JP2019532989A - Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン - Google Patents

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Abstract

本発明は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）であり、ムスカリン性Ｍ１レセプターにより媒介される疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置に有用な化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）であり、ムスカリン性Ｍ１レセプターにより媒介される疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置に有用な１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
ムスカリン性レセプター（ｍＡＣｈＲ）は、クラスＡ Ｇタンパク質共役レセプターのメンバーである。今日まで、ｍＡＣｈＲの５つの異なるサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）がクローン化され、配列決定されている。ムスカリン性Ｍ１レセプターは、主に脳に分布しており、大脳皮質、視床、線条体及び海馬において最も高く発現する。臨床試験において、Ｍ１／Ｍ４を優先するアゴニストであるXanomelineにより、統合失調症患者における陽性、陰性、及び認知症候に対して強力な効力が示され、アルツハイマー病（ＡＤ）患者における認知スコアが改善し、精神病様行動が減少した。Ｍ１レセプターは、記憶及び学習プロセス、ドーパミン及びＮＭＤＡレセプター活性のレギュレーションに関与しているため、ＡＤ及び統合失調症を処置するための可能性のあるターゲットとして提案されている。
ＡＤは、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化におけるアミロイドの脳への沈着を特徴とする。アミロイドプラークは、主に、一連のタンパク質分解性開裂工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、その中で最も多いものは、６９５、７５１及び７７０個のアミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、差次的スプライシングを介して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、それらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種は、β−アミロイドタンパク質開裂酵素によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにより４０及び４２個のアミノ酸長である。このプロセシングにより、脳におけるＡβの蓄積がもたらされる。
Ｍ１レセプターは、認知に関与する重要な脳領域である大脳皮質、海馬及び線条体においてシナプス後性に豊富に発現される。コリン作動性仮説、即ち、海馬及び大脳皮質領域におけるシナプス前性コリン作動性神経末端の変性に基づいて、Ｍ１活性化は、ＡＤにおいて生じる認知欠如を救済するため、この神経変性障害の対症療法を提供するはずである。ＡＤ大脳皮質組織における死後研究から、Ｍ１レセプター発現が減少しないため、重要な脳領域におけるターゲット利用可能性についての証拠を提供することが示された。更に、前臨床研究から、Ｍ１活性化が、ＡＰＰプロセシングを非アミロイド形成α−セクレターゼ経路に向かってシフトさせ、タウ過剰リン酸化を減少させることにより、ＡＤの疾患修飾治療としての可能性を有することが示された。したがって、Ｍ１ ＰＡＭは、ＡＤの対症療法及び疾患修飾処置の両方のターゲットに対するアプローチを提供する。
統合失調症は、人口の１％に影響を及ぼし、陽性症候（例えば、幻覚、妄想及びパラノイア）、陰性症候（例えば、引きこもり及び無関心）及び認知障害（例えば、作業記憶、実行機能及び注意の欠損）を特徴とする、重篤であり、就業不能となる、生涯にわたる障害である。統合失調症は、遺伝的リスク因子及び神経病理学的変化を伴う神経発達障害である。統合失調症患者の脳では、前頭前野−海馬−視床ネットワ−ク内で、異常な活動が起こる。統合失調症の陽性症候は、ドーパミン作動性系機能不全、特に、線条体等の皮質下脳領域内のドーパミン活性の向上により引き起こされることが示唆されている。陰性症候は、腹側被蓋領域及び腹側線条体の神経回路内のシグナル伝達の障害により生じると考えられている。錐体ニュ−ロンにおけるＮＭＤＡレセプター機能の低下は、背外側前頭前皮質等の重要な領域における準最適なドーパミン放出と相まって、認知欠損の幾つかを説明することができる。
Ｍ１レセプターは、海馬、大脳皮質及び線条体等の統合失調症に罹患している領域、特に、中型有棘ニュ−ロンに位置する。幾つかの報告では、統合失調症患者の部分集合において、Ｍ１が高密度に発現される領域である前頭前皮質及び海馬におけるムスカリン性レセプターの減少が示されている。更に、前臨床試験では、Ｍ１ノックアウトマウスがアンフェタミン誘導活性を増大し、線条体ドーパミンレベルを上昇させたことが示されている。電気生理学的研究から、Ｍ１レセプターの活性化によりＮＭＤＡ媒介性海馬活性が増強され、中型有棘ニュ−ロンの活性がモデュレーションされ、内側前頭前皮質ニュ−ロンの活性が向上することが明らかにされた。全体として、Ｍ１レセプターの活性化により、基礎となる神経回路内の機能不全となっているドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性シグナル伝達がモデュレーションされ、統合失調症の症候の改善がもたらされるはずである。
しかしながら、Xanomeline及び他のムスカリン性Ｍ１作動剤の臨床効果は、常に、それらの不十分なＭ１ムスカリン性レセプターサブタイプ選択性に起因する有害作用に関連していた。発汗、唾液分泌、胃腸の苦痛及び徐脈を含む典型的に観察される副作用は、末梢Ｍ２及びＭ３ ｍＡＣｈＲの非特異的活性化に起因している。多くの会社からの多大な努力にもかかわらず、高度にＭ１選択的なアゴニストの探索は、それらのオルトステリックアセチルコリンリガンド結合部位におけるムスカリン性レセプターサブタイプ間での高度の保存のために失敗してきた。
高度に保存されたオルトステリックＡＣｈ部位をターゲットとすることに関連する選択性及び安全性の問題を回避するために、代替的なアプローチは、あまり高度に保存されていないアロステリック結合部位に作用するＭ１ ＰＡＭを開発することからなる。
異なる化学クラスからのＭ１ ＰＡＭは、合理的に説明されるように、良好なレベルのＭ１サブタイプ選択性を示す１。重要なことに、Xanomeline及び他の非選択的Ｍ１アゴニストの前臨床プロファイルに類似して、これらのＭ１アロステリック剤により、認知促進効果が示された（スコポラミン誘引記憶欠損におけるマウス、スコポラミン障害非ヒト霊長類及びトランスジェニックＡＤマウス）。ＰＱＣＡ及びＭＬ１６９により、非アミロイド形成ＡＰＰプロセシングを促進することが示されている。電気生理学的研究から、Ｍ１ ＰＡＭにより内側前頭前皮質及び中型有棘ニュ−ロンにおいてカルバコール誘引活性が増強されることが示された。更に、非選択的アゴニストとは異なり、Ｍ１ ＰＡＭは、治療有効用量で唾液分泌等の副作用を生じないようである。加えて、それらから、オルトステリックレセプターアゴニストについて以前に報告された慢性投薬後のレセプター脱感作／内在化等の傾向がないと予想される。まとめると、ＰＡＭアプローチは、真に選択的な様式でＭ１レセプターを活性化することにより、統合失調症（陽性、陰性及び認知症候）並びにＡＤ(症候性及び疾患修飾性）を処置するための有効性及び安全性の両方の治療剤を提供するための非常に有望な新規戦略である。このため、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーターである本発明の化合物は、アルツハイマー病及びムスカリン性Ｍ１レセプターにより媒介される他の疾患の治療に有用であると考えられる。
Simonyi et al.２において、ＧＡＢＡレセプターに対するベンゾジアゼピンのＣ３における置換パターンの影響が調査され、レセプターによるリガンドのＭコンフォメーションの優先性が記載されている。
米国特許第４０３１０７８号明細書３には、駆虫剤として使用することができる特定の１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオンが記載されている。Meguro et al.４には、うつ病を処置するのに有用な１，４−ベンゾジアゼピンが記載されている。米国特許第４５１４４０７号明細書５には、利尿剤としての１,４−ベンゾジアゼピンが記載されている。米国特許第３９８７０５２号明細書６には、精神安定剤として使用することができる１，４−ベンゾジアゼピンが記載されている。
本発明は、式Ｉで示される新規化合物、それらの製造、本発明に関連する化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害等の疾患の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。式Ｉで示される新規化合物は、良好な活性及び薬理学的特性を有する。
本発明は、ＧＡＢＡ Ａレセプター複合体、特に、ＧＡＢＡ Ａα５レセプターに不活性な、式Ｉで示される新規な化合物を提供する。
発明の概要
本発明は、式Ｉ
Figure 2019532989
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）であり、ムスカリン性Ｍ１レセプターにより媒介される疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置に有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、上記言及された化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びにアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的及び／又は予防的な処置における上記言及された化合物の使用を提供する。
本説明で使用される一般的な用語の下記定義は、当該用語が単独で現れるか又は他の基と組み合わせて現れるかにかかわらず適用される。
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される下記用語は、下記で与えられる定義を有する。本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、そうではないと文脈が明確にしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、直鎖であっても、分岐鎖（単分岐鎖又は多分岐鎖）であってもよい炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は、一般的には、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等である。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−４−アルキル」である。具体的な基は、メチル、エチル、プロピル（propoyl）、イソプロピル及びイソブチルである。
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数個のハロゲン、特に、１〜５個のハロゲン、とりわけ、１〜３個のハロゲンにより置換されている、本明細書中で定義されるＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、ＣＦ３である。
「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数個の本明細書中で定義されるＣ１−６−アルコキシ、特に、１つのＣ１−６−アルコキシにより置換されている、本明細書中で定義されるＣ１−６−アルキルを指す。具体的な基は、１−メトキシエチルである。
「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数個のＯＨ、特に、１個のＯＨにより置換されている、本明細書中で定義されるＣ１−６−アルキルを指す。具体的な基は、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
「シアノ」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
「アミノ」という語は、単独又は他の基と組み合わせて、ＮＨ２を指す。
「ニトロ」という語は、単独又は他の基と組み合わせて、ＮＯ２を指す。
「ハロゲン」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨ−ド（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を指す。具体的な基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（特に、１個のＮ又は２個のＮ）を含有する、単一の４〜８員環（特に、５〜８員環）又は６〜１４個（特に、６〜１０個）の環原子を含む多縮合環を有する芳香族炭素環基を指し、同基において、少なくとも１つの複素環は芳香族である。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等を含む。具体的な基は、ピリジニルである。
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、直鎖であっても、分岐鎖（単分岐鎖又は多分岐鎖）であってもよい、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は、一般的には、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等である。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシである。
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１つ又は複数個のハロゲン、特に、１〜５個のハロゲン、とりわけ、１〜３個のハロゲンにより置換されている、本明細書中で定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルコキシである。具体的な基は、−Ｏ−ＣＦ３である。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式の単環系又は二環系を指す。アリール部分の例は、フェニル及びベンジルを含む。
「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、３〜７個の環炭素原子の一価で飽和の単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜５個の環炭素原子の一価で飽和の単環式炭化水素基を指す。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。具体的な基は、シクロプロピルである。
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、これらに限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）（硫酸（sulphuric acid））、酒石酸、トリフルオロ酢酸等の塩である。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
「オルト−クロロ」という用語は、オルト位、特に、ベンゼン環におけるオルト位のクロロ置換基を指す。
「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」という用語は、処方物の他の成分と適合可能な担体及び補助物質、例えば、希釈剤又は賦形剤を指す。
「医薬組成物」という用語は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、及び特定の量で特定の成分を組み合わせることから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特に、医薬組成物は、１つ以上の有効成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む製品、及び任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、或いは１つ以上の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドの特定のレセプターへの結合と競合し、同結合を減少させ若しくは妨害するか、又は特定のタンパク質の機能の阻害を減少させ若しくは妨害する化合物を指す。
「半最大有効濃度」（ＥＣ５０）という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を指す。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与された場合に、疾患状態のためのこのような処置を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当医又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変動するであろう。
「本明細書中で定義される」及び「本明細書中に記載される」という用語は、変数を指す場合、変数の広い定義、並びに、存在する場合には、特定の、より特定の及び最も特定の定義を参照により援用する。
「処置すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、化学反応を指す場合、２つ以上の試薬を、示された及び／又は所望の生成物を生成するのに適した条件下で添加し又は混合することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接生じないこともある、即ち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成をもたらす、混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在してもよいと理解されたい。
「芳香族」という用語は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)において定義されるように、芳香族性の従来的な考え方を指す。
「薬学的に許容し得る賦形剤」という用語は、治療活性を有さず、非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を処方化するのに使用される崩壊剤、バインダー、充填剤、溶媒、緩衝剤、張性剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
キラル炭素が化学構造中に存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物として、該構造により包含されることが意図される。
また、本発明は、医薬組成物、前述の化合物を使用する方法及び同化合物を調製する方法も提供する。
全ての別個の実施態様を組み合わせてもよい。
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、式Ｉ
Figure 2019532989
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であるか、又は以下
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ニトロ、
ｖｉｉ）アミノ、及び
ｖｉｉｉ）アリール
からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素であるか、又は以下
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり、
但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではない］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
具体的な実施態様は、ＧＡＢＡ Ａレセプター複合体、特に、ＧＡＢＡ Ａα５レセプターに不活性な、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ１が、フェニルである、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン、特に、Ｃｌである、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、以下
（３Ｒ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｒ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
（３Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタ−ト、
（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
３−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−アミノ−３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−３−（１−メトキシエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−３，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、及び
７−クロロ−５−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
からなる群より選択される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
具体的な実施態様は、本明細書中に記載される式Ｉ
Figure 2019532989
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であるか、又は以下
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ニトロ、
ｖｉｉ）アミノ、及び
ｖｉｉｉ）アリール
からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素であるか、又は以下
ｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｖｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではない］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
具体的な実施態様は、本明細書中に記載される式Ｉ
Figure 2019532989
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であるか、又は以下
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ニトロ、
ｖｉｉ）アミノ、及び
ｖｉｉｉ）アリール
からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素であるか、又は以下
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではなく、下記化合物：
７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−５−フェニル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
５−（２−フルオロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
５−フェニル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−ブロモ−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、及び
７−トリフルオロメチル−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
が除外される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ１が、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、フェニル及びピリジルからなる群より選択される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ１が、アリール、特に、フェニルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、アミノ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃｌ、メチル、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３及びフェニルからなる群より選択される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン、特に、Ｃｌである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｖｉｉｉ）１〜２個のハロゲン、特に、Ｆで場合により置換されているアリール
からなる群より選択される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、１−メトキシエチル、３，４−ジクロロベンジル、ベンジル、Ｃ（（ＣＨ３）２，ＯＨ）、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、フェニル及びプロピルからなる群より選択される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル、特に、イソプロピルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ１が、アリールである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ１が、フェニルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、水素である、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ２が、Ｃｌである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
具体的な実施態様は、Ｒ３が、イソプロピルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、本明細書中で定義されるプロセスにより調製される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーターとして使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーターとして使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質用の医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
本発明の特定の実施態様は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモデュレーター、特に、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための方法を提供する。
更に、本発明は、式Ｉで示される化合物の全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
式Ｉで示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよいため、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の様々な置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在していてもよい。それぞれのこのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、混合物で、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、可能な全ての光学異性体及びジアステレオマーが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適切な改変により、当技術分野で公知のように達成してもよい。それらの絶対立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬により必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学により決定してもよい。所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続けて、標準的な方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することにより行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物の異性体の総重量に基づいて、化合物が、＞９０重量％の所望の異性体、特に＞９５重量％の所望の異性体、とりわけ＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する。キラルに純粋な又はキラルに富んだ化合物を、キラル選択的な合成により又はエナンチオマーの分離により調製してもよい。エナンチオマーの分離を、最終生成物で、代替的には好適な中間体で行ってもよい。
式Ｉで示される化合物は、実施例に記載されるスキ−ムに従って調製してもよい。出発材料は、市販されているか又は公知の方法に従って調製してもよい。
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的な方法により、例えば、式Ｉで示される化合物を、好適な溶媒、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等に溶解させ、適切な量の対応する酸を添加することにより得ることができる。生成物は、通常、ろ過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉで示される化合物の塩基との薬学的に許容し得る塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン及びｎ＝水酸化物アニオンの数））を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、エバポレーション又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
それらの調製が実施例に記載されていなくとも、式Ｉで示される化合物及び全ての中間生成物は、類似の方法に従って又は本明細書中に説明される方法に従って調製することができる。出発材料は、市販されており、当技術分野において公知であるか又は当技術分野において公知の方法により若しくはそれに類似して調製することができる。
本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化されて、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換され、戻ることが可能な誘導体が提供され得ると理解されるであろう。
薬理試験
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、価値のある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１レセプターのモデュレーションに関連することが見出された。化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
このアッセイは、Fluorometric Imaging Plate Reader System（FLIPR、Molecular Devices）により細胞内カルシウムを測定することにより、ＣＨＯ細胞において発現されるアセチルコリンムスカリン性レセプターにおけるモデュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイでは、FLIPRを使用して、基準Ｃａ２＋レベル又はアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する幾つかの濃度の試験化合物の影響を研究する。
ＣＨＯヒトＭ１を実験の前日に、PDL BioCoat ９６ウェル黒色／透明プレート（Becton 35 4640）に２×１０５個/mlで播種する。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で、下記培地：F12 Nut Mix（Gibco 21765）、１０%非働化ＦＣＳ（GIBCO 16000-044）、１％Pen Strep（Gibco, 15140）及び２００μg/ml Geneticin（Gibco 11811）中で増殖させる。実験当日、培地を除去し、ハンク緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、14065-049、Gibco）（２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630-056）、２mM Probenicid（Sigma P8761）、２mM Fluo−4AMエステル（Molecular Probes F-14202）、１０%Pluronic acid（Molecular Probes P-3000）ｐＨ=７．４を含む）を含有する色素ローディングバッファー １００μlにより置き換え、３７℃でインキュベーションした。６０分後、細胞外色素を除去し、細胞を、３７℃で予め温めた、ＨＢＳＳ（Gibco 14065-049）（２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco、15630-056）、２mM Probenicid（Sigma P8761）を含む）を含むFLIPRバッファーで５回洗浄し、Ebml細胞洗浄機を使用して、それぞれのウェルにFLIPRバッファー １００μlを残した。細胞プレート及び希釈化合物（最終濃度 １%ＤＭＳＯ）をFLIPRのプラットフォ−ムに置き、ドアを閉じる。バックグラウンド蛍光及び基準蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を行う。必要に応じて、レーザー強度を調節する。希釈された試験化合物との２分間のプレインキュベーションが与えられ、３０nM アセチルコリン対照と比較することにより、Ｍ１レセプターに対する任意のアゴニスト活性を決定する。任意のモデュレーター活性を測定するために、希釈化合物を細胞に加え、２分間のプレインキュベーション後、ＥＣ２０のアセチルコリンを加え、続けて、更に２分間のプレインキュベーションを行った後、細胞内Ｃａ２＋をFLIPR（Molecular Devices）で測定した。
Figure 2019532989
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Figure 2019532989

Figure 2019532989

Figure 2019532989

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Figure 2019532989

Figure 2019532989
ＧＡＢＡ Ａアッセイ
ＧＡＢＡ Ａレセプターサブタイプに結合する本発明の化合物の能力を、組成α１β２γ２とα５β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）との競合により決定した。
膜調製 細胞ペレットを、Ｋｒｅｂｓ−ｔｒｉｓバッファー（５mM ＫＣｌ、１．２５mM ＣａＣｌ２、１．２５mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５；結合アッセイバッファー）に懸濁させ、氷上で約２０秒間polytronによりホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvallローター：SM24＝２００００rpm）。細胞ペレットをＫｒｅｂｓ−ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、氷上で約１５秒間polytronによりホモジナイズした。タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法、Bio-Rad）、１mLのアリコ−トを調製し、−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、２００uLの容量（細胞膜 １００μl、［３Ｈ］フルマゼニル（ａ１、ａ２、ａ３サブユニットについては１nM、そして、ａ５サブユニットについては１nM濃度）、及び３．１６μM〜０．１μMの範囲の試験化合物を含有する）で行った（９６ウェルプレート）。非特異的結合を１０−５M ジアゼパムにより定義し、典型的に、総結合の５％未満を表した。アッセイを４℃で１時間インキュベーションして平衡化し、Packardハーベスターを使用するろ過及び氷冷洗浄バッファー（５０mM Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５）による洗浄により、GF/C uni−filters（Packard）上に回収した。乾燥後、フィルタ−保持放射能を液体シンチレーション計数により検出した。
データ計算
Ｋｉ値を、Excel-Fit（Microsoft）を使用して計算し、２回の測定の平均とする。
実施例５：ＧＡＢＡ−Ａ α５：Ｋｉ＞２４μM；ＧＡＢＡ−Ａα５：＞３６μＭ；卵母細胞ＥＰ １μMで効果なし。
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩を治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。但し、投与は、直腸的に、例えば、坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば、注射液剤の形態で行うこともできる。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。乳酸、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。但し、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には、担体は、通常必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、更に他の治療上価値のある物質をも含有することもできる。
また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も、それらを製造するためのプロセスと同様に、本発明により提供され、同製造方法は、式Ｉで示される１つ以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容し得る塩、並びに所望であれば、１つ以上の他の治療上価値のある物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む。
投与量を広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の場合における個々の要求に合わせて調節する必要があるであろう。経口投与の場合、成人のための投与量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日の一般式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変化させることができる。一日量は、単回用量として又は分割用量で投与することができ、加えて、必要であると見出された場合には、上限を超えることもできる。
下記実施例は、本発明を限定することなく説明するし、単にその代表として役立つ。医薬製剤は、適宜、約１〜５００mg、特に、１〜１００mgの式Ｉで示される化合物を含有する。本発明の組成物の実施例は、以下である。
実施例Ａ
下記組成の錠剤を、通常の様式で製造する。
Figure 2019532989
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水と共に顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通過させる。
４．成分５を加え、３分間混合し；好適な打錠機で圧縮する。
実施例Ｂ−１
下記組成のカプセル剤を製造する。
Figure 2019532989
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
式Ｉで示される化合物、乳酸及びトウモロコシデンプンを、まず、ミキサー中で混合し、次いで、粉砕機中で混合する。この混合物をミキサーに戻し；そこにタルクを加え、十分に混合する。この混合物を機械により好適なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ−２
下記組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
Figure 2019532989
Figure 2019532989
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の温かい融解物中に溶解させ、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
Figure 2019532989
製造手順
坐剤塊をガラス又はスチール容器中で溶融し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、微粉化した式Ｉで示される化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、静置して冷まし；次いで、坐剤を型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔に、個々に包装する。
実施例Ｄ
下記組成の注射液剤を製造する。
Figure 2019532989
製造手順
式Ｉで示される化合物をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物中に溶解させる。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残った量の水を加えることにより、容量を１．０mlに調整する。この溶液をろ過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
下記組成のサシェ剤を製造する。
Figure 2019532989
製造手順
式Ｉで示される化合物を乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、小袋（sachet）に充填する。
実験部
下記実施例を、本発明を説明するために提供する。それらは、本発明の範囲を限定するものと考慮されるべきではなく、単にそれらを代表するものと考慮されるべきである。
実施例１
（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2019532989
ピリジン（５．４ml）中の（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１８０mg、６０２μmol、１．００当量）、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１３１mg、６０２μmol、１．００当量）の混合物を−２０℃、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、オキシ塩化リン（１０１mg、６１．７μl、６６２μmol、１．１当量）を加え、撹拌をこの温度で５０分間継続した。この混合物を氷水の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４５mg、８１．７％）を橙色の粘性油状物として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４９７．３。
ｂ）（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−７−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
ジクロロメタン（２ml）中の（Ｓ）−１−（２−（４−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル／ＲＯ７０４０７６２−０００−００１／２（３２３mg、６４８μmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２ml、２６．０mmol、４０．１当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。この物質をトルエン（２５ml）中に溶解させ、１８時間一晩還流した 粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １０〜５０％を使用する２０ｇ シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体（１６７mg、６７．８％）として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３８１．２。
ｃ）（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−７−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４７mg、３８７μmol、１．００当量）及びローソン試薬（３１３mg、７７３μmol、２当量）の混合物を密閉マイクロ波容器中において、８０℃で１８時間撹拌した。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １０〜３０％を使用する２０ｇ シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例１（１０９mg、７１．１％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３９７．１。
実施例２
（３Ｓ）−７−ブロモ−３−プロパン−２−イル−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（３００mg、１．０８mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２３５mg、１．０８mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（２４１mg、収率４６．７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．１１。
ｂ）（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−ピコリノイルフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２４１mg、５０６μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂと同様の方法で調製して、（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１６１mg、収率８８．８％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１。
ｃ）（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
テトラヒドロフラン（５２１μl）中の（Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７０mg、１９５μmol、１当量）に、水素化ナトリウム（９．７７mg、２４４μmol、１．２５当量）を室温で加えた。バイアルを密封し、撹拌を６０℃で２０分間継続した。室温まで冷却した後、ジモルホリノホスフィン酸塩化物（７４．６mg、２９３μmol、１．５当量）７を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン（３９．５mg、５４．２μl、３９１μmol、２当量）を加え、続けて、０．８Ｍ ＴＨＦ中の硫化水素（２．４４ml、１．９５mmol、１０当量）を加え、撹拌を５０℃で一晩継続した。水を加え、黄色の混合物をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン（hepate）／酢酸エチル（０〜４０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２（３６mg、収率４９．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１。
実施例３
（３Ｓ）−７−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピル−プロパン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（７００mg、３．０２mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（６９３mg、３．０２mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピル−プロパン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）（９５３mg、収率７１．１％）を淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピルメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸２−ベンゾイル−４−クロロフェニル（９５３mg、２．１５mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピルメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（６３６mg、収率９１．２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピルメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、４６２μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３（７２mg、収率４５．７％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．１。
実施例４
（３Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（５００mg、２．１６mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４３９mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、［（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９７６mg、収率１０８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４１５．３。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（９００mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（６０２mg、収率９３．３％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、６６９μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例４（１１３mg、収率５３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１。
実施例５
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−プロパン−２−イル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６００mg、１．８１mmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、実施例５（２８２mg、４４．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．２。
実施例６
（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）（Ｒ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｒ）−（１−（（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１．４５ｇ、３．６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、（Ｒ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、３．５１mmol、収率９７．６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．０８。
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2019532989
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１６ml）中の（Ｒ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、３．５１mmol、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１６２mg、４．０４mmol、１．１５当量）を少しずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２５mg、７１４μl、５．２７mmol、１．５当量）を加え、冷却浴を取り外し、この反応物を２５℃までゆっくり温めるにまかせ、４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、単に出発材料を示した。撹拌を室温で一晩継続した。生成物のピークはごくわずかであり、ほとんどの出発材料が残った。水素化ナトリウム（４２．１mg、１．７６mmol、０．５当量）を（０℃に冷却した後）一度にゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２７５mg、２３８μl、１．７６mmol、０．５当量）を一度に加えた。この混合物を室温まで達するにまかせ、撹拌を２日間継続した。粗製物質をシリカゲルに適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１０〜３０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０３５ｇ、７２．８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．１３。
ｃ）３−アリル−７−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
テトラヒドロフラン（６．５ml）中のジイソプロピルアミン（１２０mg、１６９μl、１．１９mmol、１．２当量）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（７４１μl、１．１９mmol、１．２当量）を−１５℃、アルゴン雰囲気下で加え、この混合物を０℃まで達するにまかせ、１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、トリス（Ｎ，Ｎ−テトラメチレン）リン酸トリアミド（１．５３ｇ、１．３６ml、５．９３mmol、６当量）を加え（添加後には撹拌できなかった）、この混合物を、１５分間静置し、次いで、ｎ−ブチルリチウム（７４１μl、１．１９mmol、１．２当量）（添加中に再度撹拌可能になった）、続けて、テトラヒドロフラン（６．５ml）中の（Ｒ）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４００mg、９８８μmol、１．００当量）の溶液を加え（深赤色に変わった）、この混合物を１５分間撹拌し、次いで、臭化アリル（１．２ｇ、８３６μl、９．８８mmol、１０当量）を加え、−７８℃での撹拌を２時間継続した。ＬＣＭＳから、新たな生成物が幾つかの他のピークと共に形成されたことが示された。この混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲルに適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル ５〜２０％を使用する２０ｇ シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アリル−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、３３７μmol、収率３４．１％）を淡褐色の油状物として得た。この物質を次の工程で直接使用した。
ｄ）７−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
３−アリル−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４０mg、３１５μmol、１．００当量）をメタノール中、５％パラジウム担持硫酸バリウム（１７．４mg、８．１７μmol、０．０２６当量）と共に、水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒をろ過し、少量のメタノールで洗浄した。溶媒をエバポレーションし、粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３５mg、３０２μmol、収率９６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．３。
ｅ）７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
ジクロロメタン（３．５ml）中の７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３０mg、２９１μmol、１．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸（４３６mg、２５８μl、２．９１mmol、１０当量）及びトリフルオロ酢酸（９９５mg、６７２μl、８．７３mmol、３０当量）の混合物（直ちに、非常に暗い混合物）を２５℃で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １０〜４０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７５mg、７８．９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．１３。
ｆ）（Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７０mg、２１４μmol、１．００当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、実施例６（１２mg、1６．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２。
実施例７
（３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］ブチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（５００mg、２．１６mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（４６９mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］ブチル］カルバミン酸tert−ブチル（７１３mg、収率７６．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４２９．３。
ｂ）（Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（７００mg、１．６２mmol、１．００当量）使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（９４０mg、収率１０２％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、４８０μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例７（９３mg、収率５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１。
実施例８
（３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（５００mg、２．１６mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（５５５mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（１．０１ｇ、収率９９．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４６９．３。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（１．０１ｇ、２．１４mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７７０mg、収率１０２％）を黄色の非晶質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、５６７μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例８（１５２mg、収率７２．７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．１。
実施例９
（３Ｒ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−（メチルチオ）エチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０mg、１４５μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例９（２８mg、５３．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１。
実施例１０
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として３−（４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−３−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（４６４mg、９７７μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２２９mg、収率６５．７％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１。
ｂ）（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
ラセミ体である７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２１３mg、５９７μmol）のキラル分離により、（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（９６mg、収率４５．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
生成物を、出発材料として（Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（９０mg、２５２μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例１０（３０mg、収率３１．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１。
実施例１１
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として他方のエナンチオマーである（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（９０mg、２５２μmol、１．００当量）を使用し、実施例１３と同様の方法で調製して、実施例１１（３０mg、収率３１．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１。
実施例１２
３−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として３−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０mg、１６９μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例１２（１５mg、収率２８．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．２。
実施例１３
（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−メチルフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（４００mg、１．７４mmol、１当量）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（３７９mg、１．７４mmol、１当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（３９０mg、収率５２．２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４２７．４。
ｂ）（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−（１−（２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチルフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３９０mg、９１０μmol、１当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２９７mg、収率１０５％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．２。
ｃ）（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２９５mg、９５０μmol、式１当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、実施例１３（１０１mg、収率３２．６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
実施例１４
［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
ａ）３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
テトラクロロメタン（１００ml）中に溶解させた７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン（欧州特許第７２０２９号明細書）（１．４４ｇ、５mmol）を臭素（０．２６ml、５mmol）で処理し、光照射下で３０分間加熱する。全ての揮発性成分を除去し、残った固体をトルエンでクロマトグラフィー（１００ｇ シリカ）にかける。次いで、得られた物質をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン（８２０mg、収率４５％）を白色の結晶として得る。Ｍｐ.２０４〜２０６℃。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝３６５。
ｂ）［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
Figure 2019532989
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン（７３３mg、２mmol）、酢酸ナトリウム（３０８mg、３．７６mmol）及び氷酢酸（２５ml）を還流下で９０分間加熱する。揮発性成分を減圧中で除去し、残りの固体を水で処理する。水相をクロロホルム／エタノール ９：１で２回抽出する。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。酢酸エチルからの再結晶により、［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート（５６７mg、８２％）を無色の結晶として得る。Ｍｐ.２４０〜２４２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝３４５。
ｃ）［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート
生成物を、出発材料として［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタート（５０mg、１６９μmol、１．００当量）、溶媒としてＨＭＰＴを使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により、実施例１４を淡黄色の結晶（５０mg、８５％）として得た。Ｍｐ２１４〜２１５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝３６１。
実施例１５
７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４９mg、４７６μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例１５（８０mg、収率５１．１％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１。
実施例１６
（３Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６００mg、１．９２mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例１６（５２０mg、８２．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１。
実施例１７
７−クロロ−５−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として７−クロロ−５−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（仏国特許発明第１３９１７５２号明細書、１７２mg、５５４μmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、実施例１７を得た。
実施例１８
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．８３ｇ、５．２８mmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、実施例１８（５３５mg、２７．９％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１１５。
実施例１９
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、４２３μmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、実施例１９（４０mg、２５．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２。
実施例２０
５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（米国特許第３９３３７９４号明細書と同様に調製、１７２mg、５５４μmol、１．００当量）を使用し、実施例１と同様の方法で調製して、実施例２０（１０４mg、５７．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
実施例２１
（３Ｒ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、５５４μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃと同様の方法で調製して、３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（１１１mg、５３．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．０８９４。
ｂ）（３Ｒ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、第２の溶離（−）異性体（６２mg、収率５６．４％）としての実施例２１を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．０９。
実施例２２
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−クロロフェニル）メタノン（３００mg、１．１３mmol、１．００当量）（国際公開第２０１３／６４４６５号）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２４５mg、１．１３mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（４４２mg、収率８４．３％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４６３．４。
ｂ）（３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−（１−（（４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３３８mg、７２６μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２６９mg、収率１０７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．２
ｃ）（３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２６０mg、７４９μmol、１当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２２（１１４mg、収率４１．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
実施例２３
（３Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）２−アミノ−４−クロロ−フェニル−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
Figure 2019532989
１，２−ジクロロエタン中の１M 塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１０．０ml、１０mmol、０．８５０当量）に、３−クロロアニリン（１．５ｇ、１．２５ml、１１．８mmol、１．００当量）をアルゴン雰囲気下、温度を５℃未満に維持しながら加えた（発熱性）。添加後に、この混合物を−１０℃まで冷却し、ジクロロメタン中の１M 三塩化ホウ素（８．８２ml、８．８２mmol、０．７５当量）を、温度を−５℃未満に維持しながら加えた（発熱性）。最後に、２−フルオロベンゾニトリル（１．４２ｇ、１．２８ml、１１．８mmol、１当量）を加え（発熱性）、この混合物を２５℃まで温めるにまかせた。次いで、この混合物を８０℃で１８時間還流した。この混合物を氷で冷却し、水（約１０ml）で加水分解した。次いで、得られた混合物を１．５時間、８０℃まで加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。この物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（５〜２０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（８４１mg、収率２８．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０．１。
ｂ）（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−４−クロロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３００mg、１．２mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２６１mg、１．２mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（３８０mg、収率７０．４％）を赤色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．３。
ｃ）（Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（３８０mg、８４６μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２４４mg、収率８７．１％）を淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．１。
ｄ）（Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２３４mg、７０７μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２３（７０mg、収率２８．５％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．１。
実施例２４
（３Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）（Ｓ）−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（５００mg、２．１６mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（４６５mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル（９４０mg、１０２％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４２７．３。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−２−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル（９４０mg、２．１９mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（６７０mg、収率９８．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、６４４μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２４（１０６mg、５０．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．１。
実施例２５
（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［２−ベンゾイル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（３００mg、１．０７mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２３２mg、１．０７mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［２−ベンゾイル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（４４５mg、収率８６．８％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．２。
ｂ）（Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（４４５mg、９２６μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１４０mg、収率４１．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．２。
ｃ）（Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３０mg、３５９μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２５（１１６mg、収率８５．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１。
実施例２６
７−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）２−［（７−クロロ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル）スルファニルメトキシ］エチル−トリメチルシラン及び７−クロロ−５−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（３００mg、１．０５mmol、１．００当量）をＴＨＦ（６ml）中で撹拌し、氷浴中で冷却した。鉱油中の６０％水素化ナトリウム（８３．７mg、２．０９mmol、２当量）を一度に加えた（完全には溶解（soved）しなかった）。撹拌を３０分間継続した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３８８mg、４１２μl、２．０９mmol、２当量）を一度に加えた（それでも完全には溶解しなかった）。室温まで温めながら、週末にわたって撹拌を継続した。ＬＣＭＳ／ＴＬＣにより、新しい生成物の構築が示された。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（０〜２５％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（７−クロロ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル）スルファニルメトキシ］エチル−トリメチル−シラン及び７−クロロ−５−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（２１０mg、４８．１％）の混合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２２。
ｂ）２−［７−クロロ−５−フェニル−２−（２−トリメチルシリラニル−エトキシメチルスルファニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロパン−２−オール
Figure 2019532989
テトラヒドロフラン（２．５ml）中のジイソプロピルアミン（５８．２mg、８２．０μl、５７５μmol、１．２当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３６０μl、５７５μmol、１．２当量）を−２０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を０℃まで温めるにまかせ、次いで、２０分間撹拌し、次いで、この混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２．５ml）中の７−クロロ−５−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（２００mg、４８０μmol、１．００当量）の溶液を滴加したところ、この混合物は、青色から直ちに暗赤色に変わった。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、アセトン（８３．６mg、１０６μl、１．４４mmol、３当量）を加えたところ、この混合物は、赤色に変わり、−７８℃での撹拌を更に３時間継続した。ＴＬＣにより、新しいスポットが示され、多くの出発材料が残っていることが示された。撹拌を１時間継続した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（０〜２５％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［７−クロロ−５−フェニル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチルスルファニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロパン−２−オ−ル（７４mg、３２．５％）を橙色の油状物として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．１７。
ｃ）７−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
２−（７−クロロ−５−フェニル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルチオ）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパン−２−オ−ル（６０mg、１２６μmol、１．００当量）をジクロロメタン（１．２ml）中のトリブロモボラン（２７８μl、２７８μmol、２．２当量）と共に１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、単に生成物のピークを示した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し（extractet）、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。粗製物質をシリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２６（２２mg、５０．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．０８１８。
実施例２７
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］−３−メチル−ブチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３００mg、１．２mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（２７８mg、１．２mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］−３−メチル−ブチル］カルバミン酸tert−ブチル（４４８mg、収率８０．５％）を黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝４６１．２。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（４４８mg、９６８μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（３１５mg、収率９４．４％）を橙色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソブチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３０５mg、８８５μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２７（３９．０mg、収率１２．２％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１。
実施例２８
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を実施例２９ａと同様の方法で調製して、実施例２８（４６０mg）を淡黄色の固体として得た。
実施例２９
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）アニリノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３００mg、１．２mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（３０２mg、１．２mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）アニリノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］カルバミン酸tert−ブチル（４７４mg、収率８１．７％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．２。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸tert−ブチル（４７４mg、９８２μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１０３mg、収率２８．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．１。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０３mg、２８２μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例２９（５４mg、収率５０．２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．１。
実施例３０
（３Ｓ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を実施例２９と同様の方法で調製し、実施例３０を第１の溶離（＋）異性体（２１mg、収率１９．１％）（白色の固体）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．０８８３。
実施例３１
７−クロロ−３，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として７−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１６３mg、４７０μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３１（６９mg、収率４０．５％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
実施例３２
（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１５０mg、５４１μmol、１当量）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１１８mg、５４１μmol、１当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（１４１mg、収率５４％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．３。
ｂ）（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１４１mg、２９６μmol、１当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６４mg、収率６０．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１。
ｃ）（３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６４mg、１７９μmol、１当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３２（２４．３mg、３６．３％）を黄色の非晶質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１。
実施例３３
（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（メチルチオ）エチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００mg、２９０μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３３（５９mg、５６．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１。
実施例３４
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（２００mg、８０１μmol、１．００当量）及び（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１７４mg、８０１μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（３０９mg、収率８５．９％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２。
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（３００mg、６６８μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１７３mg、収率７８．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．１。
ｃ）（Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１７３mg、５２３μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３４（１０４mg、収率５７．３％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．１。
実施例３５
（３Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
ａ）（３Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０６mg、３３９μmol、１．００当量）をキラルＨＰＬＣ分離に供し、（３Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４３mg、収率４０．６％）を白色の非晶質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．１。
ｂ）（Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４６mg、１４７μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３５（３０mg、収率６２．０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１。
実施例３６
（Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］−３−メチル−ブチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（５００mg、２．１６mmol、１．００当量）及び（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（４９９mg、２．１６mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］−３−メチル−ブチル］カルバミン酸tert−ブチル（８７５mg、収率９１．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２。
ｂ）（Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−１−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（８７５mg、１．９７mmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（６１９mg、収率９６．３％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
ｃ）（Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３００mg、９１８μmol、１．００当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３６（１４１mg、収率４４．８％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１。
実施例３７
７−アミノ−３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、４５８μmol、１当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（１９．１mg、１２，１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１。
ｂ）７−アミノ−３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３３．１mg、１４７μmol、３．３６当量）をＤＭＦ（３００μL）中の３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（１５mg、４３．７μmol、１当量）の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。完了しなかった。更に一晩にわたって撹拌した後、反応が完了した。溶媒をエバポレーションし、メタノールを幾らか加え、シリカゲル上に適用し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３７（１０mg、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２。
実施例３８
７−クロロ−３−（１−メトキシエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として７−クロロ−３−（１−メトキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６０mg、１８２μmol、１．００当量）を使用し、実施例５と同様の方法で調製して、実施例３８（１３mg、２０．７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．１。
実施例３９
（３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［４−クロロ−２−（シクロヘキサンカルボニル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−クロロフェニル）（シクロヘキシル）メタノン（１７３．６mg、７３０μmol、１当量）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１５９mg、７３０μmol、１当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロ−２−（シクロヘキサンカルボニル）フェニル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（１７１mg、収率５３．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（［Ｍ−ＢＯＣ］＋Ｈ）＋＝３３７．２。
ｂ）（３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｒ）−（１−（（４−クロロ−２−（シクロヘキサンカルボニル）フェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１７１mg、３９１μmol、１当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（８１mg、収率６４．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．２。
ｃ）（３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８１mg、２５４μmol、１当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例３９（５mg、収率５．８８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．１。
実施例４０
（３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−メトキシ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン（２０７mg、９１１μmol、１当量）及び（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１９８mg、９１１μmol、１当量）を使用し、実施例１ａ）と同様の方法で調製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−ベンゾイル−４−メトキシ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸tert−ブチル（１７０mg、収率４３．８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．３。
ｂ）（３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として（Ｓ）−（１−（（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１７０mg、３９９μmol、１当量）を使用し、実施例１ｂ）と同様の方法で調製して、（３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５１mg、収率４１．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．２。
ｃ）（３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として（Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５１mg、１６５μmol、１当量）を使用し、実施例１ｃ）と同様の方法で調製して、実施例４０（２５mg、収率４６．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２。
実施例４１
３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
生成物を、出発材料として３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、５９９μmol、１．００当量）を使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、実施例４１（１４１mg、収率８８．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７．２。
実施例４２
７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
ａ）Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
ＴＨＦ(４０ml）中の４−クロロ−２−ニトロアニリン（４ｇ、２３．２５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１１．７８mL）の溶液に、続けて、４−ジメチルアミノピリジン（２０mg）を２５℃で加えた。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗製残留物をペンタンで洗浄することにより精製して、Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．３(Ｍ＋１)。
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2019532989
エタノール（５０ml）と水（５０ml）との混合物中のＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、１３．４４mmol）の溶液に、Ｚｎダスト（１３．１８ｇ，２０１．６mmol）、続けて、塩化アンモニウム（５．７ｇ、１０７．５mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、Celiteベッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチルを黄色の固体（４ｇ、８６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１。
ｃ）２−ホルミルブタン酸エチル
Figure 2019532989
ジクロロメタン（３０ml）中のブタン酸エチル（５ｇ、４３．０４mmol）の溶液に、ギ酸エチル（７ml、８６mmol）、続けて、四塩化チタン（９．５ml）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（１５ml、１０７．６mmol）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２５℃で温め、更に１時間撹拌した。反応完了後、水（２００ml）を加え、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出し、分離した有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を減圧蒸留により精製して、２−ホルミルブタン酸エチルを黄色の液体（３ｇ、２１mmol）として得た。この物質を更に精製することなく使用した。
ｄ）２−｛［（２−｛ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチル
Figure 2019532989
エタノール（３０ml）中のＮ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、５．８mmol）の溶液に、２−ホルミルブタン酸エチル（１．２ｇ、８．７mmol）、続けて、酢酸（０．６ml）及びモレキュラーシーブをゆっくり加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、１１．６９mmol）を加え、この反応混合物を１６時間、６５℃まで加熱した。完了後、この反応物を２５℃まで冷却し、重炭酸アンモニウム（３０ml）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。水（１００ml）を加え、酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出し、有機層を分離し、ブライン（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［（２−｛ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチルを黄色の液体（６６０mg、２４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．０。
ｅ）２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチル
Figure 2019532989
ジクロロメタン（１５ml）中の２−｛［（２−｛ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチル（１ｇ、２．１２mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M 塩酸を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温めるにまかせ、４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗製残留物を水（１００ml）で希釈し、水層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液により、０℃で〜ｐＨ７まで中和した。水層を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出し、合わせた有機層を分離し、ブライン（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチルを黄色の液体（８００mg、粗製物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．０。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。
ｆ）７−クロロ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
メタノール（３０ml）中の２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチル（８００mg、２．９６mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の０．５M）（１６ml）を２５℃でゆっくり加えた。この反応混合物を６０℃に温め、２８時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製により、２−｛［（２−｛ビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−クロロフェニル）アミノ］メチル｝ブタン酸エチル ７−クロロ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンを黄白色の固体（１３０mg、２０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５．３。
ｇ）７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2019532989
ジメトキシエタン（５ml）中の７−クロロ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ブロモベンゼン（０．０６ml、０．５４mmol）、X-phos（９mg、０．０２mmol）及びナトリウムtert．ブトキシド（６８mg、０．７２mmol）を２５℃で加え、この混合物をアルゴンで１０分間パージした。その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３mg、０．０４mmol）を加え、再度、アルゴンで更に１０分間パージした。この反応混合物を６０℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷めるにまかせ、Celiteベッドに通してろ過し、酢酸エチル（３０ml）で洗浄した。ろ液を水（３０ml）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ml）、ブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離するアミンシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンを白色の固体（６５mg、６５％）として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。
ｈ）７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
テトラヒドロフラン（４ml）中の７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（６００mg、３．１７mmol）の撹拌懸濁液を窒素下で４０℃に加熱した。ローソン試薬（６８mg、０．１７mmol）を加え、この反応塊を６０℃で４時間撹拌した。この熱反応混合物を酢酸エチル（２５ml）と水（２５ml）との混合物に注ぎ、激しく撹拌した。水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した後、合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するアミンシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製により、７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオンを白色の固体（２４mg、４５％）として得た。＝ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３１５．３。
実施例Ｘ１
３−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−２−チオン
Figure 2019532989
生成物を、出発材料として３−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−２−オンを使用し、実施例５ｃ）と同様の方法で調製して、３−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−２−チオンを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．０５。Ｍ１レセプターでの活性なし。
実施例Ｘ２
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 2019532989
７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
１，２−ジメトキシエタン（３ml）中の７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７３mg、２０３μmol）とローソン試薬（１６４mg、４０６μmol）の混合物を密閉バイアル中、８０℃で１８時間撹拌した。粗製物質を溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １０〜３０％を使用する２０ｇ シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（２８mg、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。Ｍ１レセプターでの活性なし。
Figure 2019532989

Claims (18)

  1. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、式Ｉ
    Figure 2019532989
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
    ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
    ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素であるか、又は以下
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｖｉ）ニトロ、
    ｖｉｉ）アミノ、及び
    ｖｉｉｉ）アリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素であるか、又は以下
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
    ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
    ｖｉｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、
    ｉ）水素、及び
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではない］
    で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ｒ２が、ハロゲン、特に、Ｃｌである、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  4. 以下
    （３Ｒ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｒ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−３−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−３−イソプロピル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−３−イソプロピル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−３−イソプロピル−７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    （３Ｓ）−８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，３−ジヒドロ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アセタ−ト、
    （３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ３−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−アミノ−３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−３−（１−メトキシエチル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−３，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、及び
    ７−クロロ−５−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
    からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. 式Ｉ
    Figure 2019532989
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
    ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
    ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素であるか、又は以下
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｖｉ）ニトロ、
    ｖｉｉ）アミノ、及び
    ｖｉｉｉ）アリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素であるか、又は以下
    ｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
    ｖｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
    ｖｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、
    ｉ）水素、及び
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ５は、ハロゲンであり；
    但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではない］
    で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. 式Ｉ
    Figure 2019532989
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｒ５で場合により置換されているアリール、
    ｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているヘテロアリール、
    ｉｉｉ）Ｒ５で場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル、及び
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素であるか、又は以下
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
    ｖｉ）ニトロ、
    ｖｉｉ）アミノ、及び
    ｖｉｉｉ）アリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素であるか、又は以下
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
    ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
    ｖｉｉｉ）１〜２個のＲ５で場合により置換されているアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、
    ｉ）水素、及び
    ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ５は、ハロゲンであり；
    但し、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ５は、オルト−クロロではなく、下記化合物：
    ７−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−５−フェニル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ５−（２−フルオロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ５−フェニル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ３−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−ブロモ−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、
    ７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、及び
    ７−トリフルオロメチル−３−メチル−５−（２−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
    が除外される］
    で示される化合物。
  7. Ｒ１が、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、フェニル及びピリジルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ１が、アリール、特に、フェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｒ２が、アミノ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃｌ、メチル、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３及びフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｒ２が、ハロゲン、特に、Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｒ３が、
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖ）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
    ｖｉ）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−７−シクロアルキル、
    ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び
    ｖｉｉｉ）１〜２個のハロゲン、特に、Ｆで場合により置換されているアリール
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. Ｒ３が、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、１−メトキシエチル、３，４−ジクロロベンジル、ベンジル、Ｃ（（ＣＨ３）２，ＯＨ）、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、フェニル及びプロピルからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル、特に、イソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  14. Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  15. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項５〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  16. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項５〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  17. 請求項５〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む、医薬組成物。
  18. 明細書中に記載される発明。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5165800A (ja) * 1974-10-21 1976-06-07 Hoffmann La Roche Kogakukatsuseitoriazorobenzojiazepinjudotainoseizohoho
JPS5165787A (ja) * 1974-10-21 1976-06-07 Hoffmann La Roche
JPS62148488A (ja) * 1985-12-13 1987-07-02 ルセル−ユクラフ 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPH04230280A (ja) * 1990-06-18 1992-08-19 F Hoffmann La Roche Ag アミノベンゾジアゼピン類およびそれを含有している薬剤
JP2005525392A (ja) * 2002-03-28 2005-08-25 ウィシス テクノロジー ファウンデーション，インコーポレイティド 減少された鎮静及び失調効果を有する抗不安薬剤
WO2016171470A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Kainos Medicine, Inc. Bromodomain-inhibiting compounds and methods to prevent or treat a cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1391752A (fr) * 1963-11-15 1965-02-01 Clin Byla Ets Mino cétones de la série aromatique, leurs dérivés et la préparation de ces divers produits.
US3987052A (en) 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
US3917627A (en) 1971-08-04 1975-11-04 Upjohn Co 6-Substituted 4H-imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines and process for their production
US3886174A (en) * 1971-11-22 1975-05-27 Upjohn Co 1-Substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
DE2200158B2 (de) * 1972-01-04 1974-08-01 Klaus Dipl.-Ing. 6460 Gelnhausen Jourdan Verfahren zur Fraktionierung von in Suspension sich befindenden feststoffartigen Partikeln in separater, geflockter oder agglomerierter Form und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
DE3021107A1 (de) * 1980-06-04 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4514407A (en) 1983-03-17 1985-04-30 The Upjohn Company 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics
DE3724164A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT2358686E (pt) 2008-11-20 2012-12-06 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona
EP2751095B1 (en) * 2011-08-29 2021-10-27 Sanford-Burnham Medical Research Institute Novel benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
ES2609773T3 (es) 2011-11-04 2017-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de arilquinolina

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5165800A (ja) * 1974-10-21 1976-06-07 Hoffmann La Roche Kogakukatsuseitoriazorobenzojiazepinjudotainoseizohoho
JPS5165787A (ja) * 1974-10-21 1976-06-07 Hoffmann La Roche
JPS62148488A (ja) * 1985-12-13 1987-07-02 ルセル−ユクラフ 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPH04230280A (ja) * 1990-06-18 1992-08-19 F Hoffmann La Roche Ag アミノベンゾジアゼピン類およびそれを含有している薬剤
JP2005525392A (ja) * 2002-03-28 2005-08-25 ウィシス テクノロジー ファウンデーション，インコーポレイティド 減少された鎮静及び失調効果を有する抗不安薬剤
WO2016171470A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Kainos Medicine, Inc. Bromodomain-inhibiting compounds and methods to prevent or treat a cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ, vol. 21, no. 11, JPN6021039159, 1973, pages 2382 - 2390, ISSN: 0004608375 *
ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＳＣＩＥＮＣＥＳ, vol. 15, no. 9, JPN6021039162, 5 September 2014 (2014-09-05), pages 15741 - 15753, ISSN: 0004608374 *
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ, vol. 14, no. 11, JPN6021039155, 1971, pages 1078 - 1081, ISSN: 0004608376 *

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