CN109906220A - 用于治疗cns相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的化合物、其制备、含有其的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。

Description

用于治疗CNS相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫 酮化合物
背景技术
毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的患者中的精神病样行为。M1受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂症(schizophrenia)的潜在靶标。
AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Aβ在脑中积累。
M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标可用性提供了证据。此外，临床前研究已经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路转换和通过减少τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1PAM为靶向AD的症状和疾病调节治疗提供了途径。
精神分裂症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1％的人口，并且表征为阳性症状(如幻觉、妄想和偏执狂)、阴性症状(如不合群和情感淡漠)和认知损伤(例如，工作记忆、执行功能和注意力的缺陷)。精神分裂症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化的神经发育疾病。异常活动发生在精神分裂症患者脑中的前额叶–海马–丘脑网络内。精神分裂症的阳性症状被认为是由多巴胺能系统功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域如纹状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹状体的神经线路内的信号传导受损。导致锥体神经元中下降的NMDA受体功能连同关键区域如背外侧前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。
M1受体位于精神分裂症中受影响的区域中，所述区域如海马、皮质和纹状体，尤其是中型棘突神经元(medium spiny neuron)中。若干报道已经证明在精神分裂症患者的子集中在前额皮质和海马(密集表达M1的区域)中毒蕈碱性受体减少。此外，临床前研究已经显示M1敲除小鼠具有增强的安非他命诱导活动性和提高的纹状体多巴胺水平。电生理研究已经揭示了M1受体的激活加强NMDA介导的海马活动，调节中型棘突神经元的活动性并且提高内侧前额皮质神经元的活动性。总的来说，M1受体的激活应该调节在下面的神经线路内的功能障碍的多巴胺能和谷氨酸能信号传导，从而导致精神分裂症症状的改善。
然而，呫诺美林和其他毒蕈碱性M1激动剂的临床作用总是与归因于其不足的M1毒蕈碱性受体亚型选择性的不良作用相关。观察到的典型的副作用，包括出汗、唾液分泌、胃肠痛和心动过缓(bradycardia)已被归因于外周M2和M3mAChR的非特异性激活。虽然很多公司进行了很多努力，但是由于毒蕈碱性受体亚型之间在其正构乙酰胆碱配体结合位点处的高度保守性，未能找到高度选择性的M1激动剂。
为了绕过与靶向高度保守的正构ACh位点相关的选择性和安全性问题，备选的方法在于开发作用于没有那么高度保守的变构结合位点的M1PAM。
来自不同化学类别的M1PAM，其合理地显示良好水平的M1亚型选择性1。重要地，类似于呫诺美林和其他非选择性M1激动剂的临床前特征，这些M1变构剂显示认知促进效果(在小鼠、东莨菪碱损伤的非人灵长类以及转基因AD小鼠中的东莨菪碱诱导的记忆缺陷中)。已经显示，PQCA和ML169促进不产生淀粉样蛋白的APP加工。电生理研究已经显示M1PAM加强内侧前额皮质和中型棘突神经元中的卡巴胆碱诱导的活动。此外，与非选择性激动剂不同，治疗有效剂量的M1PAM没有表现出产生副作用如唾液分泌。此外，预期其在长期用药后不具有缺点如之前关于正构受体激动剂所报道的受体脱敏/内化。总之，通过以真正选择性的方式激活M1受体的PAM途径是同时递送有效且安全的治疗剂以用于治疗精神分裂症(阳性、阴性和认知症状)以及AD(症状和疾病调节)的非常有希望的新策略。因此据信，本发明的化合物，作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂，可用于治疗阿尔茨海默病和其他由毒蕈碱性M1受体介导的疾病。
Simonyi等人2考察了在苯并二氮杂的C3处的取代模式对GABA受体的影响并且描述了该受体对配体的M构象的偏好。
US40310783描述了可以用作驱虫剂的某些1,4-苯并二氮杂-2-硫酮。Meguro等人4描述了可用于治疗抑郁症的1,4-苯并二氮杂化合物。US45144075描述了作为利尿剂的1,4-苯并二氮杂化合物。US39870526描述了可以用作镇定剂的1,4-苯并二氮杂化合物。
本发明提供新型的式I的化合物、其制备、基于根据本发明的化合物的药物及其制备以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的用途。新型的式I的化合物具有良好活性和药理性质。
本发明提供新型的在GABAA受体复合物，特别是GABA A α5受体处无活性的式I的化合物。
发明领域
本发明提供1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮化合物，其作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)且可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，其制备、含有其的药物组合物及其作为药物活性物质的用途。
发明概述
本发明提供一种式I的化合物，
其中取代基和变量如下文和权利要求书中所述，或其药用盐。
本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
发明详述
本发明提供式I的化合物及其药用盐、上述化合物的制备、含有其的药物及其制备以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍中的用途。
以下对本说明书中使用的通用术语的定义不论所述术语是单独出现还是与其他基团组合出现都适用。
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有以下给出的定义。应当注意，如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非另有明确指明，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述”复数指代。
术语"C1-6-烷基"，单独或与其他基团组合，代表可以为直链或支链(具有单个或多个分支)的烃基，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、n-丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是"C1-4-烷基"。具体的基团是甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。一个具体的基团是CF3。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个如本文中定义的C1-6-烷氧基特别是1个C1-6-烷氧基取代。一个具体的基团是1-甲氧基乙基。
术语“羟基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个OH，特别是1个OH取代。一个具体的基团是C(CH3)2OH。
术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指NH2。
术语“硝基”，单独或与其他基团组合，是指NO2。
术语"卤素"，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的基团是F、Cl和Br。
术语"杂芳基"，单独或与其他基团组合，是指具有单个4至8元、特别是5至8元环的芳族碳环基团，或者包含6至14个、特别是6至10个环原子并且含有1、2或3个单独选自N、O和S的杂原子、特别是1个N或2个N的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香的。"杂芳基"的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氢-5H-[1]嘧啶(pyrindinyl)等。一个具体的基团是吡啶基。
术语"C1-6-烷氧基"，单独或与其他基团组合，代表可以为直链或支链(具有单个或多个分支)的-O-C1-6-烷基，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、n-丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(i-戊基氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体是甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基并且特别的“卤素-C1-3-烷氧基”是氟-C1-3-烷氧基。一个具体的基团是–O-CF3。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环环系统。芳基部分的实例包括苯基和苄基。
术语“C3-7-环烷基”，单独或与其他基团组合，表示3至7个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基，特别是3至5个碳环原子的一价饱和单环烃基。二环意指由具有共同的一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。一个具体的基团是环丙基。
术语"药用盐"是指适合用于与人和动物的组织接触的盐。利用无机和有机酸的合适盐的实例有但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
术语“邻-氯”是指处于邻位，特别是处于苯环的邻位的氯取代基。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语"药物组合物"涵盖以预定量或比例包含规定成分的产品，以及直接或间接地由以规定量组合规定成分得到的任何产品。特别地其涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种以上的组合、复合或聚集得到的任何产物，或者由所述成分中的一种或多种的解离得到的产物，或者由所述成分中的一种或多种的其他类型反应或相互作用得到的产物。
术语“抑制剂”表示与特定配体竞争结合至特定受体、减少或防止特定配体与特定受体结合的化合物，或者减少或防止特定蛋白质的功能抑制的化合物。
术语“半最大有效浓度”(EC50)表示在体内获得特定效应最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。
“治疗有效量”意指当化合物施用至受试者用于治疗疾病状态时，足以对所述疾病状态实现这样的治疗的该化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重度、受试者的年龄和相关健康、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。
当提及变量时，术语“如本文所定义的”和“如本文中所述的”通过参考并入该变量的宽泛定义以及如果存在的话特别、更特别和最特别的定义。
当提及化学反应时，术语“治疗”、“接触”和“反应”意指在恰当条件下添加或混合两种以上试剂以产生所指定和/或所需的产物。应当理解，产生所指定和/或所需产物的反应可以不是必需地直接由初始添加的两种试剂的组合导致，即可以存在一种或多种在混合物中产生的中间体，其最终导致形成所指定和/或所需的产物。
术语“芳族的”表示如在文献特别是在IUPAC-Compendium of ChemicalTerminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell ScientificPublications,Oxford(1997)中定义的芳香性的常规概念。
术语“药用赋形剂”表示不具有治疗活性并且是无毒的任何成分，如在配制药物产品中使用的崩解剂、粘结剂、填料、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当手性碳存在于化学结构中时，意图与该手性碳相关的所有立体异构体作为纯的立体异构体以及它们的混合物由所述结构涵盖。
本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、制备前述化合物的方法。
所有单独的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案提供一种式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素，
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，
或其药用盐；
其用作用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其在GABA A受体复合物，特别是GABA Aα5受体处是无活性。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，其中R1是苯基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，其中R2是卤素，特别是Cl。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，所述化合物选自由以下组成的组：
(3R)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(3-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-(环丙基甲基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丁基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-苯基-3-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-8-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯，
(3S)-5-(4-氟苯基)-3-异丙基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-环己基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氨基-3-乙基-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-(1-甲氧基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3,5-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，和
7-氯-5-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
或其药用盐。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)卤素-C1-6-烷基，
ii)羟基-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
iv)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
v)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vi)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
vii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素；
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，
或其药用盐。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素；
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，并且排除以下化合物：
7-氯-3-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-5-(2-氟苯基)-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-5-苯基-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-(2-氟苯基)-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-苯基-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-溴-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，和
7-三氟甲基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮。
或其药用盐。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R1选自由以下组成的组：苄基，环己基，乙基，苯基和吡啶基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R1是芳基，特别是苯基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氨基，Br，CF3，Cl，甲基，NO2，OCF3，OCH3和苯基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R2是卤素，特别是Cl。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个卤素，特别是F取代。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R3选自由以下组成的组：-(CH2)2-S-CH3，1-甲氧基乙基，3,4-二氯苄基，苄基，C((CH3)2,OH)，CF3，CH2CF3，CH2-环丙基，环丙基，乙基，异丁基，异丙基，甲基，-O-C(O)-CH3，苯基和丙基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基，特别是异丙基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R4是H。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R1是芳基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R1是苯基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R2是氢或卤素。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R2是氢.
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R2是Cl。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
一个具体实施方案涉及如本文中所述的式I的化合物，其中R3是异丙基。
本发明的某一个实施方案提供通过如本文所定义的方法制备的如本文中所述的式I的化合物。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其用作毒蕈碱性M1受体正变构调节剂。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其用作用于治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
本发明的某一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所述的式I的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用作毒蕈碱性M1受体正变构调节剂。
本发明的某一个实施方案提供如本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
本发明的某一个实施方案提供一种用作毒蕈碱性M1受体正变构调节剂的方法，所述正变构调节剂特别是用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
此外，本发明包括所有光学异构体，即非对映体、非对映体混合物、外消旋混合物、所有它们对应的对映体和/或互变异构体以及它们的式I化合物的溶剂化物。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和个体非对映体出现。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。各个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意图混合物中的所有可能的光学异构体和非对映体以及纯或部分纯化的化合物都包含在本发明内。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当改变实现。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体学确定，所述中间体如果需要利用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果期望，化合物的外消旋混合物可以分离，使得个体对映体被分离。所述分离可以通过本领域熟知的方法，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映体纯的化合物而形成非对映体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱对个体非对映体分离来进行。
在实施方案中，在提供光学纯对映体的情况下，光学纯对映体意指所述化合物含有按重量计>90％的所需异构体，特别是按重量计>95％的所需异构体，或更特别是按重量计>99％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的各异构体的总重量。手性纯或手性富集化合物可以通过手性选择性合成或通过对映体分离来制备。对映体的分离可以对最终产物进行或者备选地对合适中间体进行。
式I的化合物可以根据实施例中描述的方案制备。起始物料可商购获得或者可以根据已知的方法制备。
对应的与酸的药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如例如二烷或四氢呋喃中，并加入恰当量的相应酸来制备。产物可以通常通过过滤或通过色谱分离。式I的化合物利用碱到药用盐的转化可以通过用这样的碱处理这样的化合物进行。一种用于形成这样的盐的可能方法例如是通过将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n(其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量)加入至所述化合物在合适溶剂(例如，乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液并且通过蒸发或冻干移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
在其制备没有在实施例中进行描述的情况下，式I的化合物以及所有中间体产物可以根据类似方法或根据本文中提出的方法制备。起始材料可商购获得、是本领域已知的或者可以通过本领域已知或与其类似的方法制备。
将理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团处衍生化而提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物与毒蕈碱性M1受体的调节有关。根据下文给出的测试研究所述化合物。
通过利用荧光计成像平板读数器系统(Fluorometric Imaging Plate ReaderSystem，FLIPR，Molecular Devices)测量胞内钙，将所述测定设计成选择对在CHO细胞中表达的乙酰胆碱毒蕈碱性受体具有调节剂活性的化合物。该测定使用FLIPR研究若干浓度的测试化合物对基础或乙酰胆碱刺激的Ca2+水平的作用。
在实验前一天将CHO人M1以2x105个细胞/ml铺板于PDL BioCoat 96孔黑/透明平板(Becton 35 4640)中。在37℃和5％CO2在以下培养基中培养细胞：F12Nut Mix(Gibco21765)、10％FCS热失活的(GIBCO 16000-044)、1％Pen Strep(Gibco，15140)和200μg/ml遗传霉素(Geneticin)(Gibco 11811)。在实验当天，将培养基除去并替代以100μl染料上样缓冲液，其含有Hanks平衡盐溶液(HBSS，14065-049，Gibco)以及20mM HEPES(Gibco 15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)，2mM Fluo-4AM酯(Molecular Probes F-14202)，10％Pluronic acid Molecular Probes P-3000)pH＝7.4，并且在37℃孵育。60分钟后，将胞外染料除去并使用Ebml细胞洗涤器将细胞用在37℃预温热的含HBSS(Gibco 14065-049)以及20mM HEPES(Gibco，15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)的FLIPR缓冲液洗涤五次，在每个孔中留下100μl的FLIPR缓冲液。将细胞板和稀释的化合物(1％DMSO终浓度)置于FLIPR的平台上并关门。进行信号测试以检查背景荧光和基础荧光信号。如果需要，调节激光强度。提供具有稀释的测试化合物的两分钟预孵育以通过与30nM乙酰胆碱对照相比来确定对M1受体的任何激动剂活性。为了确定任何调节剂活性，将稀释的化合物添加至细胞并且在两分钟预孵育后，加入EC20的乙酰胆碱，然后又两分钟预孵育，之后利用FLIPR(Molecular Devices)测量胞内Ca2+。
表1：IC50值
GABA A测定
通过与[3H]氟马西尼(flumazenil)(85Ci/mmol；Roche)竞争结合至表达复合α1β2γ2和α5β3γ2的人(瞬时转染)受体的HEK293细胞来确定本发明化合物结合至GABA A受体亚型的能力。
膜制备将细胞团粒悬浮在Krebs-Tris缓冲液(5mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mMMgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合测定缓冲液)中，通过匀浆机(polytron)在冰上匀化约20s并且在4℃离心60min(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞团粒重新悬浮在Krebs-Tris缓冲液中并通过匀浆机在冰上匀化约15s。测量蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)并且制备1mL的等分试样并储存在-80℃。
放射配体结合测定
放射配体测定以200uL的体积(96-孔板)进行，所述体积含有100μL的细胞膜、[3H]氟马西尼(对于a1、a2、a3亚基，浓度为1nM；而对于a5亚基，浓度为1nM)和试验化合物(浓度范围为3.16μM至0.1μM)。非特异性结合通过10-5M地西泮(diazepam)定义并且典型地代表小于总结合的5％。将测定在4℃温育至平衡达1小时，并且利用Packard收获机通过过滤在GF/C uni-过滤器(Packard)上收获并利用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。在干燥之后，通过液体闪烁计数检测过滤器保留的放射性。
数据计算
Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算并且是两次测定的平均值。
实施例5：GABA-Aα5：Ki>24μM；GABA-Aα5：>36μM；卵母细胞EP在1μM无作用。
药物组合物
式I的化合物及药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以例如以栓剂的形式经直肠实现，或例如以注射液的形式经肠胃外实现。
式I的化合物及其药用盐可以与药用惰性、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以例如用作此种用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有例如，水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体有，例如，天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可以包含其他有治疗价值的物质。
本发明还提供了含有式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于其制备的方法，所述方法包括使一种或多种式I的化合物和/或其药用盐(并且如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质)与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦给药形式。
剂量可以在很大的范围内变化，并且当然将必须调整至各个特定情况中的个体需求。在口服的情况下，对于成人的剂量可以在约0.01mg/天至约1000mg/天的通式I化合物或者对应量的其药用盐变化。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量施用，并且另外，当发现此是指定的时，也可以超出所述上限。
以下实施例举例说明本发明而对其无限制作用，而是仅仅用作其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实施例为：
实施例A
以通常方式制造以下组成的片剂：
表2：可能的片剂组成
制造程序
1.混合第1、2、3和4个成分并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5个成分并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.将第1、2和3个成分在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5个成分并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合机；向其中加入滑石并充分混合。将混合物通过机器填充到合适胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
山梨糖醇(Karion)83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔体中并将混合物填充到恰当尺寸的软明胶胶囊。填充的软明胶胶囊根据通常程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂物质(suppository mass) 1285
总计 1300
表6：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂物质在玻璃或钢容器中熔融，充分混合并冷却至45℃。随即，向其中加入研磨成粉的式I化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，静置冷却；然后将栓剂从模具中取出并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
表7：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤、利用恰当溢余填充到小瓶中并灭菌。
实施例E
制备以下组成的囊剂：
表8：可能的囊剂组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味剂混合并填充到囊袋中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅认为是其代表。
实施例1
(3S)-5-(4-氟苯基)-3-异丙基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a){(S)-1-[2-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(180mg，602μmol，Eq：1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(131mg，602μmol，Eq：1.00)在吡啶(5.4ml)中的混合物在氮气氛下在-20℃搅拌，然后加入磷酰氯(101mg，61.7μl，662μmol，Eq：1.1)并在此温度继续搅拌50分钟。混合物通过加入冰水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到{(S)-1-[2-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(245mg，81.7％)，为橙色粘稠油状物。M+H+＝497.3
b)(S)-5-(4-氟-苯基)-3-异丙基-7-三氟甲氧基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
将(S)-1-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯/RO7040762-000-001/2(323mg，648μmol，Eq：1.00)和三氟乙酸(2.96g，2ml，26.0mmol，Eq：40.1)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在60℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，将剩余物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将物料溶解在甲苯(25ml)中并回流18小时过夜。将粗制物料施加到硅胶上并在20g硅胶柱上通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯10-50％作为洗脱剂)纯化得到(167mg，67.8％)，为浅黄色固体。M+H+＝381.2
c)(S)-5-(4-氟-苯基)-3-异丙基-7-三氟甲氧基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
在封闭微波容器中，将(S)-5-(4-氟苯基)-3-异丙基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(147mg，387μmol，Eq：1.00)和Lawesson试剂(313mg，773μmol，Eq：2)在1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中的混合物在80℃搅拌18小时。将粗制物料施加到硅胶上并在20g硅胶柱上通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂)纯化，得到实施例1(109mg，71.1％)，为浅黄色固体。M+H+＝397.1
实施例2
(3S)-7-溴-3-丙-2-基-5-吡啶-2-基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[4-溴-2-(吡啶-2-羰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮(300mg，1.08mmol，Eq：1.00)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(235mg，1.08mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[4-溴-2-(吡啶-2-羰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(241mg，46.7％收率)，为浅黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝478.11
b)(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-(1-((4-溴-2-吡啶甲酰基苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(241mg，506μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(161mg，88.8％收率)，为黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝358.1
c)(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
在室温，向在四氢呋喃(521μl)中的(S)-7-溴-3-异丙基-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(70mg，195μmol，Eq：1)中加入氢化钠(9.77mg，244μmol，Eq：1.25)。将小瓶封闭并在60℃继续搅拌20min。在冷却至室温之后，加入二吗啉代磷酰氯(74.6mg，293μmol，Eq：1.5)7并将反应在室温搅拌过夜。加入三乙胺(39.5mg，54.2μl，391μmol，Eq：2)，接着加入在THF中的硫化氢0.8M(2.44ml，1.95mmol，Eq：10)并在50℃继续搅拌过夜。加入水并将黄色混合物用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并通过急骤色谱(使用庚烷(hepate)/乙酸乙酯(0-40％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到实施例2(36mg，49.2％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝376.1
实施例3
(3S)-7-氯-3-(环丙基甲基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基-丙酸(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(700mg，3.02mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(693mg，3.02mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基-丙酸(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)酯(953mg，71.1％收率)，为浅褐色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝445.2
b)(S)-7-氯-3-环丙基甲基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸2-苯甲酰基-4-氯苯酯(953mg，2.15mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-3-环丙基甲基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(636mg，91.2％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝325.1
c)(S)-7-氯-3-环丙基甲基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-(环丙基甲基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，462μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例3(72mg，45.7％收率)，为黄色粘稠油状物。MS：m/z(M+H)+＝341.1
实施例4
(3S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(500mg，2.16mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(439mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到[(S)-1-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(976mg，108％收率)，为橙色油状物。MS：m/z(M-H)-＝415.3
b)(S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(602mg，93.3％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝299.1
c)(S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(200mg，669μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例4(113mg，53.6％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝315.1
实施例5
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-丙-2-基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(600mg，1.81mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例5(282mg，44.8％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝347.2
实施例6
(3S)-7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)(R)-7-氯-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用(R)-(1-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.45g，3.6mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(R)-7-氯-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(1g，3.51mmol，97.6％收率)，为浅黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝285.08
b)(R)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
在氩气氛下，向(R)-7-氯-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(1g，3.51mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(16ml)中的溶液中逐滴加入氢化钠(162mg，4.04mmol，Eq：1.15)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(825mg，714μl，5.27mmol，Eq：1.5)并移除冷却浴并且使反应缓慢温热至25℃并搅拌4h。LCMS显示仅起始物料。在室温继续搅拌过夜。仅非常少的产物峰和大量起始物料留下。以一个部分缓慢加入氢化钠(42.1mg，1.76mmol，Eq：0.5)(在冷却至0℃之后)。在搅拌30min后，以一个部分加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(275mg，238μl，1.76mmol，Eq：0.5)。使混合物达到室温并继续搅拌两天。将粗制物料施加到硅胶上并通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(10-30％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到(R)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(1.035g，72.8％)，为白色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝405.13
c)3-烯丙基-7-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-1,4-苯并二氮杂-2-酮
在氩气氛下在-15℃，向二异丙胺(120mg，169μl，1.19mmol，Eq：1.2)在四氢呋喃(6.5ml)中的溶液中加入正丁基锂(741μl，1.19mmol，Eq：1.2)，使混合物达到0℃并搅拌15分钟，然后冷却至-78℃并加入三(N,N-四亚甲基)磷酸三酰胺(1.53g，1.36ml，5.93mmol，Eq：6)(在加入后不可搅拌)，混合物保持15分钟，然后加入正丁基锂(741μl，1.19mmol，Eq：1.2)(在加入的同时再次可搅拌)，接着加入(R)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(400mg，988μmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(6.5ml)中的溶液(变为深红色)，并将混合物搅拌15分钟，然后加入烯丙基溴(1.2g，836μl，9.88mmol，Eq：10)并在-78℃继续搅拌2小时。LCMS显示新产物形成，连同一些其他的峰。混合物通过加入氯化铵饱和水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并在20g硅胶柱上通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯5-20％作为洗脱剂)纯化，得到3-烯丙基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，337μmol，34.1％收率)，为浅褐色油状物。将此物料直接用于下一步骤。
d)7-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1,4-苯并二氮杂-2-酮
在氢气氛下，将3-烯丙基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(140mg，315μmol，Eq：1.00)在甲醇中与硫酸钡载钯5％(17.4mg，8.17μmol，Eq：0.026)搅拌2h。将催化剂滤掉并用很少的甲醇洗涤。将溶剂蒸发并将粗制物料施加到硅胶上并且通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(0-40％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(135mg，302μmol，96％收率)，为浅黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝447.3
e)7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-酮
将7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(130mg，291μmol，Eq：1.00)、三氟甲磺酸(436mg，258μl，2.91mmol，Eq：10)和三氟乙酸(995mg，672μl，8.73mmol，Eq：30)在二氯甲烷(3.5ml)中的混合物(极黑色混合物，立即)在25℃搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯10-40％作为洗脱剂)纯化，得到7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(75mg，78.9％)，为浅黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝327.13
f)(S)-7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(70mg，214μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例6(12mg，16.3％)，为灰白色固体。MS：m/z(M+H)+＝343.2
实施例7
(3S)-7-氯-5-苯基-3-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(500mg，2.16mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(469mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(713mg，76.7％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M-H)-＝429.3
b)(S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.62mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(940mg，102％收率)，为浅褐色固体。MS：m/z(M+H)+＝313.1
c)(S)-7-氯-5-苯基-3-丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-苯基-3-丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，480μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例7(93mg，59％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝329.1
实施例8
(3S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]-3,3,3-三氟-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(500mg，2.16mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸(555mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]-3,3,3-三氟-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.01g，99.4％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M-H)-＝469.3
b)(S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-4,4,4-三氟-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.01g，2.14mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(770mg，102％收率)，为黄色非晶体。MS：m/z(M+H)+＝353.1
c)(S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(200mg，567μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例8(152mg，72.7％收率)，为灰白色固体。MS：m/z(M+H)+＝369.1
实施例9
(3R)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(R)-7-氯-3-(2-(甲硫基)乙基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(50mg，145μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例9(28mg，53.5％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝361.1
实施例10
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用3-(4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-1,1,1-三氟-3-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(464mg，977μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(229mg，65.7％收率)，为灰白色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝357.1
b)(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
外消旋7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(213mg，597μmol)的手性分离，得到(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(96mg，45.1％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝357.1
c)(S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(90mg，252μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例10(30mg，31.9％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝373.1
实施例11
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例13中的相同方式制备产物，使用其他对映体(S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(90mg，252μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例11(30mg，31.9％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝373.1
实施例12
3-甲基-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用3-甲基-7-硝基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(50mg，169μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例12(15mg，28.5％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝312.2
实施例13
(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)-4-甲基-苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-甲基苯基)(2-氟苯基)甲酮(400mg，1.74mmol，Eq：1)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(379mg，1.74mmol，Eq：1)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)-4-甲基-苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(390mg，52.2％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M-H)-＝427.4
b)(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-(1-((2-(2-氟苯甲酰基)-4-甲基苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，910μmol，Eq：1)作为起始物料，得到(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(297mg，105％收率)，为黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝311.2
c)(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用(S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(295mg，950μmol，Eq：1)作为起始物料，得到实施例13(101mg，32.6％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝327.2
实施例14
乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯
a)3-溴-7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1-苯并氮杂-2-酮
将溶解在四氯甲烷(100ml)中的7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1-苯并氮杂-2-酮(EP72029)(1.44g，5mmol)用溴(0.26ml，5mmol)处理并在光照射下加热30分钟。将所有挥发性组分移除并将剩余的固体利用甲苯进行色谱分离(100g二氧化硅)。然后将所得的物料从二乙醚-二异丙基醚重结晶，得到3-溴-7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1-苯并氮杂-2-酮(820mg，45％收率)，为白色晶体。Mp.204-206℃.MS：m/z(M+)＝365
b)乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯
将3-溴-7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1-苯并氮杂-2-酮(733mg，2mmol)、乙酸钠(308mg，3.76mmol)和冰醋酸(25ml)在回流下加热90分钟。将挥发性组分在真空中移除并将剩余的固体用水处理。将水相用氯仿/乙醇9:1萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。从乙酸乙酯重结晶得到乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯(567mg，82％)，为无色晶体。Mp.240-242℃.MS：m/z(M+)＝345
c)乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯(50mg，169μmol，Eq：1.00)作为起始物料并且HMPT作为溶剂。从二异丙基醚重结晶得到实施例14，为浅黄色晶体(50mg，85％)。Mp 214-215℃.MS：m/z(M+)＝361
实施例15
7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用7-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(149mg，476μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例15(80mg，51.1％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝329.1
实施例16
(3S)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(600mg，1.92mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(实施例16(520mg，82.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝329.1
实施例17
7-氯-5-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用7-氯-5-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(FR1391752，172mg，554μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例17。
实施例18
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用(S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(1.83g，5.28mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例18(535mg，27.9％)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝363.115
实施例19
(3S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用(S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，423μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例19(40mg，25.5％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝371.2
实施例20
5-环己基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1中的相同方式制备产物，使用5-环己基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(类似于US3933794制备，172mg，554μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例20(104mg，57.5％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝327.2
实施例21
(3R)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c中的相同方式制备产物，使用3-苄基-7-氯-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(200mg，554μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到3-苄基-7-氯-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(111mg，53.1％)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝377.0894
b)(3R)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
将对映体通过手性HPLC分离，得到实施例21，为第二洗脱(-)异构体(62mg，56.4％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝377.09
实施例22
(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[4-氯-2-(3-氯苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(3-氯苯基)甲酮(300mg，1.13mmol，Eq：1.00)(WO2013/64465)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(245mg，1.13mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[4-氯-2-(3-氯苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(442mg，84.3％收率)，为黄色泡沫。MS：m/z(M-H)-＝463.4
b)(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-(1-((4-氯-2-(3-氯苯甲酰基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(338mg，726μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(269mg，107％收率)，为黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝347.2
c)(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(260mg，749μmol，Eq：1)作为起始物料，得到实施例22(114mg，41.9％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝363.1
实施例23
(3S)-8-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)2-氨基-4-氯-苯基-(2-氟-苯基)-甲酮
在氩气氛下，保持温度低于5℃(放热)，向在1,2-二氯乙烷中的氯化镓(III)1M(10.0ml，10mmol，Eq：0.850)加入3-氯苯胺(1.5g，1.25ml，11.8mmol，Eq：1.00)。在加入之后，将混合物冷却至-10℃并加入在二氯甲烷中的三氯化硼1M(8.82ml，8.82mmol，Eq：0.75)同时将温度保持低于-5℃(放热)。最后加入2-氟苯甲腈(1.42g，1.28ml，11.8mmol，Eq：1)(放热)并使混合物温热至25℃。然后将混合物在80℃回流18小时。将混合物用冰冷却并用水水解(大约10ml)。然后将所得的混合物加热1.5小时至80℃。将混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸钠饱和溶液洗涤，将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将物料施加到硅胶上并通过急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(5-20％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到2-氨基-4-氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(841mg，28.6％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝250.1
b)(S)-1-(5-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-4-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮(300mg，1.2mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(261mg，1.2mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-1-(5-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(380mg，70.4％收率)，为红色粘稠油状物。MS：m/z(M+H)+＝447.3
c)(S)-8-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(5-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(380mg，846μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-8-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(244mg，87.1％收率)，为浅褐色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝331.1
d)(S)-8-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-8-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(234mg，707μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例23(70mg，28.5％收率)，为黄色粘稠油状物。MS：m/z(M+H)+＝347.1
实施例24
(3S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)(S)-2-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(500mg，2.16mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸(465mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-2-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(940mg，102％)，为黄色泡沫。MS：m/z(M-H)-＝427.3
b)(S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-2-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(940mg，2.19mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(670mg，98.4％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝311.1
c)(S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(200mg，644μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例24(106mg，50.4％)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝327.1
实施例25
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[2-苯甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)(苯基)甲酮(300mg，1.07mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(232mg，1.07mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[2-苯甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(445mg，86.8％收率)，为黄色粘稠油状物。MS：m/z(M+H)+＝481.2
b)(S)-3-异丙基-5-苯基-7-三氟甲氧基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(2-苯甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(445mg，926μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-3-异丙基-5-苯基-7-三氟甲氧基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(140mg，41.7％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝363.2
c)(S)-3-异丙基-5-苯基-7-三氟甲氧基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(130mg，359μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例25(116mg，85.4％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝379.1
实施例26
7-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)2-[(7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2-基)硫基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷和7-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
将7-氯-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(300mg，1.05mmol，Eq：1.00)在THF(6ml)中搅拌并在冰浴中冷却。以一个部分加入在矿物油中的氢化钠60％(83.7mg，2.09mmol，Eq：2)(没有完全溶解)。继续搅拌30min。以一个部分加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(388mg，412μl，2.09mmol，Eq：2)(仍然没有完全溶解)。继续搅拌过周末同时温热至室温。LCMS/TLC显示新产物形成。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(0-25％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到2-[(7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2-基)硫基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷和7-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮的混合物(210mg，48.1％)，为浅褐色油状物。MS：m/z(M+H)+＝417.22
b)2-[7-氯-5-苯基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲硫基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基]-丙-2-醇
在氩气氛中在-20℃，向二异丙胺(58.2mg，82.0μl，575μmol，Eq：1.2)在四氢呋喃(2.5ml)中的溶液中加入n-BuLi(360μl，575μmol，Eq：1.2)。使混合物温热至0℃然后搅拌20分钟，然后将混合物冷却至-78℃并逐滴加入7-氯-5-苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(200mg，480μmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(2.5ml)中的溶液。混合物立即由蓝色变为深红色。在加入完成之后，将所得的混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入丙酮丙酮(83.6mg，106μl，1.44mmol，Eq：3)，混合物变为红色并在-78℃继续搅拌另外的3小时。TLC显示新斑点并且留下大量起始物料。继续搅拌1h。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并且通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(0-25％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到2-[7-氯-5-苯基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲硫基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基]-丙-2-醇(74mg，32.5％)，为橙色油状物。MS：m/z(M+H)+＝475.17
c)7-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
将2-(7-氯-5-苯基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲硫基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙-2-醇(60mg，126μmol，Eq：1.00)与在二氯甲烷(1.2ml)中的三溴硼烷(278μl，278μmol，Eq：2.2)一起搅拌10min。LCMS显示仅产物峰。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制物料施加到硅胶上并且通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到实施例26(22mg，50.5％)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝345.0818
实施例27
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丁基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮(300mg，1.2mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(278mg，1.2mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(448mg，80.5％收率)，为黄色蜡状固体。MS：m/z(M-H)-＝461.2
b)(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(448mg，968μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(315mg，94.4％收率)，为橙色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝345.1
c)(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丁基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丁基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(305mg，885μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例27(39.0mg，12.2％收率)，为黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝361.1
实施例28
3-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例29a中的相同方式制备产物，得到实施例28(460mg)，为浅黄色固体。
实施例29
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-2-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯胺基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮(300mg，1.2mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(302mg，1.2mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-2-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯胺基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(474mg，81.7％收率)，为褐色油状物。MS：m/z(M+H)+＝483.2
b)(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-2-(4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(474mg，982μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(103mg，28.8％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝365.1
c)(S)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(103mg，282μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例29(54mg，50.2％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝381.1
实施例30
(3S)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例29中的相同方式制备产物，得到实施例30，为第一洗脱(+)异构体(21mg，19.1％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝377.0883
实施例31
7-氯-3,5-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用7-氯-3,5-二苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(163mg，470μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例31(69mg，40.5％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝363.1
实施例32
(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(3-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)-4-甲基-苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-3-基)甲酮(150mg，541μmol，Eq：1)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(118mg，541μmol，Eq：1)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[[2-(2-氟苯甲酰基)-4-甲基-苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(141mg，54％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝476.3
b)(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-(1-((4-溴-2-烟酰基苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(141mg，296μmol，Eq：1)作为起始物料，得到(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(64mg，60.4％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝358.1
c)(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(3-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-溴-3-异丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(64mg，179μmol，Eq：1)作为起始物料，得到实施例32(24.3mg，36.3％)，为黄色非晶体。MS：m/z(M+H)+＝376.1
实施例33
(3S)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-(2-(甲硫基)乙基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(100mg，290μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例33(59mg，56.4％)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝361.1
实施例34
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1R)-1-[[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮(200mg，801μmol，Eq：1.00)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(174mg，801μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1R)-1-[[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(309mg，85.9％收率)，为黄色粘稠油状物。MS：m/z(M+H)+＝449.2
b)(R)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(R)-1-(4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，668μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(R)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(173mg，78.3％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝331.1
c)(R)-7-氯-5-(2-氟-苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(173mg，523μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例34(104mg，57.3％收率)，为黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝347.1
实施例35
(3R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)(3R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
将7-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(106mg，339μmol，Eq：1.00)进行手性HPLC分离，得到(3R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(43mg，40.6％收率)，为白色非晶体。MS：m/z(M+H)+＝313.1
b)(R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(46mg，147μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例35(30mg，62.0％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝329.1
实施例36
(S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(500mg，2.16mmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(499mg，2.16mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(875mg，91.1％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝445.2
b)(S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-1-(2-苯甲酰基-4-氯苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(875mg，1.97mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到(S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(619mg，96.3％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝327.2
c)(S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(300mg，918μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例36(141mg，44.8％收率)，为浅黄色泡沫。MS：m/z(M+H)+＝343.1
实施例37
7-氨基-3-乙基-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)3-乙基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用3-乙基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，458μmol，Eq：1)作为起始物料，得到3-乙基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮(19.1mg,12,1％)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝344.1
b)7-氨基-3-乙基-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
在室温，将氯化锡(II)二水合物(33.1mg，147μmol，Eq：3.36)加入至3-乙基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(15mg，43.7μmol，Eq：1)在DMF(300μL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。没有完成。在搅拌另一个夜晚之后，反应完成。将溶剂蒸发并且加入一些甲醇，施加至硅胶并且通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(0-40％乙酸乙酯)作为洗脱剂)纯化，得到实施例37(10mg，73％)，为灰白色固体。MS：m/z(M+H)+＝329.2
实施例38
7-氯-3-(1-甲氧基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5中的相同方式制备产物，使用7-氯-3-(1-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(60mg，182μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例38(13mg，20.7％)，为浅黄色油状物。MS：m/z(M+H)+＝345.1
实施例39
(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1R)-1-[[4-氯-2-(环己烷羰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-氯苯基)(环己基)甲酮(173.6mg，730μmol，Eq：1)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(159mg，730μmol，Eq：1)作为起始物料，得到N-[(1R)-1-[[4-氯-2-(环己烷羰基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(171mg，53.6％收率)，为黄色固体。MS：m/z([M-BOC]+H)+＝337.2
b)(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(R)-(1-((4-氯-2-(环己烷羰基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(171mg，391μmol，Eq：1)作为起始物料，得到(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(81mg，64.9％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝319.2
c)(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(81mg，254μmol，Eq：1)作为起始物料，得到实施例39(5mg，5.88％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝335.1
实施例40
(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
以与如实施例1a)中的相同方式制备产物，使用(2-氨基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(207mg，911μmol，Eq：1)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(198mg，911μmol，Eq：1)作为起始物料，得到N-[(1S)-1-[(2-苯甲酰基-4-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，43.8％收率)，为黄色油状物。MS：m/z([M+H)+＝427.3
b)(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮
以与如实施例1b)中的相同方式制备产物，使用(S)-(1-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，399μmol，Eq：1)作为起始物料，得到(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(51mg，41.5％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝309.2
c)(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例1c)中的相同方式制备产物，使用(S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(51mg，165μmol，Eq：1)作为起始物料，得到实施例40(25mg，46.6％收率)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝325.2
实施例41
3-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用3-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(150mg，599μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到实施例41(141mg，88.3％收率)，为灰白色固体。MS：m/z(M+H)+＝267.2
实施例42
7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
a)N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向4-氯-2-硝基苯胺(4g，23.25mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.78mL)在THF(40ml)中的溶液中加入，接着4-二甲基氨基吡啶(20mg)。将混合物在90℃搅拌6h。在反应完成(通过TLC监测)之后，将反应混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩并将粗制剩余物通过用戊烷洗涤纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，58％)，为白色固体。MS：m/z(M+H)+＝373.3(M+1)。
b)N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，13.44mmol)在乙醇(50ml)和水(50ml)的混合物中的溶液中加入Zn粉(13.18g，201.6mmol)，接着加入氯化铵(5.7g，107.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并在减压下浓缩。将粗制剩余物通过急骤色谱(硅胶)(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(4g，86％)。MS：m/z(M+H)+＝343.1。
c)2-甲酰基丁酸乙酯
在0℃，将丁酸乙酯(5g，43.04mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液缓慢加入甲酸乙酯(7ml，86mmol)，接着加入四氯化钛(9.5ml)。将混合物在0℃搅拌5min。之后，加入三乙胺(15ml，107.6mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h，在25℃温热并搅拌另一个小时。在反应完成之后，加入水(200ml)并用乙酸乙酯(2x300ml)萃取，将分离的有机层用盐水(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过真空蒸馏纯化，得到2-甲酰基丁酸乙酯，为黄色液体(3g，21mmol)。将此物料在未经进一步纯化下使用。
d)2-{[(2-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯
将N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.8mmol)在乙醇(30ml)中的溶液缓慢加入2-甲酰基丁酸乙酯(1.2g，8.7mmol)，接着加入乙酸(0.6ml)和分子筛。将混合物在25℃搅拌4h。之后，加入氰基硼氢化钠(0.74g 11.69mmol)并将反应混合物加热16h至65℃。在完成之后，将反应冷却至25℃，通过加入碳酸氢铵(30ml)猝灭并将溶剂在减压下移除。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取，将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制剩余物通过共急骤柱色谱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2-{[(2-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯，为黄色液体(660mg，24％)。MS：m/z(M+H)+＝471.0.
e)2-{[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯
在0℃，向2-{[(2-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯(1g，2.12mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中缓慢加入在二烷中的4M盐酸。使反应混合物温热至25℃并搅拌4h。将挥发物在减压下移除，将粗制剩余物用水(100ml)稀释，并且在0℃将水层用碳酸氢钠饱和水溶液中和直至pH～7。将水层用乙酸乙酯(2x150ml)萃取，将合并的有机层分离并用盐水(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-{[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯，为黄色液体(800mg，粗制品)。MS：m/z(M+H)+＝271.0。将此物料在未经进一步纯化下用于下一步骤。
f)7-氯-3-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮
在25℃，向2-{[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯(800mg，2.96mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中缓慢加入甲醇钠(在甲醇中的0.5M)(16ml)。将反应混合物温热至60℃并搅拌28h。将挥发物在减压下移除。通过急骤色谱(硅胶)(使用20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-{[(2-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氯苯基)氨基]甲基}丁酸乙酯7-氯-3-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮，为黄白色固体(130mg，20％)。MS：m/z(M+H)+＝225.3。
g)7-氯-3-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮
在25℃，向7-氯-3-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮(80mg，0.36mmol)在二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液中加入溴苯(0.06ml，0.54mmol)、X-phos(9mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(68mg，0.72mmol)并将混合物用氩气吹扫10min。之后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(33mg，0.04mmol)并再次用氩气吹扫另外的10min。将反应混合物加热至60℃并在此温度搅拌6h。使反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床层过滤并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。将滤液用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，并且将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制品通过经由胺硅胶柱色谱纯化(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，得到7-氯-3-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮，为白色固体(65mg，65％)。将此物料在未经进一步纯化下用于下一步骤。
h)7-氯-3-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-硫酮
在氮气下，将7-氯-3-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-酮(600mg，3.17mmol)在四氢呋喃(4ml)中的搅拌悬浮液加热至40℃。加入Lawesson试剂(68mg，0.17mmol)并将反应物质在60℃搅拌4h。将热反应混合物倒入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)的混合物中并剧烈搅拌。在用水(50ml)稀释和用乙酸乙酯(2x50ml)萃取之后，将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过经由胺硅胶柱色谱(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到7-氯-3-乙基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂-2-硫酮，为白色固体(24mg，45％)。MS：m/z(M-H)-＝315.3。
实施例X1
3-苄基-7-氯-5-(2-氯-苯基)-1,3-二氢-苯并[1,4]二氮杂-2-硫酮
以与如实施例5c)中的相同方式制备产物，使用3-苄基-7-氯-5-(2-氯-苯基)-1,3-二氢-苯并[1,4]二氮杂-2-酮作为起始物料，得到3-苄基-7-氯-5-(2-氯-苯基)-1,3-二氢-苯并[1,4]二氮杂-2-硫酮，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝411.05，在M1受体处无活性。
实施例X2
7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮
7-氯-5-(2-氯-苯基)-3-环丙基甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-硫酮
将7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(73mg，203μmol)和Lawesson试剂(164mg，406μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物在密封小瓶中在80℃搅拌18小时。将粗制物料通过在20g硅胶上的急骤色谱(使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂)纯化，得到7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(环丙基甲基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(28mg，37％收率)，为黄色固体。MS：m/z(M+H)+＝373，在M1受体处无活性。
1Melancon等,Drug Discov Today.2013年12月；18(0)
2Simonyi等,Bioorganic Chemistry 18,1-12(1990),1-12
3US4031078
4Meguro K.等,Chem.Pharm.Bull.(Tokyo),21,2382(1973)
5US4514407
6US3987052
7Journal of Heterocyclic Chemistry,1984,vol.21,p.1457–1464

Claims (18)

1.一种式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素，
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，
或其药用盐；
所述化合物或其药用盐用作用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中R1是苯基。
3.根据权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中R2是卤素，特别是Cl。
4.根据权利要求1-3中任一项的式I的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
(3R)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3R)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-苄基-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-5-苯基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-3-异丙基-7-甲氧基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-7-甲基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-溴-3-异丙基-5-(3-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-(2-甲硫基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-(环丙基甲基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-环丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-乙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-3-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丁基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-3-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-(3-氯苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-环己基-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-7-氯-5-苯基-3-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
(3S)-8-氯-5-(2-氟苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
乙酸[7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-1,3-二氢-1-苯并氮杂-3-基]酯，
(3S)-5-(4-氟苯基)-3-异丙基-7-(三氟甲氧基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-环己基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氨基-3-乙基-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-(1-甲氧基乙基)-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3,5-二苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-异丙基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，和
7-氯-5-丙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
或其药用盐。
5.一种式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)卤素-C1-6-烷基，
ii)羟基-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
iv)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
v)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vi)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
vii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素；
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，
或其药用盐。
6.一种式I的化合物，
其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，其任选地被R5取代，
ii)杂芳基，其任选地被R5取代，
iii)C3-7-环烷基，其任选地被R5取代，和
iv)C1-6-烷基；
R2是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)C1-6-烷氧基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6-烷基，
v)卤素-C1-6-烷氧基，
vi)硝基，
vii)氨基，和
viii)芳基；
R3是氢或选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个R5取代；
R4选自由以下组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R5是卤素；
条件是，当R1是芳基时R5不是邻-氯，并且排除以下化合物：
7-氯-3-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-5-(2-氟苯基)-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-5-苯基-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-(2-氟苯基)-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
5-苯基-3-乙基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮
3-异丁基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-溴-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，
7-氯-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，和
7-三氟甲基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮。
7.根据权利要求1-6中任一项的式I的化合物，其中R1选自由以下组成的组：苄基，环己基，乙基，苯基和吡啶基。
8.根据权利要求1-6中任一项的式I的化合物，其中R1是芳基，特别是苯基。
9.根据权利要求1-8中任一项的式I的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氨基，Br，CF3，Cl，甲基，NO2，OCF3，OCH3和苯基。
10.根据权利要求1-8中任一项的式I的化合物，其中R2是卤素，特别是Cl。
11.根据权利要求1-10中任一项的式I的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)羟基-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
v)–(CH2)1-2-S-C1-6-烷基，
vi)–(CH2)0-1-C3-7-环烷基，
vii)–O-(C＝O)-C1-6-烷基，和
viii)芳基，其任选地被1-2个卤素、特别是F取代。
12.根据权利要求1-11中任一项的式I的化合物，其中R3选自由以下组成的组：-(CH2)2-S-CH3，1-甲氧基乙基，3,4-二氯苄基，苄基，C((CH3)2,OH)，CF3，CH2CF3，CH2-环丙基，环丙基，乙基，异丁基，异丙基，甲基，-O-C(O)-CH3，苯基和丙基。
13.根据权利要求1-10中任一项的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基，特别是异丙基。
14.根据权利要求1-13中任一项的式I的化合物，其中R4是H。
15.根据权利要求5-14中任一项的式I的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
16.根据权利要求5-14中任一项的式I的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的治疗活性物质。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求5-14中任一项的式I的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
18.如本文以上所述的发明。
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