁烷中在催化氯化氢存在下在110℃反应4-20小时。
如果期望，还可以通过已知方法将由此得到的通式(I-b)的化合物转化成通式(I)的另一种化合物，其中引入新的取代基和/或修饰，除去存在的取代基和/或成盐和/或从盐中释放碱和/或由外消旋混合物制备对映体。以方案7中详细示例：
Figure BDA0002539380430000671
方案7
可以在适合的酸性介质中除去通式(I-b)的化合物的保护基(步骤a))，由此得到的通式(I-c)的化合物-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–可以被磺酰化或酰化(步骤b))，且通式(I-d)的化合物-其中R为C(O)R7或S(O2)R10如通式(I)中R4或R5的含义所定义-可以任选地被烷基化(步骤c))，因此，得到通式(I-e)的化合物。通式(I-b)的化合物烷基化后(步骤d))，随即脱保护(步骤g))，得到通式(I-g)的单-烷基衍生物，可以进一步用烷基化(步骤h))使其转化成通式(I-h)的二-烷基衍生物。两个烷基可以不同和/或相同。通式(I-g)的单烷基或Cy1衍生物可以通过还原氨基化(步骤e))由通式(I-c)的胺衍生物制备。通式(I-h)的二烷基衍生物还可以通过还原氨基化(步骤f))由通式(I-c)的胺衍生物制备，条件是两个烷基相同。通式(I-w)的化合物–其中R4和R5与其所连接的N一起形成杂环–也可以采用适合的二卤代化合物在碱存在下得自通式(I-c)的化合物(步骤k))。可以通过手性HPLC制备纯对映体或从通式(I-c)的化合物中拆分，还可以由它们制备酰基/或烷基衍生物。当通式(I-c)的化合物为纯对映体时，制备通式(I-b)的手性化合物，得到另外的手性单烷基衍生物，在通式(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)中，术语“烷基(alkyl)”为如通式(I)中R4或R5含义的任选取代的C1-4烷基，且通式(I-g)Cy1如对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)和g)于乙酸乙酯中的氯化氢，室温，1-20小时
步骤b)i)磺酰氯，吡啶，室温，4-20小时，或
ii)磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
iii)酰氯，吡啶，在室温4-20小时，或
iv)酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
v)酸酐，吡啶，室温，4-20小时，或
vi)酸，N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，室温，4-20小时，或
vii)酸，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时；
步骤c)d)和h)烷基卤，氢化钠，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时；
步骤e)醛或酮，1,2-二氯乙烷，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，室温，4-20小时；
步骤f)醛或酮，甲醇，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，室温，4-20小时；
步骤k)二卤代衍生物，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸铯，20-60℃,10-30小时。
只要在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为-OSi(CH3)2-叔丁基，通式(III)的苯并吖庚因-硫酮衍生物可以通过方案8的方法制备:
Figure BDA0002539380430000691
方案8
通式(XVI)的酮基酯的酮基-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–被还原(步骤a))，然后通式(XXI)的化合物的羟基-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–被甲硅烷基保护基保护(步骤b))，得到通式(XXII)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基。后者的酯基被水解(步骤c))，然后由此得到的通式(XXIII)的化合物的硝基-其中R1如上述对通式(I)所定义–被还原(步骤d))，得到通式(XXIV)的胺衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义–通过能够形成酰胺键的试剂使其闭环(步骤e))，得到通式(XXV)的苯并吖庚因-其中R1如上述对通式(I)所定义–使其与Lawesson试剂反应(步骤f))，得到通式(III-b)的苯并吖庚因-硫酮衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)硼氢化钠，甲醇，室温，4-20小时；
步骤b)1H-咪唑，叔丁基-二甲基氯硅烷，N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时；
步骤c)氢氧化锂，甲醇，水，四氢呋喃，室温，4-20小时；
步骤d)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲苯，室温，4-20小时；
步骤e)N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时；
步骤f)Lawesson试剂，吡啶，120℃，4-20小时。
可以通过使通式(III-b)的化合物和通式(II)的化合物反应制备通式(I-i)的化合物(方案9):
Figure BDA0002539380430000701
方案9
-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二甲苯，在140℃20-120小时。
除去通式(I-i)的化合物的甲硅烷基保护基(方案10)，得到通式(I-j)的羟基衍生物，
Figure BDA0002539380430000702
方案10
-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)氟化四丁基铵，四氢呋喃，室温，3-10小时。
只要在通式(I)的化合物中，R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-基团，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y，本发明通式(I)的化合物通过下列步骤制备：使通式(II)的化合物
Figure BDA0002539380430000703
-其中环B和Y如上述对通式(I)所定义，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–与原位制备的通式(XXVI)的化合物反应，
Figure BDA0002539380430000711
-其中R1和m如上述对通式(I)所定义。
方法详细示例在方案11中：
Figure BDA0002539380430000712
方案11
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二氯甲烷，三氟乙酸，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，40℃，20-40小时。
通式(XXVI)的甲氧基苯并吖庚因可以根据方案12的方法制备：
Figure BDA0002539380430000713
方案12
通式(XVI)的酮基酯的酮基可以被适合的α,ω-C2-5二醇保护(步骤a))，然后还原通式(XXVII)的化合物的硝基-其中R1和m如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基-，得到通式(XXVIII)的化合物(步骤b))-其中R1和m如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–后者在适合的碱存在被闭环(步骤c))，得到通式(XXIX)的苯并吖庚因-其中R1和m如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基–由它们可以通过甲基化(步骤d))制备通式(XXVI)的甲氧基苯并吖庚因衍生物-其中R1和m如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基，无需分离使后者与通式(II)的酰肼反应(步骤e))-其中环B和Y如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y-，得到通式(I-k)的化合物-其中环B、Y、R1和m如上述对通式(I)所定义，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–除去缩酮保护基后(步骤f))，得到通式(I-l)的氧代化合物–其中环B、Y、R1和m如上述对通式(I)所定义，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–然后还原后者(步骤g))，得到通式(I-j)的羟基衍生物-其中环B、Y、R1和m如上述对通式(I)所定义，且环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)原甲酸三甲酯，甲醇，乙二醇，对甲苯磺酸，50℃，50-100小时；
步骤b)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲苯，室温，4-20小时；
步骤c)四氢呋喃，叔丁醇钾，室温，2-20小时；
步骤d)二氯甲烷，三氟乙酸，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温，20-25小时；
步骤e)通式(II)的酰肼，二氯甲烷，50℃，6-20小时；
步骤f)甲醇，浓盐酸，70℃，2-6小时；
步骤g)甲醇，硼氢化钠，0-25℃，2-4小时。
如果期望，还可以通过已知方法将通式(I-k)的化合物转化成通式(I)的另一种化合物，其中引入新的取代基和/或修饰，除去存在的取代基。
如果期望，还可以通过已知方法将由通式(I-i)的化合物或通式(I-l)的化合物制备的通式(I-j)的羟基衍生物转化成通式(I)的另一种化合物，其中引入新的取代基和/或修饰，除去存在的取代基和/或成盐和/或从盐中释放碱和/或由外消旋混合物制备对映体。这详细示例在方案13中：
Figure BDA0002539380430000731
方案13
例如，方案13步骤a)的优选的实施方案如下：
i)烷基卤，氢化钠，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时，或
ii)酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
iii)酰氯，吡啶，室温，4-20小时。
可以通过手性HPLC由通式(I-j)的化合物制备纯对映体，还可以由它们制备酰基和/或烷基衍生物。
只要在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为-NHBoc或R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-基团，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环，本发明通式(I)的化合物可以通过下列步骤制备：使通式(XXX)的化合物
Figure BDA0002539380430000732
-其中环B和Y如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环-和通式(XXXI)的化合物反应，
Figure BDA0002539380430000733
-其中R1如上述对通式(I)所定义，R2为氢，R3为-NHBoc或R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-基团，且m如上述对通式(I)所定义。
方法详细示例在方案14中：
Figure BDA0002539380430000741
方案14
例如，方案14步骤a)的优选实施方案如下：
i)熔化(不使用溶剂)在120-150℃3-72小时。
通式(XXX)的胺衍生物为商购的或可以根据实施例中所述的方法制备。
只要R2为氢，R3为-NHBoc，可以根据方案15的方法制备通式(XXXI)的三唑并-苯并吖庚因衍生物：
Figure BDA0002539380430000742
方案15
使通式(IV-a)的化合物与甲酰基肼反应(步骤a))，将得到的通式(XXXII)的化合物-其中R1如对通式(I)所定义–溴化(步骤b))，由此得到通式(XXXI-a)的溴衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)甲酰基肼，1,4-二噁烷，90℃，3-10小时；
步骤b)N-溴琥珀酰亚胺，四氢呋喃，70℃，10-60分钟。
如方案16中所示，使通式(XXXI-a)的化合物与通式(XXX)的化合物反应(步骤a))-其中环B和Y如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环–从得到的通式(I-o)的化合物上除去保护基(步骤b))，然后可以使由此得到通式(I-p)的胺衍生物-其中环B、Y和R1如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环-磺酰化、酰化或烷基化(步骤c))，得到通式(I-q)的化合物-其中环B、Y和R1如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环-，且R'为如通式(I)中R4或R5含义下所定义的任选取代的C1-4烷基、C(O)R7或S(O2)R10。
Figure BDA0002539380430000751
方案16
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)熔化(无需溶剂)，120-150℃，3-72小时；
步骤b)于乙酸乙酯中的氯化氢，室温，4-20小时；
步骤c)i)磺酰氯，吡啶，室温，4-20小时，或
ii)磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
iii)酰氯，吡啶，室温，4-20小时，或
iv)酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
v)酸酐，吡啶，室温，4-20小时，或
vi)酸,N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
vii)酸，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时，或
viii)烷基卤，氢化钠，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时，或
ix)醛或酮，1,2-二氯乙烷，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，室温，4-20小时。
当R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-基团时，通式(XXXI)的三唑并-苯并吖庚因衍生物可以根据方案17的方法制备：
Figure BDA0002539380430000761
方案17
使原位由通式(XXIX)的化合物得到的通式(XXVI)的甲氧基苯并吖庚因衍生物与甲酰基肼反应(步骤a)和b))，使得到的通式(XXXIII)的化合物-其中R1和m如上述对通式(I)所定义–溴化(步骤c))，由此得到通式(XXXI-b)的溴化合物-其中R1和m如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二氯甲烷,三氟乙酸，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温，20-25小时；
步骤b)甲酰基肼，二氯甲烷,40℃，任选地将溶剂改变成二噁烷，90℃，15-40小时；
步骤c)N-溴琥珀酰亚胺，四氢呋喃，70℃，10-60分钟。
根据方案18，使通式(XXXI-b)的化合物与通式(XXX)的化合物反应(步骤a))-其中环B和Y如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环–从得到的通式(I-r)的化合物上除去保护基(步骤b))，还原得到的通式(I-s)的酮基衍生物(步骤c))-其中环B、Y、m和R1如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环，得到通式(I-t)的羟基衍生物，可以使其酰化或烷基化(步骤d))，由此得到通式(I-u)的化合物-其中环B、Y、R1和R6如上述对通式(I)所定义，且环A为包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
Figure BDA0002539380430000771
方案18
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)熔化(无需溶剂)，130-140℃,3-72小时；
步骤b)甲醇，浓盐酸，70℃，2-6小时；
步骤c)甲醇，硼氢化钠，0-25℃，2-4小时；
步骤d)i)酰氯，吡啶，室温，4-20小时，或
ii)酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
iii)烷基卤，氢化钠，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时。
如果期望，还可以通过已知方法将通式(I-t)的羟基衍生物转化成通式(I)的另一种化合物，其中引入新的取代基和/或修饰，除去存在的取代基和/或成盐和/或从盐中释放碱和/或由外消旋混合物制备对映体。
只要在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为NR4R5和R4，且R5与其所连接的N一起形成杂环，根据方案19的方法制备本发明通式(I)的化合物，按照如下方式进行：
Figure BDA0002539380430000781
方案19
使通式(I-j)或(I-t)的化合物磺酰化(步骤a))，使得到的通式(I-v)的化合物-其中环B、Y、环A和R1如上述对通式(I)所定义，且R”为甲基、三氟甲基或4-甲基苯基-与通式NHR4R5的胺反应(步骤b))-其中R4和R5与其所连接的N一起形成杂环-，得到通式(I-w)的化合物。通式NHR4R5的胺为商购的或可以通过已知方法合成。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)i)磺酰氯，吡啶，室温，4-20小时，或
ii)磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时；
步骤b)NHR4R5，N,N-二甲基甲酰胺，60-120℃，4-24小时。
只要在通式(I)的化合物中，R2为C1-4烷基，R3为OR6基团，本发明通式(I)的化合物根据根据方案20和21制备，按照如下方式进行：
Figure BDA0002539380430000782
方案20
使通式(XXXIV)的化合物被保护(步骤a))，得到通式(XXXIV)的化合物-其中其中R1和m如上述对通式(I)所定义，且PG1为保护基(Peter G.M.Wuts:Greene's ProtectiveGroupsin Organic Synthesis:第5版,第7章.Protection for the Amino Group,895-1193页)，优选4-甲氧基苄基保护基–且然后用适合的酸除去缩酮(步骤b))，并且使得到的通式(XXXV)的氧代衍生物与适合的烷基锂或Grignard试剂反应(步骤c))，得到通式(XXXVI)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且PG1为保护基，优选4-甲氧基苄基保护基，且R2为C1-4烷基。通过保护通式(XXXVI)的化合物的羟基(步骤d))，得到被保护的通式(XXXVII)的羟基衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义，PG1为保护基，优选4-甲氧基苄基保护基，R2为C1-4烷基，且PG2为保护基(Peter G.M.Wuts:Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis:第5版第2章Protection for the Hydroxyl Group,Including 1,2-and 1,3-Diols,17-471页)，优选甲硅烷基保护基。通式(XXXVII)的化合物脱保护后(步骤e))，从由此得到的通式(XXXVIII)的化合物,使用Lawesson试剂制备通式(XXXIX)的苯并吖庚因-硫酮衍生物(步骤f))，然后甲基化(步骤g))，得到通式(XL)的化合物。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)4-甲氧基苄基氯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，0-25℃，3-6小时；
步骤b)乙酸，回流，6-20小时；
步骤c)i)烷基锂，四氢呋喃，(-78)℃,1-4小时，或
ii)R2MgClxLiCl，四氢呋喃，(-20℃)-(-15℃)，1-6小时，或
iii)R2MgCl，四氢呋喃，CeCl3，(-78)-0℃，12-70小时；
步骤d)1H-咪唑，甲硅烷基氯，N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时；
步骤e)i)硝酸铈铵，水，乙腈，0-25℃，6-18小时，或
ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温，12-24小时，或
iii)三氟甲磺酸，二氯甲烷，室温，2-12小时；
步骤f)Lawesson试剂，吡啶，回流，4-5小时；
步骤g)碘甲烷，碳酸钾，丙酮，室温，4-24小时。
使通式(XXXIX)或(XL)的化合物与通式(II)的化合物反应(方案21的步骤a))，得到通式(I-x)的化合物-其中环B、Y、环A和R1如上述对通式(I)所定义，PG2为保护基(PeterG.M.Wuts:Greene's Protective Groups in Organic Synthesis:第5版第2章Protectionfor the Hydroxyl Group,Including 1,2-and 1,3-Diols,17-471页)，优选甲硅烷基保护基，且R2为C1-4烷基。从得到的通式(I-x)的化合物上除去保护基(步骤b))，得到通式(I-y)的化合物。
或
Figure BDA0002539380430000801
方案21
如果期望，还可以通过已知方法将通式(I-y)的羟基衍生物转化成通式(I)的另一种化合物，其中引入新的取代基和/或修饰，除去存在的取代基和/或成盐和/或从盐中释放碱和/或由外消旋混合物制备对映体，例如，采用步骤c)中所述的方法。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)i)(II)和(XXXIX)在二甲苯中在140℃反应20-150小时，或
ii)(II)和(XXXIX)在正丁醇中在110℃反应20-50小时，或
iii)(II)和(XXXIX)在1,4-二噁烷中在110℃反应4-20小时，或
iv)(II)和(XL)在二甲苯中在催化氯化氢存在下在140℃反应4-20小时，或
v)(II)和(XL)在1,4-二噁烷中在催化氯化氢存在下在110℃反应4-20小时；
步骤b)氟化四丁基铵，四氢呋喃，室温，3-10小时；
步骤c)i)烷基卤，氢化钠，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，室温，4-20小时，或
ii)酰氯，二氯甲烷，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，室温，4-20小时，或
iii)酰氯，吡啶，室温，4-20小时。
只要在通式(I)的化合物中，R2为氢，R3为-OCH3基团，可以通过方案22的方法制备通式(III)的苯并吖庚因-硫酮衍生物：
Figure BDA0002539380430000811
方案22
使通式(XXI)的化合物的羟基-其中R1如上述对通式(I)所定义和Alk为C1-4烷基-甲基化(步骤a))，得到通式(XLI)的化合物-其中R1如上述对通式(I)所定义，且Alk为C1-4烷基。使后者的酯基水解(步骤b))，然后使由此得到的通式(XLII)的化合物的硝基-其中R1如上述对通式(I)所定义–还原(步骤c))，得到通式(XLIII)的胺衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义–通过能够形成酰胺键的试剂使其闭环(步骤d))，得到通式(XLIV)的苯并吖庚因-其中R1如上述对通式(I)所定义–使其与Lawesson试剂反应(步骤e))，得到通式(III-c)的苯并吖庚因-硫酮衍生物-其中R1如上述对通式(I)所定义。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二氯甲烷，1,8-双(二甲基氨基)萘，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温，20-25小时；
步骤b)氢氧化钠，甲醇，水，室温，4-20小时；
步骤c)在Pt/C催化剂存在下氢化，甲苯，室温，4-20小时；
步骤d)N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，1-羟基苯并三唑水合物，室温，4-20小时；
步骤e)Lawesson试剂，四氢呋喃，室温，2-20小时；
可以通过使通式(III-c)的化合物和通式(II)的化合物反应制备通式(I-aa)的化合物(方案23):
Figure BDA0002539380430000821
方案23
-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)丁醇，在140℃，20-120小时。
还可以根据方案24所示的方法由通式(XLIV)的化合物合成通式(I-aa)的化合物。
Figure BDA0002539380430000822
方案24
用三甲基氧鎓四氟硼酸盐使通式(XLIV)的化合物甲基化(步骤a))，并且使由此得到的通式(XLV)的化合物原位与通式(II)的化合物反应-其中环B、Y、R1如上述对通式(I)所定义，环A为环烷基或包含1个N的4-至7-元饱和杂环，其中环A通过环氮连接至Y–(步骤b))，得到通式(I-aa)的化合物。
例如，优选的实施方案如下：
步骤a)二氯甲烷,三氟乙酸，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温，20-40小时；
步骤b)i)通式(II)的化合物，二氯甲烷,40℃，2-20小时；
ii)通式(II)的化合物，乙腈，回流温度，1-10小时。
用于制备通式(XIII)、(XXV)和(XLIV)的化合物的“能够形成酰胺键的试剂”可以为，例如，羟基苯并三唑(HOBt)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。该反应优选在碱-例如三苯基胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下-在适合的溶剂中-例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、烃或氯化烃或其混合物-在室温至0℃之间进行。随后通过薄层色谱法进行反应。所需的反应时间为4-20小时。
实施例中列出了上述反应所需的试剂和详细的工艺步骤。
本发明的一个方面为由在制备通式(I)的化合物的方法中合成的通式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV-a)、(XIII)、(XXV)、(XXIX)和(XLIV)表示的新的中间体，其中R1如上述对通式(I)所定义，尤其是(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)、(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)、[7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5)、叔丁基-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸酯(中间体32)、叔丁基-(7-溴-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸酯(中间体33)、7-溴-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体36)、7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)、4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体62)、4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮(中间体63)、7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))或7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮(中间体103)。
本发明通式(I)的化合物各自的活性数据提供下述方法在体外和体内测定。
人加压素V1a受体结合试验
细胞和放射性配体
以组成型方式和稳定地表达人加压素V1a受体的无限增殖化1321N1细胞系(Perkin Elmer,ES-361-M400-UA)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]标记的化合物作为放射性配体(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)，用于测定制备化合物的亲和力。
方法
膜-制备：根据Jarvis的方法(Jarvis等人J Pharmacol Exp Ther2004,310:407-16)进行表达增殖的人加压素V1a受体的无限增殖化1321N1细胞的膜制备。将细胞混悬于制备缓冲液(50mM Tris,1mM EDTA,0.1mM PMSF)并且用玻璃均化窑匀化。为了分离原始膜级分，执行两个连续的离心操作(在4℃下40,000g，20分钟)，然后在最终洗涤步骤期间将膜放入制备缓冲液中，将其分成等分试样，并在-80℃下保存直到测量时间为止。
根据Lowry的方法血清，采用牛血清白蛋白(BSA)的标准稀释线测定制备膜的蛋白质含量(Lowry等人J Biol Chem.1951,193:265-75)。
受体结合试验：在受体结合试验中，使用至少8种不同浓度的亲和力未知的物质，其中每种浓度使用3种平行物。为了确定最终亲和力值，考虑了至少两个独立实验的结果。测定混合物包括温育缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4+3％BSA)，表达人加压素V1a受体的1321N1细胞膜制品(167μg/ml)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]作为放射性配体(1nM)。
在未标记的1.2x10-6M(Arg8)-加压素存在下测定非特异性结合值。将样品在总体积为0.33ml于27℃温育60分钟。通过0.5％聚乙烯亚胺浸渍的
Figure BDA0002539380430000851
GF/BTM过滤分离膜结合的和游离的配体。干燥滤板后，将40μl Microscint-20(Packard)闪烁混合物添加到样品中。最终，使用MicroBeta2微量培养板计数器(Perkin Elmer)测量放射性。
使用S形拟合数学方法，采用Origin 7.5.软件(OriginLab Corporation,Northampton,USA)由浓度-置换曲线计算出IC50数据(即，置换50％特异性结合放射性配体的未知物质的浓度)：y＝(A1-A2)/(1+(x/x0)p)+A2。在拟合过程中，渐近线不固定。Ki值(抑制常数)由Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/[1+(L/KD)]给出，其中[L]为实验中使用的放射性配体浓度，且[KD]为放射性标记的配体对给定受体的亲和力。KD使用Scatchard曲线预先确定。
测试化合物对表达人加压素V1a受体的细胞系的功能性试验
细胞
以组成型方式和稳定地表达人加压素V1a受体的无限增殖化1321N1细胞系(Perkin Elmer,ES-361-M400-UA)用于测定制备的化合物。使用测定的GPCR受体的普通第二信使途径内源性Gq-相关系统。
方法
使用30,000个细胞/板，在96-孔板上测量化合物。测量的缓冲液组成如下(以mM表示)：140NaCl、5KCl、2CaCl2、2MgCl2、10葡萄糖、10HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸)，2丙磺舒，pH＝7.4。使用FLIPR Calcium 5试剂盒(Molecular Devices)作为荧光染料，在填充染料之前不除去培养基，并且之前或之后均不洗涤细胞。温育在室温下进行，DMSO的终浓度为1％。在预处理的15至20分钟内施用待测物质，每种浓度的每种化合物至少进行两次平行测定。
荧光信号用于确定胞内Ca2+水平，读出器为FlexStation II96。使用FlexStationII96平板读出器(激发：485nm，发射：525nm)通过荧光测定法测量胞质Ca2+浓度。每1.4秒记录荧光信号，持续1分钟。所用的参比化合物如下：(Arg8)-加压素作为激动剂，浓度为EC80，针对每个板测定，和瑞考伐坦作为拮抗剂，浓度为1μM。在还测量浓度线的情况下，确定化合物在每种浓度下的抑制％和IC50值。
在每个板上记录总AVP浓度-响应曲线。所测量的化合物的效果通过相对于对照响应的相对抑制百分比来表示。对于数据的图解算法表示，使用Soft-MaxPro软件根据以下公式应用非线性4参数比对：y＝A-D/(1+(x/C)^B)+D，其中:A＝0且D＝100–下/上固定渐进线，y＝抑制百分比，x＝待测化合物的浓度的对数，B＝曲线的倾斜度，且C–IC50(占对照响应的50％抑制的浓度)。在所有情况下，均由至少三个独立的测量值计算出平均IC50值。
表1:人加压素V1a受体结合试验和功能性试验中测定的本发明化合物的有效性
Figure BDA0002539380430000871
Figure BDA0002539380430000881
Figure BDA0002539380430000891
Figure BDA0002539380430000901
小鼠加压素V1a受体结合试验
细胞和放射性配体
以组成型方式和稳定地表达加压素V1a受体的无限增殖化1321N1细胞系(B9/1321N1克隆)，加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]标记的化合物(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)作为放射性配体，用于测定制备化合物的亲和力。
方法
膜-制备：根据Jarvis的方法(Jarvis等人J Pharmacol Exp Ther 2004,310:407-16)进行表达增殖的小鼠加压素V1a受体的无限增殖化1321N1细胞的膜制备。将细胞混悬于制备缓冲液(50mM Tris,1mM EDTA,0.1mM PMSF)并且用玻璃均化窑匀化。为了分离原始膜级分，执行两个连续的离心操作(在4℃下40,000g，25分钟)，然后在最终洗涤步骤期间将膜放入制备缓冲液中，将其分成等分试样，并在-80℃下保存直到测量时间为止。
根据Lowry的方法血清，采用牛血清白蛋白(BSA)的标准稀释线测定制备膜的蛋白质含量(Lowry等人J Biol Chem.1951,193:265-75)。
受体结合试验：在受体结合试验中，使用至少8种不同浓度的亲和力未知的物质，其中每种浓度使用3种平行物。为了确定最终亲和力值，考虑了至少两个独立实验的结果。测定混合物包括温育缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4+3％BSA)，表达小鼠加压素V1a受体的1321N1细胞膜制品(152μg/ml)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]作为放射性配体(～35-50％KD浓度)。
在未标记的1.2x 10-6M(Arg8)-加压素存在下测定非特异性结合值。将样品在总体积为0.33ml于27℃温育60分钟。通过0.5％聚乙烯亚胺浸渍的
Figure BDA0002539380430000911
GF/BTM过滤分离膜结合的和游离的配体。干燥滤板后，将40μl Microscint-20(Packard)闪烁混合物添加到样品中。最终，使用MicroBeta2微量培养板计数器(Perkin Elmer)测量放射性。
在至少两个独立的实验中确定物质的放射性配体夹持能力。可以将特异性放射性配体结合定义为饱和量的未标记配体或不同浓度的待测物质存在下总结合与非特异性结合之间的差异。结果以待测物质存在下实现的特异性结合抑制的百分比给出。
使用S形拟合数学方法，采用Origin 7.5.软件(OriginLab Corporation,Northampton,USA)由浓度-置换曲线计算出IC50数据(即，置换50％特异性结合放射性配体的未知物质的浓度)：y＝(A1-A2)/(1+(x/x0)p)+A2。在拟合过程中，渐近线不固定。Ki值(抑制常数)由Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/[1+(L/KD)]给出，其中[L]为实验中使用的放射性配体浓度，且[KD]为放射性标记的配体对给定受体的亲和力。KD使用Scatchard曲线预先确定。
表2:小鼠加压素V1a受体结合试验中测定的本发明某些化合物的结合亲和力
Figure BDA0002539380430000921
Figure BDA0002539380430000931
人加压素V2受体结合试验
细胞和放射性配体
以组成型方式和稳定地表达人加压素V2受体的无限增殖化1321N1细胞系(PerkinElmer,ES-363-M400UA)(批号:1765208)、表达人加压素V2受体的CHO-K1细胞膜(PerkinElmer,6110541400UA)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙酰氨基-3,4,5-3H(N)]标记的化合物(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)作为放射性配体用于测定制备化合物的亲和力。
方法
受体结合试验：在受体结合试验中，使用至少8种不同浓度的亲和力未知的物质，其中每种浓度使用3种平行物。为了确定最终亲和力值，考虑了至少两个独立实验的结果。测定混合物包括温育缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4+3％BSA)，表达人加压素V2受体的1321N1细胞膜制品(1.82μg/ml)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]作为放射性配体(～KD浓度)。
在未标记的1.2x 10-6M(Arg8)-加压素存在下测定非特异性结合值。将样品在总体积为0.55ml于27℃温育90分钟。通过0.5％聚乙烯亚胺浸渍的
Figure BDA0002539380430000932
GF/BTM过滤分离膜结合的和游离的配体。干燥滤板后，将40μl Microscint-20(Packard)闪烁混合物添加到样品中。最终，使用MicroBeta2微量培养板计数器(Perkin Elmer)测量放射性。
在至少两个独立的实验中确定物质的放射性配体置换能力。可以将特异性放射性配体结合定义为饱和量的未标记配体或不同浓度的待测物质存在下总结合与非特异性结合之间的差异。结果以待测物质存在下实现的特异性结合抑制的百分比给出。
使用S形拟合数学方法，采用Origin 7.5.软件(OriginLab Corporation,Northampton,USA)由浓度-置换曲线计算出IC50数据(即，置换50％特异性结合放射性配体的未知物质的浓度)：y＝(A1-A2)/(1+(x/x0)p)+A2。在拟合过程中，渐近线不固定。Ki值(抑制常数)由Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/[1+(L/KD)]给出，其中[L]为实验中使用的放射性配体浓度，且[KD]为放射性标记的配体对给定受体的亲和力。KD使用Scatchard曲线预先确定。
表3:人加压素V2受体结合试验中测定的本发明某些化合物对1321N1细胞系的结合亲和力
Figure BDA0002539380430000951
方法
至少在8种浓度下进行受体结合试验，每种浓度分别使用两个、或甚至使用三个平行样品，在至少两个独立实验中使用温育缓冲液(50mM Tris-HCl,5mM MgCl2,pH 7.4+0.1％BSA)进行，表达人加压素V2受体(7μg/μl)和加压素(8-L-精氨酸),[苯丙氨酰基-3,4,5-3H(N)]作为放射性配体(～KD浓度)的CHO-K1细胞(Perkin Elmer，6110541400UA)的膜制品。
非特异性结合值可以在未标记的1.2x 10-6M(Arg8)-加压素存在下测定。使样品在27℃下以0.55mL的总体积温育90分钟。膜结合的和游离的配体通过经聚乙烯亚胺浸渍的
Figure BDA0002539380430000961
GF/BTM过滤而分离。用0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4)洗涤滤板3次。在干燥滤板之后，将40μl的Microscint20(Packard)闪烁混合物添加到每个孔中。最终，使用Tri-Carb 2900TR液体闪烁分析仪(Perkin Elmer)测量放射性。
物质的放射性配体置换能力由至少两个独立的实验确定。可以将特异性放射性配体结合定义为在存在饱和量的未标记配体或不同浓度的待测物质存在下，总特异性结合与非特异性结合之间的差异。将结果指定为以在待测物质存在下得到的对特异性结合的抑制百分比。
IC50数据(即置换50％特异性结合放射性配体的未知物质的浓度)使用S型拟合数学方法从浓度-置换曲线使用Origin 7.5.软件(OriginLab Corporation,Northampton,USA)计算：y＝(A1-A2)/(1+(x/x0)p)+A2。拟合期间，渐近线不固定。Ki值(抑制常数)由Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/[1+(L/KD)]给出，其中[L]为实验中使用的放射性配体浓度，且[KD]为放射性标记的配体对指定受体的亲和力。KD为预先使用Scatchard曲线确定。
对表达人加压素V2受体的1321N1细胞系测定的亲和力数据(Ki)与用表达人加压素V2受体的CHO-K1细胞系生成的Ki结果紧密相关。
功能性V1a体内试验
动物
使用体重为18-40g的雄性小鼠(NMRI,ToxiCoop)。在运输后至少5天维持动物，在居留和测定期间，可以使它们自由喂食和饮水。实验由当地动物保护委员会(Local AnimalProtection Committee)批准并按照欧洲动物保护指令(European Animal ProtectionDirectives)(EU Directive 2010/63/EU)进行。
方法
动物行为通过自动化行为分析系统(LABORASTM)测定。位于平台下方的传感器检测由动物运动产生的机械振动，并转换成电信号(Quinn等人J Neurosci Methods 2003,130:83-92)。在分析信号之后，系统会分析以下行为参数所花费的时间：运动，不动，攀爬，梳毛(grooming)。根据定义梳毛算法能够测量抓挠行为响应。在本实验过程中，用测试物质或媒介物对小鼠进行预处理，并在预处理期后施用诱导抓挠的化合物(s.c.0.3mg/kg缩宫素)，然后将这些动物分别放入测定笼中。观察它们的行为1小时。为了减少探索活动，在笼中适应了1小时后对动物进行测定。将行为参数与对照动物的平行测量参数进行比较。
用平行测量的媒介物处理组的平均值计算物质的行为抑制作用，并以抑制百分比表示：0％表示为媒介物预处理的动物(和用媒介物预处理的生理盐水s.c.)的抓挠行为的平均值，而将100％表示为接受皮下缩宫素的媒介物预处理的动物的抓挠行为的平均值。对于统计分析，使用Tukey事后检验进行一种方式方差分析(ANOVA)。
令人惊讶地，已经发现在体内功能试验中本发明的某些化合物对小鼠V1a受体产生了显著作用。
表4:小鼠体内V1a更功能性试验中本发明的某些化合物的功效：10mg/kg p.o.小鼠中预处理后缩宫素诱发的抓挠行为反应的抑制。
Figure BDA0002539380430000981
*i.p.处理后
大鼠中的孤独性谱群障碍(ASD)的产前丙戊酸盐模型
产前丙戊酸盐模型具有出色的构建和表面有效性，因此已成为广为接受的ASD动物模型(Christensen等人,JAMA 2013,309:1696-1703；Roullet等人,NeurotoxicolTeratol.2013,36:45-56)。在该模型中，在妊娠12.5天时，用单剂量的丙戊酸(VPA,i.p.600mg/kg)治疗定时交配的雌性Wistar大鼠(Harlan,UK)。出生并分离后，将检查的雄性子代保持在标准实验室条件下，直到研究完成。将4只动物在22-24℃的外部温度和12-12小时的明暗循环(07.30a.m.-07.30p.m.)中放在标准笼中。食物和水可随意获得。每天一次用测试物质治疗7天并在测量当天进行预处理后，在出生日后第59或60天的社交偏好测试中评估大鼠的行为。社会偏好测试是用于确定广泛公认的啮齿动物自闭行为的测试方法(Nadler等人,Genes Brain Behav 2004,3:303-314；Bambini-Junior等人,Brain Res2011,1408:8-16)。该测试由两个范例组成，第一个为社交接近回避测试。在这种范例中，可以使用特殊的三室仪器确定检查动物的社会行为。在该仪器中，可以检查和比较被穿孔壁包围的同种的和空的分离区域的接触行为。与子宫内媒介物处理的对照动物相比，产前用丙戊酸处理的大鼠产生自闭症行为，并且寻求对同种反应的时间显著减少。一天后，即出生后第60天时，在社交记忆和识别范例中对大鼠进行测试。在这种情况下，与熟悉的同种相比，可以确定与新的、先前未知的同种的接触行为。
在社交接近回避范例中，丙戊酸治疗大鼠(VPA/VEH)与子宫内媒介物处理的对照动物(VEH/VEH)相比，社交行为所花费的有效时间显著减少。在第5位取代的本发明的某些5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因的化合物在本试验令人意外地有效，并且这种治疗在统计学上显著地将VPA/VEH的值逆转为VEH/VEH处理的动物的值。
用SAHA(辛二酰苯胺或伏立诺他)治疗的大鼠用作阳性对照，在社交寻求反应上花费的时间也显示出统计学显著性增加(Foley等人,Eur J Pharmacol 2014,727:80-86)。
在社会记忆识别范例中，丙戊酸治疗的大鼠与子宫内媒介物处理的对照动物相比，表现出寻找新的、不熟悉的动物所花费的有效时间显著减少。在5位取代的某些本发明的某些5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因的化合物使动物的行为更为社会化并能够显著增加寻找新动物反应所需的有效时间。令人意外地，该治疗将VPA/VEH的值逆转为VEH/VEH处理的动物的值。用作阳性对照的SAHA治疗的大鼠治疗也显示出寻求反应所花费的时间具有统计学意义的显著增加。
因此，本发明的某些化合物在暗示ASD临床症状的本动物模型中表现出显著的行为有益性，从而提供了治疗人ASD症状的治疗机会。
表5:本发明某些化合物在社交接近避免和社交记忆识别范例中对主动接触时间的影响
Figure BDA0002539380430001001
将表中给出的数据指定为平均值±平均值的标准误差(S.E.M.)，并四舍五入至小数点后一位。百分比根据原始数据计算得出，并四舍五入为整数值(其中VEH/VEH＝100％,VPA/VEH＝0％)。
通过以下实施方案将进一步示例本发明，而不是将本发明的范围限制于它们。根据上述描述部分和实施例，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以进行某些改变和变型，以使本发明适应各种应用和条件。作为结果，本发明不限于以下示例性示例，而是由所附权利要求书确定的范围限定。
通常，通式(I)的化合物可以根据本领域技术人员的公知常识和/或针对工作实施例和/或中间体描述的方法来制备。溶剂、温度、压力和其他反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。原料为商购的和/或可由本领域技术人员容易地制备。在制备化合物的过程中，可以使用组合技术，例如，其中本发明的中间体组适用于这些方法。
在描述合成的过程中，采用如下术语和缩写：
干＝无水
Boc＝叔丁氧基羰基
DIPEA＝N,N-二异丙基-乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基-吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
HBTU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
K2CO3＝碳酸钾
Lawesson试剂＝2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide)
Meldrum酸＝2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
MgSO4＝硫酸镁
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaCl＝氯化钠
Na2CO3＝碳酸钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
Pd/C＝钯碳
Phg＝苯基甘氨酸
Pt/C＝铂碳
THF＝四氢呋喃
中间体1
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸
Figure BDA0002539380430001021
方法A)
a)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-氯-2-硝基苯基)丙酸
Figure BDA0002539380430001022
在向冷却和搅拌的3.03g(12.4mmol)2-氨基-3-(5-氯-2-硝基苯基)丙酸(N.A.Meanwell等人,J Med Chem 1991,34:2906-2916)、55mL 1,4-二噁烷、12mL水和12.4mL 10％NaOH溶液的混合物中加入3.35g二碳酸二-叔丁酯(15.4mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，用10％盐酸溶液将该混合物的pH调节至7，浓缩。向残余物中加入二氯甲烷，在室温搅拌1小时。过滤沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到3.83g(90％)标题产物。MS(ESI)m/z367.1(M+Na)+。
b)N-[1-(5-氯-2-硝基苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001023
将2.55g(7.4mmol)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-氯-2-硝基苯基)丙酸、40m乙醚和1.25mL(9.0mmol)三乙胺的混合物冷却至-30℃，在搅拌下滴加1.15mL(8.9mmol)氯甲酸异丁酯。将该混合物在-30℃搅拌15分钟，然后滴加0.7M重氮甲烷在50mL乙醚中的溶液，以保持温度在-25℃至-30℃。将该混合物温热至0℃，在该温度下搅拌1小时，然后用乙酸使过量的重氮甲烷分解。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液将pH调节至7，分离各相，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到标题产物1.72g(63％)。MS(ESI)m/z 391.1(M+Na)+。
c)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸
Figure BDA0002539380430001031
将8.26g(22.4mmol)N-[1-(5-氯-2-硝基苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯、300mL 1,4-二噁烷、60mL水和0.49g(2.1mmol)苯甲酸银的混合物在室温搅拌20小时，然后用300mL乙酸乙酯稀释，加入300mL 5％盐酸，分离各相。用饱和NaCl洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到5.28g(66％)标题产物。MS(ESI)m/z 381.1(M+Na)+。
方法B)
a)5-[2-(5-氯-2-硝基苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0002539380430001032
将4.925g(22.84mmol)(5-氯-2-硝基苯基)乙酸(Enamine Ltd.)溶于250mL乙腈和8.95mL(51.4mmol)DIPEA，在搅拌的同时加入279mg(2.3mmol)DMAP和3.72g(25.1mmol)Meldrum酸。冷却后，缓慢地滴加3.1mL(25.1mmol)新戊酰氯，以保持温度低于30℃。将该反应混合物在45℃搅拌4小时，然后将该溶液冷却至0℃，加入90mL 1N盐酸和90mL水。过滤沉淀的物质，用水洗涤，干燥。因此，得到6.62g(85％)标题产物，为白色粉末，不经进一步纯化用于下一步。
b)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001041
将6.62g(19.4mmol)5-[2-(5-氯-2-硝基苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮、70mL甲醇和280mL甲苯的混合物回流3小时。将该混合物冷却至室温，加入130mL饱和NaCl和100mL乙酸乙酯，分离各相，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到5.21g(99％)标题产物，为霜色油状物，在几天内静置时结晶。MS(ESI)m/z 272.1(M+H)+。
c)3-氨基-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001042
将5.40g(20mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯、60mL甲醇和7.8g(101mmol)乙酸铵的混合物回流加热5小时，然后浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到4.85g(90％)标题产物，为黄色固体。MS(ESI)m/z 271.7(M+H)+。
d)3-氨基-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001043
将11.23g(41.5mmol)3-氨基-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯溶于120mL乙酸，在冷却和搅拌期间加入6.27g(29.6mmol)NaBH(OAc)3。将该混合物在室温搅拌2小时，再加入6.27g(29.6mmol)NaBH(OAc)3。将该反应混合物在室温搅拌20小时，倾入冰冷水。用固体K2CO3将该混合物的pH调节至8，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到11.32g(100％)标题产物，为黄色油状物。MS(ESI)m/z 273.7(M+H)+。
e)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001051
在冷却和搅拌期间向11.32g(41.5mmol)3-氨基-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯、330mL甲醇和6.82g(82.4mmol)NaHCO3的混合物中加入11.32g(51.9mmol)二碳酸二-叔丁酯，将该混合物在室温搅拌20小时。浓缩该反应混合物，向残余物中加入500mL水，过滤沉淀的产物，用水洗涤，干燥。因此，得到13.83g(89％)标题产物，为黄色粉末。MS(ESI)m/z395.0(M+Na)+。
f)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸
Figure BDA0002539380430001052
向搅拌的13.83g(37.1mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯、260mL THF、130mL甲醇和130mL水的混合物中加入8g(190mmol)氢氧化锂一水合物，同时搅拌。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。向残余物中加入300mL水，用10％盐酸将该混合物的pH调节至5，将该混合物在室温搅拌1小时。过滤沉淀的产物，用水洗涤，干燥。因此，得到13.2g(99％)标题产物。MS(ESI)m/z 381.1(M+Na)+。
中间体2
4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸
Figure BDA0002539380430001053
方法A)
在冰冷却下向5.28g(14.7mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸(中间体1)、140mL甲醇和350mg(1.47mmol)氯化镍六水合物的混合物中加入1.35g(35.7mmol)NaBH4，然后将该反应混合物在室温搅拌20小时。用10％盐酸将该反应混合物的pH调节至6，通过硅藻土(Celite)过滤该混合物，浓缩滤液，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到2.11g(44％)标题产物。MS(ESI)m/z 351.2(M+Na)+。
方法B)
在氩气气氛中向3.0g(8.34mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸(中间体1)和400mL甲苯的混合物中加入300mg 5％Pt/C催化剂，然后将该反应混合物在室温在氢气气氛中搅拌。反应完成后，通过硅藻土过滤出催化剂，用甲醇洗涤，浓缩滤液。因此，得到2.64g(96％)标题产物。
中间体3
(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001061
将5.52g(16.79mmol)4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(中间体2)、60mL DMF、3.9g(20.34mmol)EDC、7mL(40.2mmol)DIPEA和3.08g(20.1mmol)HOBt的混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩该反应混合物。向残余物中加入100mL饱和NaHCO3溶液，将该混合物在室温搅拌1小时。过滤出结晶产物，用水洗涤，干燥。因此，得到4.71g(90％)标题产物。MS(ESI)m/z 333.1(M+Na)+。
中间体4
(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001062
将2.35g(7.56mmol)(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)、65mL吡啶和3.98g(9.84mmol)Lawesson试剂的混合物在120℃搅拌4小时，然后浓缩该反应混合物。向残余物中加入100mL饱和NaHCO3溶液，将该混合物在室温搅拌1小时。过滤出结晶产物，用水洗涤，干燥。因此，得到2.32g(94％)标题产物。MS(ESI)m/z 327.2(M+H)+。
中间体5
[7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001071
2.32g(7.1mmol)(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)、140mL丙酮、1.96g(14.2mmol)K2CO3和1.33mL(21.4mmol)碘甲烷的混合物在室温搅拌20小时。浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取残余物，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到2.04g(84％)标题产物。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)+。
中间体6
(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0002539380430001072
在0℃在氮气气氛中向10.18g(90.7mmol)叔丁醇钾和90mL干DMF的混合物中滴加3.86mL(36.3mmol)氯乙酸乙酯、5.56g(36.3mmol)4-硝基茴香醚(Merck)和40mL干DMF的混合物。将得到的深紫色反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后滴加35mL 3N盐酸，用水稀释。用乙酸乙酯将该混合物萃取2次，用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。因此，得到7.33g(84％)标题产物，为棕色油状物。MS(ESI)m/z 240.2(M+H)+。
中间体7
(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸
Figure BDA0002539380430001073
将7.33g(30.6mmol)(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(中间体6)、1.54g(36,8mmol)氢氧化锂一水合物、90mL THF和45mL水的混合物在室温搅拌16小时。蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。向水相中加入40mL 1N盐酸，用乙酸乙酯萃取2次，用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到2.27g(35％)标题产物。MS(ESI)m/z 229.1(M+NH4)+。
中间体8
5-[1-羟基-2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二 酮
Figure BDA0002539380430001081
向2.27g(10.7mmol)(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸(中间体7)、40mL干乙腈、1.70g(11.8mmol)Meldrum酸、131mg(1.07mmol)DMAP和4.21mL(24.2mmol)DIPEA的混合物中滴加1.46mL(11.8mmol)三甲基乙酰氯，将该反应混合物在40℃搅拌4小时。将该混合物冷却至0℃，滴加26mL 1N盐酸，用60mL水稀释。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，用五氧化二磷中真空干燥器中干燥。因此，得到2.45g(68％)标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体9
4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001082
将2.45g(7.26mmol)5-[1-羟基-2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体8)、10mL甲醇和30mL甲苯的混合物在115℃搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和NaCl水溶液。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。向残余物中加入环己烷，搅拌1小时，过滤出产物。因此，得到1.85g(95％)标题产物。MS(ESI)m/z 268.2(M+H)+。
中间体10
3-氨基-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001091
将1.07g(4mmol)甲基-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸酯(中间体9)、20mL甲醇和6.17g(80mmol)乙酸铵的混合物在室温搅拌16小时。用水稀释该混合物，搅拌1小时，过滤出产物。因此，得到0.92g(86％)标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体11
3-氨基-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001092
向9mL乙酸中加入0.67g(17.8mmol)NaBH4，历时45分钟，同时保持温度约为10℃。向得到的混合物中加入0.79g(3mmol)甲基-3-氨基-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁-2-烯酸酯(中间体10)，在室温搅拌1.5小时。在冷却期间用水稀释该混合物，然后用固体K2CO3碱化，用乙酸乙酯萃取2次。用K2CO3水溶液、然后用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。因此，得到0.69g(87％)标题产物。MS(ESI)m/z 269.2(M+H)+。
中间体12
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001093
在10℃向0.69g(2.6mmol)3-氨基-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体11)、20mL甲醇和0.7g(3.22mmol)二碳酸二-叔丁酯的混合物中加入0.43g(5.14mmol)NaHCO3。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时，用水稀释，过滤沉淀的产物。因此，得到0.72g(76％)标题产物。MS(ESI)m/z 391.1(M+Na)+。
中间体13
4-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001101
将在50mL甲醇中的0.72g(2mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体12)在80mg 10％Pd/C存在下在室温在大气压下氢化。过滤催化剂后，浓缩滤液，得到0.62g(94％)标题产物。MS(ESI)m/z 339.3(M+H)+。
中间体14
(7-甲氧基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001102
将0.56g(1.7mmol)4-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸甲酯(中间体13)溶于12mL甲醇，加入0.26mL 30％甲醇钠的甲醇溶液，将该混合物在室温搅拌20小时。在冷却期间向该混合物中加入1.7mL 1N盐酸，用水稀释，过滤得到的沉淀，用水洗涤，用五氧化二磷在真空干燥器中干燥。因此，得到0.4g(80％)标题产物。MS(ESI)m/z329.2(M+Na)+。
中间体15
(7-甲氧基-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001103
将0.44g(1.4mmol)(7-甲氧基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14),20mL吡啶和1.34g(3,3mmol)Lawesson试剂的混合物在120℃搅拌4.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3溶液洗涤2次。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。向残余物中加入乙醚，1小时搅拌后过滤出沉淀的固体。使粗产物从7mL乙醇中重结晶，得到0.15g(32％)标题产物。MS(ESI)m/z 345.2(M+Na)+。
中间体16
5-[1-羟基-2-(5-甲基-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0002539380430001111
根据对中间体8所述的方法由2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙酸(Astatech Inc.)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体17
4-(5-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001112
根据对中间体9所述的方法由5-[1-羟基-2-(5-甲基-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体16)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体18
3-氨基-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001113
根据对中间体10所述的方法由甲基-4-(5-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸酯(中间体17)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体19
3-氨基-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001114
根据对中间体11所述的方法由甲基-3-氨基-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁-2-烯酸酯(中间体18)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体20
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001121
根据对中间体12所述的方法由甲基-3-氨基-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁酸酯(中间体19)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体21
4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001122
根据对中间体13所述的方法由甲基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲基-2-硝基苯基)丁酸酯(中间体20)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体22
(7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001123
根据对中间体14所述的方法由4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯(中间体21)制备标题产物。MS(ESI)m/z 313.1(M+Na)+。
中间体23
(7-甲基-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001124
将0.71g(2.4mmol)(7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22),25mL干THF和0.59g(1.47mmol)Lawesson试剂的混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:乙酸乙酯＝80:20作为洗脱液，得到0.42g(56％)标题产物。MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
中间体24
(5-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0002539380430001131
根据对中间体6所述的方法由4-硝基-溴苯(Combi-Blocks Inc.)制备标题产物。MS(ESI)m/z 305.1(M+NH4)+。
中间体25
(5-溴-2-硝基苯基)乙酸
Figure BDA0002539380430001132
根据对中间体7所述的方法由乙基-(5-溴-2-硝基苯基)乙酸酯(中间体24)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体26
5-[1-羟基-2-(5-溴-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0002539380430001133
根据对中间体8所述的方法由(5-溴-2-硝基苯基)乙酸(中间体25)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体27
4-(5-溴-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001134
根据对中间体9所述的方法由5-[1-羟基-2-(5-溴-2-硝基苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体26)制备标题产物。MS(ESI)m/z 335.0(M+NH4)+。
中间体28
3-氨基-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001141
根据对中间体10所述的方法由甲基-4-(5-溴-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸酯(中间体27)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体29
3-氨基-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001142
根据对中间体11所述的方法由甲基-3-氨基-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁-2-烯酸酯(中间体28)制备标题产物。MS(ESI)m/z 319.0(M+H)+。
中间体30
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001143
根据对中间体12所述的方法由甲基-3-氨基-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁酸酯(中间体29)制备标题产物。MS(ESI)m/z 439.1(M+Na)+。
中间体31
4-(2-氨基-5-溴-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001144
在室温在大气压下在0.25g 5％Pt/C催化剂存在下氢化200mL甲苯中的2.45g(5.87mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-溴-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体30)。过滤催化剂后，浓缩滤液，得到2.15g(94％)标题产物。MS(ESI)m/z 409.1(M+Na)+。
中间体32
(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001151
在0℃在氮气气氛中向2.15g(5.55mmol)4-(2-氨基-5-溴-苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯(中间体31)和60mL干THF的混合物中加入0.69g(6.11mmol)叔丁醇钾，历时30分钟，将该反应混合物在室温搅拌3小时。然后加入干冰，然后用乙酸乙酯和水稀释该混合物。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向粗产物中加入乙醚，在室温搅拌1小时，过滤，用乙醚洗涤。因此，得到0.83g(42％)标题产物。MS(ESI)m/z 409.1(M+Na)+。
中间体33
(7-溴-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001152
将0.83g(2.3mmol)(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体32)、28mL干THF和0.57g(1.4mmol)Lawesson试剂的混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，向残余物中加入乙醚，搅拌1小时后过滤出沉淀的固体。因此，得到0.79g(91％)标题产物。MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
中间体34
[2-(5-溴-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001153
将3.28g(10.4mmol)4-(5-溴-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体27)、1.7mL甲醇、118mg(0.6mmol)对甲苯磺酸一水合物、5.68mL(52mmol)原甲酸三甲酯和11.6mL(207mmol)乙二醇的混合物在50℃搅拌96小时。向该反应混合物中加入K2CO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:乙酸乙酯＝80:20作为洗脱液。因此，得到2.29g(61％)标题产物。MS(ESI)m/z 379.1(M+NH4)+。
中间体35
[2-(2-氨基-5-溴苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001161
在室温在大气压下在0.56g 5％Pt/C催化剂存在下氢化在200mL甲苯中的2.29g(6.4mmol)甲基-[2-(5-溴-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸酯(中间体34)。过滤催化剂后，浓缩滤液，得到2.1g(100％)标题产物。MS(ESI)m/z 330.0(M+H)+。
中间体36
7-溴-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001162
根据对中间体32所述的方法由[2-(2-氨基-5-溴苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(中间体35)制备标题产物。MS(ESI)m/z 300.0(M+H)+。
中间体37
[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯
Figure BDA0002539380430001163
在搅拌下在氩气气氛中将7.45g(66.55mmol)叔丁醇钾加入到75mL DMF中。将该混合物冷却至0℃，滴加5.00g(26.16mmol)1-硝基-4-(三氟甲基)苯(Apollo ScientificLtd.)和2.98mL(28.00mmol)氯乙酸乙酯在25mL DMF中的溶液，得到深紫色反应混合物，在0℃搅拌1.5小时。在冰-水浴冷却下，向该反应混合物中加入5％盐酸，直至该溶液的pH约为3。作为酸化结果，该溶液的颜色变成黄色。用3x50mL乙酸乙酯萃取该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相。用MgSO4干燥该溶液，过滤，浓缩。因此，得到6.86g(95％)标题产物，为橙色油状物。MS(ESI)m/z 278.2(M+H)+。
中间体38
[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
Figure BDA0002539380430001171
将6.85g(24.71mmol)[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯(中间体37)溶于100mL THF、50mL甲醇和50mL水的混合物。向橙色溶液中加入5.18g(123.45mmol)氢氧化锂一水合物，将该反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩该反应混合物，用水稀释后，用1N盐酸将pH调节至约为4-5。橙色沉淀出现，其过滤出来(上述步骤的原料，1-硝基-4-(三氟甲基)苯)。再酸化(pH＝2)又得到沉淀(预期的产物)，因此，用冰-水浴冷却该混悬液，过滤出黄色结晶物质，用少量水洗涤。用30mL乙酸乙酯将酸性水相萃取2次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在干燥烘箱中干燥黄色产物。因此，得到4.88g(79％)标题产物，为黄色粉末。MS(ESI)m/z不电离。
中间体39
5-{1-羟基-2-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4, 6-二酮
Figure BDA0002539380430001172
将4.79g(19.23mmol)[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(中间体38)溶于250mL乙腈。将7.54mL(43.30mmol)DIPEA、3.05g(21.20mmol)Meldrum酸和0.24g(1.92mmol)DMAP加入到该溶液中。在适度搅拌和测定该溶液的温度时，以该混合物的温度不超过30℃的这样的方式，滴加2.61mL(21.20mmol)三甲基乙酰氯。然后将该反应混合物在40℃搅拌4小时。将该溶液用冰-水浴冷却，通过添加90mL 1N盐酸将pH调节至酸性。再添加90mL水后，大量沉淀出现，其过滤出来，用母液、然后用水洗涤。在室温使用五氧化二磷真空干燥产物。因此，得到6.02g(83％)标题产物，为白色粉末。MS(ESI)m/z分解。
中间体40
4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001181
将5.11g(13.60mmol)5-{1-羟基-2-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体39)溶于68mL甲醇和264mL甲苯的混合物，将该反应混合物在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将130mL饱和NaCl溶液和100mL乙酸乙酯倾入该溶液。分离各相，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到4.09g(98％)标题产物，为黄色蜡状物质。MS(ESI)m/z 306.1(M+H)+；323.1(M+NH4)+。
中间体41
{2-[2-硝基-5-(三氟甲基)苄基]-1,3-二氧戊环-2-基}乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001182
向4.87g(15.95mmol)4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丁酸甲酯(中间体40)、2.46mL(60.80mmol)甲醇、15.00mL(268.00mmol)乙二醇和7.49mL(68.50mmol)原甲酸三甲酯的混合物中加入0.18g(0.94mmol)对甲苯磺酸一水合物。将该反应混合物在50℃搅拌72小时，然后冷却，加入70mL饱和Na2CO3溶液和70mL水，得到高度沉淀的混合物。用100mL乙酸乙酯萃取该混合物2次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相。用MgSO4干燥后，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:乙酸乙酯＝4:1作为洗脱液。因此，得到2.75g(49％)标题产物，为淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 316.1(M+H)+；367.1(M+NH4)+。
中间体42
{2-[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基]-1,3-二氧戊环-2-基}乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001191
在室温在大气压下在0.219g 5％Pt/C催化剂存在下氢化在50mL甲苯中的2.19g(6.27mmol){2-[2-硝基-5-(三氟甲基)苄基]-1,3-二氧戊环-2-基}乙酸甲酯(中间体41)。过滤催化剂后，浓缩滤液，得到2.00g(100％)标题产物，为浅橙色油状物。MS(ESI)m/z320.2(M+H)+。
中间体43
7-(三氟甲基)-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001192
将2.00g(6.3mmol){2-[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基]-1,3-二氧戊环-2-基}乙酸甲酯(中间体42)溶于70mL干THF，然后在氩气气氛中，将该溶液冷却至0℃，加入0.78g(6.91mmol)叔丁醇钾。将深色混合物在室温搅拌4小时，然后向该反应混合物中加入干冰。浓缩该溶液，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到1.05g(58％)标题产物，为白色粉末。MS(ESI)m/z 288.1(M+H)+。
中间体44
3-氨基-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0002539380430001201
a)3-氨基-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001202
将1.00g(3.3mmol)4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丁酸甲酯(中间体40)溶于30mL甲醇，加入2.78g(36.0mmol)乙酸铵。将该反应混合物在室温搅拌72小时。向浅棕色溶液中加入150mL水，用70mL乙酸乙酯萃取2次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用五氧化二磷在干燥器中干燥。因此，得到0.96g(96％)标题产物。
b)3-氨基-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯盐酸盐
在10℃在水冷却下将2.00g(9.4mmol)NaBH(OAc)3加入到15mL冰醋酸中。将0.96g(3.2mmol)3-氨基-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯酸甲酯在5mL冰醋酸中的混合物滴加到上述得到的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后在冰-水冷却下，向该反应混合物中加入50mL水和50mL 30％NaOH溶液。用饱和NaHCO3溶液将pH调节至约为8，用70mL乙酸乙酯萃取2次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤。向过滤的乙酸乙酯溶液中加入计算量的2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓缩该混合物。通过与二异丙基醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.78g(72％)标题产物，为白色粉末。MS(ESI)m/z307.1(M+H)+。
中间体45
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001203
将0.78g(2.3mmol)3-氨基-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯盐酸盐(中间体44)溶于20mL甲醇。向由此得到的溶液中加入0.77g(9.10mmol)NaHCO3，在冰冷却和搅拌下向该混悬液中加入0.62g(2.85mmol)二碳酸二-叔丁酯，然后将该该反应混合物温热至室温，搅拌16小时。后处理期间，将100mL水倾入该混合物，然后过滤沉淀的物质，用水洗涤，干燥。因此，得到0.88g(72％)标题产物，为白色粉末。MS(ESI)m/z 429.2(M+Na)+。
中间体46
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸
Figure BDA0002539380430001211
根据中间体1方法B)的步骤f)中所述的方法由3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯(中间体45)制备标题产物。MS(ESI)m/z 415.1(M+Na)+。
中间体47
4-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸
Figure BDA0002539380430001212
根据对中间体42所述的方法由3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丁酸(中间体46)制备标题产物。MS(ESI)m/z 385.2(M+Na)+。
中间体48
[2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001213
将0.60g(1.7mmol)4-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(中间体47)、20mL DMF、0.60mL(3.39mmol)DIPEA、0.30g(1.99mmol)HOBt和0.38g(1.99mmol)EDC的混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将30mL饱和NaHCO3溶液倾倒在残余物上，短期搅拌后，过滤沉淀的物质，用水洗涤，干燥。因此，得到0.49g(87％)标题产物，为棕色粉末。MS(ESI)m/z 367.1(M+H)+。
中间体49
[2-硫代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001221
将0.46g(1.3mmol)[2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体48)、10mL吡啶和0.70g(1.7mmol)Lawesson试剂的混合物在120℃搅拌3小时。添加10mL水和20mL饱和NaHCO3溶液后，在室温浓缩和搅拌该反应混合物12小时。过滤沉淀的物质，用水洗涤，干燥。因此，得到0.44g(92％)标题产物，为棕色粉末，不经进一步纯化使用。
中间体50
[2-(甲硫基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001222
将0.44g(1.2mmol)[2-硫代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体49)溶于30mL丙酮，加入0.34g(2.44mmol)K2CO3。向该反应混合物中滴加0.23mL(3.7mmol)碘己烷，在室温搅拌24小时。将20mL乙酸乙酯倾倒在反应混合物上，首先用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。因此，得到0.46g(100％)标题产物，为橙色粉末。MS(ESI)m/z 375.1(M+H)+。
中间体51
[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001231
根据对中间体41所述的方法由4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体1方法B)的步骤b))制备标题产物。MS(ESI)m/z316.1(M+H)+；333.1(M+NH4)+。
中间体52
[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001232
根据对中间体42所述的方法由[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(中间体51)制备标题产物。MS(ESI)m/z 286.1(M+H)+。
中间体53
7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001233
根据对中间体43所述的方法由[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(中间体52)制备标题产物。MS(ESI)m/z 254.1(M+H)+。
中间体54
2-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]羰基}肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001234
将2.13g(10.9mmol)反式-4-(三氟甲基)环己烷甲酸(Manchester OrganicsLtd.)溶于50mL DMF。向该溶液中加入1.44g(10.9mmol)肼羧酸叔丁酯、4.75mL(27.3mmol)DIPEA、2.00g(13.10mmol)HOBt和2.51g(13.1mmol)EDC。将该反应混合物在室温搅拌36小时，然后浓缩。向残余物中加入40mL饱和NaHCO3溶液，短期搅拌后，过滤沉淀，用水洗涤，用五氧化二磷真空烘箱干燥。因此，得到3.35g(99％)标题产物，为白色粉末。GC-MS(EI)m/z310.1。
中间体55
反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001241
将3.35g(10.8mmol)2-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]羰基}肼甲酸叔丁酯(中间体54)溶于50mL乙酸乙酯和20mL乙醇的混合物，然后加入30mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后加入150mL乙醚，用冰-水浴冷却。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤。将过滤的物质与100mL饱和NaHCO3溶液(pH～8)一起搅拌，过滤，用水洗涤，用五氧化二磷真空烘箱干燥。因此，得到1.77g(78％)标题产物，为白色粉末。GC-MS(EI)m/z210.1
中间体56
2-[(3,3-二氟环丁基)羰基]肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001242
根据对中间体54所述的方法由3,3-二氟-环丁烷甲酸(Combi-Blocks Inc.)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 250.1.
中间体57
3,3-二氟环丁烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001243
根据对中间体55所述的方法由2-[(3,3-二氟环丁基)羰基]肼羧酸叔丁酯(中间体56)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 150.1.
中间体58
4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-羟基丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001244
将3.13g(11.5mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体1方法B)的步骤b))溶于100mL甲醇，将该溶液冷却至0℃，向该反应混合物中加入0.48g(12.6mmol)NaBH4。将得到的混合物在室温搅拌16小时。浓缩该反应混合物，向残余物中加入100mL水，用5％盐酸将该溶液的pH调节至约为7。用乙醚萃取水相，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到2.85g(90％)标题产物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体59
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001251
将1.36g(5.0mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-羟基丁酸甲酯(中间体58)溶于15mLDMF，然后加入0.85g(12.4mmol)1H-咪唑和0.90g(6.0mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。将该溶液在室温搅拌24小时。将该反应混合物倾入水，用50mL乙酸乙酯萃取产物2次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用正己烷:乙酸乙酯＝4:1作为洗脱液。浓缩包含预期产物的级分，得到1.70g(88％)标题产物。MS(ESI)m/z 388.2(M+H)+。
中间体60
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸
Figure BDA0002539380430001252
根据对中间体38所述的方法由3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体59)制备标题产物。MS(ESI)m/z 374.2(M+H)+。
中间体61
4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸
Figure BDA0002539380430001261
根据对中间体42所述的方法由3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(5-氯-2-硝基苯基)丁酸(中间体60)制备标题产物。MS(ESI)m/z 344.2(M+H)+。
中间体62
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2- 酮
Figure BDA0002539380430001262
根据对中间体48所述的方法由4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸(中间体61)制备标题产物。MS(ESI)m/z 326.2(M+H)+。
中间体63
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2- 硫酮
Figure BDA0002539380430001263
根据对中间体49所述的方法由4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体62)制备标题产物。MS(ESI)m/z 342.1(M+H)+。
中间体64
反式-4-(哌啶-1-基甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001264
将0.30g(1.8mmol)反式-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(Synthonix)溶于10mL 1,2-二氯乙烷，向该溶液中加入0.52mL(5.3mmol)哌啶和0.19mL(3.4mmol)乙酸。将得到的混合物冷却至0℃，加入1.16g(5.5mmol)NaBH(OAc)3，将该混合物在室温搅拌16小时。然后向该反应混合物中加入30mL水，用Na2CO3溶液将该混合物的pH调节至约为9。用20mL二氯甲烷将该混合物萃取2次，用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到0.40g(95％)标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体65
反式-4-(哌啶-1-基甲基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001271
将0.40g(1.7mmol)反式-4-(哌啶-1-基甲基)环己烷甲酸甲酯(中间体64)溶于5mL甲醇，将该溶液倾入耐压玻璃反应器。加入5ml(100mmol)肼水合物，将该反应混合物在75℃搅拌16小时。浓缩该反应混合物，从残余物中蒸发出环己烷和无水甲苯。因此，得到0.39g(97％)标题产物，为白色粉末。GC-MS(EI)m/z 239.2.
中间体66
2-[(4,4-二氟环己基)羰基]肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001272
根据对中间体54所述的方法由4,4-二氟环己烷甲酸(Combi-Blocks Inc.)制备标题产物。MS(ESI)m/z 301.2(M+Na)+。
中间体67
4,4-二氟环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001273
将3.39g(12.2mmol)2-[(4,4-二氟环己基)羰基]肼甲酸叔丁酯(中间体66)溶于50mL乙酸乙酯，然后向该溶液中加入50mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。向残余物中加入15mL二氯甲烷和15mL蒸馏水，用饱和NaHCO3溶液碱化水相的pH，然后浓缩该混合物。将得到的残余物混悬于乙酸乙酯，过滤出不溶物，用MgSO4干燥滤液，过滤，浓缩。因此，得到2.08g(93％)标题产物，为白色粉末。MS(ESI)m/z179.2(M+H)+。
中间体68
[2-(2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002539380430001281
将2.00g(8.0mmol)4-(2-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(D.Royer等人,Tetrahedron2008,64:9607-9618)溶于25mL甲苯，然后向得到的溶液中加入4.45mL(79.6mmol)乙二醇和0.23g(1.19mmol)对甲苯磺酸一水合物。将Dean-Stark头应用于烧瓶，使该反应混合物沸腾6小时，然后在50℃搅拌48小时。浓缩得到的混合物，将残余物与水混合，用乙醚萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗产物，采用环己烷:乙酸乙酯＝4:1作为洗脱液。因此，得到0.68g(29％)标题产物，为淡黄色油状物。MS(ESI)m/z296.2(M+H)+。
中间体69
[2-(2-氨基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002539380430001282
根据对中间体42所述的方法由[2-(2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸乙酯(中间体68)制备标题产物。MS(ESI)m/z 266.2(M+H)+。
中间体70
1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001283
根据对中间体43所述的方法由[2-(2-氨基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸乙酯(中间体69)制备标题产物。MS(ESI)m/z 220.2(M+H)+。
中间体71
3-氨基-4-(2-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0002539380430001284
根据中间体1方法B)的步骤c)中所述的方法由4-(2-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(D.Royer等人,Tetrahedron 2008,64:9607-9618)制备标题产物。MS(ESI)m/z 252,1(M+H)+。
中间体72
3-氨基-4-(2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002539380430001291
将1.29g(6.1mmol)NaBH(OAc)3溶于10mL乙酸，向上述溶液中缓慢地滴加0.51g(2.03mmol)3-氨基-4-(2-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(中间体71)在5mL乙酸中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌48小时。然后用饱和NaHCO3溶液将pH调节至8，用二氯甲烷萃取，然后用无水MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到0.19g(37％)标题产物，为黄色油状物。MS(ESI)m/z 253.2(M+H)+。
中间体73
3-[叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002539380430001292
根据中间体1方法B)的步骤e)中所述的方法由3-氨基-4-(2-硝基苯基)丁酸乙酯(中间体72)制备标题产物。MS(ESI)m/z 375.1(M+Na)+。
中间体74
3-[叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-硝基苯基)丁酸
Figure BDA0002539380430001293
根据中间体1方法B)的步骤f)中所述的方法由3-[叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-硝基苯基)丁酸乙酯(中间体73)制备标题产物。MS(ESI)m/z 347.1(M+Na)+。
中间体75
4-(2-氨基苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸
Figure BDA0002539380430001294
根据对中间体2方法B)中所述的方法由3-[叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-硝基苯基)丁酸(中间体74)制备标题产物。MS(ESI)m/z295.1(M+H)+。
中间体76
(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001301
根据对中间体3所述的方法由4-(2-氨基苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(中间体75)制备标题产物。MS(ESI)m/z 299.0(M+Na)+。
中间体77
(2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001302
根据对中间体4所述的方法由(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体76)制备标题产物，不经进一步纯化使用。
中间体78
反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001303
a)反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001304
将186mg(1mmol)反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(Combi-Blocks Inc.)、83.5μL(1mmol)吡咯烷、5mL干DMF、348μL(2mmol)DIPEA、230mg(1.2mmol)EDC和162mg(1.2mmol)HOBt的混合物在室温搅拌24小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液。分离各相，用乙酸乙酯将水相萃取1次。用1N盐酸和水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。因此，得到180mg(75％)标题产物。GC-MS(EI)m/z 239.
b)反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷甲酰肼
将180mg(0.75mmol)反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷甲酸甲酯、1.1mL甲醇和1.1mL肼-水合物在耐压玻璃反应器中在75℃搅拌24小时。浓缩该反应混合物，加入环己烷，然后蒸发出来。因此，得到183mg(76％)标题产物。GC-MS(EI)m/z 239。
中间体79
反式-4-(吗啉-1-基羰基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001311
a)反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001312
根据中间体78步骤a)中所述的方法由反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(Combi-Blocks Inc.)和吗啉制备标题产物。GC-MS(EI)m/z255.
b)反式-4-(吗啉-1-基羰基)环己烷甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷甲酸甲酯制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 255。
中间体80
反式-4-(二甲基氨基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001313
根据对中间体65所述的方法由反式-4-(二甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(EP 1 582521 A1(05.10.2005)TANABE SEIYAKU CO.)制备标题产物。MS(ESI)m/z 186.3(M+H)+。
中间体81
反式-4-(吗啉-4-基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001314
根据对中间体65所述的方法由反式-4-(吗啉-4-基)环己烷甲酸甲酯(EP 1 582521 A1(05.10.2005)TANABE SEIYAKU CO.)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 227
中间体82
1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001321
根据对中间体65所述的方法由1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(WO 2006/124748A2(23.11.2006)LEXICON GENETICS INCORP.)制备标题产物。MS(ESI)m/z 194.2(M+H)+。
中间体83
1-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001322
根据对中间体65所述的方法由1-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(WO 2017/007756 A1(12.01.2017)RODIN THERAPEUTICS INC.)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 192
中间体84
(反式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001323
和
中间体85
(顺式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001324
将1.8g(45.0mmol)60％氢化钠的油分散液混悬于60mL干DMF，冷却至0-5℃，然后，以该混合物的温度保持在0-5℃这样的方式，滴加溶于60mL DMF的6.00g(26.4mmol)(顺式)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯和(反式)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(WO 2008/092887 A1,(07.08.2008)GLAXO GROUP LTD.)～1:1的混合物。将该反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后滴加2.46mL(39.5mmol)碘甲烷，历时20分钟。将该混合物在0-5℃再搅拌1小时，然后温热至室温，在该温度下搅拌3小时。然后滴加1.8mL(31mmol)乙酸，历时10分钟，搅拌15分钟后，浓缩该反应混合物，2次从残余物中蒸发90mL正庚烷。向残余物中加入180mL乙酸乙酯、90mL饱和NaHCO3溶液和90mL水，分离各相，用90mL NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用甲苯:异丙醇＝93:7作为洗脱液。浓缩适合的级分，用二异丙基醚使残余物结晶。因此，得到1.38g(22％)(反式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体84)和2.45g(39％)(顺式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体85)，为白色粉末。GC-MS(EI)m/z 241.
中间体86
(反式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001331
根据对中间体65所述的方法由(反式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体84)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 227。
中间体87
(顺式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001332
根据对中间体65所述的方法由(顺式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体85)制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 227。
中间体88
5-[2-(5-氟-2-硝基苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0002539380430001341
根据对中间体39所述的方法由(5-氟-2-硝基苯基)乙酸(Combi-Blocks Inc.)制备标题产物。MS(ESI)m/z 348.0(M+Na)+。
中间体89
4-(5-氟-2-硝基苯基(ohenyl))-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001342
根据对中间体40所述的方法由5-[2-(5-氟-2-硝基苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中间体88)制备标题产物。MS(ESI)m/z 273.1(M+NH4)+。
中间体90
[2-(5-氟-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001343
根据对中间体41所述的方法由4-(5-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体89)制备标题产物。MS(ESI)m/z 317.2(M+NH4)+。
中间体91
[2-(2-氨基-5-氟苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001344
根据对中间体42所述的方法由[2-(5-氟-2-硝基苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(中间体90)制备标题产物。MS(ESI)m/z 270.2(M+H)+。
中间体92
7-氟-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001351
根据对中间体43所述的方法由[2-(2-氨基-5-氟苄基)-1,3-二氧戊环-2-基]乙酸甲酯(中间体91)制备标题产物。MS(ESI)m/z 238.2(M+H)+。
中间体93
(8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure BDA0002539380430001352
将164mg(0.48mmol)[7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5)溶于3mL 1,4-二噁烷，将得到的溶液加热至90℃。在氩气气氛中加入145mg(2.41mmol)甲酰基酰肼，历时4小时。然后将该反应混合物在90℃再搅拌8小时，冷却至室温后，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到145mg(95％)标题产物，为白色固体。MS(ESI)m/z 335.1(M+H)+。
中间体94
(1-溴-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲 酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001353
将528mg(1.58mmol)(8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体93)溶于35mL THF。加入622mg(3.5mmol)N-溴琥珀酰亚胺，将得到的淡黄色溶液回流搅拌60分钟，通过RH-500型卤素灯泡(Tracon Electric)照射。此时，溶液的颜色初步变暗，然后逐步褪色。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝97:3作为洗脱液。因此，得到592mg(90％)标题产物，为白色固体。MS(ESI)m/z415.1(M+H)+。
中间体95
8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001361
将356.5mg(1.405mmol)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)溶于22mL二氯甲烷，加入11μL(0.144mmol)三氟乙酸。在氩气气氛中，加入249.4mg(1.686mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐，将该反应混合物在室温搅拌24小时。此时，在回流温度下分5个部分加入422.0mg(7.027mmol)甲酰基酰肼，历时4小时，然后将该反应混合物在回流温度搅拌15小时。浓缩该反应混合物，将残余物溶于22mL二噁烷，将该混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到标题产物248mg(64％)。MS(ESI)m/z 335.1(M+H)+。
中间体96
1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因]
Figure BDA0002539380430001362
根据对中间体94所述的方法由8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体95)制备标题产物。MS(ESI)m/z 358.0(M+H)+。
中间体97
反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001371
a)反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001372
根据中间体78步骤a)中所述的方法由反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(Combi-Blocks Inc.)和哌啶制备标题产物。GC-MS(EI)m/z253.
b)反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己烷甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己烷甲酸甲酯制备标题产物。GC-MS(EI)m/z 253。
中间体98
7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁烷]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001373
a)[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二噁烷-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001374
根据对中间体41所述的方法由4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体1方法B)的步骤b))和1,3-丙二醇制备标题产物。MS(ESI)m/z 330.2(M+H)+。
b)[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二噁烷-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001381
根据对中间体42所述的方法由[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二噁烷-2-基]乙酸甲酯(中间体的98步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z322.2(M+Na)+。
c)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁烷]-2(3H)-酮
根据对中间体43所述的方法由[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二噁烷-2-基]乙酸甲酯(中间体98的步骤b))制备标题产物。MS(ESI)m/z268.1(M+H)+。
中间体99
(5s,8s)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001382
和
中间体100
(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001383
将0.9g(4.0mmol)反式-1-(2-氧代乙基)环己烷-1,4-二羧酸二甲酯(WO 2011/143150 A1,(05.10.2011)SANOFI)、40mL 1,2-二氯乙烷、316μL(3.71mmol)异丙基胺和637μL(11.1mmol)乙酸的混合物冷却至5℃，以保持内部温度低于5℃的这样速率，向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠2.36g(11.1mmol)。添加完成后，将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用水稀释。通过添加10％K2CO3溶液将该混合物的pH调节至8，分离各相，用二氯甲烷萃取水相。依次用10％K2CO3溶液。水和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于40mL干THF，加入330mg(2.94mmol)叔丁醇钾。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后通过添加固体CO2中和。添加水后，蒸发THF，用乙酸乙酯萃取水相。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:乙酸乙酯＝45:55混合物作为洗脱液，得到56mg(6％)(5s,8s)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(中间体99)，为第一个级分，和172mg(19％)(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(中间体100)，为第二个级分。GC-MS(EI)m/z 253。
中间体101
(5s,8s)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001391
根据对中间体65所述的方法由(5s,8s)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(中间体99)制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 253.
中间体102
(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001392
根据对中间体65所述的方法由(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(中间体100)制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 253.
中间体103
7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮
Figure BDA0002539380430001393
a)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲氧基丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001394
将1.37g(5mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-羟基丁酸甲酯(中间体58)、90mL二氯甲烷、1.4g
Figure BDA0002539380430001395
分子筛、3.21g(15mmol)1,8-双(二甲基氨基)萘和2.22g(15mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐的混合物在室温搅拌20h，然后过滤，用二氯甲烷洗涤固体物质。用3M HCl溶液和水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:乙酸乙酯＝65:35作为洗脱液，得到1.097g(76％)标题化合物。MS(ESI)m/z 310.1(M+Na)+。
b)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲氧基丁酸
Figure BDA0002539380430001401
将0.52g(1.8mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲氧基丁酸甲酯(中间体103的步骤a))、5mL甲醇、0.9mL 4M NaOH和1.6mL水的混合物在室温搅拌20h，然后用1M HCl溶液酸化该反应混合物。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到386mg(78％)标题化合物。MS(ESI)m/z 296.1(M+Na)+。
c)4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-甲氧基丁酸
Figure BDA0002539380430001402
根据对中间体2方法B中所述的方法由4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲氧基丁酸(中间体103的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 244.1(M+H)+。
d)7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
Figure BDA0002539380430001403
根据对中间体3所述的方法由4-(2-氨基-5-氯苯基)-3-甲氧基丁酸(中间体103的步骤c))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 226.1(M+H)+。
e)7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮
根据对中间体23所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 242.1(M+H)+。
中间体104
7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁庚环]-2(3H)-酮
Figure BDA0002539380430001411
a)[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二噁庚环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001412
根据对中间体41所述的方法由4-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体1方法B的步骤b))和1,4-丁二醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 366.1(M+Na)+。
b)[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二噁庚环-2-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002539380430001413
根据对中间体42所述的方法由[2-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二噁庚环-2-基]乙酸甲酯(中间体104的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
c)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁庚环]-2(3H)-酮
根据对中间体43所述的方法由[2-(2-氨基-5-氯苄基)-1,3-二噁庚环-2-基]乙酸甲酯(中间体104的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 282.1(M+H)+。
中间体105
[2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001421
根据对中间体5所述的方法由(2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体77)制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体106
[7-氟-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001422
a)3-氨基-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0002539380430001423
根据对中间体1方法B的步骤c)所述的方法由4-(5-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(中间体89)制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
b)3-氨基-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001424
根据对中间体1方法B的步骤d)所述的方法由3-氨基-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(中间体106的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
c)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001425
根据对中间体1方法B的步骤e)所述的方法由3-氨基-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体106的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 379.1(M+Na)+。
d)4-(2-氨基-5-氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯
Figure BDA0002539380430001431
根据对中间体31所述的方法由3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-氟-2-硝基苯基)丁酸甲酯(中间体106的步骤c))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
e)(7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001432
根据对中间体32所述的方法由4-(2-氨基-5-氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸甲酯(中间体106的步骤d))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 317.1(M+Na)+。
f)(7-氟-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001433
根据对中间体33所述的方法由(7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体106的步骤e))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
g)[7-氟-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯
根据对中间体5所述的方法由(7-氟-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体106的步骤f))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体107
反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001441
a)反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001442
根据中间体78步骤a)中所述的方法由反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
b)反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己烷甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己烷甲酸甲酯(中间体107的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体108
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001443
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(WO 2016/138532 A1(01.09.2016)VERSION CORPORATION)制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体109
1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001444
a)1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001445
将1.93g(7.97mmol)4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(WO2016/91776 A1(16.06.2016)EVOTEC AG),2.46mL(15.9mmol)哌啶-4-甲酸乙酯、39mL乙腈和4.4g(31.9mmol)K2CO3的混合物在70℃搅拌24h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤由此得到的混合物，弃去水相。用1M HCl溶液洗涤有机层，用10％K2CO3溶液碱化这种酸性水相，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝91:9作为洗脱液，得到603mg(27％)标题化合物。GC-MS(EI)m/z227.
b)1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(中间体109的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体110
1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001451
a)1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001452
根据中间体109步骤a)中所述的方法由4-甲基苯磺酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(WO2016/91776 A1(16.06.2016)EVOTEC AG)制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 227.
b)1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(中间体110的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体111
顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001453
和
中间体112
反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001454
将1.27mL(8mmol)4-氧代环己烷甲酸乙酯、887μL(8mmol)1-甲基哌嗪、4mL甲醇和20mL二氯甲烷的混合物冷却至5℃，以保持内部温度低于5℃的这样的速率，向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠3.39g(16mmol)。添加完成后，将该反应混合物在室温搅拌24h，然后浓缩。将残余物溶于1M HCl溶液，用二氯甲烷萃取。用10％K2CO3溶液碱化酸性水相，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到640mg(30％)标题化合物，为混合物。GC-MS(EI)m/z 254。
中间体113
顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001461
和
中间体114
反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酰肼
Figure BDA0002539380430001462
根据中间体78步骤b)中所述的方法由顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酸乙酯(中间体111)和反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酸乙酯(中间体112)的混合物制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z240。
中间体115
1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001463
a)1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001464
根据对中间体111和112所述的方法由吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-3-甲醛制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
b)1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体115的步骤a))制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 220。
中间体116
1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001471
a)1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001472
根据对中间体111和112所述的方法由吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-2-甲醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.2(M+H)+。
b)1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体116的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体117
1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001473
a)1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001474
根据中间体78步骤a)中所述的方法由吡啶-3-甲酸和吡咯烷-3-甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
b)1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体117的步骤a))制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 234。
中间体118
1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001475
a)1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001481
根据中间体78步骤a)中所述的方法由吡啶-2-甲酸和吡咯烷-3-甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 235.2(M+H)+。
b)1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002539380430001482
根据对中间体7所述的方法由1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体118的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
c)2-{[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]羰基}肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001483
根据对中间体54所述的方法由1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体118的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 335.2(M+H)+。
d)1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据对中间体55所述的方法由2-{[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]羰基}肼甲酸叔丁酯(中间体118的步骤c))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体119
4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001484
a)4-羟基-4-甲基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001485
在氩气气氛中，在-60℃向搅拌的100mL(220mmol)2M三甲基铝的甲苯中加入8.7mL(55mmol)4-氧代环己烷甲酸乙酯在50mL甲苯中的溶液，历时2.5h。添加完成后，将该混合物在-60℃搅拌0.5h，然后温热至-20℃，历时2h。通过套管经25-30分钟将该反应混合物转入冰冷的180mL乙酸乙酯、425mL水、75mL浓缩盐酸和100g碎冰的混合物，同时保持内部温度低于10℃。分离各相，依次用400mL水和400mL盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到5.44g(53％)标题化合物。根据1HNMR光谱，其为28:72顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
b)4-甲氧基-4-甲基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001491
在氩气气氛中，在20-25℃向搅拌的2.16g(54mmol)于矿物油中的60％氢化钠、34mL干THF,200mg(0.54mmol)碘化四丁基铵、49mg(0.72mmol)咪唑和3.36mL(54mmol)碘甲烷的混合物中加入3.36g(18mmol)4-羟基-4-甲基环己烷甲酸乙酯(中间体119的步骤a))在21mL干THF中的溶液，历时30-40min。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后冷却至0-5℃，加入2.28mL(40mmol)乙酸，历时10min。将该混合物搅拌15min，然后倾入280mL乙醚和120mL饱和NaHCO3溶液的混合物。分离各相，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用正己烷:乙酸乙酯＝85:15作为洗脱液，得到2.3g(64％)标题化合物。根据1HNMR光谱，其为21:79顺式-和反式-异构体的混合物。
c)4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由4-甲氧基-4-甲基环己烷甲酸乙酯(中间体119的步骤b))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为21:79顺式-和反式-异构体的混合物。
中间体120
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001501
根据对中间体65所述的方法由4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷甲酸乙酯(WO2010/108052A2(20.03.2009)H.LUNDBECK A/S)制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体121
反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001502
和
中间体122
顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001503
在0℃在氩气气氛中，向搅拌的573mg(2.7mmol)4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸、5mL干DMF和5mL干THF的混合物中，加入324mg(8.1mmol)于矿物油中的60％氢化钠。将该反应混合物在该温度下搅拌0.5h，然后加入1.18mL(18.9mmol)碘甲烷，将该反应混合物温热至室温。在室温搅拌3小时后，加入0.59mL(9.45mmol)碘甲烷，持续搅拌5h。通过添加9mL1M盐酸溶液使反应停止，然后用二氯甲烷稀释，分离各相。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用环己烷:二氯甲烷＝1:1作为洗脱液，得到242mg(37％)反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-甲酸甲酯(中间体121)，为第一个级分，和277mg(43％)顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯(中间体122)，为第二个级分。
中间体123
顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001511
根据对中间体65所述的方法由顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯(中间体122)制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 240。
中间体124
反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001512
根据对中间体65所述的方法由反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯(中间体121)制备标题化合物。GC-MS(EI)m/z 240。
中间体125
反式-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001513
a)反式-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001514
将2.0g(10.3mmol)反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(Combi-Blocks)、20mL 1,2-二氯乙烷、1.38mL(11.4mmol)4-甲氧基苯甲醛和1.12mL(19.6mmol)乙酸的混合物冷却至5℃，以保持内部温度低于5℃的这样的速率，向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠6.78g(32.0mmol)。添加完成后，将该反应混合物在室温搅拌20h，然后用水稀释。通过添加10％Na2CO3溶液将该混合物的pH调节至8，分离各相，用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到1.48g(52％)标题化合物。MS(ESI)m/z 278.2(M+H)+。
b)反式-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]环己烷碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由反式-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]环己烷甲酸甲酯(中间体125的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体126
反式-4-乙氧基-4-乙基环己烷-碳酰肼
Figure BDA0002539380430001521
a)4-乙基-4-羟基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001522
根据对中间体119步骤a)所述的方法由4-氧代环己烷甲酸乙酯和25％三乙基铝的甲苯溶液制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为27:73顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
b)反式-4-乙氧基-4-乙基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001523
在氩气气氛中，在20-25℃向搅拌的1.32g(33mmol)于矿物油中的60％氢化钠、22mL干甲苯、406mg(1.1mmol)碘化四丁基铵和2.85mL(22mmol)三氟甲磺酸乙酯的混合物中加入2.2g(11mmol)4-乙基-4-羟基环己烷甲酸乙酯(中间体126的步骤a))在11mL干甲苯中的溶液，历时30-40min。将该反应混合物在室温搅拌20h，然后后冷却至0-5℃，将该体系倾入冰冷的220mL乙酸乙酯、110mL饱和NaHCO3溶液和30mL水的混合物。将该混合物在5℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌20h。分离各相，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用正己烷:乙酸乙酯＝94:6作为洗脱液，得到1.77g(71％)标题化合物。根据1HNMR光谱，其为3:97顺式-和反式-异构体的混合物
c)反式-4-乙氧基-4-乙基环己烷-碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由4-乙氧基-4-乙基环己烷甲酸乙酯(中间体126的步骤b))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为3:97顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体127
4-乙基-4-甲氧基环己烷-碳酰肼
Figure BDA0002539380430001531
a)4-甲氧基-4-乙基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001532
根据中间体126步骤b)中所述的方法由4-乙基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯(中间体126的步骤a))和三氟甲磺酸甲酯制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为19:81顺式-和反式-异构体的混合物。
b)4-乙基-4-甲氧基环己烷-碳酰肼
根据对中间体65所述的方法，由4-甲氧基-4-乙基-环己烷甲酸乙酯(中间体127的步骤a))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为20:80顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体128
反式-4-乙氧基-4-甲基环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001533
a)反式-4-乙氧基-4-甲基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001534
根据中间体126步骤b)中所述的方法由4-羟基-4-甲基环己烷甲酸乙酯(中间体119的步骤a))和三氟甲磺酸乙酯制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为4:96顺式-和反式-异构体的混合物。
b)反式-4-乙氧基-4-甲基环己烷碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由4-甲氧基-4-乙基-环己烷甲酸乙酯(中间体128的步骤a))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为7:93顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体129
4-乙氧基-4-丙基环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001541
a)4-羟基-4-丙-2-烯-1-基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001542
向11.9mL(12.76g,75.0mmol)4-氧代环己烷甲酸乙酯在225mL THF中的溶液中加入188mL 25％氯化铵溶液和9.81g(150mmol)锌粉。将该混合物在室温搅拌5min，然后滴加9.7mL(13.56g,112.0mmol)烯丙基溴，历时20min。添加结束时，使反应混合物的温度升至42-43℃。将该混合物在环境温度搅拌4h，然后倾入180mL水和750mL乙酸乙酯的混合物。添加30mL 1.0M盐酸溶液后，分离各相，用2x375mL盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到15.39g(96％)标题化合物。根据1HNMR光谱，其为60:40顺式-和反式-异构体的混合物
b)4-羟基-4-丙基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001543
氢化14.86g(70mmol)4-羟基-4-(丙-2-烯-1-基)环己烷甲酸乙酯(中间体129的步骤a))、250mL THF和1.49g 10％Pd/碳的混合物。反应完成后，通过硅藻土过滤该混合物，用3x25mL THF洗涤。浓缩滤液，从残余物中蒸发出3x100mL二氯甲烷，得到14.89g(99％)标题化合物，不经进一步纯化使用。
c)4-乙氧基-4-丙基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001544
根据中间体126步骤b)中所述的方法由4-羟基-4-丙基环己烷甲酸乙酯(中间体129的步骤b))和三氟甲磺酸乙酯制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为16:84顺式-和反式-异构体的混合物。
d)4-乙氧基-4-丙基环己烷碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由4-乙氧基-4-丙基环己烷甲酸乙酯(中间体129的步骤c))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为16:84顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体130
4-甲氧基-4-丙基环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001551
a)4-甲氧基-4-丙基环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0002539380430001552
根据中间体126步骤b)中所述的方法由4-羟基-4-丙基环己烷甲酸乙酯(中间体129的步骤b))和三氟甲磺酸甲酯制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为57:43顺式-和反式-异构体的混合物。
b)4-甲氧基-4-丙基环己烷碳酰肼
根据对中间体65所述的方法由4-甲氧基-4-丙基环己烷甲酸乙酯(中间体130的步骤a))制备标题化合物。根据1HNMR光谱，其为57:43顺式-和反式-异构体的混合物。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体131
(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001553
a)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001554
根据对中间体111和112所述的方法由(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-2-甲醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
b)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体131的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体132
(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001561
a)(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001562
根据对中间体111和112所述的方法由(3S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-2-甲醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
b)(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体132的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体133
(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001563
a)(3R)-1-(吡啶-2-3基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001564
根据对中间体111和112所述的方法由(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-3-甲醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
b)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体133的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体134
(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
Figure BDA0002539380430001571
a)(3S)-1-(吡啶-2-3基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001572
根据对中间体111和112所述的方法由(3S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和吡啶-3-甲醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
b)(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体134的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体135
反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己烷碳酰肼
Figure BDA0002539380430001573
a)反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430001574
将1.5g(7.745mmol)反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐、4mL(46.5mmol)2-氟吡啶和1.35mL(7.75mmol)DIPEA的混合物在125℃在耐压玻璃反应器中搅拌20小时，然后冷却至室温。用20mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，用2x30mL水和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到325mg(18％)标题化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
b)反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己烷碳酰肼
根据中间体78步骤b)中所述的方法由反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸甲酯(中间体135的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
实施例1
[8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001581
将236mg(0.72mmol)(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)、15mL二甲苯和190mg(0.86mmol)1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰肼(D.M.Beal等人,Tetrahedron Lett 2011,52:5913-5917)的混合物在氩气气氛中搅拌24小时，然后浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到标题产物200mg(56％)。MS(ESI)m/z 495.3(M+H)+。
实施例2
8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001582
向200mg(0.4mmol)[8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例1)在10mL乙酸乙酯中的溶液中加入5mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，将该反应混合物在室温搅拌5小时。加入乙醚，将该混合物在室温搅拌30分钟。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤，干燥。将产物溶于二氯甲烷和饱和NaHCO3的混合物，搅拌1小时后，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝4:1作为洗脱液。因此，得到96mg(61％)标题产物。MS(ESI)m/z 395.3(M+H)+。
实施例3
N-[8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-基]乙酰胺
Figure BDA0002539380430001591
将43mg(0.1mmol)8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例2)、1mL吡啶和82μL(0.9mmol)乙酸酐的混合物在室温搅拌20小时，然后向该反应混合物中加入5mL水，用20mL二氯甲烷萃取3次。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到23mg(48％)标题产物。MS(ESI)m/z 437.2(M+H)+。
实施例4
N-(8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430001592
向62mg(0.157mmol)8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例2)、10mL二氯甲烷和40μl(0.23mmol)DIPEA的混合物中加入24μl(0.23mmol)异丁酰氯，将该反应混合物在室温搅拌20小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。用己烷使残余物结晶，得到60mg(82％)标题产物。MS(ESI)m/z 465.2(M+H)+。
实施例5
{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢
-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001601
方法A)
将2.26g(6.9mmol)(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4),140mL二甲苯和1.96g(8.33mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼(WO 2010/060836(03.06.2010)F.HOFFMANN-LA ROCHE AG.)的混合物在氩气气氛中回流20小时，然后浓缩，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到2.76g(78％)标题产物。MS(ESI)m/z510.2(M+H)+。
方法B)
在氩气气氛中向3.75g(11mmol)[7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5),110mL二甲苯和2.87g(12.2mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼的混合物中加入0.1mL浓盐酸，将该反应混合物回流18小时，然后浓缩，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到3.42g(61％)标题产物。MS(ESI)m/z 510.2(M+H)+。
实施例6
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001602
向2.76g(5.41mmol){8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例5)、100mL乙酸乙酯和100mL乙醇的混合物中加入50mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，将该反应混合物在室温搅拌5小时。加入乙醚，将该混合物在室温搅拌30分钟。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤，干燥。将产物溶于二氯甲烷和饱和NaHCO3的混合物。搅拌1小时后，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到1.85g(83％)标题产物。MS(ESI)m/z 410.2(M+H)+。
实施例7
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001611
和
实施例8
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001612
通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK IA，具有制备型20μm固定相,2.5x20cm；F＝15mL/min,洗脱液:正己烷:EtOH＝8:2+0.3％二乙胺；等度,t＝25℃)由外消旋8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)制备标题化合物，得到(5S)对映体(Tr 11.7min；
Figure BDA0002539380430001613
(c＝0,1；甲醇)；实施例7)和(5R)对映体(Tr 14.9min；
Figure BDA0002539380430001614
(c＝0.1；甲醇)；实施例8)。通过VCD方法并且通过对由此合成的非对映异构体对的1H NMR光谱法确定所述化合物的绝对构型。
实施例9
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺
Figure BDA0002539380430001621
将82mg(0.2mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)、2mL吡啶和190μL(2.0mmol)乙酸酐的混合物在室温搅拌20小时，然后向该反应混合物中加入5mL水，用20mL二氯甲烷萃取3次。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到67mg(74％)标题产物。MS(ESI)m/z452.2(M+H)+。
实施例10
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
Figure BDA0002539380430001622
a)[2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
将87mg(0.21mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)、3mL DMF,40mg(0.23mmol)Boc-甘氨酸、95mg(0.25mmol)HBTU和44μL(0.32mmol)TEA的混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩该反应混合物，向残余物中加入和NaHCO3溶液。过滤沉淀的产物，用水洗涤，干燥。因此，得到91mg(76％)标题产物。MS(ESI)m/z 567.3(M+H)+。
b)N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
向90mg(0.16mmol)[2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例10的步骤a))、5mL乙酸乙酯和5mL乙醇的混合物中加入2mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和饱和NaHCO3的混合物，搅拌1小时后，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到49mg(66％)标题产物。MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+。
实施例11
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
Figure BDA0002539380430001631
a)[2-({(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)制备标题产物。MS(ESI)m/z567.2(M+H)+。
b)N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
根据实施例10步骤b)中所述的方法由[2-({(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例11的步骤a))制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001632
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+。
实施例12
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
Figure BDA0002539380430001641
a)[2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)制备标题产物。MS(ESI)m/z567.2(M+H)+。
b)N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺
根据实施例10步骤b)中所述的方法由[2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例12的步骤a))制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001642
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+。
实施例13
(2S)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0002539380430001643
a)[(1S)-2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和Boc-Phg-OH制备标题产物。MS(ESI)m/z 643.2(M+H)+。
b)(2S)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺
根据实施例10步骤b)中所述的方法由[(1S)-2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例13的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 543.2(M+H)+。
实施例14
(2R)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0002539380430001651
a)[(1R)-2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和Boc-D-Phg-OH制备标题产物。MS(ESI)m/z 643.2(M+H)+。
b)(2R)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺
根据实施例10步骤b)中所述的方法由[(1R)-2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例14的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 543.2(M+H)+。
实施例15
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0002539380430001661
将0.10g(0.24mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)溶于5mL DMF，然后加入0.10g(0.27mmol)HBTU、0.17mL(1.22mmol)三乙胺和0.02g(0.27mmol)羟基乙酸。将该反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩该溶液，向残余物中加入20mL饱和NaHCO3溶液，用20mL二氯甲烷萃取2次，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。通过与乙醚一起研磨使预期的产物结晶，得到0.07g(62％)标题产物。LC-MS(ESI)m/z 468.2(M+H)+。
实施例16
3-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1,1-二甲基脲
Figure BDA0002539380430001662
向搅拌的37mg(0.23mmol)1,1-羰基二咪唑和3mL二氯甲烷的溶液中滴加94mg(0.23mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)在3mL DMF和80μL DIPEA中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后向该混合物中滴加1mL 2M二甲胺在THF中的溶液，将该混合物在室温再搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于20mL乙酸乙酯，用饱和NaCl溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用氢氧化铵:1,4-二噁烷:乙醇＝1:40:1作为洗脱液。因此，得到22mg(20％)标题产物。MS(ESI)m/z 481.2(M+H)+。
实施例17
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺
Figure BDA0002539380430001671
根据实施例16中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)制备标题产物。LC-MS(ESI)m/z 495.2(M+H)+。
实施例18
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺
Figure BDA0002539380430001672
向200mg(0.49mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)、10mL二氯甲烷和84μL(0.6mmol)三乙胺的溶液中加入46μL(0.6mmol)甲磺酰氯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后向该反应混合物中再加入84μL(0.6mmol)三乙胺和46μL(0.6mmol)甲磺酰氯，在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到93mg(39％)标题产物。MS(ESI)m/z 488.2(M+H)+。
实施例19
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002539380430001681
向50mg(0.1mmol)N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺(实施例18)在10mL DMF中的溶液中加入10mg(0.25mmol)氢化钠(60％的油分散液)，将该反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入15μL(0.24mmol)碘甲烷，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后再向该反应混合物中加入10mg氢化钠(60％的油分散液)，向该反应混合物中加入15μL碘甲烷，在室温搅拌过夜。然后用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到33mg(65％)标题产物。MS(ESI)m/z 502.2(M+H)+。
实施例20
N'-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基磺酰胺
Figure BDA0002539380430001682
向82mg(0.2mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)、5mL二氯甲烷和35μL(0.25mmol)三乙胺的溶液中加入25μL(0.23mmol)N,N-二甲基氨磺酰氯，将该反应混合物在室温搅拌20小时。然后再加入35μL三乙胺和25μL N,N-二甲基氨磺酰氯，将该混合物在40℃搅拌48小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到38mg(37％)标题产物。MS(ESI)m/z 517.2(M+H)+。
实施例21
8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001691
a){8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001692
向98mg(0.19mmol){8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例5)在10mL DMF中的溶液中加入20mg(0.5mmol)氢化钠(60％的油分散液)，将该反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入30μL(0.48mmol)碘甲烷，将该混合物在室温搅拌过夜。然后向该反应混合物中再加入20mg氢化钠(60％的油分散液)和30μL碘甲烷，在室温搅拌过夜。然后用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到58mg(58％)标题产物。MS(ESI)m/z 524.3(M+H)+。
b)8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例21的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 424.1(M+H)+。
实施例22
8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001701
在冰冷却下向100mg(0.24mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)、15mL甲醇、182μL(2.44mmol)37％甲醛和28μL(0.488mmol)乙酸的溶液中加入168mg(0.79mmol)NaBH(OAc)3，将该反应混合物在室温搅拌20小时。然后向该反应混合物中加入10mL饱和NaHCO3溶液，浓缩。向残余物中加入30mL水，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到68mg(64％)标题产物。MS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
实施例23
8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001702
a){8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001703
根据实施例21步骤a)中所述的方法由{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例5)和碘乙烷制备标题产物。
b)8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例23的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
实施例24
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001711
在冰-水冷却下向0.5g(1.22mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)。50mL 1,2-二氯乙烷、0.45mL(6.13mmol)丙酮和134μL(2.34mmol)乙酸的混合物中分小部分加入0.8g(3.77mmol)NaBH(OAc)3，将该反应混合物在室温搅拌20小时。然后向该反应混合物中加入50mL水，用5％NaOH溶液将pH调节至12，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。因此，得到0.434g(79％)标题产物。MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+。
实施例25
(5S)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001712
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001721
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 452.3(M+H)+。
实施例26
(5R)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001722
根据实施例24中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001723
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 452.3(M+H)+。
实施例27
8-氯-N-环丁基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001724
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)和环丁醇制备标题产物。MS(ESI)m/z 464.2(M+H)+。
实施例28
8-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001725
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)和氧杂环丁烷-3-酮制备标题产物。LC-MS(ESI)m/z 466.2(M+H)+。
实施例29
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001731
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)和四氢-4H-吡喃-4-酮制备标题产物。MS(ESI)m/z 494.2(M+H)+。
实施例30
8-氯-N-(4,4-二氟环己基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001732
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例6)和4,4-二氟环己酮制备标题产物。MS(ESI)m/z 528.2(M+H)+。
实施例31
8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐
Figure BDA0002539380430001741
a){8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001742
将113mg(0.35mmol)(7-甲氧基-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15)、91mg(0.39mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼和2mL 1,4-二噁烷的混合物在120℃在微波(200W)照射下搅拌2小时，然后加入80mg(0.35mmol)苯甲酸银，将该反应混合物在相同条件下搅拌2小时以上。通过硅藻土过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝96:4作为洗脱液。因此，得到103mg(58％)标题产物。MS(ESI)m/z 506.3(M+H)+。
b)8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐
将103mg(0.2mmol){8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例31的步骤a))和3mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液的混合物在室温搅拌2小时。过滤沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤。因此，得到65.4mg(79％)标题产物。MS(ESI)m/z 406.2(M+H)+。
实施例32
8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001743
根据实施例24中所述的方法，由8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐(实施例31)制备标题产物。MS(ESI)m/z 448.3(M+H)+。
实施例33
{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001751
将0.46g(1.22mmol)[2-(甲硫基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体50)溶于30mL二甲苯，向该溶液中加入0.45g(1.83mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼。向该反应混合物中加入1滴浓盐酸，将该混合物回流2小时。冷却至室温后，浓缩该溶液。通过快速色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。浓缩包含预期产物的级分，通过与乙醚一起研磨使产物结晶。因此，得到0.52g(78％)标题产物。MS(ESI)m/z 544.2(M+H)+。
实施例34
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐
Figure BDA0002539380430001752
将0.52g(0.95mmol){1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例33)溶于30mL乙酸乙酯，然后在冰-水冷却下加入10mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后加入30mL乙醚，再用冰-水浴冷却该混合物。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤，干燥。因此，得到0.39g(86％)标题产物。MS(ESI)m/z 444.2(M+H)+。将产物作为游离碱用于进一步的反应。
实施例35
N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001761
根据实施例22中所述的方法由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例34)制备标题产物。MS(ESI)m/z 472.2(M+H)+。
实施例36
N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001762
根据实施例24中所述的方法由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例34)制备标题产物。MS(ESI)m/z 486.2(M+H)+。
实施例37
8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001763
a){8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001771
将30.6mg(0.1mmol)(7-甲基-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体23)、35.3mg(0.15mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼和1mL正丁醇的混合物回流48小时，然后浓缩。不经进一步纯化使用产物。MS(ESI)m/z 490.3(M+H)+。
b)8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
将91mg(0.19mmol){8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例37的步骤a))和4.8mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液的混合物在室温搅拌2.5小时。过滤沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤。向过滤的盐酸盐中加入乙酸乙酯和K2CO3水溶液，在室温搅拌10分钟。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过梯度色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝93:7→90:10作为洗脱液。因此，得到35mg(49％)标题产物。MS(ESI)m/z 390.2(M+H)+。
实施例38
8-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001772
根据实施例24中所述的方法由8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例37)制备标题产物。MS(ESI)m/z 432.3(M+H)+。
实施例39
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001781
将0.68g(1.8mmol){1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例33)、0.65g(2.75mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼和18mL正丁醇的混合物回流29小时，然后浓缩。向残余物中加入25mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，在室温搅拌1.5小时。过滤沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤。向过滤的盐酸盐中加入乙酸乙酯和K2CO3水溶液，在室温搅拌10分钟。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过梯度色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇95:5→85:15作为洗脱液。因此，得到0.64g(78％)标题产物。MS(ESI)m/z 454.1(M+H)+。
实施例40
8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001782
根据实施例24中所述的方法由8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例39)制备标题产物。MS(ESI)m/z 498.1(M+H)+。
实施例41
8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001783
a)[8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖 庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001791
将0.19g(0.59mmol)(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)溶于10mL二甲苯，向该溶液中加入0.14g(0.90mmol)3,3-二氟环丁烷甲酰肼(中间体57)。将该反应混合物在氩气气氛中回流6天，然后浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:25％氨溶液＝18:1:0.1作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与乙醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.11g(42％)标题产物。MS(ESI)m/z 425.2(M+H)+。
b)8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5-胺
Figure BDA0002539380430001792
将0.10g(0.25mmol)[8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例41的步骤a))溶于10mL乙酸乙酯，然后向该溶液中加入2mL 2.5M氯化氢的乙酸乙酯溶液。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后加入乙醚，用20mL水将产物萃取2次。用饱和Na2CO3溶液碱化合并水相的pH，用20mL二氯甲烷萃取高度沉淀的混合物2次。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。因此，得到0.05g(66％)标题产物。MS(ESI)m/z 325.2(M+H)+。
c)8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例41的步骤b))制备标题产物。MS(ESI)m/z367.2(M+H)+。
实施例42
8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001801
a)[8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖 庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001802
根据实施例41步骤a)中所述的方法由(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)和4,4-二氟环己烷碳酰肼(中间体67)制备标题产物。MS(ESI)m/z 453.2(M+H)+。
b)8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5-胺
Figure BDA0002539380430001803
根据实施例41步骤b)中所述的方法由[8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例42的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 353.1(M+H)+。
c)8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例42的步骤b))制备标题产物。MS(ESI)m/z395.1(M+H)+。
实施例43
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001811
a){8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001812
根据实施例5中方法B)所述的方法由[7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体5)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 485.2(M+H)+。
b)8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例43的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 385.2(M+H)+。
实施例44
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001813
根据实施例24中所述的方法，由8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例43)制备标题产物。MS(ESI)m/z427.2(M+H)+。
实施例45
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001821
根据实施例39中所述的方法由(7-溴-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
实施例46
8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001822
根据实施例24中所述的方法由8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例45)制备标题产物。MS(ESI)m/z471.1(M+H)+。
实施例47
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8'-(三氟甲基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊 环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001823
将0.80g(2.79mmol)7-(三氟甲基)-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体43)溶于60mL二氯甲烷，然后在氩气气氛中向该溶液中加入0.02mL(0.28mmol)三氟乙酸和0.50g(3.34mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应混合物在室温搅拌24小时，然后向该溶液中加入0.80g(3.34mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼。将该反应混合物回流6小时，然后浓缩该溶液。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。浓缩包含产物的级分，得到0.53g(39％)标题产物。MS(ESI)m/z487.2(M+H)+。
实施例48
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430001831
将0.54g(1.11mmol)1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8'-(三氟甲基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例47)溶于20mL甲醇，向该溶液中加入25mL浓盐酸。将该反应混合物回流2小时，然后在冷却至室温后，加入50mL水，用30％NaOH溶液将pH调节至7-8。用30mL乙酸乙酯将该溶液萃取3次，用水洗涤合并的有机相，然后用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用乙酸乙酯:乙醇＝3:1作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与乙醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.30g(61％)标题产物。MS(ESI)m/z 443.2(M+H)+。
实施例49
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001841
将0.32g(0.72mmol)1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例48)溶于20mL甲醇，将该溶液冷却至0℃。在搅拌下用冰-水冷却下，向该反应混合物中加入0.03g(0.87mmol)NaBH4。将该溶液在0℃搅拌10min，然后在室温再搅拌2小时。浓缩该反应混合物，向残余物中加入10mL水，用5％盐酸溶于将该溶液的pH调节至约为7。用20mL二氯甲烷将水相萃取2次，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过与乙醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.32g(99％)标题产物。MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+。
实施例50
5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001842
将0.10g(0.23mmol)1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例49)溶于10mL DMF，将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入8.1mg(0.34mmol)氢化钠(60％的油分散液)，将该混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入28.0μL(0.45mmol)碘甲烷，温热至室温，搅拌16小时。将该反应混合物倾入水，用20mL乙酸乙酯萃取2次。用水和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。通过与正己烷一起研磨使预期的产物结晶，得到0.05g(47％)标题产物。MS(ESI)m/z459.2(M+H)+。
实施例51
5-(环丙基甲氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二 氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001851
将0.10g(0.23mmol)1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例49)溶于10mL DMF，将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入8.1mg(0.34mmol)氢化钠(60％的油分散液)，将该混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入87.3μL(0.90mmol)(溴甲基)环丙烷，然后温热至室温，搅拌16小时。然后再次冷却该溶液，向该反应混合物中再加入4.0mg(0.17mmol)氢化钠(60％的油分散液)和43.7μL(0.45mmol)(溴甲基)环丙烷。在室温搅拌6小时后，将该反应混合物倾入水，用20mL二氯甲烷萃取2次。用水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与正己烷一起研磨使残余物结晶，得到0.07g(65％)标题产物。MS(ESI)m/z 499.3(M+H)+。
实施例52
5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己 基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001852
将0.36g(1.06mmol)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮(中间体63)溶于20mL二甲苯，向该溶液中加入0.42g(1.80mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼。将该反应混合物回流96小时，冷却至室温，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与乙醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.21g(37％)标题产物。MS(ESI)m/z 525.2(M+H)+。
实施例53
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001861
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)制备标题产物。MS(ESI)m/z 453.2(M+H)+。
实施例54
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430001862
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例53)制备标题产物。MS(ESI)m/z409.2(M+H)+。
实施例55
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001863
方法A)
将0.28g(0.53mmol)5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例52)溶于20mL THF。向上述溶液中滴加1.07mL(1.07mmol)1M氟化四丁基铵(TBAF)的THF溶液，将该反应混合物在室温搅拌5小时。向该反应混合物中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取2次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝90:10作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与乙醚一起研磨使残余物结晶。因此，得到0.19g(86％)标题产物。MS(ESI)m/z 411.1(M+H)+。
方法B)
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例54)制备标题产物。MS(ESI)m/z411.2(M+H)+。
实施例56
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001871
和
实施例57
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001872
通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK IA，具有制备型20μm固定相,2.5x20cm；F＝15mL/min,洗脱液:叔丁基甲基醚:二氯甲烷:乙醇＝85:10:5；等度,t＝25℃)由外消旋8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)制备标题产物，得到(5S)对映体(Tr 16.2min；
Figure BDA0002539380430001881
(c＝0,1；氯仿)；实施例56)和(5R)对映体(Tr 19.8min；
Figure BDA0002539380430001882
(c＝0.1；氯仿)；实施例57)。通过VCD方法和通过对由其合成的非对映异构体对的1H NMR光谱法确定所述化合物的绝对构型。
实施例58
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001883
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 425.2(M+H)+。
实施例59
5-(环丙基甲氧基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001884
根据实施例51中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 465.2(M+H)+。
实施例60
2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)-N,N-二甲基乙胺
Figure BDA0002539380430001891
将0.08g(0.19mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)溶于8mL DMF，将该溶液冷却至0℃，加入0.05g(1.32mmol)嗪(60％的油分散液)，将得到的混合物在0℃搅拌半小时。然后向该反应混合物中加入0.08g(0.56mmol)2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐，在室温搅拌16小时。将该反应混合物倾倒在冰上，用20mL乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:25％氨溶液＝18:1:0.1作为洗脱液。浓缩适合的级分，通过与乙醚一起研磨使残余物结晶，得到0.04g(47％)标题产物。MS(ESI)m/z 482.2(M+H)+。
实施例61
8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001892
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 428.1(M+H)+。
实施例62
8'-溴-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001893
在氮气气氛中在室温向121mg(0.41mmol)7-溴-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体36)和8mL干二氯甲烷的溶液中加入3.11μL(0.04mmol)三氟乙酸和72mg(0.49mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应混合物在室温搅拌17小时，然后加入107mg(0.45mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼，回流6.5小时。浓缩该反应混合物，向残余物中加入10mL甲苯和1滴乙酸，回流3小时，然后浓缩该反应混合物，通过梯度色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝97:3→90:10作为洗脱液。因此，得到121mg(60％)标题产物。MS(ESI)m/z 499.1(M+H)+。
实施例63
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001901
根据实施例47中所述的方法由1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体70)制备标题产物。MS(ESI)m/z 419.2(M+H)+。
实施例64
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430001902
根据实施例48中所述的方法由8'-溴-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例62)制备标题产物。MS(ESI)m/z 453.0(M+H)+。
实施例65
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001911
根据实施例49中所述的方法由8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例64)制备标题产物。MS(ESI)m/z457.1(M+H)+。
实施例66
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈
Figure BDA0002539380430001912
在微波照射条件下，在CEM Explorer微波反应器中将49.7mg(0.1mmol)8'-溴-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例62)、13.4mg(0.15mmol)氰化亚铜(I)和0.6mL干DMF的混合物在220℃搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯和氨水溶液。分离各相，用氨水将有机相洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过反相色谱法纯化残余物，采用乙腈:包含1％三氟乙酸的水＝1:1作为洗脱液。因此，得到17.8mg(40％)标题产物。MS(ESI)m/z 444.2(M+H)+。
实施例67
(5S)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001921
根据实施例22中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001922
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
实施例68
(5S)-N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺
Figure BDA0002539380430001923
根据实施例9中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)制备标题产物。
Figure BDA0002539380430001924
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+。
实施例69
8'-氯-1'-[反式-4-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001925
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-(哌啶-1-基甲基)环己烷碳酰肼(中间体65)制备标题产物。MS(ESI)m/z 457.2(M+H)+。
实施例70
[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)环己基](吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002539380430001931
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷碳酰肼(中间体78)制备标题产物。MS(ESI)m/z 457.2(M+H)+。
实施例71
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430001932
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例61)制备标题产物。MS(ESI)m/z 384.1(M+H)+。
实施例72
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430001933
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例71)制备标题产物。MS(ESI)m/z 386.1(M+H)+。
实施例73
(顺式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因]-1'-il)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0002539380430001941
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(顺式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼(中间体87)制备标题产物。MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+。
实施例74
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430001942
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(中间体72)制备标题产物。MS(ESI)m/z400.1(M+H)+。
实施例75
(反式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因]-1'-基)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0002539380430001943
根据实施例47中所述的方法，由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(反式)-3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼(中间体86)制备标题产物。MS(ESI)m/z 445.1(M+H)+。
实施例76
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002539380430001951
a)N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺
Figure BDA0002539380430001952
向204mg(0.5mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和5mL吡啶的溶液中加入46μL(70.6mmol)甲磺酰氯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到标题产物90mg(37％)。MS(ESI)m/z 488.3(M+H)+。
b)N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺
根据实施例19中所述的方法由N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺(实施例76的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 502.2(M+H)+。
实施例77
(5S)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001961
a){(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001962
向204mg(0.5mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和10mL二氯甲烷中的溶液中加入275μL(1.5mmol)DIPEA和130mg(0.6mmol)二碳酸二-叔丁酯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。因此，得到246mg(97％)标题产物。MS(ESI)m/z 510.2(M+H)+。
b){(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001963
根据实施例23步骤a)中所述的方法由{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例77的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 538.2(M+H)+。
c)(5S)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例77的步骤b))制备标题产物。MS(ESI)m/z 438.3(M+H)+。
实施例78
(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001971
a){(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430001972
根据实施例21步骤a)中所述的方法由{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例77的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 524.3(M+H)+。
b)(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例78的步骤a))制备标题产物。MS(ESI)m/z 424.2(M+H)+。
实施例79
8'-氯-1'-[1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001981
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰肼(中间体82)制备标题产物。MS(ESI)m/z 411.1(M+H)+。
实施例80
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002539380430001982
向204mg(0.5mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和3mL吡啶的溶液中加入90μL(0.76mmol)4-氟苯甲酰氯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到标题产物155mg(58.5％)。
Figure BDA0002539380430001983
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 532.2(M+H)+。
实施例81
8'-溴-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430001991
根据实施例47中所述的方法，由7-溴-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体36)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 472.1(M+H)+。
实施例82
5-(丙-2-基氨基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-8-甲腈三氟乙酸盐
Figure BDA0002539380430001992
根据实施例66中所述的方法由8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例40)制备标题产物。MS(ESI)m/z443.3(M+H)+。
实施例83
(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430001993
向204mg(0.5mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和5mL DMF的溶液中加入30mg(0.75mmol)氢化钠(60％的油分散液)，将该反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入90μL(0.75mmol)4-氟苄基氯，在室温搅拌过夜。此时，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。因此，得到55mg(21％)标题产物。
Figure BDA0002539380430002001
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 518.3(M+H)+。
实施例84
1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈
Figure BDA0002539380430002002
根据实施例66中所述的方法由8'-溴-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例81)制备标题产物。MS(ESI)m/z 419.2(M+H)+。
实施例85
[反式-4-(8'-溴-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002003
根据实施例62中所述的方法由7-溴-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体36)和反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己烷碳酰肼(中间体97)制备标题产物。MS(ESI)m/z 517.2(M+H)+。
实施例86
反式-4-(8-溴-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1- 基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0002539380430002011
和
实施例87
8-溴-1-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002012
将118mg(0.23mmol)[反式-4-(8'-溴-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮(实施例85)、3.1mL甲醇和4.7mL浓盐酸的混合物回流2,5小时，然后冷却至室温。用10％K2CO3溶液将该反应混合物的pH调节至碱性，用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用乙酸乙酯:甲醇＝4:1作为洗脱液。浓缩第一个级分，得到17mg(18％)反式-4-(8-溴-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己烷甲酸甲酯(实施例86)。MS(ESI)m/z 420.1(M+H)+。浓缩第二个级分，得到35mg(32％)8-溴-1-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例87)。MS(ESI)m/z 471.1(M+H)+。
实施例88
8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002013
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁烷]-2(3H)-酮(中间体98)制备标题产物。MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+。
实施例89
1'-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈
Figure BDA0002539380430002021
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁烷]-2(3H)-酮(中间体98)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题产物。MS(ESI)m/z 442.1(M+H)+。
实施例90
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002022
根据实施例66中所述的方法由[反式-4-(8'-溴-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮(实施例85)制备标题产物。MS(ESI)m/z462.2(M+H)+。
实施例91
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002031
根据实施例48中所述的方法由8'-溴-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例81)制备标题产物。MS(ESI)m/z 429.2(M+H)+。
实施例92
[反式-4-(8-溴-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1- 基)环己基](哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002032
根据实施例49中所述的方法由8-溴-1-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例87)制备标题产物。MS(ESI)m/z473.1(M+H)+。
实施例93
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002033
根据实施例49中所述的方法由8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例91)制备标题产物。MS(ESI)m/z 432.0(M+H)+。
实施例94
1'-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002041
在氩气气氛中将60mg(0.168mmol)1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体96)和255mg(1.514mmol)4-哌啶子基哌啶的混合物在130-140℃搅拌3-4小时。冷却至室温后，通过柱色谱法纯化，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵＝18:1:0.1作为洗脱液。用进一步制备性TLC板纯化得到的粗产物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵＝18:1:0.1作为洗脱液。因此，得到20.5mg(27％)标题产物。MS(ESI)m/z 444.2(M+H)+。
实施例95
[1-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖 庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002042
根据实施例94中所述的方法由(1-溴-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体94)制备标题产物。MS(ESI)m/z 501.3(M+H)+。
实施例96
8'-氟-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002043
根据实施例47中所述的方法由7-氟-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体92)制备标题产物。MS(ESI)m/z 437.3(M+H)+。
实施例97
(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二 氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002051
根据实施例21的步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例83)和碘甲烷制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002052
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 532.3(M+H)+。
实施例98
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002539380430002053
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和丙烯酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002054
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 464.2(M+H)+。
实施例99
(5R)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002055
a){(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002061
将400mg(0.976mmol)(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)、20mL二氯甲烷、260mg(1.19mmol)二碳酸二-叔丁酯和0.55mL(3.16mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌18h，然后用二氯甲烷和水稀释，分离有机层，用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到500mg(100％)标题化合物，不经进一步纯化使用。
b){(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002062
根据实施例21的步骤a)中所述的方法由{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例99的步骤a))和碘乙烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z 538.3(M+H)+。
c)(5R)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例99的步骤b))制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002063
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。
实施例100
(5R)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002071
a){(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002072
根据实施例21步骤a)中所述的方法由{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例99的步骤a))和碘甲烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z 524.3(M+H)+。
b)(5R)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例6中所述的方法由{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例100的步骤a))制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002073
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 424.1(M+H)+。
实施例101
(5R)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002074
将5.93g(14.5mmol)(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)、11mL 37％甲醛的水溶液、100mL甲醇和65mL二氯甲烷的混合物冷却至5℃，以使内部温度保持低于5℃的这样的速率，向该反应混合物中加入15.9g(75mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。添加完成后，将该反应混合物在室温搅拌5h，然后浓缩。将残余物溶于水，通过添加10％NaOH溶液将pH调节至8。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到5.75g(91％)标题化合物。
Figure BDA0002539380430002081
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
实施例102
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002082
根据实施例48中所述的方法由1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例63)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 375.1(M+H)+。
实施例103
(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002083
和
实施例104
(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002084
通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK IA制备型20μm固定相；2.5x20cm；F＝18mL/min；洗脱液:叔丁基甲基醚:二氯甲烷:乙醇＝85:10:5；等度；t＝25℃)从外消旋8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例58)得到标题化合物。第一种洗脱化合物为(5S)对映体(Tr15.4min；
Figure BDA0002539380430002091
(c＝0.1；氯仿)；实施例103)，而第二种洗脱化合物为(5R)对映体(Tr21.5min；
Figure BDA0002539380430002092
(c＝0.1；氯仿)；实施例104)。通过VCD光谱法确定所述化合物的绝对构型。
实施例105
8-氯-5-(丙-2-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002093
在0℃将100mg(0.243mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)、5mL DMF和12.7mg(0.316mmol)于矿物油中的60％氢化钠的混合物搅拌30min，然后加入52.4μL(0.316mmol)硫酸二异丙酯，将该反应混合物在室温搅拌18h。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液，得到32mg(29％)标题化合物。MS(ESI)m/z 453.2(M+H)+。
实施例106
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁庚因-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002094
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁庚环]-2(3H)-酮(中间体104的步骤c))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 481.2(M+H)+。
实施例107
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002101
根据实施例49中所述的方法，由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例102)制备标题化合物。MS(ESI)m/z377.2(M+H)+。
实施例108
[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)环己基](吗啉-4-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002102
在氩气气氛中，向100mg(0.39mmol)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和10mL二氯甲烷的混合物中加入3μL(0.04mmol)三氟乙酸和70mg(0.47mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应混合物在室温搅拌6h，然后加入151mg(0.59mmol)反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷碳酰肼(中间体79)和10mL乙腈，将该混合物回流8h。浓缩后，通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝180:10:1作为洗脱液，得到72mg(39％)标题化合物。MS(ESI)m/z 473.2(M+H)+。
实施例109
5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002103
根据实施例50中所述的方法由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例107)制备标题化合物。MS(ESI)m/z391.2(M+H)+。
实施例110
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002111
根据实施例48中所述的方法由8'-氟-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例96)制备标题化合物。MS(ESI)m/z393.3(M+H)+。
实施例111
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002112
根据实施例49中所述的方法由8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例110)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 395.2(M+H)+。
实施例112
{8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002113
根据实施例5的方法B中所述的方法由(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5)和反式-4-(吗啉-4-基)环己烷碳酰肼(中间体81)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 502.2(M+H)+。
实施例113
8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002121
根据实施例6中所述的方法由{8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例112)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 402.1(M+H)+。
实施例114
8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002122
根据实施例24中所述的方法由叔丁基8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例113)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 444.2(M+H)+。
实施例115
(5r,8r)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0002539380430002131
根据实施例62中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼(中间体102)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 471.2(M+H)+。
实施例116
(5r,8r)-8-(8-氯-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因- 1-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0002539380430002132
a)8-氯-1-[(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002133
根据实施例48中所述的方法由(5r,8r)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(实施例115)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 427.3(M+H)+。
b)(5r,8r)-8-(8-氯-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-1-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[(5r,8r)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例116的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 429.1(M+H)+。
实施例117
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002141
将400mg(0.976mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)、20mL DMF、117μL(0.98mmol)1,4-二溴丁烷和954mg(2.93mmol)Cs2CO3的混合物在40℃搅拌24h，然后浓缩。将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液，得到35mg(8％)标题化合物。MS(ESI)m/z 464.3(M+H)+。
实施例118
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002142
将82mg(0.2mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)、5mL二氯甲烷、35μL(0.25mmol)三乙胺和30μL(0.24mmol)三甲基乙酰氯的混合物在室温搅拌3h，然后用二氯甲烷稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到93mg(94％)标题化合物。
Figure BDA0002539380430002143
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 494.3(M+H)+。
实施例119
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002151
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和环丙烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002152
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 478.3(M+H)+。
实施例120
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002153
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和异丁酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002154
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 480.3(M+H)+。
实施例121
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002155
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和环丁烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002156
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 492.3(M+H)+。
实施例122
(5S)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002161
根据实施例117中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和双(2-碘乙基)醚制备标题化合物。MS(ESI)m/z 480.2(M+H)+。
实施例123
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002162
根据实施例118中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002163
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 494.2(M+H)+。
实施例124
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002164
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和异丁酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002171
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 480.2(M+H)+。
实施例125
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002172
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和环丁烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002173
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 492.2(M+H)+。
实施例126
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002174
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和环丙烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002175
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 478.2(M+H)+。
实施例127
(5S)-8-氯-5-(哌啶-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002181
根据实施例117中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和1,5-二溴戊烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z478.4(M+H)+。
实施例128
(5S)-N-(丁-2-基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002182
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和2-丁酮制备标题化合物。MS(ESI)m/z 466.4(M+H)+。
实施例129
(5s,8s)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0002539380430002183
根据实施例62中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(5s,8s)-1-氧代-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰肼(中间体101)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 471.2(M+H)+。
实施例130
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002191
根据实施例37步骤a)中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮(中间体103的步骤e))和反式-4-(吗啉-4-基)环己烷碳酰肼(中间体81)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 417.3(M+H)+。
实施例131
8-氯-5-乙氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002192
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和碘乙烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z 439.3(M+H)+。
实施例132
(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002193
和
实施例133
(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002201
通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK IG制备型20μm固定相；1.6x25cm；F＝12mL/min；洗脱液:叔丁基甲基醚:二氯甲烷:乙醇＝90:8:2；等度；t＝25℃)从外消旋8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例74)得到标题化合物。第一种洗脱化合物(Tr 18.0min)的旋光度为
Figure BDA0002539380430002202
(c＝0.1；氯仿)；而第二种洗脱化合物(Tr 23.3min)的旋光度为
Figure BDA0002539380430002203
(c＝0.1；氯仿)。未确定所述化合物的绝对构型。
实施例134
8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002204
根据实施例50中所述的方法由8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例111)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 409.3(M+H)+。
实施例135
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002205
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z437.4(M+H)+。
实施例136
2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)乙醇
Figure BDA0002539380430002211
a)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基) 乙氧基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002212
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃制备标题化合物。MS(ESI)m/z 539.1(M+H)+。
b)2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)乙醇
将146mg(0.27mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例136的步骤a))、4mL乙酸、2mL THF和1mL水的混合物在45℃搅拌20h，然后用水稀释。用饱和NaHCO3溶液碱化由此得到的混合物，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到118mg(96％)标题化合物。MS(ESI)m/z455.4(M+H)+。
实施例137
(5S)-8-氯-N,N-二乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002221
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和乙醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 466.4(M+H)+。
实施例138
8-氯-N-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002222
将110mg(0.24mmol)8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例24)、15mL甲醇、182μL37％甲醛水溶液和28μL乙酸的混合物冷却至5℃，以保持内部温度低于5℃的这样的速率，向该反应混合物中加入169mg(0.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。添加完成过后，将该反应混合物在室温搅拌24h，然后浓缩。将残余物溶于水，通过添加饱和NaHCO3溶液将pH调节至8，然后用乙酸乙酯萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到107g(94％)标题化合物。MS(ESI)m/z 466.2(M+H)+。
实施例139
{8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002231
根据实施例94中所述的方法由(1-溴-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体94)和1-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪制备标题化合物。MS(ESI)m/z 530.4(M+H)+。
实施例140
4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002232
根据实施例47中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 433.2(M+H)+。
实施例141
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-D-缬氨酰胺
Figure BDA0002539380430002233
a)[(2R)-1-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0002539380430002234
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和环丁烷甲酸制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
b)N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-D-缬氨酰胺
根据实施例6中所述的方法由[(2R)-1-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例141的步骤a))制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002241
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
实施例142
{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002242
将552mg(1.8mmol)[2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体105)、27mL 1,4-二噁烷、464mg(1.97mmol)反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷碳酰肼(WO 2010/060836(03.06.2010)F.HOFFMANN-LA ROCHE AG.)和10μL浓盐酸的混合物在氩气气氛中回流6.5h，然后浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液，得到567mg(66％)标题化合物。MS(ESI)m/z 476.2(M+H)+。
实施例143
{8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002251
根据实施例142中所述的方法由[7-氟-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体106的步骤g))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 494.2(M+H)+。
实施例144
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002252
根据实施例6中所述的方法由{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例142)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 376.2(M+H)+。
实施例145
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002253
根据实施例6中所述的方法由{8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例143)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 394.2(M+H)+。
实施例146
8-氟-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002261
根据实施例24中所述的方法由8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例145)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 436.2(M+H)+。
实施例147
8-氟-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002262
根据实施例101中所述的方法由8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例145)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 436.2(M+H)+。
实施例148
N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002263
根据实施例101中所述的方法由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例144)制备标题化合物。MS(ESI)m/z404.2(M+H)+。
实施例149
8'-氟-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002271
根据实施例47中所述的方法由7-氟-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体92)和反式-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体55)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 404.2(M+H)+。
实施例150
N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002272
根据实施例24中所述的方法由1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例144)制备标题化合物。MS(ESI)m/z418.2(M+H)+。
实施例151
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0002539380430002273
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002274
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 522.2(M+H)+。
实施例152
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丁酰胺
Figure BDA0002539380430002281
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和2-甲基丁酸制备标题化合物。MS(ESI)m/z 494.2(M+H)+。
实施例153
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺
Figure BDA0002539380430002282
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和3-(二甲基氨基)丙酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002283
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
实施例154
(5S)-8-氯-N-环戊基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002284
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和环戊酮制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002291
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 478.2(M+H)+。
实施例155
8'-氯-1'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧 戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002292
根据实施例94中所述的方法由1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体96)和3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](Combi-Blocks)制备标题化合物MS(ESI)m/z 465.2(M+H)+。
实施例156
8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002293
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例155)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 421.2(M+H)+。
实施例157
8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002301
根据实施例94中所述的方法由1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体96)和2-(哌啶-4-基氧基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 454.1(M+H)+。
实施例158
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0002539380430002302
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和2,2-二甲基丁酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002303
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 508.2(M+H)+。
实施例159
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002304
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和2-羟基-2-甲基丙酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002305
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 496.2(M+H)+。
实施例160
(5S)-8-氯-N-乙基-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002311
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例78)和乙醛制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002312
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+。
实施例161
(5S)-8-氯-N-(2-甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002313
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和异丁醛制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002314
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 466.2(M+H)+。
实施例162
8'-氯-1'-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]盐酸盐
Figure BDA0002539380430002315
根据实施例47中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-(吗啉-4-基)环己烷碳酰肼(中间体81)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+。
实施例163
8-氯-N,N-二甲基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002321
a)[8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002322
根据实施例94中所述的方法由(1-溴-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体94)和3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](Combi-Blocks)制备标题化合物MS(ESI)m/z 522.4(M+H)+。
b)8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002323
根据实施例6所述的方法由[8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例163的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
c)8-氯-N,N-二甲基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例101中所述的方法由8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例163的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z450.1(M+H)+。
实施例164
8'-氯-1'-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002331
根据实施例94中所述的方法由1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体96)和1-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪制备标题化合物。MS(ESI)m/z 473.1(M+H)+。
实施例165
(5S)-8-氯-N-(2,2-二甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二 氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002332
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和三甲基乙醛制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002333
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 522.2(M+H)+。
实施例166
[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因- 1-基)环己基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002341
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]环己烷碳酰肼(中间体107的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 458.3(M+H)+。
实施例167
(5R)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002342
根据实施例117中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和双(2-碘乙基)醚制备标题化合物。MS(ESI)m/z 480.2(M+H)+。
实施例168
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺
Figure BDA0002539380430002343
根据实施例9中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002344
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+。
实施例169
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0002539380430002351
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和2-羟基-2-甲基丙酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002352
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 496.2(M+H)+。
实施例170
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002353
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰肼(中间体108)制备标题化合物。MS(ESI)m/z417.2(M+H)+。
实施例171
8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002354
根据实施例94中所述的方法由1'-溴-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](中间体96)和1-(吡啶-2-基)哌嗪制备标题化合物。MS(ESI)m/z 439.2(M+H)+。
实施例172
8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002361
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例156)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 423.2(M+H)+。
实施例173
8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002362
a)8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002363
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例164)制备标题化合物。MS(ESI)m/z429.0(M+H)+。
b)8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-醇
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例173的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
实施例174
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002371
根据实施例117中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和1,4-二溴丁烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z464.2(M+H)+。
实施例175
8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002372
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼(中间体109的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+。
实施例176
(5R)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002381
和
实施例177
(5S)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002382
通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK IG制备型20μm固定相；5x30cm；F＝50mL/min；洗脱液:叔丁基甲基醚:二氯甲烷:乙醇＝92:3:5；等度；t＝25℃)从外消旋8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例134)得到标题化合物。第一种洗脱化合物(Tr 17.3min)的旋光度为
Figure BDA0002539380430002383
(c＝0.1；甲醇)；而第二种洗脱化合物(Tr 21.7min)的旋光度为
Figure BDA0002539380430002384
(c＝0.1；甲醇)。未确定所述化合物的绝对构型。
实施例178
8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002385
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼(中间体110的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+。
实施例179
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺
Figure BDA0002539380430002391
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和3-(二甲基氨基)丙酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002392
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
实施例180
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0002539380430002393
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002394
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 522.2(M+H)+。
实施例181
8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002395
a)8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并 吖庚因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002401
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例157)制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
b)8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-醇
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例181的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 412.2(M+H)+。
实施例182
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002402
和
实施例183
8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002403
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷碳酰肼(中间体113)和反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷碳酰肼(中间体114)的混合物制备标题化合物。通过制备型HPLC分离顺式–和反式异构体(Lux Amylose，具有1.5μm固定相；150x21.2mm；F＝22mL/min；洗脱液:A:水+0.1％TFA,B:乙腈+0.1％TFA,梯度:B％10→90；t＝40℃)。根据1HNMR光谱，第一个级分(保留时间:6.6min)为8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例182)，而第二个级分(保留时间:8.6min)为8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因(实施例183)。MS(ESI)m/z 430.2(M+H)+。
实施例184
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002411
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体115的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.2(M+H)+。
实施例185
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002412
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体116的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.2(M+H)+。
实施例186
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-氰基乙酰胺
Figure BDA0002539380430002421
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和氰基乙酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002422
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+。
实施例187
[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基) 吡咯烷-1-基](吡啶-3-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002423
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体117的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 424.2(M+H)+。
实施例188
8'-氯-1'-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2, 5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002424
根据实施例108中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-甲酰肼(中间体110的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 431.2(M+H)+。
实施例189
[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基) 吡咯烷-1-基](吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0002539380430002431
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体118的步骤d))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 424.2(M+H)+。
实施例190
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)-N,N-二甲基环己胺
Figure BDA0002539380430002432
在氩气气氛中，向100mg(0.69mmol)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)、10mL二氯甲烷和218mg(1.58mmol)K2CO3的混合物中加入117mg(0.788mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应混合物在室温搅拌20h，然后过滤。浓缩滤液，将残余物溶于20mL乙腈。加入39μL(0.51mmol)三氟乙酸和87.6mg(0.47mmol)反式-4-(二甲基氨基)环己烷碳酰肼(中间体80)，将该反应混合物在70℃搅拌3h。浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷，用5％HCl溶液洗涤。弃去有机相。通过添加饱和Na2CO3溶液将酸性水相的pH调节至8，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝180:10:1作为洗脱液，得到56mg(35％)标题化合物。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+。
实施例191
8-氯-5-甲氧基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002441
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例172)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 437.2(M+H)+。
实施例192
8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002442
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例173)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+。
实施例193
N-[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因]-1'-基)环己基]吡啶-2-胺
Figure BDA0002539380430002443
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己烷-甲酰肼(中间体135的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+。
实施例194
N'-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基乙-1,2-二胺
Figure BDA0002539380430002451
将100mg(0.24mmol)(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)、15mL乙醇、14μL(0.24mmol)乙酸、30mg(0.24mmol)2-(二甲基氨基)乙醛盐酸盐和46mg(0.73mmol)氰基硼氢化钠的混合物在室温搅拌20h，然后浓缩。将残余物溶于饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝95:5:0.1作为洗脱液，得到39mg(33％)标题化合物。MS(ESI)m/z 481.3(M+H)+。
实施例195
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基乙酸酯
Figure BDA0002539380430002452
将100mg(0.24mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)、10mL二氯甲烷、23μL(0.24mmol)乙酸酐和34μL(0.24mmol)TEA的混合物在室温搅拌24h，然后加入23μL(0.24mmol)乙酸酐和34μL(0.24mmol)TEA，在室温再持续搅拌24h。然后加入23μL(0.24mmol)乙酸酐和34μL(0.24mmol)TEA，在室温再持续搅拌24h。浓缩该混合物，通过快速柱色谱法纯化，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝9:1:0.1作为洗脱液，得到47mg(43％)标题化合物。MS(ESI)m/z453.2(M+H)+。
实施例196
2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙醇
Figure BDA0002539380430002461
a)(5R)-N-[2-(苄基氧基)乙基]-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5, 6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002462
根据实施例194中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和苄氧基乙醛制备标题化合物。MS(ESI)m/z 544.3(M+H)+。
b)2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙醇
将144mg(0.26mmol)(5R)-N-[2-(苄基氧基)乙基]-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例196的步骤a))和30mL 6N HCl溶液的混合物回流1h，然后冷却至室温，通过添加饱和Na2CO3溶液将该混合物的pH调节至7。用乙酸乙酯萃取由此得到的混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用氯仿使残余物结晶，得到53mg(44％)标题化合物。通过快速柱色谱法纯化母液，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液，得到59mg(49％)标题化合物。MS(ESI)m/z454.2(M+H)+。
实施例197
8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002471
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例181)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 426.2(M+H)+。
实施例198
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002472
在氩气气氛中，向100mg(0.39mmol)7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和10mL二氯甲烷的混合物中加入3μL(0.04mmol)三氟乙酸和70mg(0.47mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将该反应混合物在室温搅拌20h，然后加入147mg(0.79mmol)顺式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼和反式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼(中间体119)的21:79混合物，将该反应混合物回流8h。浓缩后，将残余物溶于20mL 1,4-二噁烷，将该混合物回流6h，然后浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝180:10:1作为洗脱液，得到82mg(52％)标题化合物。MS(ESI)m/z 404.1(M+H)+。
实施例199
(5S)-8-氯-N-(环丙基甲基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002481
根据实施例24中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和环丙烷甲醛制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002482
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 464.2(M+H)+。
实施例200
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002539380430002483
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和1-甲基哌啶4-甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002484
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 535.5(M+H)+。
实施例201
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002539380430002491
将82mg(0.2mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)、5mL二氯甲烷、73μL(0.4mmol)DIPEA和55μL(0.4mmol)三氟乙酸酐的混合物在室温搅拌20h，然后加入73μL(0.4mmol)DIPEA和55μL(0.4mmol)三氟乙酸酐，持续搅拌3h。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到100mg(99％)标题化合物。
Figure BDA0002539380430002492
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 506.2(M+H)+。
实施例202
8-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002493
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和2-溴乙基甲基醚制备标题化合物。MS(ESI)m/z 469.4(M+H)+。
实施例203
8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002494
a)[8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002501
根据实施例1中所述的方法由(7-氯-2-硫代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁基、酯(中间体4)和顺式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼和反式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼(中间体119)的21:79混合物制备标题化合物。MS(ESI)m/z 461.4(M+H)+。
b)8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002502
根据实施例2中所述的方法由[8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例203的步骤a))制备标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
c)8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例203的步骤b))制备标题化合物，其为顺式-和反式-异构体的8:92混合物。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+。
实施例204
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002511
和
实施例205
8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002512
根据实施例198中所述的方法，由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二噁烷]-2(3H)-酮(中间体98)和21:79的顺式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼和反式-4-甲氧基-4-甲基环己烷碳酰肼(中间体119)的混合物制备标题化合物。通过快速柱色谱法分离顺式-和反式-异构体，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝180:10:1作为洗脱液。根据1HNMR光谱，第一个级分为8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例204)，而第二个级分为8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例205)。MS(ESI)m/z 418.2(M+H)+。
实施例206
8-氯-5-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002513
在氩气气氛中，将搅拌的170mg(0.41mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)在10mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，加入147mg(0.91mmol)三氟化(二乙基氨基)硫在5mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物温热至室温，历时5h，然后用饱和NaHCO3溶液稀释，分离各相，用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过反相快速柱色谱法纯化残余物，采用乙腈和包含0.1％TFA的水＝35:65作为洗脱液，得到15mg(9％)标题化合物。MS(ESI)m/z 413.1(M+H)+。
实施例207
8-氯-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二 氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002521
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷制备标题化合物。MS(ESI)m/z 517.1(M+H)+。
实施例208
8-氯-N-羟基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] [1]苯并吖庚因-5(6H)-亚胺
Figure BDA0002539380430002522
将100mg(0.245mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例54)、5mL吡啶、5mL甲醇和17mg(0.245mmol)羟基胺盐酸盐的混合物回流3h，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用5％柠檬酸溶液和水洗涤，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇:氢氧化铵溶液＝180:10:1作为洗脱液，得到34mg(33％)标题化合物。MS(ESI)m/z 424.1(M+H)+。
实施例209
(5S)-8-氯-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5, 6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002531
将43mg(0.1mmol)(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例78)、5mL丙酮、20μL(0.13mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液和42mg(0.13mmol)碳酸铯的混合物在室温搅拌20h，然后加入20μL(0.13mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液和42mg(0.13mmol)碳酸铯，持续搅拌20h。过滤该反应混合物，浓缩滤液，通过柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液，得到30mg(64％)标题化合物。
Figure BDA0002539380430002532
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 462.1(M+H)+。
实施例210
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002533
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和3,3-二氟环丁烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002534
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 528.2(M+H)+。
实施例211
8-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢- 4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002541
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和80％炔丙基溴的甲苯溶液制备标题化合物。MS(ESI)m/z 449.2(M+H)+。
实施例212
4,4-二氟环己烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯
Figure BDA0002539380430002542
在氩气气氛中，将80mg(0.19mmol)8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)、15mL二氯甲烷、35mg(0.21mmol)4,4-二氟环己烷甲酸、44mg(0.21mmol)N,N'-二环己基碳二亚胺和2.4mg(0.02mmol)4-(二甲基氨基)吡啶的混合物在室温搅拌20h。反应完成后，用水、10％NaHCO3溶液和二氯甲烷稀释该混合物。分离各相，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液，得到66mg(61％)标题化合物。MS(ESI)m/z 557.2(M+H)+。
实施例213
3,3-二氟环丁烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯
Figure BDA0002539380430002551
根据实施例212中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和3,3-二氟环丁烷甲酸制备标题化合物。MS(ESI)m/z 529.2(M+H)+。
实施例214
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002552
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和4,4-二氟环己烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002553
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 556.2(M+H)+。
实施例215
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基氰基乙酸酯
Figure BDA0002539380430002554
根据实施例212中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和氰基乙酸制备标题化合物。MS(ESI)m/z 478.1(M+H)+。
实施例216
N,N-二甲基甘氨酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1, 2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯
Figure BDA0002539380430002561
根据实施例212中所述的方法由8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例55)和N,N-二甲基甘氨酸制备标题化合物。MS(ESI)m/z496.2(M+H)+。
实施例217
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002539380430002562
根据实施例201中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002563
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 506.1(M+H)+。
实施例218
1-[顺式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002539380430002564
和
实施例219
1-[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002539380430002571
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷碳酰肼(中间体120)制备标题化合物。通过制备型HPLC分离顺式–和反式异构体(Kinetex EVO C18具有5μm固定相；150x21.2mm；F＝20mL/min；洗脱液:A:水+0.1％TFA,B:乙腈+0.1％TFA,梯度:B％0.6→35；t＝40℃)根据1HNMR光谱，第一个级分(保留时间:18.5min)为1-[顺式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮(实施例218)，而第二个级分(保留时间:19.2min)为1-[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮(实施例219)。MS(ESI)m/z415.2(M+H)+。
实施例220
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002572
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和3,3-二氟环丁烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002573
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 528.2(M+H)+。
实施例221
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺
Figure BDA0002539380430002581
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和4,4-二氟环己烷甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002582
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 556.2(M+H)+。
实施例222
8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002583
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体123)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 430.2(M+H)+。
实施例223
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002584
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体124)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 430.2(M+H)+。
实施例224
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二 氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002591
将82mg(0.2mmol)(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)、10mL二氯甲烷、190μL(1.32mmol)三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯和230μL(1.32mmol)DIPEA的混合物在室温搅拌20h，然后加入190μL(1.32mmol)三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯和230μL(1.32mmol)DIPEA，在40℃持续搅拌90h。浓缩该反应混合物，向残余物中加入水。过滤出沉淀的固体物质，用水洗涤，通过柱色谱法纯化，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液，得到8mg(8％)标题化合物。MS(ESI)m/z 492.2(M+H)+。
实施例225
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002539380430002592
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例7)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002601
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 508.3(M+H)+。
实施例226
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑 并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002539380430002602
根据实施例10步骤a)中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸制备标题化合物。
Figure BDA0002539380430002603
(c＝0.1；甲醇)；MS(ESI)m/z 508.2(M+H)+。
实施例227
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)环己胺
Figure BDA0002539380430002604
根据实施例108中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-环己烷碳酰肼(中间体125)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 495.2(M+H)+。
实施例228
[2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002611
根据实施例190中所述的方法由(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例8)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2(M+H)+。
实施例229
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002612
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-乙氧基-4-乙基环己烷-碳酰肼(中间体126的步骤c))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 432.2(M+H)+。
实施例230
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯 并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基环己胺
Figure BDA0002539380430002613
根据实施例101中所述的方法由反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)-环己胺(实施例227)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
实施例231
8'-氯-1'-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002621
根据实施例108中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体115的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
实施例232
8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4, 3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002622
a)8-氯-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚 因-5(6H)-酮
Figure BDA0002539380430002623
根据实施例48中所述的方法由8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因](实施例171)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 395.1(M+H)+。
b)8-氯-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1] 苯并吖庚因-5-醇
Figure BDA0002539380430002624
根据实施例49中所述的方法由8-氯-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮(实施例232的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 397.2(M+H)+。
c)8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并吖庚因
根据实施例50中所述的方法由8-氯-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇(实施例232的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 411.3(M+H)+。
实施例233
8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002631
a)[8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002632
根据实施例5方法B中所述的方法由(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5)和4-乙基-4-甲氧基环己烷-碳酰肼(中间体127的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 475.3(M+H)+。
b)8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002633
根据实施例2中所述的方法由[8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例233的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z375.1(M+H)+。
c)8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例101中所述的方法由8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例233的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 403.3(M+H)+。
实施例234
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002641
a)[8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002642
根据实施例5方法B中所述的方法由(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5)和反式-4-乙氧基-4-甲基环己烷-甲酰肼(中间体128的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 475.3(M+H)+。
b)8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002643
根据实施例2中所述的方法由[8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例234的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z375.2(M+H)+。
c)8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例101中所述的方法由8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例234的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 403.3(M+H)+。
实施例235
8'-氯-1'-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002651
根据实施例108中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体124)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 458.2(M+H)+。
实施例236
8'-氯-1'-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002652
根据实施例108中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷碳酰肼(中间体123)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 458.2(M+H)+。
实施例237
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002661
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和反式-4-乙氧基-4-甲基环己烷-甲酰肼(中间体128的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 418.2(M+H)+。
实施例238
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002662
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和4-乙氧基-4-丙基-环己烷碳酰肼(中间体129的步骤d))制备标题化合物。MS(ESI)m/z446.3(M+H)+。
实施例239
8'-氯-1'-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002663
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体116的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.3(M+H)+。
实施例240
8'-氯-1'-(顺式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002671
和
实施例241
8'-氯-1'-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002672
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和4-乙基-4-甲氧基环己烷-甲酰肼(中间体127的步骤b))制备标题化合物。通过快速柱色谱法分离顺式和反式异构体，采用二氯甲烷:甲醇＝9:1作为洗脱液。MS(ESI)m/z 418.2(M+H)+。
实施例242
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002673
和
实施例243
8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'- [1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002681
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和4-甲氧基-4-丙基-环己烷碳酰肼(中间体130的步骤b))制备标题化合物。通过快速柱色谱法分离顺式和反式异构体，采用二氯甲烷:甲醇＝95:5作为洗脱液。MS(ESI)m/z 432.2(M+H)+。
实施例244
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002682
a)[8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002539380430002683
根据实施例5方法B中所述的方法由(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5)和反式-4-乙氧基-4-乙基环己烷-碳酰肼(中间体126的步骤c))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 489.3(M+H)+。
b)8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3- a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002691
根据实施例2中所述的方法由[8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例244的步骤a))制备标题化合物。MS(ESI)m/z389.3(M+H)+。
c)8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4] 三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
根据实施例24中所述的方法由8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例244的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 431.3(M+H)+。
实施例245
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三 唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺
Figure BDA0002539380430002692
根据实施例101中所述的方法由8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺(实施例244的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 417.3(M+H)+。
实施例246
8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002693
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体131的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。
实施例247
8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002701
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体133的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.1(M+H)+。
实施例248
8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002702
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体131的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.2(M+H)+。
实施例249
8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002711
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体134的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。
实施例250
8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002712
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体133的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。
实施例251
8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002713
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体134的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.1(M+H)+。
实施例252
8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环- 2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]
Figure BDA0002539380430002721
根据实施例190中所述的方法由7-氯-1,5-二氢螺[1-苯并吖庚因-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2(3H)-酮(中间体53)和(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体132的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。
实施例253
8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2, 4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因
Figure BDA0002539380430002722
根据实施例108中所述的方法由7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮(中间体103的步骤d))和(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-甲酰肼(中间体132的步骤b))制备标题化合物。MS(ESI)m/z 410.1(M+H)+。
下列制剂实施例示例本发明有代表性的药物组合物。然而，本发明并不限于下列药物组合物。
A)固体口服剂型
I.片剂
Figure BDA0002539380430002723
Figure BDA0002539380430002731
II.口腔可分散薄膜(Orodispersible films)
Figure BDA0002539380430002732
B)液体口服剂型
III.
Figure BDA0002539380430002733
IV.
Figure BDA0002539380430002734
C)胃肠外剂型
V.
Figure BDA0002539380430002735
Figure BDA0002539380430002741
D)其他剂型
VI.栓剂
Figure BDA0002539380430002742
VII.
Figure BDA0002539380430002743

Claims (53)

1.通式(I)的化合物
Figure FDA0002539380420000011
其中
环A为环烷基或杂环基；
Y为-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-C1-4烷基-N(R18)-或价键，条件是存在环B；或-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，条件是环B不存在；
环B为任选取代的杂芳基、芳基或杂环基；
或B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]；或
Figure FDA0002539380420000012
基团；或
Figure FDA0002539380420000013
基团；或
Figure FDA0002539380420000014
基团；
R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或CN；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为NR4R5、OR6基团或卤素；
或R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-、氧代或＝N-OH基团；
R4和R5独立地为氢；任选被OH、卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基；Cy1；C(O)R7；-S(O2)R10或C2-4炔基；
或R4和R5与其所连接的N一起形成杂环；
R6为氢；任选被OH、卤素、Cy2、C1-4烷氧基、-S(O)2-C1-4烷基或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C(O)R13；Si(CH3)2-叔丁基或C2-4炔基；
R7为任选被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、C2-4烯基、Cy3或N(C1-4烷基)2基团；
R8和R9独立地为氢、C1-4烷基或C(O)OR21基团；
R10为C1-4烷基、OH或NR14R15基团；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
R13为任选被CN或NR19R20基团取代的C1-4烷基；Cy3或NR16R17基团；
R14和R15独立地为氢或C1-4烷基；
R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基；
或R16和R17与其所连接的N一起形成杂环；
R18和R21为氢或C1-4烷基；
R19和R20独立地为氢或C1-4烷基；
Cy1为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；
Cy2为任选取代的芳基或环烷基；
Cy3为任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
X为C1-4烷基、芳基或杂芳基；
Z为C1-4烷基；
m为2、3、4或5
和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、CF3或CN。
3.权利要求1-2任一项的化合物，其中
环A为3-至6-元饱和碳环基或包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环；
环B为任选取代的6-或5-元单-杂芳基、6-至10-元芳族碳环或4-至7-元饱和单环、双环、稠合和/或桥连杂环，其包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
或B-Y-A-共同地表示3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶-1'-基]；或
Figure FDA0002539380420000031
基团；或
Figure FDA0002539380420000032
基团；或
Figure FDA0002539380420000033
基团；X为异丙基；Z为甲基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中环B为任选取代的6-元单-杂芳基或5-至6-元饱和、单环杂环，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Y为-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-C1-4烷基-N(R18)-或单键，条件是存在环B，且R18为氢或甲基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中环A为4-至6-元饱和碳环基或包含1或2个N的4-至7-元饱和杂环，其通过环氮连接至Y或连接至5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核的三唑环。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中环A为环己基，Y为-O-，环B为吡啶-2-基，且R1为氯。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中环A为哌啶、哌嗪或吡咯烷，Y为-O-、-C(O)-、-CH2-或单键，环B为吡啶、哌啶、四氢呋喃或四氢吡喃，且R1为氯。
9.权利要求1-3任一项的化合物，其中Y为-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，且环B不存在。
10.权利要求9的化合物，其中环A为4-至6-元饱和碳环基。
11.权利要求10的化合物，其中Y为一个基团，其选自-N(C1-4烷基)2、C(O)OC1-4烷基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。
12.权利要求10的化合物，其中Y为两个基团，其选自任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中
R2为氢或C1-4烷基；
R3为NR4R5基团；
R4和R5独立地为氢；任选被OH、卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基；Cy1；C(O)R7；-S(O2)R10或C2-4炔基；
或R4和R5与其所连接的N一起形成杂环；
R7为任选被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、C2-4烯基、Cy3或N(C1-4烷基)2基团；
R8和R9独立地为氢、C1-4烷基或C(O)OR21基团；
R10为C1-4烷基、OH或NR14R15基团；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
R14和R15独立地为氢或C1-4烷基；
R21为氢或C1-4烷基；
Cy1为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；
Cy3为任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中R2为氢。
15.权利要求14的化合物，其中
R4和R5独立地为氢；C(O)R7；任选被OH、卤素、环烷基、任选取代的芳基或NR8R9基团取代的C1-4烷基；R8和R9独立地为氢或C1-4烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R4和R5为氢。
17.权利要求15的化合物，其中R4为氢、R5为C1-4烷基。
18.权利要求15的化合物，其中R4和R5为C1-4烷基。
19.权利要求15的化合物，其中
R4为氢；
R5为C(O)R7基团；
R7为任选被OH、CN、卤素、Cy3或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、C2-4烯基、Cy3或N(C1-4烷基)2基团；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
Cy3为任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
20.权利要求14的化合物，其中R4为氢、R5为Cy1，且Cy1为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基。
21.权利要求14的化合物，其中
R4为氢或C1-4烷基；
R5为S(O2)R10基团；
R10为C1-4烷基、OH或NR14R15基团；
R14和R15独立地为氢或C1-4烷基。
22.权利要求14的化合物，其中R4和R5与其所连接的N一起形成4-至7-元杂环，其任选地包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子。
23.权利要求1-12任一项的化合物，其中
R2为氢或C1-4烷基；
R3为OR6基团；
R6为氢；任选被OH、卤素、Cy2、C1-4烷氧基、-S(O)2-C1-4烷基或NR11R12基团取代的C1-4烷基；C(O)R13、Si(CH3)2-叔丁基或C2-4炔基；
R11和R12独立地为氢或C1-4烷基；
或R11和R12与其所连接的N一起形成任选取代的杂环；
R13为任选被CN或NR19R20基团取代的C1-4烷基；Cy3或NR16R17基团；
R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基；
或R16和R17与其所连接的N一起形成杂环；
R19和R20独立地为氢或C1-4烷基；
Cy2为任选取代的芳基或环烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R2为氢。
25.权利要求24的化合物，其中R6为氢。
26.权利要求24的化合物，其中R6为C1-4烷基。
27.权利要求24的化合物，其中
R6为C(O)R13基团；
R13为任选被CN或NR19R20基团取代的C1-4烷基；Cy3或NR16R17基团；
R16和R17独立地为氢、C1-4烷基或任选取代的芳基；
或R16和R17与其所连接的N一起形成杂环；
R19和R20独立地为氢或C1-4烷基。
28.权利要求13-27任一项的化合物，其中5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核中5位上的碳的绝对构型为(R)。
29.权利要求13-27任一项的化合物，其中5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因核中5位上的碳的绝对构型为(S)。
30.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-、氧代或＝N-OH基团，m为2、3、4或5。
31.权利要求30的化合物，其中R2和R3共同地表示-O-(CH2)m-O-，且m为2。
32.权利要求1-31任一项的化合物，其中该化合物选自：
[8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯，
8-氯-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-[8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]乙酰胺，
N-(8-氯-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基)-2-甲基丙酰胺，
{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甘氨酰胺，
(2S)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺，
(2R)-2-氨基-N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-苯基乙酰胺，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基乙酰胺，
3-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1,1-二甲基脲，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N2,N2-二甲基甘氨酰胺，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}甲磺酰胺，
N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺，
N'-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基磺酰胺，
8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5S)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5R)-8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-环丁基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-(4,4-二氟环己基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐，
8-甲氧基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺盐酸盐，
N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-(4,4-二氟环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-溴-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8'-(三氟甲基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
5-(环丙基甲氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-8-(三氟甲基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
5-(环丙基甲氧基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)-N,N-二甲基乙胺，
8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-溴-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8-溴-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
(5S)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5S)-N-{8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](吡咯烷-1-基)甲酮，
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8-氯-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
(顺式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮，
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(反式)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-3-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N-甲基甲磺酰胺，
(5S)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5S)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-[1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4-氟苯甲酰胺，
8'-溴-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
5-(丙-2-基氨基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-8-甲腈三氟乙酸盐，
(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
[反式-4-(8'-溴-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮，
反式-4-(8-溴-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己烷甲酸甲酯，
8-溴-1-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8'-氯-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
1'-[反式-4-(哌啶-1-基羰基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-8'-甲腈，
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
[反式-4-(8-溴-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基](哌啶-1-基)甲酮，
8-溴-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
1'-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
[1-(1,4'-联哌啶-1'-基)-8-氯-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基]氨基甲酸叔丁酯，
8'-氟-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
(5S)-8-氯-N-(4-氟苄基)-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}丙-2-烯酰胺，
(5R)-8-氯-N-乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5R)-8-氯-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5R)-8-氯-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-(丙-2-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二噁庚因-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基](吗啉-4-基)甲酮
5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
{8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5r,8r)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
(5r,8r)-8-(8-氯-5-羟基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺，
(5S)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丙酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丁烷甲酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}环丙烷甲酰胺，
(5S)-8-氯-5-(哌啶-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5S)-N-(丁-2-基)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5s,8s)-8-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-乙氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5R)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5S)-8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-N-(丙-2-基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
2-({8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氧基)乙醇，
(5S)-8-氯-N,N-二乙基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-N-甲基-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
{8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-D-缬氨酰胺，
{1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
{8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基甲酸叔丁酯，
1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氟-N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氟-N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N,N-二甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氟-1'-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
N-(丙-2-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-甲基丁酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺，
(5S)-8-氯-N-环戊基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-酮，
8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2-二甲基丁酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
(5S)-8-氯-N-乙基-N-甲基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
(5S)-8-氯-N-(2-甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]盐酸盐，
8-氯-N,N-二甲基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
(5S)-8-氯-N-(2,2-二甲基丙基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
(5R)-8-氯-5-(吗啉-4-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}乙酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5-(吡咯烷-1-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5R)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5S)-8-氟-5-甲氧基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-醇，
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2-氰基乙酰胺，
[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)吡咯烷-1-基](吡啶-3-基)甲酮，
8'-氯-1'-{1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌啶-4-基}-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
[3-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)吡咯烷-1-基](吡啶-2-基)甲酮，
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N,N-二甲基环己胺，
8-氯-5-甲氧基-1-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
N-[反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)环己基]吡啶-2-胺，
N'-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-N,N-二甲基乙-1,2-二胺，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基乙酸酯，
2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙醇，
8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
(5S)-8-氯-N-(环丙基甲基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，
8-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-1-(4-甲氧基-4-甲基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二噁烷-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-5-氟-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-N-羟基-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5(6H)-亚胺，
(5S)-8-氯-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺，
8-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
4,4-二氟环己烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
3,3-二氟环丁烷甲酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺，
8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基氰基乙酸酯，
N,N-二甲基甘氨酸8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基酯，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，
1-[顺式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮，
1-[反式-4-(8-氯-5-甲氧基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-1-基)环己基]吡咯烷-2-酮，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺，
8-氯-5-甲氧基-1-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
N-{(5S)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
N-{(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)环己胺，
[2-({(5R)-8-氯-1-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)环己基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
反式-4-(8'-氯-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]-1'-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基环己胺，
8'-氯-1'-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-1-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-[反式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-[顺式-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-甲基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(反式-4-乙氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(顺式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(反式-4-乙基-4-甲氧基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(反式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-(顺式-4-甲氧基-4-丙基环己基)-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N-(丙-2-基)-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8-氯-1-(反式-4-乙氧基-4-乙基环己基)-N,N-二甲基-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因-5-胺，
8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8-氯-5-甲氧基-1-[(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8'-氯-1'-[(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，
8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因，
8'-氯-1'-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-4'H,6'H-螺[1,3-二氧戊环-2,5'-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因]，和
8-氯-5-甲氧基-1-[(3S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并吖庚因。
33.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物作为活性物质和药学上可接受的赋形剂。
34.联合组合物，包含治疗有效量的权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物和一种或多种另外的活性物质。
35.权利要求34的联合组合物，其中所述一种或多种另外的活性物质选自精神抑制药、精神兴奋剂、抗高血压药、解痉药、抗癫痫药或其他活性剂。
36.权利要求33-35任一项的组合物，用于治疗和/或预防与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症。
37.用于制备具有V1a受体拮抗剂活性的药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物作为活性物质与药学上可接受的赋形剂。
38.权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/和其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物，用于治疗和/或预防与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症。
39.用于权利要求38的用途的化合物，其中与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症选自女性性器官的各种病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
40.权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物在治疗和/或预防与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症中的用途。
41.权利要求40的用途，其中与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症选自女性性器官的各种病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
42.用于治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或病症的方法，包含对待治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-32任一项的单独的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物或它们与药学上可接受的赋形剂的组合。
43.权利要求42的方法，其中与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症选自女性性器官的各种病理病症，长期血压控制病症，因加压素分泌不当导致的病症，焦虑，抑郁，攻击性，中枢神经系统障碍，其中所述疾病的症状和/或综合征之一可能与焦虑、抑郁、攻击性相关或表现出与它们的同患多病(孤独性谱群障碍，强迫性障碍，唐氏综合征的各种形式，创伤后应激障碍)，攻击性行为障碍和/或易怒，行为多动症，认知障碍或其他神经精神障碍。
44.权利要求1-32任一项的通式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/和其溶剂化物和/或其水合物和/或其多晶型物和一种或多种另外的活性物质，用于治疗和/或预防与V1a受体的中枢和/或外周拮抗作用相关的疾病或病症。
45.权利要求44的用途的联合，其中所述一种或多种另外的活性物质选自精神抑制药、精神兴奋剂、抗高血压药、解痉药、抗癫痫药或其他活性剂。
46.式(XIII)的化合物，其中R1为氯或溴
Figure FDA0002539380420000271
47.式(III)的化合物，其中R1为氯或溴
Figure FDA0002539380420000272
48.式(IV-a)的化合物，其为叔丁基-(7-氯-2-(甲硫基)-4,5-二氢-3H-1-苯并吖庚因-4-基)氨基甲酸酯
Figure FDA0002539380420000273
49.式(XXIX)的化合物，其中R1为氯或溴
Figure FDA0002539380420000274
50.式(XXV)的化合物，其为4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
Figure FDA0002539380420000275
51.式(III-b)的化合物，其为4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮
Figure FDA0002539380420000276
52.式(XLIV)的化合物，其为7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
Figure FDA0002539380420000281
53.式(III-c)的化合物，其为7-氯-4-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-硫酮
Figure FDA0002539380420000282
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok
WO2023164710A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Avpr1a blockade to reduce social isolation-induced anxiety in females

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074291A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pfizer Limited Triazole compounds useful in therapy
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
WO2011131596A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin v1a receptor antagonists
CN103327980A (zh) * 2010-11-15 2013-09-25 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知障碍的苯并二吖庚因衍生物、组合物和方法
WO2014048945A1 (de) * 2012-09-28 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
CN106349241A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 上海翰森生物医药科技有限公司 具有hsp90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0382185B1 (en) 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
ES2198418T3 (es) 1993-07-21 2004-02-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derivado de la benzazepina de fusion y composicion farmaceutica que incluye este derivado.
US6096735A (en) 1994-06-15 2000-08-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL359340A1 (en) 2000-05-19 2004-08-23 Triazole derivatives
ATE305454T1 (de) 2000-07-05 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten
EP1338597A4 (en) 2000-11-28 2008-06-18 Astellas Pharma Inc DERIVATIVES OF 1,4,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO 4,5-D DIAZEPINE OR SALTS THEREOF
AU2002342045C1 (en) 2001-10-12 2009-07-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin Vla antagonists
JP2005104838A (ja) 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
AU2004213242B2 (en) 2003-02-19 2007-04-19 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0325021D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Pfizer Ltd Therapeutic combinations
AP2331A (en) 2003-12-22 2011-12-05 Pfizer Triazole derivatives as vasopressin antagonists.
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
WO2006072458A2 (de) 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
KR20080014775A (ko) 2005-05-13 2008-02-14 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 다환 화합물 및 그의 사용 방법
BRPI0612988A2 (pt) 2005-07-14 2010-12-14 Hoffmann La Roche derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas de receptor v1a
EP1912976B1 (en) 2005-07-21 2008-11-12 F. Hoffmann-Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin-benzoimidazole derivatives as v1a receptor antagonists
EP1917255A2 (en) 2005-07-29 2008-05-07 F. Hoffmann-Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
WO2008092887A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Glaxo Group Limited I-oxa-3-azaspiro (4.5) decan-2-one and 1-oxa-3, 8-diazaspiro (4.5) decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
DK2370441T3 (da) 2008-11-28 2013-10-21 Hoffmann La Roche Arylcyclohexylethere af dihydrotetraazabenzoazulener til anvendelse som vasopressin v1a-receptorantagonister
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TW201103907A (en) 2009-03-20 2011-02-01 Lundbeck & Co As H Amide derivatives as neuropeptide Y5 receptor ligands
CN104829531A (zh) 2009-10-26 2015-08-12 大塚制药株式会社 苯并氮杂*化合物
GB201004677D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Vantia Ltd New salt
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
JP5968307B2 (ja) 2010-05-11 2016-08-10 サノフイ 置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用
WO2014127350A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
CN107207507B (zh) 2014-12-09 2020-11-06 拜耳公司 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
HRP20221287T1 (hr) 2015-02-27 2023-02-03 Verseon International Corporation Supstituirani pirazolni spojevi kao inhibitori serin proteaze
WO2017007756A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074291A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pfizer Limited Triazole compounds useful in therapy
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
WO2011131596A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin v1a receptor antagonists
CN103327980A (zh) * 2010-11-15 2013-09-25 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知障碍的苯并二吖庚因衍生物、组合物和方法
WO2014048945A1 (de) * 2012-09-28 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
CN106349241A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 上海翰森生物医药科技有限公司 具有hsp90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANS JURGEN BESTMANN ET AL.: "Ketenylidenetriphenylphosphorane", 《ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
钟智 等: "静脉滴注药物说明书有关稀释程度情况的调查与分析", 《食品药品监管》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644635A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
WO2022135335A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
CN114644635B (zh) * 2020-12-21 2023-02-03 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
TWI804119B (zh) * 2020-12-21 2023-06-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用

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EA202091344A1 (ru) 2020-09-09
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IL275084A (en) 2020-07-30
EP3724192A1 (en) 2020-10-21
JP2021506821A (ja) 2021-02-22
AU2018385724A1 (en) 2020-07-09
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