CN102482221A - 作为katii抑制剂的双环和三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于在包括人类在内的哺乳动物中治疗与精神分裂症和其他神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷的式X的化合物及可药用盐：其中A、X、Y、Z、R5、R6a和R6b如本文定义，
Figure DDA0000136424820000011

Description

作为KATII抑制剂的双环和三环化合物
技术领域
本发明涉及在包括人类在内的哺乳动物中治疗与精神分裂症和其他神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷。更具体而言，本发明涉及用于治疗此类病症的KAT II酶的双环和三环抑制剂。
背景技术
KAT(犬尿氨酸转氨酶)II是大脑中催化犬尿氨酸氨基交换成KYNA(犬尿喹啉酸)的主要酶。J.NBumchem.，57，533-540，1991。KYNA是一种有效的兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂，且对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的甘氨酸调节部位具有亲和力(M.Kessler et al.，J，Neumchem.，vol.52，pp.1319-1328，1989)。作为天然存在的脑代谢物，KYNA有可能可以作为大脑谷氨酸能功能的负内源调节物(R.Schwarcz et al.，Ann.N.Y.Acad.ScL，voi.648，pp.140-153，1992)。
已知EAA受体且特别是NMDA受体在哺乳动物脑机能中起着重要作用(J.C.Watkins and G.L.Collingridge，Eds.，The NMDA Receptor，Oxford University Press，Oxford，1989，p.242)。例如，NMDA受体激活是诸如例如学习和记忆方面的认知过程所必需的(Watkins andCollingridge，前述，pp.137-151)。因此，通过抑制KYNA的合成酶而减小其合成可增强EAA发信号且改善认知过程，尤其是在预测到NMDA机能减退的疾病状态中。因此，对充当KAT II抑制剂以降低脑部内的KYNA合成从而改善人类疾病状态中的认知障碍的化合物存在需要。
发明内容
本发明涉及式X的化合物及其可药用盐，
Figure BDA0000136424800000021
其中：
A、X、Y和Z如下定义：
(v)A是N或CR1，X是N或CR2，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，条件是A、X、Y和Z中不超过两个是N；
(vi)A和X一起形成与该含A和X的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环。Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R1和R2取代；
(vii)X和Y一起形成与该含X和Y的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R2和R3取代；或
(viii)Y和Z一起形成与该含Y和Z的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及X是N或CR2，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R3和R4取代；
R1是H、卤素、烷基、烷氧基或环丙基；
R2、R3和R4独立为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基、CN、CH2NR7R8、NR7R8、C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8、SO2R7a、NR7SO2R7a和NR7C(＝O)R7a，其中每个所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基能用选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的一个或更多个取代基取代；
R5是H、C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C(＝O)NR9aR9b或(CH2)R10；
R6a和R6b独立为H、甲基、卤甲基、氟或甲氧基；
每个R7和R8独立为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
每个R7a独立为烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R9是烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
每个R9a和R9b独立为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代，或者，当R5是C(＝O)NR9aR9b时，R9a和R9b与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元含N杂环；
R10是
R11是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
条件是所述式X的化合物不是：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二羟基喹啉-2(1H)-酮；(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rae-3-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-7-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(lH)-酮；rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-5-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-6-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；或(3R)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
本发明还包括式X化合物的可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同形体、多晶型物和代谢物。本发明还包括这些化合物的所有互变异构体和立体化学异构体。
本发明还部分地涉及在哺乳动物中治疗KAT II介导的病症的方法。这些病症包括与精神分裂症和其他神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷。所述方法包括向哺乳动物施用可治疗所述病症的治疗有效量的式X化合物或其可药用盐。
附图简述
图1描述了在给药实施例71(IV或PO)或实施例72(PO)之后实施例71在犬中的体内血浆暴露。由“-◆-”表示的线代表实施例71以0.5mg/kg静脉施用后实施例71的血浆暴露。由“-▲-”表示的线代表以2mg/kg经口强饲施用实施例71后实施例71的血浆暴露。由“-■-”表示的线代表以等价于1mg/kg实施例71的剂量经口强饲施用实施例72后实施例71的血浆暴露。
图2描述了在以3mg/kg口服给药实施例71或以等价于3mg/kg实施例71的剂量口服给药实施例72之后实施例71在猴子中的体内血浆暴露。由“-◆-”表示的线代表向受试对象1口服施用实施例72后实施例71的血浆暴露。由表示的线代表向受试对象2口服施用实施例71后实施例71的血浆暴露。由“-▲-”表示的线代表向受试对象3口服施用实施例72后实施例71的血浆暴露。由“-■-”表示的线代表向受试对象4口服施用实施例71后实施例71的血浆暴露。
具体实施方式
本发明的一个实施方式是如上所述的式X化合物。
本发明的另一个实施方式是式XA或式XB的化合物；
Figure BDA0000136424800000042
其中A、X、Y、Z、R5、R6a和R6b如本文关于式X所定义。
本发明的另一实施方式是式XI或式XIA化合物(其分别为式X或式XA化合物)及可药用盐，其中：
A、X、Y和Z如下定义：
(i)A是N或CR1，X是N或CR2，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，条件是A、X、Y和Z中不超过两个是N；
(ii)A和X一起形成与该含A和X的环稠合的5-或6-元芳环或含N杂芳环，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环或含N杂芳环被R1和R2取代；或
(iii)Y和Z一起形成与该含Y和Z的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及X是N或CR2，其中所述5-或6-元芳环或含N杂芳环被R3和R4取代；
R1、R2、R3和R4独立为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基、CH2NR7R8和SO2R7a，其中每个所述其中每个所述芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基杂环烷基和杂环烷基能用一个或更多个选自卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基和烷基氨基的取代基取代；
R5是H；
R6a和R6b独立为H或甲基；
每个R7和R8独立为烷基或芳基；
每个R7a独立为烷基、卤烷基、芳基或杂芳基。
本发明的另一实施方式是式XI或式XIA化合物，其中A、X、Y、Z、R6a、R6b、R7、R7a和R8具有本文所述的任意定义，且R1是H、卤素、烷基、烷氧基或环丙基，或者R1是H、卤素或烷氧基。
本发明的另一实施方式是式XI或式XIA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基。
本发明的另一实施方式是式XI或式XIA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、CN、NR7R8、C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8、NR7SO2R8和NR7C(＝O)R7a，其中每个所述烷基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基和杂环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；每个R7和R8独立为H、烷基或卤烷基，且每个R7a是烷基或卤烷基。
本发明的另一实施方式是式XI或式XIA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、CN、C(＝O)NR7R8或SO2NR7R8，其中每个所述烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基和杂环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；且每个R7和R8独立为H、烷基或卤烷基。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000061
其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；R2、R3、R4和R5如上关于式X所定义；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其中R1、R2、R3和R4独立为H、F、CI、Br、CH3或CF3；且R6a和R6b之一是H而另一个是H或CH3。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其中R1是H；R2是H、CI或CH3；R3是H或CH3；和R4是H、F、CH3或CF3。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其分别是式XII或式XIIA化合物，其中R1是H；R2是H、芳基烷基(其是苄基)、芳氧基(其是苯氧基)或杂芳氧基，其中所述芳基或杂芳基能用一个多更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；R3是H或烷氧基，其中所述烷氧基能用一个或更多个卤素取代；且R4是H。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其中R2是H或苄基。
本发明的另一实施方式是式XII或式XIIA化合物，其中R3是H。
本发明的另一实施方式是式XIII或式XIIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
其中R2、R3、R4和R5是如上关于式X或式XA所定义的；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基。
本发明的另一实施方式是式XIII或式XIIIA化合物，其中R2、R3和R4独立为H、F、CI、Br、CH3或CF3；且R6a和R6b之一是H而另一个是H或CH3。
本发明的另一实施方式是式XIII或式XIIIA化合物，其中R2、R3、R4、R6a和R6b是H。
本发明的另一实施方式是选自实施例1-71、74-120和124-171的化合物；及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是选自下表X中所示化合物的化合物及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防选自下述的病症的方法：急性神经和精神障碍；中风；脑缺血；脊髓创伤；认知缺损，包括轻微认知缺损；认知缺损；围产期缺氧；心动停止；低血糖神经元损伤；痴呆；阿耳茨海默病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；原发性及药物导致的帕金森病；肌痉挛和与肌痉挛状态相关的病症，包括震颤；癫痫；痉挛；痉挛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；孤独症，包括孤独症谱群疾病；双相性精神障碍；抑郁症，包括但不限于严重的抑郁性障碍和抗治疗抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌治疗相关的认知缺损；焦虑症；情绪障碍；炎性病症；脓毒症；肝硬化；与免疫应答回避相关的癌和/或肿瘤；三叉神经痛；听觉缺失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/机能亢进病症；注意力缺陷障碍；包括症状为注意力和/或认知不足的病症；及行为紊乱；所述方法包括施用选自下述的化合物或式X的化合物：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-5-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮或(3R)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
本发明的另一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防选自下述的状况的方法：痴呆；阿耳茨海默病的认知缺陷症状；阿耳茨海默病的注意力缺陷症状；多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆、颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病相关的痴呆，或者AIDS相关的痴呆；妄想；遗忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍)；注意力缺陷/多动症；年龄相关性认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或者与精神分裂症相关的认知缺陷，包括施用选自下述的化合物或式X的化合物：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-5-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮或(3R)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
本发明的另一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防选自下述的状况的方法：急性神经和精神障碍；中风；脑缺血；脊髓创伤；认知缺损，包括轻微认知缺损；头部创伤；围产期缺氧；心动停止；低血糖神经元损伤；痴呆；阿耳茨海默病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；原发性及药物导致的帕金森病；肌痉挛和与肌痉挛状态相关的病症，包括震颤；癫痫；痉挛；偏头痛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；孤独症，包括孤独症谱群疾病；双相性精神障碍；抑郁症，包括但不限于严重的抑郁性障碍和抗治疗抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌治疗相关的认知缺损；焦虑症；情绪障碍；炎性病症；脓毒症；肝硬化；与免疫应答回避相关的癌和/或肿瘤；三叉神经痛；听觉缺失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症；注意力缺陷障碍；包括症状为注意力和/或认知不足的病症；及行为紊乱；所述方法包括施用式X的化合物。
本发明的另一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防选自下述的状况的方法：痴呆；阿耳茨海默病的认知缺陷症状；阿耳茨海默病的注意力缺陷症状；多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆、颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病相关的痴呆，或者AIDS相关的痴呆；妄想；遗忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍)；注意力缺陷/多动症；年龄相关性认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或者与精神分裂症相关的认知缺陷，包括施用式X的化合物。
本发明的另一实施方式是式XIV或式XIVA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000091
其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R3、R4和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XV或式XVA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000101
其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R2、R4和Rs如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XV或式XVA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R2、R4和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XV或式XVA化合物，其中R1和R4是H；R2是为苄基的芳基烷基()、为苯氧基的芳氧基()或杂芳氧基，其中所述芳基或杂芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代。
本发明的另一实施方式是式XVI或式XVIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000102
其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R2、R3和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XVI或式XVIA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R2、R3和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XVI或式XVIA化合物，其中R2是为苄基的芳基烷基()或芳氧基，其中所述芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；且R3是H或烷基。
本发明的另一实施方式是式XVI或式XVIA化合物，其中R2是芳基烷基(其为苄基)或芳氧基(其为苯氧基)，其中所述芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；且R3是H或烷基。
本发明的另一实施方式是式XVII或式XVIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000111
其中R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R3、R4和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XVIII或式XVIIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000112
其中R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；
且R2、R4和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XIX或式XIXA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000121
其中R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；
且R2、R3和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XX或式XXA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
其中R1是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R4和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXI或式XXIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000123
其中R1是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R3和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXII或式XXIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000124
其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；且R2和R5如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXIII或式XXIIIA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000131
其中环取代基A是被R1和R2取代的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环；R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；R2、Y、Z、R5、R6a和R6b如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXIII或式XXIIIA化合物，其中环取代基A选自下表A中所示的取代基；其中A被R1和R2取代；且其中R1和R2如上分别关于式XXIII或式XXIIIA所定义。
表A
Figure BDA0000136424800000132
Figure BDA0000136424800000133
本发明的另一实施方式是式XXIV或式XXIVA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000141
其中环取代基A是被R2和R3取代的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环；R1(即当A是CR1时)是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R2、R3、A、Z、R5、R6a和R6b如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXIV或式XXIVA化合物，其中环取代基X选自上表A中所示的取代基；其中环取代基X被R2和R3取代；且其中R2和R3如上关于式XXIV所定义。
本发明的另一实施方式是式XXV或式XXVA化合物，其分别是式X或式XA化合物：
Figure BDA0000136424800000142
其中环取代基Y是被R3和R4取代的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环；R1(即当A是CR1时)是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；且R3、R4、A、X、R5、R6a和R6b如上关于式X或式XA所定义。
本发明的另一实施方式是式XXV或式XXVA化合物，其中环取代基Y选自上表A中所示的取代基；其中所述环取代基Y被R3和R4取代；且其中R3和R4如上关于式XXV所定义。
R5为H时的式X化合物或与其相关的化合物可以与吡哆醛-5-磷酸(也称为PLP和/或维生素B6)在KAT II酶中形成希夫碱，以抑制犬尿喹啉酸的形成。其他PLP-依赖型酶的文献报告(R.B.Silverman et at J.Am.Chem，Soc，1998，120，2256)也证实最初形成的抑制剂-PLP希夫碱可经历碱引发的互变异构化而形成异构酮亚胺，其可进一步异构化为芳化抑制剂-PLP加合物。本发明的另一实施方式是希夫碱，或者如本文所定义的式X化合物与吡哆醛-5-磷酸所形成的其碱促异构化产物。
本发明的另一实施方式是希夫碱，或者如本文所定义的式X化合物与吡哆醛-5-磷酸所形成的其碱促异构化产物，其中所述希夫碱体内形成。
本身具有少量或无药理学活性的前体药物当施用进入体内或施用于身体上时能够被转化为具有期望活性的式X化合物。
本发明的另一实施方式是式X或式XA化合物，其中R1是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；R5是C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C(＝O)NR9aR9b或(CH2)R10；且R11是甲基。
本发明的另一实施方式是式X或式XA化合物，其中R5是C(＝O)NR9aR9b。
本发明的另一实施方式是式X或式XA化合物，其中R5是
Figure BDA0000136424800000151
本发明的另一实施方式是选自实施例72、73和121-123的化合物；及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是(3S)-3-氨基-1-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(见实施例73)及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是选自下表Y中所示化合物的化合物及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是选自下表Z中所示化合物的化合物及其可药用盐。
本发明的另一实施方式是式XIB、式XIIB、式XIIIB、式XIVB、式XVB、式XVIB、式XVIIB、式XVIIIB、式XXIB、式XXIIB、式XXIIIB、式XXIVB或式XXVB的化合物，其分别为式XIA、式XIIA、式XIIIA、式XIVA、式XVA、式XVIA、式XVIIA、式XVIIIA、式XXIA、式XXIIA、式XXIIIA、式XXIVA或式XXVA的化合物，其中分子的右侧具有下述立体化学：
Figure BDA0000136424800000161
除非另外说明，为简短起见，本文中对式X化合物的任意提及应当包括对本发明任意化合物的提及，其包括式X、XA、XI、XIA、XII、XIIA、XIII、XIIIA、XIV、XIVA、XV、XVA、XVI、XVIA、XVII、XVIIA、XVIII、XVIIIA、XXI、XXIA、XXII、XXIIA、XXIII、XXIIIA、XXIV、XXIVA、XXV或XXVA的任意化合物，而无需具体提及各式。
除非另外说明，在式X、XA、XI、XIA、XII、XIIA、XII、XIIA、XIII、XIIIA、XIV、XIVA、XV、XVA、XVI、XVIA、XVII、XVIIA、XVIII、XVIIIA、XIX、XIXA、XX、XXA、XXI、XXIA、XXII、XXIIA、XXIII、XXIIIA、XXIV、XXIVA、XXV或XXVA中提到的任意变量将具有如在式X中所提供的定义。此外，除非另外说明，对本文公开的任意式化合物的提及也应当包括其可药用盐。
缩写和定义
术语“烷基”是指含1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，自烃通过去除氢得到的取代基)；在一个实施方式中，含1至12个碳原子；在另一实施方式中，含1至10个碳原子；在另一实施方式中，含1至6个碳原子；且在另一实施方式中，含1至4个碳原子。此类取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状基团。在一个实施方式中，烯基具有2至20个碳原子(在本文中，无论何时陈述数值范围时，例如“2-20”，其意指所述基团(在这种情况下为烯基)可以含有2个碳原子、3个碳原子等，可以含有多达且包括20个碳原子)。在另一实施方式中，其为具有2至10个碳原子的中等大小的烯基。例如，如本文所用，术语“(C2-C6)烯基”意指2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；其任选被如上定义的1至5个合适的取代基取代，所述取代基诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。当本发明的化合物含(C2-C6)烯基基团时，所述化合物可作为纯E(entgegen)形式、纯Z(zusammen)形式或其任意混合物存在。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状基团。在一个实施方式中，炔基具有2至20个碳原子(在本文中，无论何时陈述数值范围时，例如“2-20”，其意指所述基团(在这种情况下为炔基)可以含有2个碳原子、3个碳原子等，可以含有多达且包括20个碳原子)。在另一实施方式中，其为具有2至10个碳原子的中等大小的炔基。在另一实施方式中，其为具有2至6个碳原子的低碳炔基。例如，如本文所用，术语“(C2-C6)炔基”用于本文是指如上所定义的具有2至6个碳原子和一个三键的直链或支链烃链炔基。
术语“环烷基”是指通过从饱和碳环分子去除氢而得到的具有3至14个碳原子的碳环取代基。在一个实施方式中，环烷基取代基具有3至10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基”也包括稠合至C6-C10芳环或5-10元杂芳环的取代基，其中具有此种稠合环烷基作为取代基的基团与该环烷基的碳原子结合。当此种稠合环烷基被一个或更多个取代基取代时，所述一个或更多个取代基(除非另外说明)分别与该环烷基的碳原子结合。稠合C6-C10芳环或5-10元杂芳环可任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。环烷基可以是单环，其通常含3至8个环原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可选地，2或3个环可以被稠合在一起，诸如双环癸烷基和萘烷基(decalinyl)。
术语“芳基”是指含一个环或者两个或三个稠环的芳族取代基。芳基取代基可具有6至18个碳原子。作为实例，芳基取代基可具有6至14个碳原子。术语“芳基”可以指诸如苯基、萘基和蒽基的取代基。术语“芳基”还包括与C4-C10碳环(诸如C5-或C6-碳环)或与4-10元杂环稠合的取代基(诸如苯基、萘基和蒽基)，其中具有此种稠合芳基基团作为取代基的基团与该芳基基团的芳香碳结合。当此种稠合芳基被一个或更多个取代基取代时，该一个或更多个取代基(除非另外说明)分别与该稠合芳基基团的芳香碳结合。稠合C4-C10碳环或4-10元杂环可以任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。芳基基团的实例因此包括苯基、萘基、四氢萘基(也称为“1，2，3，4-四氢萘基”)、茚基、异茚基、茚满基、蒽基、菲基和苯并萘次甲基(也称为″phenalenyl″)。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被如本文定义的芳基取代基取代的烷基取代基。芳烷基取代基可具有7至24个碳原子。芳烷基基团的实例包括苄基(即，苯甲基)、苯乙基、茚基甲基和萘次甲基乙基。
在一些情况中，烃基取代基(即，烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子的数目以前缀“Cx-Cy”或“Cx-y”表示，其中x是取代基中的碳原子数目最小值，而y是取代基中的碳原子数目最大值。因此，例如，“C1-C6”或“C1-6”均指含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基和C3-6环烷基是指含3至6个碳环原子的饱和环烷基。
在一些情况中，在含一个或更多个杂原子的环取代基(即，杂芳基或杂环烷基)中的原子数目由前缀“X-Y元”表示，其中x是形成所述取代基的环部分的原子的最小数目，而y是形成所述取代基的环部分的原子的最大数目。因此，例如，5-8元杂环烷基是指在杂环烷基的环部分中含5至8个原子(包括一个或更多个杂原子)的杂环烷基。
术语“羟基”是指-OH。当与另一术语结合使用时，前缀“羟基”表示该前缀所连接的取代基被一个或更多个羟基取代基取代。具有连接于一个或更多个羟基取代基的碳的化合物包括例如醇、烯醇和酚。
术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代基取代的烷基。羟烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
术语“氰基”(也称为“腈”)指CN。
术语“羰基”指C(O)或C＝O。
术语“氨基”指NH2。
术语“烷基氨基”是指氨基基团，其后至少一个烷基链代替氢原子与氨基氮结合。烷基氨基取代基的实例包括单烷基氨基诸如甲氨基(以式(NHCH3)示例)和二烷基氨基诸如二甲氨基(以式-N(CH3)2示例)。
术语“卤素”是指氟(其可以描述为F)、氯(其可以描述为Cl)、溴(其可以描述为Br)或碘(其可以描述为I)。在一个实施方式中，卤素是氯。在另一实施方式中，卤素是氟。在另一实施方式中，卤素是溴。
前缀“卤素(halo)”表示该前缀所连接的取代基被一个或更多个独立选择的卤素取代基取代。例如，卤烷基是指被至少一个卤素取代基取代的烷基。当一个以上氢被卤素替换时，该卤素可以是相同或不同的。卤烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步说明，“卤烷氧基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷氧基。卤烷氧基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)和2，2，2-三氟乙氧基。应当意识到，如果取代基被多于一个卤素取代基取代，则这些卤素取代基可以是相同或不同的(除非另外说明)。
术语“氧代”是指＝O。
术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基，其还可以以-OR表示，其中R表示烷基基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基，其还可以以-OR表示，其中R表示环烷基基团。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基和环烷氧基。
术语“杂环烷基”是指通过从含总计4至14个环原子的饱和或部分饱和的环结构中取出氢而得到的取代基。至少一个环原子是通常选自氧、氮或硫的杂原子。可选地，杂环烷基可以包含稠合在一起的2或3个环，其中至少一个此种环含有作为环原子的杂原子(即，氮，氧或硫)。在具有杂环烷基的基团中，与该基团结合的杂环烷基取代基的环原子可以是该至少一个杂原子，或者其可以是环碳原子，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。类似地，如果该杂环烷基取代基进而被基团或取代基取代，该基团或取代基可以与该至少一个杂原子结合，或者其可以与环碳原子结合，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。
术语“杂环烷基”还包括与C6-C10芳环或5-10元杂芳环稠合的取代基，其中具有此类稠合杂环烷基基团作为取代基的基团与该杂环烷基基团的杂原子或与该杂环烷基基团的碳原子结合。当此类稠合杂环烷基基团被一个或更多个取代基取代时，该一个或更多个取代基，除非另外说明，分别与该杂环烷基的杂原子或该杂环烷基的碳原子结合。稠合C6-C10芳环或5-10元杂芳环可任选被卤素卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或＝O取代。
术语“杂环烷氧基”是指连接至氧的杂环烷基，其还可以以-OR表示，其中R表示杂环烷基基团。杂环烷氧基的实例包括氧杂环丁烷氧基(诸如氧杂环丁烷-3-基氧基)、四氢呋喃氧基(诸如四氢呋喃-3-基氧基)和四氢吡喃氧基(诸如四氢-2H-吡喃-4-基氧基或四氢-2H-斌-3-基氧基)。
术语“杂芳基”是指含5-14个环原子的芳环结构，其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，而剩余环原子独立选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的实例包括6-元环取代基，诸如吡啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000136424800000201
唑基、异
Figure BDA0000136424800000202
唑基、噻唑基、1，2，3-
Figure BDA0000136424800000203
二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-
Figure BDA0000136424800000205
二唑基或1，3，4-二
Figure BDA0000136424800000206
唑基和异噻唑基；6-/5元稠环取代基，诸如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异
Figure BDA0000136424800000207
唑基、苯并
Figure BDA0000136424800000208
唑基和嘌呤基；和6-/6元稠环，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并
Figure BDA0000136424800000209
嗪基。含有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的该杂芳基取代基的环原子可以是该至少一个杂原子，或者其可以是环碳原子，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。类似地，如果该杂芳基取代基进而被基团或取代基取代，该基团或取代基可以与该至少一个杂原子结合，或者其可以与环碳原子结合，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物及含吡啶N-氧化物环的基团。
单环杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基(也称为“噻吩基(thiofuranyl)”)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA0000136424800000211
唑基、异
Figure BDA0000136424800000212
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000136424800000213
二唑基[包括1，2，4-二
Figure BDA0000136424800000214
唑基(也称为“1，2，4-
Figure BDA0000136424800000215
二唑基(azoximyl)”)、1，2，5-二唑基(也称为″furazanyl″)或1，3，4-二唑基、
Figure BDA0000136424800000218
三唑基(包括1，2，3，4-三唑基或1，2，3，5-
Figure BDA00001364248000002110
三唑基)、吡啶基(也称为″吖嗪基″)、二嗪基[包括哒嗪基(也称为″1，2-二嗪基″)、嘧啶基(也称为″1，3-二嗪基″或嘧啶基”)或吡嗪基(也称为″1，4-二羟基″)]和三嗪基[包括s-三嗪基(也称为″1，3.5-三嗪基″)、as-三嗪基(也称为1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(也称为″1，2，3-三嗪基″)].
2-稠环杂芳基的实例包括中氮茚基、吡啶基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-d]-吡啶基、吡啶并[3，2-o]吡啶基或吡啶并[4，3-b]吡啶基)和蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、异吲唑基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并
Figure BDA00001364248000002111
唑基、indoxazinyl、甲苯胺基(anthranilyl)、苯并
Figure BDA00001364248000002112
二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并二嗪基和苯并异
Figure BDA00001364248000002113
嗪基。
3-稠环杂芳基或杂环烷基的实例包括5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉、4，5-二氢咪唑并[4，5，1-hi]吲哚、4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂和二苯并呋喃基。
稠合杂芳基的其他实例包括苯并稠合杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基(也称为“异苯并
Figure BDA00001364248000002114
唑基”或“假异吲哚基″)、苯并吖嗪基[包括喹啉基(也称为″1-苯并吖嗪基″)或异喹啉基(也称为″2-苯并吖嗪基)]、phthalazinyl、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基[包括噌啉基(也称为“1，2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称为″1，3-苯并二嗪基″)]、苯并
Figure BDA00001364248000002115
唑基、indoxazinyl(也称为″苯并异
Figure BDA00001364248000002116
唑基″)、苯并
Figure BDA00001364248000002117
二唑基、苯并呋喃基(也称为″coumaronyl″)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称为“benzothiophenyl”、“thionaphthenyl”或“benzothiofuranyl”)、异苯并噻吩基(也称为″异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)″isothianaphthenyl″或“异苯并噻吩基(isobenzothiofuranyl)”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基、苯并异
Figure BDA00001364248000002119
嗪基(包括1，2-苯并异
Figure BDA00001364248000002120
嗪基或1，4-苯并异
Figure BDA00001364248000002121
嗪基)、咔唑基和吖啶基。
术语“杂芳基”还包括与C4-C10碳环(诸如C5-或C6-碳环)或与4-10元杂环稠合的取代基(诸如吡啶基和喹啉基)，其中具有此种稠合芳基基团作为取代基的基团与该杂芳基基团的芳香碳结合或者与该杂芳基基团的杂原子结合。当此种稠合杂芳基被一个或更多个取代基取代时，该一个或更多个取代基(除非另外说明)分别与该杂芳基基团的芳香碳结合或者与该杂芳基基团的杂原子结合。稠合C4-C10碳环或4-10元杂环可以任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或＝O取代。
杂芳基和杂环烷基的其他实例包括：3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧硼戊环基(dioxalanyl)、[1，3]-二硫戊环基、[1，3]-二
Figure BDA0000136424800000221
烷基、2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、2H-咪唑-2-酮、1-苯并[c]吡咯酮基、苯并四氢吡喃基(benzoxanyl)、苯并[1，3]二烯、苯并[1，4]二
Figure BDA0000136424800000223
烯、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并四氢呋喃基(benzoxolanyl)、苯并四氢噻吩基(benzothiolanyl)、4，5，6，7-四氢吡唑[1，5-a]吡啶、苯并四氢噻喃基(benzothianyl)、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉代、硫代吗啉代、噻
Figure BDA0000136424800000224
烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂环庚烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、硫氮杂环庚烯基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、茚满基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧杂硼戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3，1，0]己烷基、3-氮杂双环[4，1，0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基.异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二
Figure BDA0000136424800000226
唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋吡啶基。如得自上面所列基团的前述基团可以连接于碳或连接于氮(在此种情况可能时)。例如得自吡咯的基团可以连接于吡咯-1-基(N-)或连接于吡咯-1-基(C-)。此外，得自咪唑的基团可以咪唑-1-基(N-)或连接于咪唑-1-基(C-)。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢取代基处于与该取代基的碳、氧、硫或氮相连的氢位置处。因此，例如，取代的烷基取代基是下述烷基取代基，其中至少一个非氢取代基位于该烷基取代基上的氢取代基的位置处。为了说明，一氟烷基是用氟取代基取代的烷基，而二氟烷基是用两个氟取代基取代的烷基。应当理解，如果在取代基上存在多于一个取代，则每个非氢取代基可以是相同的或不同的(除非另外说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是取代的或未进行取代的。如果取代基的碳被描述为被一列取代基中的一个或多个任选取代，则该碳上的一个或更多个氢(其程度是存在任意氢)可单独和/或一起被独立选择的任选取代基替换。如果取代基的氮被描述为被一列取代基中的一个或多个任选取代，则该氮上的一个或更多个氢(其程度是存在任意氢)可被独立选择的任选取代基替换。一个示例性取代基可被描述为-NR′R″，其中R′和R″与其所连接的氮原子一起形成杂环。由R′和R″与其所连接的氮原子一起形成的杂环可以是部分或完全饱和的。在一个实施方式中，杂环由4至7个原子组成。在另一实施方式中，杂环选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异
Figure BDA0000136424800000231
唑基和噻唑基。
如果取代基的基团被总体描述为被一列取代基中的一个或更多个任选取代，则该基团可包括：(1)不可取代的取代基，(2)不被所述任选取代基取代的可取代取代基，和/或(3)被一个或更多个所述任选取代基取代的可取代取代基。
如果取代基被描述为被可达特定数目的非氢取代基任选取代，则该取代基可以是(1)未被取代的；或(2)被可达该特定数目的非氢取代基取代或被可达该取代基上最大数目合适位置取代，取其中数目较小者。因此，例如，如果取代基被描述为被可达3个非氢取代基任选取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任意杂芳基将被与可达杂芳基所具有可取代位置的数目一样多的非氢取代基任选取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)将被可达一个非氢取代基任选取代。为进一步说明，如果氨基氮被描述为被可达2个非氢取代基任选取代，则如果该氨基氮是伯氮则该氮将被可达2个非氢取代基任选取代而如果该氨基氮是仲氮，则该氨基氮将仅被1个非氢取代基任选取代。
与多部分取代基连接的前缀仅应用于第一部分。为解释说明，术语“烷基环烷基”含两部分：烷基和环烷基。因此，C1-C6烷基环烷基上的C1-C6前缀指该烷基环烷基的烷基部分含1至6个碳原子；该C1-C6前缀不描述环烷基部分。为进一步阐述，卤烷氧基烷基上的前缀“卤”表示仅有烷氧基烷基取代基上的烷氧基部分被一个或更多个卤素取代基取代。如果卤素取代基仅出现在烷基部分上，则该取代基将被描述为“烷氧基卤烷基”。如果卤素取代基可以出现在烷基部分和烷氧基部分二者上，则该取代基被描述为“卤烷氧基卤烷基”。
如果取代基被描述为“独立选自”基团，则每个取代基独立于另一取代基而被选择。每一取代基因此可以是相同的或者与其他取代基不同。
如本文所用，术语“式X”可以被称为“本发明的化合物”或者“本发明的多个化合物”。此类术语还被定义为包括式X化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同形体、多晶型物和代谢物。
本文中使用了下列缩写：
AIBN：2，2’-偶氮二异丁腈   mEq：毫当量
APCI：大气压化学电离        mg：毫克
BOC：叔丁氧羰基             MHz：兆赫
BOC2O：二碳酸二叔丁酯       min：分钟
br：宽                      ml：毫升
CD3OD：氘化甲醇             μL：微升
CDCl3：氘化氯仿             mmol：毫摩尔
d：双峰                   MS：质谱
DCM：二氯甲烷             N：当量
dd：双峰的双峰            NaOEt：乙醇钠
DMF：N，N-二甲基甲酰胺    NBS：N-溴琥珀酰亚胺
DMSO：二甲亚砜            NCS：N-氯琥珀酰亚胺
DMSO～d6：氘化二甲亚砜    NEt3：三乙胺
Et2O：乙醚                NMR：核磁共振
EtOAc：乙酸乙酯           Pd(II)(OAc)2：乙酸巴(II)
EtOH：乙醇                ppm：百万分之一
g：克                     psi：磅/平方英寸
h：小时                   Pt/C：碳载巴
HPLC：高效液相色谱        q：四重峰
J：耦合常数               RT：室温
LCMS：液相色谱-质谱       s：单峰
m：多重峰                 t：三重峰
M：摩尔                   -OTf：CF3SO3-
mCPBA：间-氯过苯甲酸      TFA：三氟乙酸
MeCN：乙腈                THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇                TLC：薄层层析
异构体
当在式X化合物(下文称本发明化合物)中存在不对称中心时，该化合物可以以旋光异构体(对映体)的形式存在。在一个实施方式中，本发明包括对映体和混合物，包括式X化合物的外消旋混合物。在另一实施方式中，对于含多于一个不对称中心的式X的化合物而言，本发明包括化合物的非对映形式(单独的非对映体及其混合物)。当式X的化合物含烯基基团或部分时，可出现几何异构体。
互变异构形式
本发明包括式X化合物的互变异构形式。当结构同分异构体经由低能障可互变时，可发生互变异构同分异构现象(互变异构)。这在含例如亚氨基、酮或肟基团的是X的化合物可呈质子互变异构形式，或者在含芳香部分的化合物中呈所谓的价互变异构形式。其结果是单一化合物可呈现出多于一种类型的同分异构现象。固体和液体形式的互变异构体的各比例取决于分子上的各取代基以及分离化合物所用的特定结晶技术。
盐
本发明的化合物可以得自无机酸或有机酸的盐形式使用。视特定的化合物而言，所述化合物的盐由于该盐的一种或多种物理性质(诸如在不同的温度和湿度下增强的药学稳定性，或者期望的水或油溶解度)而是有利的。在一些情况中，化合物的盐也可以作为化合物的分离、纯化和/或拆分中的助剂。
当意图将盐施用给患者时(例如，与用于体外的情况相反)，该盐优选是可药用的。术语“可药用盐”是指通过使式X的化合物与酸(其阴离子通常被认为适合人类消费)或碱(其阳离子通常被认为适合人类消费)组合而制备的盐。可药用盐作为本发明方法的产物特别有用，这是因为其相对于母体化合物具有更大的水溶性。为了在药物中应用，本发明化合物的盐是无毒的“可药用盐”。包括在术语“可药用盐”范围内的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通过通过使游离碱与和尚的有机酸或无机酸反应来制备。
本发明化合物的合适的可药用酸加成盐在可能的情况下包括得自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸(glycolic)、isothionic、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸)的那些盐。合适的有机酸通常包括例如有机酸的脂族、脂环族、芳香族、芳族脂族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸种类。
合适的有机酸的具体事例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸(gluconate)、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、扑酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己氨基磺酸、藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖庚酸(glycoheptanoate)、磷酸甘油、庚酸、己酸、烟酸(nicotinate)、2-萘磺酸、草酸、palmoate、果胶酸盐、3-苯丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。
此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，即钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。在另一实施方式中，碱式盐可以由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathine)、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺、乙醇胺盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
有机盐可以由仲胺盐、叔胺盐或季胺盐制得，诸如氨基丁三醇、二乙胺、N，N′-双苄乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡甲胺)和普鲁卡因。含碱性氮的基团可以利用下述试剂进行季胺化：诸如低碳烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(即，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(即，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(即，苄基和苯乙基溴化物)及其他。
在一个实施方式中，酸和碱的半盐也可以由例如半硫酸盐和半钙盐形成。
同位素
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式X中所述的那些化合物相同，但是存在下述事实，即一个或更多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替换。可被引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、15C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前体药物及所述化合物或所述前体药物的可药用盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化即3H和碳-14即14C同位素由于其容易制备和可检测性而是特别优选的。此外，利用较重同位素诸如氘进行的取代即2H可提供由于较大代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求量降低，因此该取代在一些情况中是优选的。本发明式X的同位素标记化合物及其前体药物一般可通过实施在下面的方案中和/或实施例和制备中所公开的步骤、通过用易于得到的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
本发明还涉及式X化合物的前体药物。因此，本身可能具有少量药理学活性或无药理学活性的X化合物的某些衍生物当施用进入体内或施用于身体上时通过例如水解分解能够被转化为具有期望活性的式X化合物。此类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物应用的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi and W.Stella)and Bioreversible Carriers inDrug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物可以通过用本领域技术人员已知的作为“前体部分(pro-moieties)”某些部分取代式X化合物中存在的适当的官能度而产生，例如如在Design of Prodrugs中由H.Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根据本发明的前体药物的一些非限定性实例包括下述情况：
(i)式X的化合物含有羧酸官能度，该羧酸官能度被官能化成在式X化合物上的适当代谢不稳定基团(酯、氨基甲酸酯等)；
(ii)式X的化合物含有醇官能度，该醇官能度被官能化成在式X化合物上的适当代谢不稳定基团(酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩酮等)；和
(iii)式X的化合物含有伯氨基或仲氨基官能度或者酰胺，其被官能化成在式X化合物上的适当代谢不稳定基团，例如可水解基团(酰胺、氨基甲酸酯、脲、磷酸盐、磺酸盐等)。
按照前述实例及其他前体药物类型实例的置换基团的其他实例可见于上述参考文献中。
此外，一些式X化合物本身可以充当其他式X化合物的前体药物。
施用和给药
通常，本发明的化合物以有效治疗如本文所述病症的量施用。本发明的化合物通过任意合适的途径以适于此种途径的药物组合物的形式且以对预期治疗有效的剂量施用。治疗医学病症发展所需的治疗有效的化合物剂量是本领域技术人员利用医学领域常见的临床前及临床方法容易确定的。
本发明的化合物可以口服施用。口服施用可以包括吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下施用，藉此化合物直接从口腔进入血流。
在另一实施方式中，本发明化合物还可以被直接施用到血流中、肌肉中或者施用到内脏器官中。合适的肠胃外施用手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下施用。合适的肠胃外施用装置包括针状(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一实施方式中，本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，即，皮肤或经皮施用。在另一实施方式中，本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用。在另一实施方式中，本发明的化合物可以直肠或阴道施用。在另一实施方式中，本发明的化合物还可以被直接施用于眼部或耳部。
所述化合物和/或含所述化合物的组合物的给药方案基于多种因素，其包括患者的类型、年龄、重量、性别和医学病症；病症的严重度；给药途径；及所用的具体化合物的活性。因此，给药方案可以广泛变化。约0.01mg至约100mg/kg体重/天级别的剂量水平用于治疗上述病症。在一个实施方式中，本发明化合物的日总剂量(以单次剂量或分份剂量施用)通常为约0.01至约100mg/kg。在另一实施方式中，本发明化合物的日总剂量是约0.1至约50mg/kg，而在另一实施方式中，是约0.5至约30mg/kg(即，mg本发明化合物/kg体重)。在一个实施方式中，剂量为0.01至10mg/kg/天。在另一实施方式中，剂量为0.1 to 1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可以含有这些量或其次倍量以构成日剂量。在很多情况中，化合物的施用在一天重复多次(通常不超过4次)。如果需要，每日倍剂量通常可用于增加日总剂量。
对于口服施用，组合物可以以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500mg有效成分的片剂形式提供，以便对患者进行症状剂量调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg有效成分，或者在另一实施方式中，约1mg至约100m有效成分。在恒定比率输注期间静脉内剂量可在约0.01至约10mg/kg/分钟范围内。
根据本发明，合适的受试对象包括哺乳动物受试对象。根据本发明，哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类、兔形目动物、灵长类等并且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方式中，人类是合适的受试对象。人类受试对象可以是任一性别以及可以处于发育的任意阶段。
在制药药物中的应用
在另一实施方式中，本发明包括一种或多种本发明化合物在制备用于治疗本文所述病症的药物中的用途。
药物组合物
为治疗本文所提及的病症，本发明化合物本身可以作为化合物施用。可选地，可药用盐适合医学应用，这是由于其相对于母体化合物具有更大水溶性。
在另一实施方式中，本发明包括药物组合物。此类药物组合物包含本发明化合物以及可药用载体。所述载体可以是固体、液体或者二者兼有，而且可以与所述化合物作为单位剂量组合物来配制，例如，片剂，其可含有按重量计0.05％至95％的活性化合物。本发明的化合物可以与作为可靶向药物载体的合适的聚合物偶联。其他药理学活性物质也可以存在。
本发明化合物可以通过任意合适途径施用，优选以适于此种途径的药物组合物的形式以及以对预期治疗优选的剂量施用。活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或局部施用。
固体剂量形式的口服施用例如可以以单独的单元呈现，诸如，软胶囊或硬胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方式中，口服施用可以是粉剂或颗粒形式。在另一实施方式中，口服剂量形式是舌下的，例如，诸如锭剂。在此类固体剂型中，式X化合物通常与一种或更多种佐剂结合。此类胶囊或片剂可含有控制释放配方。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可以包含缓冲剂或可以与肠溶包衣一起制备。
在另一实施方式中，口服施用可以是液体剂量形式。用于口服施用的液体剂型包括例如含有本领域常用的惰性稀释剂(即，水)的可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这类组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方式中，本发明包括肠胃外剂量形式。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉注射、腹膜内、肌内注射、胸骨内注射和输注。注射制剂(即，无菌注射水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术利用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制。
在另一实施方式中，本发明包括局部剂量形式。“局部施用”包括例如经皮施用(诸如经由透皮贴剂或离子电渗疗法装置)、眼内施用或者鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物还包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏和乳膏。局部制剂可以包括可增强有效成分经过皮肤或其他受侵袭区域的吸收或穿透的化合物。当本发明的化合物通过经皮装置施用时，施用可以利用贮药库(reservoir)和多孔膜型的贴片或者固体基质类型的贴片完成。用于此种目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、丸衣粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafers)、埋植剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以引入穿透促进剂-参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin and Morgan(October1999)。
适合局部施用于眼的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明的化合物被溶解或悬浮在合适的载体中。适合眼部或耳部施用的典型制剂可以是微粉化悬浮液滴剂形式或者可以是等渗、pH-经调整的无菌盐水中的溶液的形式。适合眼部及耳部应用的其他制剂包括软膏、生物可降解(即，可吸收的凝胶海绵、胶原)和非生物降解性(即，硅酮)埋植剂、糯米纸囊剂、镜片(lenses)和微粒或囊状系统(vesicular systems)，诸如niosomes或脂质体。聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，琼脂糖胶)，可以与防腐剂(诸如氯苄烷铵)掺和在一起。此类制剂也可以通过离子电渗疗法递送。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本发明的活性化合物以溶液或悬浮液形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器方便地递送，或者作为喷雾剂形式利用合适的推进剂从加压容器或喷雾器方便地递送。适合鼻内施用的制剂通常以干粉形式(单独的，作为混合物，例如，以含乳糖的干掺合物，或者作为混合的组分颗粒，例如，与磷脂(诸如卵磷脂))从干粉吸入器施用，或者作为喷雾剂从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电动水力学的雾化器，以产生细雾)或喷洒器施用，利用或不利用合适的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。关于鼻内应用，粉剂可包含生物粘合剂，例如，壳聚糖或环糊精。
在另一实施方式中，本发明包括直肠剂量形式。此种直肠剂量形式可以是例如栓剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以适当地使用各种备选物。
还可以采用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本发明的药物组合物可以通过药剂学中任一种熟知的技术来制备，诸如有效配制和施用步骤。关于有效配制和施用步骤的上述考虑在本领域是熟知的且描述于标准教科书中。药物的配制例如在Hoover，John E，，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman et al.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe et al.，Eds.，Handbook ofPharmaceutical Excipients(3rd Ed.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中进行了讨论。
同时施用
本发明的化合物可以单独或者与其他治疗剂结合使用，以治疗多种病症或疾病状态。本发明的化合物和其他治疗剂可以同时(在同一剂型中或在单独的剂型中)或顺序施用。示例性的治疗剂例如可以是代谢型谷氨酸受体激动剂。
两种或更多种化合物“联合”施用是指两种化合物施用时间足够接近，以至一种化合物的存在影响另一种的生物效应。两种或更多种化合物可以同时、并存或顺序施用。另外，同时施用可以通过在施用前混合化合物进行，或者通过在相同时间点但在不同解剖位置或者利用不同施用途径来进行。
措辞“共同施用”、“共施用”、“同时施用”及“同时地施用”指联合施用化合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物作为辅助治疗与已知的的抗精神病药一起施用，所述抗精神病药诸如齐拉西酮(Geodon)、氯扎平、吗茚酮、洛沙平、匹莫齐特、利哌利酮、奥氮平、瑞莫必利、施立碟、氨磺必利、喹硫平、丙氯拉嗪、羟哌氟丙嗪、三氟拉嗪、甲硫达嗪、氟派啶醇、氯丙嗪、三氟噻吨和哌泊塞嗪。
在另一实施方式中，本发明的化合物还可以与CNS药剂结合施用，所述CNS药剂诸如抗抑郁药(诸如舍曲林)，抗帕金森症药(诸如塞利吉林、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂诸如司来吉兰和雷沙吉兰、comT抑制剂诸如Tasmar、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和烟胺比林一氧化氮合酶抑制剂)，抗阿尔茨海默病药物，诸如多奈哌齐、他克林、α2δ抑制剂、COX-2抑制剂、γpentenoids、丙戊茶碱或美曲膦脂，以及抗精神病药，诸如PDE10抑制剂、5HT2C激动剂、α7烟碱性受体激动剂、CB1拮抗剂以及具有拮抗多巴胺D2受体活性的化合物。
试剂盒
本发明还包括适合用于执行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方式中，所述试剂盒含包含一种或更多种本发明化合物的第一剂量形式和剂量容器，该剂量的量足以实施本发明的方法。
在另一实施方式中，本发明的试剂盒包括一种或更多种本发明化合物。
中间体
在另一实施方式中，本发明涉及用于制备本发明化合物的新型中间体。
一般合成方案
式X化合物的可以通过下面所述的方法连同有机化学领域已知的合成方法或者本领域技术人员熟悉的修饰和衍生来制备。本文所用的原材料是商业可得的或者可以通过本领域已知的常规方法制备(诸如在标准参考书中公开的那些方法，诸如COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS，Vol.I-XII(Wiley-lnterscience出版))。优选的方法包括但不限于下面所述的那些。
在任意下述合成顺序过程中，保护所关注的任意分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或所需的。这可以通过常规保护基团来实现，诸如在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley& Sons，1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Chemistry，John Wiley & Sons，1991；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1999(其因此并入作为参考)中所述的那些。
式X化合物或其可药用盐可以按照本文下面所讨论的反应方案制备。除非另外说明，所述方案中的取代基如上定义。产物的分离和纯化通过标准方法进行，这些方法是本领域普通技术人员已知的。
本领域技术人员应当理解，在方案、方法和实施例中所用的各种符号、上标和下标是为了便于表示和/或反映其在方案中引入的顺序而使用，而且其不意图一定对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。这些方案代表用于合成本发明化合物的方法。它们并非以任何方式限制本发明的范围。
方案1描述了本发明化合物的3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮系的前体制备方法。取代的芳环的硝化产生所需的硝基化合物(II)。在所需的苯胺或氨基杂环(III)商业可得或文献中已知的情况下，其可以利用过氧化氢在硫酸中通过W.S.Wilson et al.，J.Org.Chem.1986，51，3261所述的修改方法进行氧化，或者利用间氯过苯甲酸在甲苯中在回流下氧化，如通过M.C.Pirrung et al.，J.Am.Chem，Soc.2005，127，4809所述。氧化还可以通过US 2006/0009509中所述的修改步骤利用高硼酸钠在冰醋酸中进行。所得到的邻-甲基-、硝基-取代的芳族化合物(IV)可根据标准方法溴化，例如，利用在四氯化碳中的N-溴丁二酰亚胺和2，2′-偶氮二异丁腈。如果相应的醇可得，其可以利用例如三溴化磷(来自商业来源或者就地形成)转化成溴化物V，如R.M.Rzasaetal.，Bioorg.Med.Chem，2007，15，6574所述。
方案1
在一些情况中，所需的芳环通过方案2中所示的途径可更有效地获得。按照A.Ashimori et al.，Chem.Pbarm.Bull，，38，1990，2446的方法，硝基吡啶诸如VI可利用间氯过苯甲酸氧化，之后添加醋酸酐并利用甲醇中的碳酸钾水解成醇(IXa)。可选地，所需的醇可以通过R.R.Tidweliet al.，J.Med.Chem.2007，50，2468所述的方法获得，其中初始的邻-甲基、硝基取代的芳族化合物II利用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)转化为二甲氨基乙烯衍生物(X)，然后利用高碘酸钠转化为醛(XI)，并最终利用硼氢化钠还原成醇(IX)。
方案2
Figure BDA0000136424800000352
在一些情况中，具有所需的R取代基的芳族原材料不是商业可得的。R基团可以通过Suzuki反应引入XII型化合物中(见方案3)，例如利用来自D.J Wallace and C-y，Chen，Tetrahedron Lett.，2002，43，8987的修改方法。所得到的酸或酯(XV或XIII)然后可以通过标准还原条件诸如硼氢化锂或硼氢化钠被还原，如果必要，利用氯化锌活化，在两种情况中产生化合物IX。在还原含羰基官能团而提供醇的情况中，其可利用利用二氯甲烷中的甲磺酰氯和三乙胺就地转化为甲磺酸盐(mesylate)。
方案3
Figure BDA0000136424800000361
存在很多途径来引入环化底物的氨基酸部分。一种这样的方法包括通过碱性条件下(诸如乙醇钠)加入保护形式(例如，乙酰氨基丙二酸二乙酯或N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯)从而利用氨基丙二酸酯或氨基乙酸酯置换离去基团L(在这种情况下为Br或OMs)(见方案4)，产生化合物XVI或XVII。在中间体XVI的情况下，在实施最终的硝基还原之前，对化合物XX进行HCl脱保护是必需的。
方案4
Figure BDA0000136424800000371
利用方案5和方案6中所示的方法，还可以立体选择性添加氨基酸部分。
方案5
Figure BDA0000136424800000372
方案6
Figure BDA0000136424800000381
S.Kumar and U.Ramachandran，Tetrahedron Asymmetry 2003，14，2539的工作引发对映选择途径。所需的芳基可利用手性催化剂引入(见E.J.Corey et al.，J.Am.Chem，Soc.1997，119，12414-12415)，在进一步处理之后，产生中间体XXI或XXVI。中间体制备之后，环化可通过方案7和方案8所示的途径实施。
方案7
Figure BDA0000136424800000382
通过修改T.J.McCord et al.，J.Heterocyclic Chem，1972，9，119的工作，经由氢化可还原硝基。可选地，根据D.Shi et al.，Synthesis，2008，2000的方法，可利用氯化锡(II)还原。还可以采用修改的氯化锡(II)方法，其利用乙酸钠，来自D.Kuzmich and C.Mulrooney，Synthesis 2003，1671的研究。原位发生环化(见方案7)。大部分终产物可以在环化后奋力，但是一些类似物可能必须要进行保护(在环化过程中原地保护或在反应后进行保护)，以便于纯化。可按照标准方法利用二碳酸二叔丁酯进行保护；可利用HCl或三氟乙酸进行随后的脱保护。
方案8
Figure BDA0000136424800000391
方案8描述了获得所需类似物的可选途径。可从适当取代的N-BOC氨基酸开始，合成化合物XXX，例如通过使N-BOC氨基酸与BOP[(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯]和三乙胺在二氯甲烷中反应，首先使N-BOC氨基酸与邻苄基胲偶联。在二氯甲烷中利用PIFA[苯基碘(III)二(三氟乙酸酯)]可实施环化成XXXI。在四氢呋喃中回流下利用醚合三氟化硼可去除BOC基团，并且可还原去除苄基，例如与氢氧化钯一起在乙醇中回流下利用1-甲基-环己二烯，产生终产物XXXIII。
方案9
引入芳氧基或杂芳氧基取代基的方法示于方案9中。在诸如Cs2CO3的碱存在下，用酚或羟基取代的杂芳基处理对氟硝基芳基或对氟硝基杂芳基中间体XXXIV，可提供中间体XXXV。(在这些反应条件下已经观察到α-立构中心的外消旋作用。在酸性条件下脱保护随后还原环化以及原地BOC保护可提供中间体XXXVII。
方案10
Figure BDA0000136424800000402
方案10概述了引入芳氧基或杂芳氧基取代基的可选方法。进行XXXIV的酸促脱保护随后进行氨基的BOC保护可提供对氟硝基芳基或对氟硝基杂芳基中间体XXXVIII。可在碱性条件下引入芳氧基或杂芳氧基基团，以产生中间体XXXIX，而无需α-立构中心的外消旋作用。在酸性条件下脱保护提供中间体XL。XL或XXXIX在还原条件下的环化可提供多种方法实现，诸如用三氯化锡(III)处理，或经由铂或钯催化的氢化。任选的氨基保护诸如BOC衍生物可通过在XL环化之后与BOC2O反应原地实施，以产生XLI。环化还可以在无需氨基保护的情况下实施，从而产生直接产生XLII。如果利用BOC基团，则酸介导的XLI脱保护产生化合物XLII。
方案11
在一些情况下，活化酯诸如三氟乙酯的还原环化提供了获得环异羟肟酸衍生物(XLV)的改进方法。参考方案11，酸促XXIII脱保护提供α-氨基酸XXI，其可被转化为氨基甲酸酯XLIII。随后在DMF中利用诸如HBTU的偶联剂用2，2，2-三氟乙醇处理XLIII可提供相应的2，2，2-三氟乙酯XLIV，其可经历还原环化而产生异羟肟酸衍生物XLV。可选地，在诸如三乙胺的碱存在下，通过使中间体XLIII与三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯反应，可形成2，2，2-三氟乙酯XLIV。
方案12
Figure BDA0000136424800000412
氨基酸部分还可利用丝氨酸衍生的锌试剂引入，如在方案12中所示。该方法涉及修改已公开方案，以实现此种类型的sp2-sp3偶联(见E.Moreno et al.，Org.Biomol，Chem.2006，4，3639-3847)。因此，邻溴硝基芳基或邻溴硝基杂芳基XLVI可转化为相应的BOC-保护的N-氨基酯XLVII。中间体XLVII可经历还原条件，诸如在吡啶中利用Pt/C催化氢化，产生环异羟肟酸衍生物XLV。
方案13
在诸如吡啶的碱的存在下，通过与合适的氨基甲酰氯反应，其中R5为H的式X的化合物可转化为氨基甲酸酯前体药物(XLVIII，其中R5为C(-O)NR9aR9b)。在该转化之前临时保护游离的伯胺基团可能是有利的。类似地，利用酰氯[ClC(＝O)R9]或酰基酐{[R9C(＝O)]2O}提供相应的酯前体药物[XLVIII，其中R5是C(＝O)R9]，而氯甲酸酯反应物[ClC(＝O)OR9]可用于制备碳酸酯前体药物[XLVIII，其中R5是C(＝O)OR9]。式L的前体药物(其中R11如上定义)可通过在诸如碳酸钾的碱的存在下式X或式XA的化合物与衍生物XLIX(Y＝MsO、Cl、Br)的烷基化来制备。
实验方法和操作实施例
下述内容说明了本发明多种化合物的合成。本发明范围内的其他化合物可以单独利用这些实施例中所列的方法或者结合本领域常规已知的技术来制备。
通常在惰性气氛(氮或氩)下实施实验，尤其是采用氧或水分敏感的反应物或中间体的情况下。商业溶剂和反应物通常无需进一步纯化即可使用，包括适当的无水溶剂(通常是来自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin的Sure-SealTM产品)。从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)报告质谱数据。核磁共振(NMR)数据的化学位移以参考来自所用氘化溶剂的残留峰的百万分率(ppm，δ)表达。
对于提及其他实施例中的步骤的合成，反应条件(反应时间和温度)可变。一般而言，反应之后进行薄层层析或质谱，并且适时进行检查(work-up)。在实验间纯化是可变的：通常，选择洗脱剂/梯度所用的溶剂和溶剂比，以提供合适的Rfs或保留时间。
实施例
实施例1：3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，三氟乙酸盐(8) 的合成
Figure BDA0000136424800000431
3-甲基-2-硝基吡啶(2)向H2O2(120g，1.1mol)的发烟硫酸(250ml)溶液滴加3-甲基吡啶-2-胺(1)(16g，0.15mol)的浓硫酸(50mL)溶液，同时使反应温度保持在0℃。在10-25℃搅拌3h之后，通过在0-5℃添加40％NaOH水溶液使反应混合物达到pH＝11-12。用乙酸乙酯萃取所得到的混合物(3×500mL)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、经Na2SO4干燥，并过滤。真空去除溶剂，得到为黄色油的所需化合物(18.2g，89％)。
3-(溴甲基)-2-硝基吡啶(3)使3-甲基-2-硝基吡啶(2)(12.4g，90.0mmol)、NBS(16.0g，90.4mmol)和AIBN(0.5g，3.0mmol)的CCl4(50mL)溶液回流过夜。TLC(洗脱剂：20∶1石油醚/EtOAc)显示大部分原材料已被消耗。滤除沉淀物，并在减压下浓缩滤液，产生残留物(12.6g)，其无需纯化而用在下面的步骤中。
2-(二苯亚甲基氨基)-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)在0℃将NaH(0.9g，矿物油中的65％分散体，22mmol)添加至DMF(100ml)。10min后，在0℃添加N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯(4)(5.5g，20.6mmol)。1h后，在0℃滴加3-溴甲基-2-硝基吡啶(3)(4.0g，18.5mmol)的DMF(10mL)溶液。搅拌30min后，TLC(洗脱剂：3∶1石油醚/EtOAc)表明原材料已经完全消耗。反应用水稀释并用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、经Na2SO4干燥，并过滤，并且减压下浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱法(洗脱剂：3∶1石油醚/EtOAc)纯化，产生产物(4.2g，58％)；LCMS m/z 404.4(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(dd，J＝13.4，9.2Hz，1H)，3.59(dd，J＝13.6，4.2Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.49(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，6.68(br d，J＝6.6Hz，2H)，7.31-7.43(m，6H)，7.46(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.88(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)。
3-氨基-1-羟基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(6)室温下向2-(二苯亚甲基氨基)-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)(1.8g，4.4mmol)的无水EtOH(20mL)溶液添加氯化锡(II)二水合物(2.0g，9.6mmol)。搅拌1h后，TLC(洗脱剂：1∶1石油醚/EtOAc)显示原材料完全消耗。减压下去除溶剂，并且残留物用Et2O(3×50mL)洗涤，产生粗产物(2.5g)，其无需纯化而用在下面的步骤中。
(1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)室温下向3-氨基-1-羟基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(6)(2.5g，≤4.4mmol)无水EtOH(100ml)悬浮液添加NEt3(5ml)。10min后，加入BOC2O(3.0g，13.8mmol)并将反应搅拌过夜。减压下去除溶剂，并通过制备型TLC纯化残留物，产生产物(0.20g，5％)。
3-氨基-1-羟基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮，三氟乙酸盐(8)在0-5℃，将1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)(0.20g，0.72mmol)和TFA(0.6ml)的DCM(4mL)溶液搅拌3hr。减压下去除溶剂，并且残留物用Et2O洗涤，产生为固体的化合物8(120mg，68％)。LCMS m/z 180.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.07(dd，J＝15，14.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.1，6.5Hz，1H)，4.50(dd，J＝14.2，6.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，7.79(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.32(br d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(br s，3H)，10.60(br s，1H)；HPLC纯度：99.02％，柱：Waters XTerra，5μm；流动相：EtOH中的70％己烷(0.5％NEt3)。
实施例2：3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(15) 的合成
Figure BDA0000136424800000451
4-氟-2-甲基-1-硝基苯(10)在0-5℃，向硝酸水溶液的搅拌溶液(90％，100mL)滴加1-氟-3-甲苯(9)(30g，273mmol)。将得到的混合物搅拌0.5h然后倾倒在冰上上。水层用DCM(3×50ml)萃取，并且合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的0.5％至3.3％EtOAc)，得到为黄色油的产物(16g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.01-7.06(m，2H)，8.07(m，1H)。
2-(溴甲基)-4-氟-1-硝基苯(11)室温下向4-氟-2-甲基-1-硝基苯(10)(16g，103mmol)的CCl4(180mL)搅拌溶液添加NBS(22g，123mmol)和AIBN(2g，12mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。然后真空去除溶剂。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的1％至20％乙酸乙酯)，得到为绿色油的产物(12g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3δ4.83(s，2H)，7.18(m，1H)，7.32(m，1H)，8.15(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)。
乙酰氨基(5-氟-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(13)在70℃，向NaOEt(3.5g，51.0mmol)的EtOH(120mL)搅拌溶液添加乙酰氨基丙二酸二乙酯(12)(11g，51mmol)。0.5小时之后，加入2-(溴甲基)-4-氟-1-硝基苯(11)(10g，43mmol)，并将得到的混合物搅拌3小时。通过添加水(100mL)猝灭反应，并用DCM(3×100mL)萃取混合物。减压下浓缩合并的有机层。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：石油醚中的2％至33％EtOAc)，得到为白色固体的产物(3.4g，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t J＝7.1Hz，6H)，1.99(s，3H)，4.08(s，2H)，4.18-4.32(m，4H)，6.51(br s，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2，8Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.92(dd，J＝9.0，5.2Hz，1H)。
2-氨基-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(14)在回流下，使乙酰氨基(5-氟-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(13)(3.4g，9.2mmol)在HCl水溶液(6M，50mL)中的搅拌溶液搅拌过夜。真空去除溶剂，得到粗产物，将其用Et2O(3×20mL)洗涤，得到为白色固体的产物(1.7g，81％)。1HHMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(dd，J＝14.1，7.6Hz，1H)，2.41(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝7.5，7.3Hz，1H)，6.04-6.10(m，2H)，6.97(m，1H)。
3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(15)将2-氨基-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(14)(1.50g，6.57mmol)、Pt/C(5％，0.2g)和浓HCI(1.5mL)的MeOH(200mL)搅拌悬浮液在室温下在H2(30psi)下氢化3h。过滤催化剂之后，真空去除溶剂，得到粗产物。从MeOH(10mL)重结晶固体，得到为白色固体的产物(700mg，58％)。LCMS m/z 197.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.17(dd，J＝15，14Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.6，6.5Hz，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.40(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)；HPLC纯度：96.67％，柱：Waters HILIC，5μm；梯度：水(0.1％TFA)至水(0.1％TFA)中的60％MeCN(0.1％TFA)。
实施例3：3-氨基-1-羟基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(19) 的合成
Figure BDA0000136424800000471
1-(溴甲基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(17)回流下将1-甲基-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(16)(5.0g，24mmol)、NBS(4.3g，24mmol)和AIBN(0.3g，1.9mmol)在CCl4(50ml)中的混合物加热过夜。通过过滤去除沉淀，并在减压下浓缩滤液，得到粗产物(8g)，其无需进一步纯化而用在接下来的步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.45(s，2H)，7.66(dd，J＝8，7.5Hz，1H)，7.76(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(br d，J＝8Hz，1H)。
2-(二苯亚甲基氨基)-3-[2-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(18)按照实施例1中合成2-(二苯亚甲基氨基)-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)的通用步骤制备2-(二苯亚甲基氨基)-3-[2-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(18)，只是使用来自前面步骤的1-(溴甲基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(17)代替3-溴甲基-2-硝基吡啶(3)(收率：3.2g，2步骤28％)。
3-氨基-1-羟基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(19)2-(二苯亚甲基氨基)-3-[2-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(18)(1.8g，3.8mmol)和氯化锡(II)二水合物(1.8g，7.7mmol)的无水EtOH(30mL)溶液在回流下加热5h。减压下去除溶剂。残留物用Et2O(3×50mL)洗涤，产生粗制物，其通过从EtOAc重结晶纯化，得到为固体的产物(0.21g，23％)。LCMS m/z 247.3(M+1)。1H HMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(brs，2H)，2.78(J＝15，14Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.4，5.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)。7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，10.55(br s，1H)；HPLC纯度：97.52％，柱：WatersXTerra，5μm；梯度：水(0.1％TFA)中的0％至60％MeCN(0.1％TFA)。
实施例4：(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(21)的合成
L-2-硝基苯基丙氨酸(20)(419.6mg，2.0mmol)溶解在MeOH(23.8ml)和(240μL)中。添加浓HCl(2-4滴)以促进溶解。加入Pt/C(42mg)并使反应在帕尔摇动器上在10psi氢化1h，随之经C盐过滤反应。用NH4OH在MeOH中的1N溶液然后用MeOH洗涤催化剂。浓缩滤液，产生粗产物，其随后用最小量的硅石干填充，利用MeOH/DCM溶液溶解该物质。利用硅胶色谱法进行纯化(梯度：DCM中的0％至20％MeOH(含1％NH4OH))得到为固体的产物(207mg，58％)。APCI m/z179.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.88(dd，J＝14，15Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.3，6.2Hz，1H)，3.67(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H.)7.06(ddd，J＝7.2，7.2，1.7Hz，1H)，7.23(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)。
实施例5：(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(29)的合 成
4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基苯(23)向(4-溴-2-硝基苯基)甲醇(22)(1.00g，4.31mmol)的DMF(40mL)搅拌溶液添加NBS(1.6g，9.0mmol)和三苯膦(2.4g，9.2mmol)。2分钟后，真空浓缩反应混合物。在水与DCM之间分配残留物，并且用另外的DCM萃取水层。浓缩合并的有机层并通过硅胶色谱法纯化残留物(梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)，得到产物(880mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝2.1Hz，1H)。
乙酰氨基(4-溴-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(24)将NaOEt(95％，182mg，2.54mmol)添加至乙酰氨基丙二酸二乙酯(12)(98％，563mg，2.54mmol)的EtOH溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌30min，然后用4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基苯(23)(500mg，1.7mmol)的EtOH溶液处理。搅拌过夜之后，真空浓缩反应。将残留物溶解在EtOAc中、用水洗、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至80％)提供为白色固体的产物(540mg，74％)。LCMS m/z 432.8(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，6H)，1.97(s，3H)，4.03(s，2H)，4.18-4.30(m，4H)，6.48(s，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)。
2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(25)在回流下搅拌乙酰氨基(4-溴-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(24)(5.5g，13mmol)在含约10％二烷的浓HCl水溶液中的混合物直到LCMS显示反应完全。在减压下将反应混合物浓缩至干燥，并Et2O研磨残留物，产生为固体的产物(2.8g，66％)。LCMS m/z 290.8(M+1)。
3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(26)向2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(25)(343mg，1.06mmol)的EtOH(10mL)溶液添加氯化锡(II)二水合物(541mg，2.40mmol)，并使反应在室温下搅拌过夜。然后将其用氢氧化铵水溶液(1.5mL)猝灭，并通过过滤去除所得到的沉淀并用MeOH洗涤。合并的滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残留物，得到为白色粉末的标题产物(161mg，58％)。LCMSm/z 258.9(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.71(dd，J＝15.4，12.9Hz，1H)2.99(dd，J＝15.6，6.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)7.17-7.21(m，2H)，7.28(d，J＝1，7Hz，1H)。
{(3R)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(27)和{(3S)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(28)将3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(26)(130.3mg，0.51mmol)悬浮在DCM(2，5mL)中。添加NaHCO3(94mg，1.12mmol)和BOC2O(215mg，0.99mmol)之后，将反应加热至回流过夜。过滤混合物并在减压下浓缩滤液，产生为灰白色玻璃状泡沫的产物的外消旋混合物(197mg)。APCI m/z 402.5[(M-tert-Bu)+1]。通过手性色谱法上述对映体分离(柱：ChiralPAKAD-H，250×10.0mm，5μm；流速：10mL/min；洗脱剂：80∶20CO2/丙醇)。首先被洗脱的是{(3R)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(27)，其以白色玻璃状泡沫获得，而其对映体{(3S)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(28)为黄色玻璃状泡沫(87.8mg，29％)。这两种化合物的绝对构型是基于所得到的实施例5和6的相对效力、根据制备自对映体纯原材料的实施例4和14的活性而被分配的。
(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(29)在固定的管形瓶中，将{(3R)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(27)(57.5mg，0.13mmol)溶解于DCM(2.0mL)中，加入TFA(0.141mL)并在50℃摇动反应混合物过夜。减压下去除溶剂，将残留物与MeOH共沸三次，然后通过硅胶色谱法纯化(梯度：DCM中的0％至20％MeOH)，产生为白色粉末的标题产物(13.2mg，40％)。LCMS m/z 258.9(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.70(dd，J＝15.5，12.7Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.6，8.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝12.7，6.0Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例6：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(30)的 合成
Figure BDA0000136424800000501
按照实施例5中的(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(29)的制备步骤，但是利用{(3S)-7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(28)作为原材料，获得为白色粉末的标题产物(23mg，62％)。LCMS m/z 258.9(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.70(br dd，J＝15.6，12.7Hz，1H)2.99(dd，J＝15.6，6.1Hz，1H)，3.52(dd，J＝12.7，6.0Hz，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例7：(3S，4S)-3-氨基-1-羟基4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(35)的合成
Figure BDA0000136424800000511
(2S，3S)-1-(苄氧基氨基)-1-氧代-3-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(32)使(2S，3S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丁酸(31)(1.0g，3.6mmol)和邻苄基胲(6.69mg，4.3mmol)在DCM(25ml)中组合，并添加NEt3(5ml，29mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)
Figure BDA0000136424800000512
六氟磷酸酯(BOP，1.58g，3.6mmol)。将反应在室温搅拌48小时，随后减压下去除溶剂。残留物用EtOAc稀释、用水(3×20mL)洗涤、用饱和氯化钠水溶液洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法纯化残留物(洗脱剂：己烷中的30％EtOAc)。通过用Et2O研磨油使残留物结晶，产生为白色固体的产物(1.30g，94％)。LCMS m/z 385.0(M+1)。5H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(s，9H)，3.36(m，1H)，4.12(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.95(br d，J＝8.4Hz，1H)，5.40(br s，1H)，7.20-7.38(m，10H)。
(3S，4S)-1-(苄氧基)-4-甲基-2-氧代-1.2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(33)在冰冷烧瓶中将(2S，3S)-1-(苄氧基氨基)-1-氧代-3-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(32)(0.50g，1.3mmol)溶解于DCM(10mL)中。加入一份苯基碘(III)二(三氟乙酸酯)(PIFA，0.84g，1.9mmol)并将反应在0℃至室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得到的黄色油通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：己烷中的30％EtOAc)，产生为黄色油状物且仍含杂质的产物(0.50g)。APCIm/z 283.3[(M-BOC)+1]。
(3S，4S)-3-氨基-1-(苄氧基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(34)将来自前一步骤的(3S，4S)-1-(苄氧基)-4-甲基-2-氧代-1.2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(33)(0.50g，＜1.3mmol)溶解于THF(10mL)中并在室温下滴加BF3·Et2O(0.235mL，1.87mmol)。使反应回流3小时。真空去除溶剂并将残留物溶解于EtOAc中。利用10％NaOH水溶液碱化该溶液，并且有机层用水洗、用饱和氯化钠水溶液洗、经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：己烷中的30％EtOAc)，产生仍含杂质的产物(100mg)。LCMS m/z 283.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，3.12(qd，J＝7.1，5.5Hz，1H)，3.81(d，J＝5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.20-7.43(m，6H)，7.53-7.56(m，2H)。
(3S，4S)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(35)将来自前一步骤的(3S，4S)-3-氨基-1-(苄氧基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(34)(100mg，＜0.35mmol)溶解于EtOH(4mL)和1-甲基-1，4-环己二烯(1mL)中，并用Pd(OH)2(10mg，0.35mol)处理。使反应回流1h，然后经过C盐垫过滤，随后用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液产生固体，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc中的30％MeOH)，产生产物的游离碱。Rf＝0.3(EtOAc中的20％MeOH)。HCl在Et2O中的1N溶液用于制备盐酸盐(15mg，三步6％)。LCMS m/z 193.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，3.18(m，1H)，4.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.10(ddd，J＝7.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.22-7.37(m，3H)。
实施例8：3-氨基-6-氯-1-羟基-8-甲基-34-二氢喹啉-2(1H)-酮(42) 的合成
5-氯-1，3-二甲基-2-硝基苯(37)向4-氯-2，8-二甲基苯胺(36)(6.14g.39.6mmol)的甲苯(200mL)溶液添加mCPBA(44.2g，197mmol)。将反应在回流下加热过夜，然后使其冷却至室温，用1N NaOH水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物吸附到硅石上并通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)，得到产物(2.84g，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(m，6H)，7.14(m，2H)。
1-(溴甲基)-5-氯-3-甲基-2-硝基苯(38)按照实施例3中制备1-溴甲基-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(17)的步骤，5-氯-1，3-甲基-2-硝基苯(37)的反应提供了为固体的标题化合物(50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(m，3H)，4.43(s，2H)，7.28(m，1H)，7.37(m，1H)。
乙酰氨基(5-氯-3-甲基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(39)按照实施例5中制备乙酰氨基(4-溴-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(24)的步骤，将1-溴甲基)-5-氯-3-甲基-2-硝基苯(38)转化为标题产物，其以固体获得(65％)。LCMS m/z 401.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.1Hz，6H)，1.90(s，3H)，2.24(br s，3H)，3.53(s，2H)，4.10-4.17(m，4H)，7.05(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(表观dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，8.31(br s，1H)。
2-氨基-3-(5-氯-3-甲基-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(40)按照实施例5中制备2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(25)的步骤，将乙酰氨基(5-氯-3-甲基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(39)转化为标题产物，其以固体获得(推断定量)；LCMS m/z 259.0(M+1)。
{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-8-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(41)向2-氨基-3-(5-氯-3-甲基-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(40)(0.11g，0.42mmol)的EtOH(5mL)溶液加入氯化锡(II)二水合物(0.20g，0.85mmol)。将反应加热至60℃，持续5h，然后冷却至室温。加入二异丙基乙胺(0.73mL，4.25mmol)和BOC2O(0.19g，0.85mmol)并使反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至60％EtOAc)，得到产物(40mg，22％)，，其直接用在接下来的步骤中。
3-氨基-6-氯-1-羟基-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(42)向{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-8-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(41)(40mg，0.094mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(3mL)。使反应在室温搅拌30分钟。真空去除溶剂，将残留物吸附到硅石上并通过硅胶色谱法纯化(梯度：DCM中的0％至45％[NH4OH(1)；MeOH(9)：DCM(90)])，得到产物(5.8mg，27％)。LCMS m/z 226.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.46(s，3H)，2.84(m，1H)，2.93(dd，J＝15.3，5.8Hz，1H)，3.62(dd，J＝13.9，5.7Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)。
实施例9：3-氨基-1-羟基-8-甲基-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮， 二盐酸盐(50)的合成
Figure BDA0000136424800000541
2-甲基-3-硝基吡啶1-氧化物(44)向2-甲基-3-硝基吡啶(43)(0.86g，6.23mmol)的DCM(30mL)溶液加入mCPBA(2.8g，12.5mmol)。然后使反应在室温搅拌6h。加入硫代硫酸钠(900mg)并使混合物搅拌过夜。用另外的DCM稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：DCM中的0％至20％MeOH)，得到产物(782mg，81％)。LCMSm/z 155.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(m，3H)，7.30(br dd，J＝8.1，6.8Hz，1H)，7.72(dq，J＝8.4，0.5Hz，1H)，8.48(dq，J＝6.6，0.6Hz，1H)。
乙酸(3-硝基吡啶-2-基)甲酯(45)在90℃，向2-甲基-3-硝基吡啶1-氧化物(44)(0.78g，5.07mmol)的乙酸溶液添加乙酸酐(0.72ml，7.61mmol)，并将反应在110℃加热过夜。冷却混合物、真空浓缩并吸附到硅石上。粗制残留物然后通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的EtOAc)，得到产物(572mg，57％)。LCMS m/z 196.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，5.63(s，2H)，7.49(br dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.7，1.8Hz，1H)。
(3-硝基吡啶-2-基)甲醇(46)向乙酸(3-硝基吡啶-2-基)甲酯(45)(5，72g，2.92mmol)在MeOH(10mL)和水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.0g，14.6mmol)。然后使反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物以去除大部分MeOH，并将得到的混合物用EtOAc和水稀释。水层用EtOAc萃取数次，并将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并在加压下浓缩，产生橙色油状物。推断收率是定量的。LCMS m/z 155.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70(br s，1H)，5.17(s，2H)，7.54(ddt，J＝8.2，4.7，0.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.89(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)。
乙酰氨基[(3-硝基吡啶-2-基)甲基]丙二酸二乙酯(47)在0℃，向(3-硝基吡啶-2-基)甲醇(46)(1.45g，9.41mmol)在DCM(80mL)和EtOH(80mL)中的溶液添加Net3(3.93mL，28.2mmol)和甲磺酰氯(98％，0.829mL，10.3mmol)。使反应在室温下搅拌50分钟，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在分液瓶中，用NaOEt(EtOH中的3.08M溶液，4.58mL，14.1mmol)处理乙酰氨基丙二酸二乙酯(12)(2.25g，10.3mmol)的EtOH(50mL)溶液，并使反应搅拌5min。将甲磺酸盐(mesylate)残留物溶解于DMF(10mL)中并添加至乙酰氨基丙二酸二乙酯阴离子的溶液中。2小时后，真空浓缩反应混合物，以尽可能多得去除EtOH。然后用EtOAc和水稀释混合物；分离有机层并用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至100％EtOAc)，得到产物(2.24g，67％)。LCMS m/z 354.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，6H)，1.93(s，3H)，4.22-4.30(m，4H)，4.32(s，2H)，6.81(br s，1H)，7.37(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)。
2-氨基-3(3-硝基吡啶-2-基)丙酸，盐酸盐(48)使乙酰氨基[(3-硝基吡啶-2-基)甲基]丙二酸二乙酯(47)经历类似于实施例5中制备2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(25)所有的那些条件的条件，得到为固体的产物(94％)。LCMS m/z 211.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.87(dd，ABX体系的一半，J＝18.2，7.0Hz，1H)，3.94(dd，ABX体系的一半，J＝18.2，4.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝6.9，4.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)。
{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基}氨基甲酸叔丁酯(49)在0℃，向2-氨基-3(3-硝基吡啶-2-基)丙酸，盐酸盐(48)(0.11g，0.37mmol)在THF(10ml)和MeOH(10mL)中的溶液添加乙酸钠三水合物(0.35ml，3.73mmol)和氯化锡(II)二水合物(0.43g，1.86mmol)。然后使反应在0℃搅拌6h。向反应中加入NEt3(0.52ml，3.73mmol)和BOC2O(0.16g，0.76mmol)，并使混合物搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物，并用EtOAc进一步萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制反应混合物(梯度：庚烷中的0％至100％EtOAc)，得到产物(78mg，55％)。LCMS m/z 380.0(M+1)。
3-氨基-1-羟基-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，二盐酸盐(50)向{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基}氨基甲酸叔丁酯(49)(41mg，0.11mmol)的MeOH(3ml)溶液添加浓HCl(1ml)。使反应在40℃搅拌过夜。真空浓缩反应物，产生为橙色固体的产物(28mg，94％)。LCMS m/z 180.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.41(dd，ABX体系的一半，J＝15，14Hz，1H)，3.50(dd，ABX体系的一半，J＝15.6，6.9Hz，1H)，4.62(m，1H)，7.49(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.73(br d，J＝8Hz，1H)，8.28(dd，J-5，1，1.2Hz，1H)，8.86(br s，3H)。
实施例10：3-氨基-1-羟基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(53)的合成
Figure BDA0000136424800000571
{1-(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(52)向2-氨基-3-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]丙酸，盐酸盐(51，以类似于实施例2中的2-氨基-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(14)的方式制备，但是始于2-甲基-1-硝基-4-(三氟甲基)苯)(178mg，0.566mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的冰冷溶液中添加乙酸钠三水合物(0.778g，5.66mmol)和氯化锡(II)二水合物(0.658g，2.8mmol)。使反应在0℃搅拌4.5h。加入NEt3(0.789ml，5.66mmol)和BOC2O(0.247g，1.13mmol)，并使反应在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，并在EtOAc与水之间分配残留物。水层用EtOAc萃取，并且合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。经硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至100％EtOAc)得到产物(63mg，25％)。LCMSm/z 446.9(M+1)。
3-氨基-1-羟基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(53)向{1-(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(52)(63mg，0.14mmol)的MeOH(10mL)溶液添加浓HCl(3mL)。在40℃加热反应，直到通过LCMS分析判断其反应完全。真空浓缩反应物，得到为固体的标题化合物(35mg，88％)。LCMS m/z246.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.17(m，1H)，3.35(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，4.50(m，H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(br s，1H)8.71(br s，2H)，11.12(s，1H)。
实施例11：2-氨基-4-羟基-1.2-二氢苯并[f]喹啉-3(4H)-酮(55)的合 成
Figure BDA0000136424800000581
将[4-(苄氧基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-2-基]氨基甲酸苄酯(54，按照实施例7中合成(3S，4S)-1-(苄氧基)-4-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(33)的通用步骤，从制备2-氨基-3-(1-萘基)丙酸)(35mg，0.077mmol)溶解于三氯化硼的DCM溶液中(1.0M，5.00ml，5.00mmol)，并将反应在50℃加热1h。用MeOH(10mL)猝灭之后，将反应搅拌15min，然后用浸渍有对甲苯磺酸的硅胶处理(0.68mEq/g，2g，1.36mmol)。1.5小时后，滤掉硅石并用MeOH漂洗；然后用氨水在MeOH中的2N溶液浆化该硅石20分钟并过滤。固体用MeOH漂洗，并使合并的滤液真空浓缩，产生固体，将其用Et2O研制，得到为固体的严物(2mg，10％)。LCMS m/z 229.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.07(dd，J＝15，15Hz，1H)，3.82(dd，J＝16，6.5Hz，1H)，4.00(dd，J＝14，6Hz，1H)，7.45(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.88(m，2H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)。
实施例12：(3S)-3-氨基-1-羟基-5-甲氧基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(60)的合成
N-(二苯亚甲基)-2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(58)向在-30℃下冷却的N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(56)(1.2g，4.2mmol)、2-(溴甲基)-1-甲氧基-3-硝基苯(57)(0.86g，3.3mmol)和邻烯丙基-N-(9-蒽基甲基)溴化辛可尼丁(0.21g，0.33mmol)的DCM(10ml)溶液添加CsOH(0.84g，5.0mmol)。(见E.J.Corey et al.，Journal of the AmericanChemical Society 1997，119，12414-12415。)将反应在-30℃搅拌过夜。将混合物升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭并用DCM(5mL)稀释。水层用DCM(3×5mL)萃取，合并的有机层用水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)，产生为黄色固体的标题化合物(1.32g，87％)。APCI m/z 461.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.49(dd，J＝13.5，4.3Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.63(dd，J＝13.6，9.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.6，4.3Hz，1H)，6.64(br d，J＝6.4Hz，2H)，6.88(m，1H)，7.20-7.34(m，8H)，7.51-7.54(m，2H)。
2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸，盐酸盐(59)将N-(二苯亚甲基)-2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(58)(1.28g，2.78mmol)溶于THE(8mL)和水(8mL)中，并用浓盐酸溶液(8mL)处理。搅拌过夜后，反应用EtOAc(15mL)稀释，有机层用水(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的水层，得到为灰白色固体的产物(750mg，97％)。LCMS m/z 241.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-de)δ3.23(dd，J＝13.5，6.3Hz，1H)，3.33(dd，J＝13.4，9.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.00(br m，1H)，7.40(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)，8.56(br s，3H)，13.6(v br s，1H)；e.e.94.8％。
(3S)-3-氨基-1-羟基-5-甲氧基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(60)按照实施例10中合成3-氨基-1-羟基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(53)所概述的通用步骤，将2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸，盐酸盐(59)转化为标题化合物。获得为灰白色固体的产物(119mg，87％)。LCMS m/z 209.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.72(dd，J＝15，15Hz，1H)，3.46(dd，J＝15.5，6.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.34(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，8.66(br s，3H)，10.83(br S，1H)。
实施例13：3-氨基-1-羟基-7-(3-甲氧苯基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(62)的合成
Figure BDA0000136424800000601
1-[(叔丁氧羰基)氧基]-7-(3-甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(61)在氮气下，将外消旋{7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(27和28，来自实施例5)(0.10g，0.22mmol)、联苯-2-基(二叔丁基)膦(1.20mg，0.004mmol)、Pd(II)(OAc)2(0.4mg，0.002mmol)、KF(38mg，0.66mmol)和(3-甲氧苯基)硼酸(50mg，0.33mmol)加入可密封管形瓶中。将THF(3mL)加入混合物中，并在60℃加热反应20h。反应混合物用EtOAc稀释，有机层用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至60％EtOAc)，产生为胶状物的产物(39mg，37％)。LCMS m/z 485.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.57(br s，9H)，3.01(br m，1H)，3.51(br m，1H)，3.88(s，3H)，4.58(brm，1H)，5.60(br s，1H)，6.93(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.14(br d，J＝8Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.37(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)。
3-氨基-1-羟基-7-(3-甲氧苯基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(62)在针对实施例9中的{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基}氨基甲酸叔丁酯(49)脱保护所述的条件下，使1-[(叔丁氧羰基)氧基]-7-(3-甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(61)反应得到为固体的标题化合物(96％)。LCMS m/z 285.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.13(dd，J＝14.9，14.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝15.0，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.44(m，1H)，6.98(br dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.20(br d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.50(br d，J＝1.5Hz，1H)，8.68(br s，3H)，10.97(s，1H)。
实施例66：(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘 -2(1H)-酮(67)的合成
Figure BDA0000136424800000611
3-溴-5-氟-2-硝基吡啶(63)室温下将浓H2SO4(30ml)加入烧瓶，并在室温下加入K2S2O8(28.3g，105mmol)且搅拌5min。将所得到的粘性反应混合物冷却至0℃，然后添加一份3-溴-5-氟吡啶-2-胺(5g，30mmol)。5min后，去除冰浴，观察到发热，随后放出SO2气体。反应化合物变成黄色溶液，使其在室温下搅拌1h。将该反应混合物用冰水稀释，加入EtOAc(100mL)，并利用NH4OH水溶液使水层变成碱性。分离有机层并经Mg2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。在硅胶上进行纯化(洗脱剂：庚烷中的10％EtOAc)得到为白色固体的产物2.70g，40％)。GCMS m/z 220(M+)。
3-溴-2-硝基-5-苯氧基吡啶(64)向3-溴-5-氟-2-硝基吡啶(63)(1.0g，4.5mmol)的MeCN(80mL)溶液添加苯酚(478mg，5.08mmol)和Cs2CO3(326mg，5.43mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌3h。用EtOAc稀释反应并用水洗涤。干燥有机层、过滤并在减压下浓缩，利用硅胶色谱法纯化残留物(洗脱剂：庚烷中的10％EtOAc)，得到为油状物的产物(1.3g，98％)。GCMS m/z 294(M+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.14(m，2H)，7.33(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)-L-丙氨酸甲酯(65)将氯化三甲基硅烷(0.348ml，2,74mmol)加入锌粉(989mg，13.7mmol)在干DMF(1mL)中的搅拌悬浮液中，并将混合物搅拌30min。停止搅拌，并使固体沉淀10min，此时通过注射器移走上清液。用DMF洗涤活化锌，并再次用注射器移走溶剂；然后利用空气加热枪在真空下干燥锌。将N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(按照S.van Zutphen et al.，Tetrahedron Lett.2007，48，2857-2859制备)(1.81g，5.49mmol)的DMF(1.0M)溶液添加至干活化锌中，并在室温下将得到的悬浮液搅拌30min。在氮气下，将锌酸盐溶液经注射器转移到干烧瓶中。向其顺序加入3-溴-2-硝基-5-苯氧基吡啶(64)(1.35g，4.58mmol)、乙酸钯(II)(51.4mg，0.229mmol)以及然后X-Phos(二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦，218mg，0.458mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌18h。用Et2O(100mL)稀释反应混合物，用水(5×20mL)洗涤，经Mg2SO4干燥并真空浓缩。经硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷中10％EtOAc，然后15％，然后20％)得到为黄色油状物的产物(297mg，18％收率)。LCMS m/z 418.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(br s，9H)，3.14-3.21(m，1H)，3.5(m，1H，推断；由于残留的Et2O而变模糊)，3.74(s，3H)，4.62-4.68(m，1H)，5.19(br d，J＝8Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.47(br dd，J＝8，8Hz，2H)，8.15(br s，1H)。
{(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基}氨基甲酸叔丁酯(66)将N-(叔丁氧羰基)-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)-L-丙氨酸甲酯(65)(217mg，0.52mmol)溶解在THF(5mL)和MeOH(5mL)中，并将得到的溶液用冰浴冷却至0℃。向其加入氯化锡(II)二水合物(704mg，3.12mmol)和乙酸钠三水合物(778mg，5.72mmol)，并使反应在0℃搅拌10min然后在室温搅拌2h。此时加入NEt3(0.725mL，5.20mmol)和BOC2O(227mg，1.04mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。真空去除溶剂，将剩余的半固体经过C盐过滤并用EtOAc(3×20mL)洗涤。合并的EtOAc滤液用水(2×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤、经Mg2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制残留物在硅胶上纯化(洗脱剂：1∶1EtOAc/庚烷)，得到为油状物的产物(240mg，98％)。LCMS m/z 472.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(br s，9H)，1.57(s，9H)，2.84-2.98(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，4.50-4.61(m，1H)，5.58-5.64(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.39(br dd，J＝8，8Hz，2H)，8.08(br s，1H)。
(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(67)将{(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基}氨基甲酸叔丁酯(66)(240mg，0.509mmol)用HCl的Et2O(2M，2mL)溶液处理并使其再室温下搅拌66h。减压下去除溶剂，并将残留物溶解在1∶4(1∶9NH4OH∶CH3OH)：二氯甲烷(0.5mL)溶液中。使该溶液经历硅胶色谱法(洗脱剂：1∶4(1∶9NH4OH∶CH3OH)：二氯甲烷)，得到为白色固体的产物(83mg，81％)。LCMS m/z 272.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.98(br dd，J＝15，14Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.3，6.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝13.8，6.1Hz，1H)，7.03-7.07(m，2H)，7.17(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，7.44-7.46(m，1H)，8.00(br d，J＝2Hz，1H)。
实施例67：(3S)-3-氨基-1-羟基-6-(苯磺酰)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(72)的合成
2-溴-1-硝基-4-(苯基硫代)苯(68)将2-溴-4-氟-1-硝基苯(4.3g，20mmol)和K2CO3(5.39g，39.0mmol)在DMF(100mL)中的混合物加热至80℃。向该混合物中加入苯硫醇(2.15g，19.5mmol)并将该混合物在80℃搅拌1h。通过加入水(200mL)猝灭反应，并用EtOAc(3×400mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的产物(6g，99％)，其无需进一步纯化而用在接下来的步骤中。
2-溴-1-硝基-4-(苯磺酰)苯(69)将2-溴-1-硝基-4-(苯基硫代)苯(68)(5.8g，18.7mmol)和mCPBA(11.3g，56.1mmol)在DCM(120mL)中的混合物在15℃下搅拌1h。通过加入饱和Na2SO3水溶液(20mL)猝灭反应，并用DCM(3×500mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：10∶1石油醚/EtOAc)，产生物质，其随后从EtOH(100mL)结晶。获得为黄色固体的产物(2g，30％)。LCMS m/z 340.9，342.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.62(m，2H)，7.65-7.70(m，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94-8.03(m，3H)，8.31(s，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-5-(苯磺酰)-L-苯基丙氨酸甲酯(70)按照实施例66中合成N-(叔丁氧羰基)-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)-L-丙氨酸甲酯(65)的通用步骤制备化合物70。获得为灰白色泡沫飞产物(250mg，37％)。LCMS m/z 483.1(M-1)。
[(3S)-1-羟基-2-氧代-6-(苯磺酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(71)将甲酸铵(84.8mg，1.34mmol)加入N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-5-(苯磺酰)-L-苯基丙氨酸甲酯(70)(125mg，0.269mmol)的吡啶(2.7mL)溶液中，之后加入碳载钯(5％，4mg)。将黑色悬浮液在60℃搅拌18h，然后使其冷却至室温并经过
Figure BDA0000136424800000641
注射器式滤器(Pali Life Sciences)过滤。浓缩滤液，并将残留物经硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至60％EtOAc)，得到为白色固体的产物(62mg，55％)。LCMS m/z 417.0(M-1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.94(br dd，J＝15，14Hz，1H)，3.37-3.45(m，1H)，4.45-4.53(m，1H)，5.38(br d，J＝6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.57-7.61(m，1H)，7.75(br s，1H)，7.90-7.95(m，3H)，8.5-8.9(v br s，1H)。
(3S)-3-氨基-1-羟基-6-(苯磺酰)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(72)按照实施例66中合成(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(67)的通用步骤，从[(3S)-1-羟基-2-氧代-6-(苯磺酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(71)制备化合物72，只是通过将中性产物(15mg，34％)溶解于DCM中并用Et2O中的2N HCl处理之后真空去除溶剂而将该中性产物转化为其盐酸盐。获得为固体的产物。在中性形式的产物上获得表征数据。LCMS m/z 318.9(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.81-2.94(m，1H)，3.01-3.13(m，1H)，3.65-3.79(br s，1H)，4.3-5.1(v br s，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.91(br d，J＝7.3Hz，2H)。
实施例68：(3S)-3-氨基-6-苄基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，三 氟乙酸盐(82)的合成
Figure BDA0000136424800000651
(4-苄基苯基)氨基甲酸叔丁酯(73)向4-苄基苯胺(12.5g，68.2mmol)于1∶1二氯甲烷与饱和含水Na2CO3溶液的溶液中加入(BOC)2O(16.5g，75mmol)。使反应在室温下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(3×200ml)萃取、用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为固体的产物(14.8g，77％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，3.93(s，2H)，6.41(br s，1H)，7.10-7.29(m，9H)。
5-苄基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(74)将叔丁基锂(在戊烷中的1.7M溶液，55.3ml，94.0mmol)滴加至(4-苄基苯基)氨基甲酸叔丁酯(73)(8.33g，29.4mmol)在无水THE中的-78℃溶液。使得到的混合物升至-50℃并搅拌2h。将反应谨慎倾倒在细碎的干冰(300g)上；继续搅拌，并使反应升至室温。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释、用水(3×100mL)和HCl溶液(1N，3×100mL)洗涤。合并有机层、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为固体的产物(9g，90％)。该物质无需纯化而用于下一步。LCMS m/z 326.2(M-1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，3.93(s，2H)，7.10-7.29(m，9H)。
2-氨基-5-苄基苯甲酸(75)在0℃，将5-苄基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(74)(9g，30mmol)溶解于TFA与二氯甲烷的1∶1混合物中并在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应，溶于EtOAc(150mL)中并用水(3×200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤、减压下浓缩并通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至80％EtOAc)，得到为固体的中性产物(331mg，5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.90(s，2H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.24(m，4H)，7.31(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.81(brs，1H)。
5-苄基-2-硝基苯甲酸(76)在85℃向在乙酸中加热的高硼酸钠(1.170g，7.52mmol)溶液加入2-氨基-5-苄基苯甲酸(75)(342mg，1.50mmol)。在回流下搅拌反应，直到LCMS数据表明反应完全。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc(3×50ml)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。利用硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至100％EtOAc)，得到为固体的所需产物(177mg，46％)。LCMS m/z 256.0(M-1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.10(s，2H)，7.19(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.35(br dd，J＝8，7Hz，2H)，7.45(br dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)。
(5-苄基-2-硝基苯基)甲醇(77)向5-苄基-2-硝基苯甲酸(76)(145mg，0.56mmol)的THF溶液滴加硼烷-THF络合物(THF中的溶液，4当量)。使反应回流2h，然后用氯化铵水溶液猝灭。加入EtOAc后，将混合物用水(3×50mL)和饱和氯化钠水溶液(3×50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。经硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至80％EtOAc)得到为固体的产物(105mg，77％)。LCMS m/z 242.1(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(s，2H)，4.94(s，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.59(br s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)。
4-苄基-2-(溴甲基)-1-硝基苯(78)向(5-苄基-2-硝基苯基)甲醇(77)(103mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液滴加三苯膦(224mg，0.85mmol)和四溴化碳(286mg，0.85mmol)，并使反应在室温搅拌2h。真空去除挥发物之后，将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，用水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤。在减压下浓缩之后，经硅胶色谱法实施纯化(梯度：庚烷中的0％中80％EtOAc)，得到为固体的产物(125mg，96％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.06(s，2H)，4.81(s，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.32-7.38(m，3H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)。
3-苄基-N-(二苯亚甲基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(79)在干燥管形瓶中，在二氯甲烷中混合4-苄基-2-(溴甲基)-1-硝基苯(78)(130mg，0.42mmol)、N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(56)(85mg，0.28mmol)和邻烯丙基-N-(9-蒽基甲基)溴化辛可尼丁(cinchonidinium bromide)(18.8mg，0.028mmol)，并使其冷却至-30℃。在管形瓶中的反应温度达到-30℃后加入氢氧化铯(71.4mg，0.42mmol)。使反应在-30℃搅拌18h，此时将反应在减压下浓缩，溶于EtOAc(100mL)中，用水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至80％EtOAc)得到为油状物的产物153mg，100％)。LCMS m/z 521.3(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.35(dd，J＝13.1，9.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.88(s，2H)，4.33(dd，J＝9.6，3.7Hz，1H)，6.55(br m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，7.10-7.17(m，4H)，7.22-7.26(m，3H)，7.30-7.36(m，3H)，7.39-7.43(m，1H)，7.60(br d，J＝7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)。
{(3S)-6-苄基-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(81)在0℃，向3-苄基-N-(二苯亚甲基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(79)(150mg，0.288mmol)的二氯甲烷溶液中加入等体积的三氟乙酸，并使反应在室温下搅拌18h。减压下去除溶剂，将残留物溶于水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)洗涤。在减压下浓缩水层，得到为固体的3-苄基-6-硝基-L-苯基丙氨酸(80)(70.2mg，59％)。LCMS m/z 301.0(M+1)。将该粗产物(70.2mg，0.234mmol)溶解在1∶1的THF和MeOH混合物中并用乙酸钠(325mg，2.34mmol)和氯化锡(II)二水合物(269mg，1.17mmol)处理，且在0℃搅拌4h。向该反应混合物中添加三乙胺(0.33mL，2.4mmol)和(BOC)2O(132mg，0.585mmol)，使反应升至室温并搅拌18h。过滤反应混合物，滤液用水(3×100mL)洗涤、用饱和氯化钠水溶液洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中0％至80％EtOAc)产生为固体的产物(40mg，38％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(br s，9H)，1.56(br s，9H)，2.86-3.00(m，1H)，3.33-3.43(m，1H)，3.94(s，2H)，4.47-4.55(m，1H)，5.57(br s，1H)，6.9-7.1(v br s，1H)，7.04(s，1H)，7.11(br d，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，7.3Hz，2H)。
(3S)-3-氨基-6-苄基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，三氟乙酸盐(82)将{(3S)-6-苄基-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(81)(40mg，0.085mmol)溶解于1∶1的二氯甲烷与三氟乙酸混合物中并在室温下搅拌18h。减压下去除溶剂得到为固体的产物(19mg，58％)。LCMS m/z 269.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.12(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，14.4Hz，1H)，3.20(dd，ABX图案的一半，J＝14.8，6.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，4.29(dd，J＝14.5，6.5Hz，1H)，7.12(br s，1H)，7.15-7.28(m，6H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例69：3-氨基-6-(2-氯苯氧基)-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(84)的合成
{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-(2-氯苯氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(83)在氮气下，将N-(二苯亚甲基)-3-氟-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(其可按照实施例12中所述的通用方法制备)(148mg，0.33mmol)、2-氯酚(51mg，0.40mmol)和Cs2CO3(160mg，0.50mmol)在无水MeCN(5mL)中的混合物加热至70℃，持续20h。将反反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将得到的残留物溶解在EtOAc(20mL)和水(20mL)中，并将分离的水相用EtOAc(20mL)洗涤。合并的有机部分用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，产生为棕色油状物的3-(2-氯苯氧基)-N-(二苯亚甲基)-6-硝基苯基苯基丙氨酸叔丁酯(180mg)。将该残留物溶解在HCl的二烷溶液(4M，10mL)中，将得到的溶液加热至100℃，持续1h。真空浓缩反应混合物，产生为固体的3-(2-氯苯氧基)-6-硝基苯基丙氨酸(79mg)。按照在实施例9中描述的通用步骤，将该产物转化为标题化合物。获得胶状物的产物(51mg，48％)。LCMS m/z 505.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.56(br s，9H)，2.94(br dd，J＝14，14Hz，1H)，3.37(v br d，J＝15Hz，1H)，4.48-4.58(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.79(br s，1H)，6.88-6.93(m，1H)，6.9-7.1(v br s，1H)，7.01(br d，J＝8Hz，1H)，7.13(br dd，J＝8，8Hz，1H)，7.26(br dd，J＝8，8Hz，1H)，7.47(br d，J＝8Hz，1H)。
3-氨基-6-(2-氯苯氧基)-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(84)将{1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-(2-氯苯氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(83)加入HCl的二
Figure BDA0000136424800000692
烷溶液(4M，10mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌16h。真空浓缩该反应混合物。将得到的白色固体用Et2O洗涤、过滤并在45℃真空浓缩，产生为固体的粗产物(31mg)。使该产物与CH2Cl2(1ml)成浆、过滤并用CH2Cl2洗涤，以及于45℃真空干燥，产生为白色固体的标题化合物(16mg，46％).LCMS m/z 305.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.10-3.25(m，2H)，4.35(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.06(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.19(ddd，J＝7.8，7.8，1.5Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.7，7.7，1.6Hz，1H)，7.38(br d，J＝8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)。
实施例70：3-{[(3S)-3-氨基-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基] 氧基}苄腈，盐酸盐(89)的合成
N-(叔丁氧羰基)-3-氟-6-硝基-L-苯基丙氨酸(85)室温下将浓HCl(7.5mL)加入N-(二苯亚甲基)-3-氟-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(8.1g，18.0mmol)的MeCN(100mL)溶液中。将反应混合物加热至50℃并在该温度下保持3h。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到固体。使该固体与EtOAc(200mL)成浆、通过过滤收集、顺序用EtOAc和Et2O洗涤并在45℃真空干燥70h。将得到的白色固体悬浮在水(100mL)中并在室温下加入三乙胺(10，1mL，72,0mmol)和BOC2O(4.81g，21.6mmol)。将该反应混合物保持在室温下同时搅拌16h。用10％柠檬酸水溶液将该反应混合物酸化至pH 5并用EtOAc(2×100mL)洗涤。分离的有机相用水(75mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，产生为白色蜡质固体的标题化合物(4.6g，两步77％)。LCMS m/z 327.0(M-1)。
N-(叔丁氧羰基l)-3-(3-氰基苯氧基)-6-硝基L-苯基丙氨酸(86)将N-(叔丁氧羰基)-3-氟-6-硝基-L-苯基丙氨酸(85)(1.6g，4.8mmol)、3-氰基酚(1.7g，14.5mmol)和碳酸铯(4.7g，14.5mmol)在无水MeCN中的化合物加热至75℃，持续22h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将得到的残留物悬浮在水(40ml)中并在0℃加入1N HCl水溶液而将pH调节至～4-5。将该含水混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，并使合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制残留物(洗脱剂：EtOAc)得到棕色油状物，使其经历柱色谱法(梯度：己烷中的0％至50％EtOAc)，得到为白色固体的标题化合物(1.6g，79％)。LCMS m/z 426.1(M-1)。
3-(3-氰基苯氧基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸(87)将N-(叔丁氧羰基l)-3-(3-氰基苯氧基)-6-硝基L-苯基丙氨酸(86)(1.6g，3.8mmol)溶于HCl的二
Figure BDA0000136424800000711
烷溶液(4N，70mL)溶液中。1.5h后，用Et2O(200mL)稀释反应混合物并过滤。固体用Et2O洗涤并在50℃真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.3g，97％)。LCMS m/z 328.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.41(dd，J＝13.8，7.5Hz，1H)，3.66(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，4.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，8.22-8.25(m，1H)。
[(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-(3-氰基苯氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(88)将乙酸钠三水合物(4.9g，36.3mmol)加入3-(3-氰基苯氧基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸(87)(1.3g，3.6mmol)的THF(50mL)和MeOH(50mL)溶液中。搅拌混合物直到所有盐溶解，加入氯化锡(II)二水合物(4.2g，18.1mmol)。将反应悬浮液在0℃搅拌6h。加入三乙胺(5.1mL，36.3mmol)和BOC2O(1.9g，8.7mmol)，并使该混合物在室温搅拌18h。真空浓缩该反应混合物，并使得到的残留物与EtOAc成浆。滤掉不溶性固体并用EtOAc洗涤，将合并的EtOAc部分用水洗涤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残留物(梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)，得到为白色固体的标题化合物(1.1g，61％)。LCMS m/z 496.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.58(br s，9H)，2.98(br dd，J＝14，14Hz，1H)，3.41(v br d，J＝14Hz，1H)，4.51-4.60(m，1H)，5.59(br s，1H)，6.91(br s，1H)，6.97(br dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.0-7.2(v br s，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)。
3-{[(3S)-3-氨基-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]氧基}苄腈， 盐酸盐(89)将[(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-(3-氰基苯氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(88)溶解在HCl的二
Figure BDA0000136424800000712
烷溶液(4N，70ml)中。41h小时后，浓缩反应混合物至体积10mL，并通过过滤收集得到的白色固体。用二
Figure BDA0000136424800000713
烷(3×10mL)和Et2O(3×10mL)洗涤该固体并在45℃真空干燥3h。用醚(3×10mL)再次洗涤该固体并在50℃真空干燥2h。重复洗涤(醚)和干燥步骤三次，以便去除残留的二烷，得到为白色固体的产物(610mg，84％)；LCMS m/z 296.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.18(dd，ASX图案的一半，J＝14.8，14.4Hz，1H)，3.26(dd，ASX图案的一半，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.4，6.7Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.28-7.29(m，1H)，7.31(ddd，J＝8.2，2.5，1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.54(br dd，J＝8，8Hz，1H)。
实施例71：(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3.4-二氢喹啉-2(1H)-酮， 盐酸盐(93)的合成
Figure BDA0000136424800000721
2-溴-1-硝基-4-苯氧基苯(90)将酚(11.1g，118mmol)加入Cs2CO3(46.2g，142mmol)的MeCN(295mL)悬浮液中。将得到的溶液在室温下搅拌10min，然后加入2-溴-4-氟硝基苯(26.0g，118mmol)并将反应混合物加热至50℃，持续65h。将该反应混合物冷却至室温并过滤以移走Cs2CO3。真空浓缩滤液并将得到的残留物溶解于EtOAc(150mL)中并用氢氧化钠水溶液(1N，250mL)，、水(2×250ml)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤。分离的有机相经Na2O4干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷)获得为浅黄色油状物的标题化合物(32.7g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H).7.08-7.12(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-5-苯氧基-L-苯基丙氨酸甲酯(91)在氮气下将新鲜蒸馏的DMF(45mL)加入Zn粉(20.0g，306mmol)。在室温下加入氯化三甲基硅烷(8.0mL，～0.2eq.)并将得到的悬浮液剧烈搅拌35min。经由注射器去除所得到的浅橙色上清液。用DMF(2×30mL)洗涤活化的Zn。去除DMF之后，在真空下利用空气加热枪干燥活化锌。N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(37.0g，112mmol)刚从石油醚中重结晶，真空干燥并溶解在刚蒸馏的DMF(93mL)中，并且在0℃将溶液加入活化锌中。5min后，移走冷却浴。将反应混合物在室温水浴中搅拌20min，此时TLC分析表明原料碘化物消失。在氮气下将灰色上清液经注射器转移到干烧瓶中，将将剩余的锌金属用DMF(20mL)洗涤。向含合并DMF部分的烧瓶顺序加入2-溴-1-硝基-4-苯氧基苯(90)(30.0g，102mmol)的DMF(18mL)溶液、Pd(OAc)2(1.1g，5.1mmol)，然后是二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(4.9g，10.2mmol)。将得到的棕色溶液在室温下搅拌，该溶液在1h内变红。在室温下保持反应混合物16h。将该反应混合物倾倒进EtOAc(400mL)中，并将得到的悬浮液经过C盐过滤。滤液用水(2×400mL)和饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，而分离的水相用EtOAc(2×150mL)洗涤。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。粗制残留物经硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至25％EtOAc)，得到为浅黄色固体的标题化合物(27.9g，66％)。LCMS m/z 415.1(M-1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，3.21(dd，J＝13，9Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，4.65-4.72(m，1H)，5.17(br d，J＝8Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.44(dd，J＝7.9，7.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)。
[(3S)-1-羟基-2-氧代-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(92)在三个相同批量中，在帕尔瓶中将N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-5-苯氧基-L-苯基丙氨酸甲酯(91)(9.33g，22.3mmol)溶解于吡啶(250mL)中并加入Pt/C(5％w/w干催化剂，4.4g，1.1mmol)。将反应混合物置于H2气氛(30psi)下并摇动3h。经C盐过滤合并的反应混合物并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化粗制残留物(梯度：庚烷中20％至50％EtOAc)，产生为固体的标题化合物(19.2g，77％)。LCMS m/z 369.1(M-1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.47(s，9H)，2.96-3.06(m，2H)，4.39(dd，J＝12，8Hz，1H)，6.89-6.99(m，4H)，7.09(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)。
(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3.4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(93)在两个相同批量中，在搅拌下将[(3S)-1-羟基-2-氧代-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(92)(8.6g，23.2mmol)加入HCl的0℃二
Figure BDA0000136424800000741
烷溶液(4N，100mL)中。5min后，移走冰浴将将反应混合物在室温下搅拌1h。加入Et2O(800mL)，合并批量，并通过过滤收集沉淀。用Et2O洗涤沉淀并在真空下去除残留溶剂。将得到的浅粉色固体在冷MeOH(100mL)成浆并过滤，用Et2O洗涤得到的固体。将固体在45℃真空干燥45h，产生为白色固体的标题化合物(13.1g，92％)。LCMS m/z271.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.16(br dd，J＝14.8，14.4Hz，1H)，3.23(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.2，6.7Hz，1H)，6.97-7.02(m，4H)，7.13(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.33-7.40(m，3H)。
实施例72：(3S)-3-氨基-1-[(二甲基氨基甲酰)氧基)-6-苯氧基-3，4- 二氢喹啉-2(1H)-酮(94)的合成
Figure BDA0000136424800000742
将二甲基氨基甲酰氯(37μl，0.39mmol)加入(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(93，实施例71)(100mg，0.33mmol)的吡啶(2mL)溶液中。使反应混合物在室温保持1.5h，然后真空浓缩；得到的残留物用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀释。分离的有机相用水(10ml)洗涤、经Mg2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物(72mg，65％)。LCMS m/z 253.0[(M-二甲基氨基甲酸)+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.94-3.02(m，1H)，3.02(br s，3H)，3.08(dd，ABX图案的一半，J＝15.5，6.4Hz，1H)，3.17(br s，3H)，3.78(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，6.90-7.00(m，5H)，7.11(ddt，J＝7.7，7.1，1.1Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)。
实施例73：(3S)-3-氨基-1-[(二甲基氨基甲酰)氧基)-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮，盐酸盐(97)的合成
Figure BDA0000136424800000751
[(3S)-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(95)将(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(21，实施例4)(1.023g，5.742mmol)悬浮在THF(16mL)和水(16mL)中。添加碳酸钠(1.21g，14.4mmol)和BOC2O(2.76g，12.6mmol)之后，使反应在室温下搅拌18h。再次向反应加入BOC2O(0.89g，3.2mmol)；1h后，在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配混合物，并将水层用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将得到的黄色油状物溶解在THF(18mL)中、用水(18mL)和乙酸(1.3mL，23mmol)处理并加热至50℃，持续66h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和饱和绿环水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。获得为浅粉色固体的产物(1.00g，63％)。LCMS m/z 277.5(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.90(br dd，J＝15，14Hz，1H)，3.35-3.46(m，1H)，4.46-4.57(m，1H)，5.47(br s，1H)，7.09(br dd，J＝7，7Hz，1H)，7.20(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.85(br s，1H)。
[(3S)-1-[(二甲基氨基甲酰)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(96)[(3S)-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(95)(201.3mg，0.723mmol)的丙酮(2ml)溶液用碳酸钾(150mg，1.08mmol)和二甲基氨基甲酰氯(98％，0.102mL，1.09mmol)处理。使反应在70℃搅拌42h，然后冷却并真空浓缩。在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配残留物，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(梯度：庚烷中的0％至45％EtOAc)得到产物(112.6mg，45％)。APCI m/z 372.0(M+Na)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.96-3.06(v br m，1H)，3.03(br s，3H)，3.18(br s，3H)，3.38-3.47(m，1H)，4.53-4.62(m，1H)，5.54(br s，1H)，6.93-7.03(v br s，1H)，7.08(br dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)。
(3S)-3-氨基-1-[(二甲基氨基甲酰)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(97)利用实施例70中关于合成3-{[(3S)-3-氨基-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]氧基}苄腈，盐酸盐(89)所述的条件，对[(3S)-1-[(二甲基氨基甲酰)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(96)脱保护。获得为固体的产物，通过NMR发现其含残留的1，4-二
Figure BDA0000136424800000761
烷(107.0mg，推断定量)。LCMS m/z 161.3[(M-二甲基氨基甲酸)+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.03(br s，3H)，3.19(br s，3H)，3.57-3.60，3.64-3.69和3.72-3.76(多重峰，总计2H)，4.45-4.51(m，1H)，7.10(v br s，1H)，7.19(ddd，J＝7.5，7.5，1.0Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)。
实施例74：(3S)-3-氨基-1-羟基-8-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮，三氟乙酸盐(104)的合成
Figure BDA0000136424800000762
3-甲酰-2-硝基苯甲酸甲酯(98)合并N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10g，84mmol)和3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(8.0g.41mmol)并加热至120℃，持续42h。冷却后，减压下浓缩混合物，得到3-[(E)-2-(二甲氨基)乙烯基]-2-硝基苯甲酸甲酯(9,0g，88％)，将其溶解在1∶1是水和THF混合物中。加入高碘酸钠(99％，23.3g，108mmol)后，使反应搅拌18h然后过滤。滤液用水及用饱和氯化钠水溶液洗，然后经硫酸钠干燥。在减压下过滤并去除溶剂提供残留物，其利用硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至80％EtOAc)，得到为固体的产物(2.2g，29％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.78(ddd，J＝7.8，7.8，0.6Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，9.99(d，J＝0.5Hz，1H)。
3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(99)将吗啉(1.03mL，11.8mmol)和几滴乙酸加入3-甲酰-2-硝基苯甲酸甲酯(98)(1.34g，6.41mmol)的1，2-二氯乙烷的溶液中，并搅拌混合物4h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.72g，25.8mmol)并使反应在室温搅拌18h。真空去除溶剂，并在EtOAc与水之间分配残留物。有机层用水及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩，得到为胶状物的产物(1.4g，78％)。LCMSm/z 280.9(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.39-2.43(m，4H)，3.56(s，2H)，3.64-3.68(m，4H)，3.90(s，3H).7.53(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)，7.73(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)。
[3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基苯基)甲醇(100)将3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(99)(1.6g，5.7mmol)的THF溶液加入硼氢化锂(691mg，28.5mmol)的THF的0℃悬浮液中，之后加入足量的MeOH，以便与THF的比率为1∶6。使反应升至室温并搅拌18h，此时将反应用氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水及用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后真空浓缩。硅胶色谱法(庚烷中的0％至80％EtOAc)得到为胶状物的产物(1.3g，90％)。LCMS m/z 253.0(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.38-2.41(m，4H)，3.62(s，2H)，3.62-3.66(m，4H)，4.68(s，2H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)。
4-[3-(溴甲基)-2-硝基苄基]吗啉(101)利用实施例68中(5-苄基-2-硝基苯基)甲醇(77)溴化所述的方法，将[3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基苯基)甲醇(100)转化为标题化合物。获得为胶状物的产物(3.33mmol，68％)。LCMS m/z 316.9(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.38-2.42(m，4H)，3.60(s，2H)，3.63-3.66(m，4H)，4.50(s，2H)，7.42-7.48(m，3H)。
N-(二苯亚甲基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基-L-本丙氨酸叔丁酯(102)利用实施例12中所述的N-(二苯亚甲基)-2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(58)制备方法，将4-[3-(溴甲基)-2-硝基苄基]吗啉(101)转化为产物。获得为浓稠半固体的产物(1.12g，78％)。LCMS m/z 530.3(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.30-2.38(m，4H)，3.18-3.26(m，2H)，3.41(d，J＝14.8Hz，1H)，3.56(d，J＝13.7Hz，1H)，3.58-3.66(m，4H)，4.22(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)，6.70(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.23-7.41(m，9H)，7.58-7.62(m，2H)。
3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基-L-苯基丙氨酸(103)以与实施例68中3-苄基-N-(二苯亚甲基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(79)所述相同的方式，实施N-(二苯亚甲基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基-L-本丙氨酸叔丁酯(102)的脱保护。获得为固体的产物(620mg，95％)。LCMS m/z 310.0(M+1)。
(3S)-3-氨基-1-羟基-8-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，三氟乙酸盐(104)利用实施例8中2-氨基-3-(5-氯-3-甲基-2-硝基苯基)丙酸，盐酸盐(40)转化成3-氨基-6-氯-1-羟基-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(42)所述的方法，将3-(吗啉-4-基甲基)-2-硝基-L-苯基丙氨酸(103)转化为标题产物。在这种情况下，产物无需色谱纯化。获得为胶状物的产物(5mg，19％，2步)。LCMS m/z 278.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.22(br dd，ABX图案的一半，J＝15，14Hz，1H)，3.28(dd，ABX图案的一半，J＝14.9，6.1Hz，1H，推断；由于溶剂峰部分变模糊)，3.32-3.46(br s，4H)，3.78-4.04(br s，4H)，4.36(dd，J＝14.4，6.4Hz，1H)，4.67(AB四重峰，JAB＝13.2Hz，ΔnAB＝72.3Hz，2H)，7.26(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)。
实施例75：(3S)-3-氨基-6-苄基-1-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮，盐酸盐(109)的合成
Figure BDA0000136424800000791
5-苄基-4-甲氧基-2-硝基苯胺(105)将苄基氯化锌(THF中的0.5M溶液，10.1mL，5.05mmol)加入5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯胺(见L.A.Hasvold et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，2311-2315)(1.26g，5.10mmol)、乙酸钯(II)(47.1mg，0.210mmol)和2-二环己基膦基2′，6′-二甲氧基联苯(172mg，0.420mmol)在已经搅拌5min的THF(4.2mL)的悬浮液中。将得到的溶液在室温下搅拌18h。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)后，用EtOAc(3×3mL)萃取混合物，并将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)得到为橙色固体的产物(940mg，71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，3.93(s，2H)，5.84(br s，2H)，6.42(s，1H)，7.20(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32(br dd，J＝7.6，7.1Hz，2H)，7.52(s，1H)。
1-苄基-5-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(106)将亚硝酸叔丁酯(557mg，5.40mmol)加入溴化铜(II)(1.77g，7.92mmol)的MeCN(8mL)溶液中，并将该混合物加热至60℃。滴加5-苄基-4-甲氧基-2-硝基苯胺(105)(930mg，3,80mmol)的MeCN(12mL)溶液，并将反应搅拌10min。然后将其倒入盐酸水溶液(2N，100mL)并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：己烷)得到为白色固体的产物(1.06g，通过1H NMR评价纯度约80％，估计收率55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.98(s，2H)，7.19(br d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32(br dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.41(s，1H)。
3-苄基-N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-6-硝基-L-酪氨酸甲酯(107)利用实施例66中所述的3-溴-2-硝基-5-苯氧基吡啶(64)转化为N-(叔丁氧羰基)-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)-L-丙氨酸甲酯(65)的方法，将1-苄基-5-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(106)转化为产物。获得为胶状物的产物(368mg，44％)。LCMS m/z 445.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(brs，9H).3.18(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.7，5.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.88(br s，3H)，3.98(br s，2H)，4.59-4.65(m，1H)，5.12(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.18(br d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.29(br dd，J＝7.6，7.2Hz，2H)，7.49(br s，1H)。
[(3S)-6-苄基-1-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(108)利用实施例67中所述的从N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-5-(苯磺酰)-L-苯基丙氨酸甲酯(70)制备[(3S)-1-羟基-2-氧代-6-(苯磺酰)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(71)的方法，将3-苄基-N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-6-硝基-L-酪氨酸甲酯(107)转化为产物，其以浅紫色固体获得(86mg，27％)。LCMS m/z 399.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.75(br dd，J＝15，14Hz，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.87(s，3H)，3.92(AB四重峰，JAB＝15.3Hz，Δf：AB＝10.6Hz，2H)，4.42-4.51(m，1H)，5.42(br s，1H)，6.85(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18-7.22(m，3H)，7.27-7.31(m，2H)，8.79(br s，1H)。
(3S)-3-氨基-6-苄基-1-羟基-7-甲氧基-3，4-二，氢喹啉-2(1H)-酮，盐酸盐(109)利用实施例66中合成(3S)-3-氨基-1-羟基-6-苯氧基-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(67)的最后步骤中所用的脱保护方法，从[(3S)-6-苄基-1-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(108)合成标题产物的游离碱。通过使产物的游离碱与二氯甲烷(2mL)混合并加入MeOH(2滴)，实施盐酸盐的制备。向该溶液中加入氯化氢溶液(2N，在乙醚中，3mL)；减压下去除溶剂，产生为固体的标题产物(60mg，85％)。在中性化合物上获得表征数据。LCMS m/z299.0(M+1)。1H NMR(500MHz，COCl3)δ2.58-2.91(br m，2H)，3.45(brs，2H)，3.4-3.69(br m，1H)，3.82(br s，3H)，6.68-6.81(br m，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)。
实施例76：(3S)-3-氨基-6-苄基-1-羟基-6-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(116)的合成
Figure BDA0000136424800000811
N-(叔丁氧羰基)-3-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(111)将四(三苯膦)钯(0)(1.0g)加入3-溴-N-(叔丁氧羰基)-6-硝基-1-苯基丙氨酸叔丁酯(110)(制备自4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯，利用实施例12中制备N-(二苯亚甲基)-2-甲氧基-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(58)所述的方法，随后用1N柠檬酸水溶液去除二苯亚甲基基团，然后通过与二氯甲烷中的BOC2O和三乙胺反应而对氨基进行再保护；二溴化原材料得自5-溴-2-硝基苯甲酸，利用的是类似于实施例68中5-苯基-2-硝基苯甲酸(76)转化为4-苄基-2-(溴甲基)-1-硝基苯(78)所用的化学)(10g，22.5mmol)、丙烯酸乙酯(2.25g，22.5mmol)和三乙胺(8.0g，79mmol)在DMF(150ml)中的混合物中，并使反应在90℃搅拌18h。反应混合物用水(750ml)稀释并用EtOAc(4×300ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：20∶1石油醚∶EtOAc)得到产物(4.0g，38％)。LCMS m/z*(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(br s，9H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.18(dd，J＝14，9Hz，1H)，3.56(dd，J＝14，5Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.55-4.63(m，1H)，5.18(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.9Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)，8.00(br d，J＝9Hz，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-3-甲酰-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(112)将臭氧鼓入N-(叔丁氧羰基)-3-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(111)(8.0g，17mmol)的二氯甲烷(400mL)的-78℃溶液中，直到蓝色消失，并且TLC分析表明原材料已消耗。然后使氮气鼓入反应30min，在此期间溶液变成黄色。加入三苯膦(4.51g，17mmol)并将该混合物在室温下搅拌18h。反应混合物用水(3×150mL)洗、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：20∶1石油醚∶EtOAc)，之后进行手性HPLC，得到产物(7.09g，推断为定量)。LCMS m/z*(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.45(s，9H)，3.20(dd，J＝14，9Hz，1H)，3.61(dd，J＝14，5Hz，1H)，4.56-4.63(m，1H)，5.18(br d，J＝8Hz，1H)，7.89-7.94(m，2H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，10.09(s，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-3-([甲基(苯基)氨基]甲基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(113)向N-(叔丁氧羰基)-3-甲酰-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(112)(1.0g，2.5mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入N-甲基苯胺(0.39mL，3.5mmol)和几滴(0.1mL)乙酸，并使反应在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，2.26g，10.1mmol)并使反应在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应并使其溶于EtOAc(10mL)中，用水(1×10mL)和包含氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至80％EtOAc)得到为胶状物的产物(900mg，70％)。LCMS m/z 486.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(br s，9H)，1.43(s，9H)，3.05(s，3H)，3.21(dd，J＝13，9Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.7，5.4Hz，1H)，4.52-4.57(m，3H)，5.15(br d，J＝8Hz，1H)，6.73-6.86(m，3H)，7.23-7.32(m，4H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)。
3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-6-硝基-L-苯基丙氨酸(114)将N-(叔丁氧羰基)-3-([甲基(苯基)氨基]甲基)-6-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯(113)(900mg，1.8mmol)溶解于1∶1的TFA和DCM混合物(12ml)中并在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂之后，使反应溶于EtOAc(50ml)中并用NaOH水溶液(1N，2x10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为胶状物的产物(540mg，89％)。LCMS m/z 330.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.07(s，3H)，3.38(dd，J＝13.9，7.4Hz，1H)，3.61(del，J＝13.9，7.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，6.71-6.75(m，1H)，6.78(br d，J＝8Hz，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.42(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)。
[(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(115)三水乙酸钠(414mg，3.04mmol)和氯化锡(II)二水合物(98％，350mg，1.52mmol)加入3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-6-硝基-L-苯基丙氨酸(114)(100mg，0.30mmol)在1∶1THF/MeOH混合物(8mL)中的0℃溶液中。在0℃使反应搅拌，直到LCMS分析显示转化为环状产物。LCMS m/z 298.0(M+1)。将三乙胺(0.43mL，3.04mmol)和BOC2O(97％，171mg，0.76mmol)加入反应，然后使其升至室温并搅拌18h。使反应经C盐过滤，并用MeOH(10mL)洗涤滤板。合并的滤液用水(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到为米色固体的粗产物(22mg，14％)。产物无需另外纯化而被用在下一步中。LCMS m/z 498.1(M+1)。
(3S)-3-氨基-1-羟基-6{[[甲基(苯基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(116)将[(3S)-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(115)(22mg，0.044mmol)溶解于1∶1的TFA/二氯甲烷混合物(4mL)中并在室温下搅拌18h。真空浓缩反应，用NaOH水溶液(1N，5mL)处理，直到pH达到约7，并用EtOAc(20mL)萃取。有机层在减压下浓缩，并将残留物吸附在硅胶上(2gm)并进行色谱分离(梯度：二氯甲烷中的0％至20％[10％氢氧化铵/MeOH])，得到为米色固体的产物(6.5mg，50％)。LCMS m/z298.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.90-2.98(m，1H)，3.00(br s，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.50(br s，2H)，6.62-6.67(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，7.10-7.22(m，4H)，7.26-7.31(m，1H)。
实施例14-37和实施例77-130
实施例14-37和实施例77-130的结构显示在表1中，该表还提供了这些实施例的表征数据和制备信息。这些实施例中的每一个以与表1第三栏(“制备方法”)中所提到的实施例或方法(见下面的方法)类似的方式制备。
表1
Figure BDA0000136424800000841
Figure BDA0000136424800000851
Figure BDA0000136424800000861
Figure BDA0000136424800000871
Figure BDA0000136424800000881
Figure BDA0000136424800000901
Figure BDA0000136424800000911
Figure BDA0000136424800000931
Figure BDA0000136424800000941
Figure BDA0000136424800000951
Figure BDA0000136424800000961
Figure BDA0000136424800000971
Figure BDA0000136424800000981
a1H NMR：400MHz，CD3OD(除非另外说明)；观测峰，δ(ppm)。
b质谱：LCMS，观测离子m/z(除非另外说明)。
1通过用NBS和三苯膦处理，从(4-甲基-2-硝基苯基)甲醇制备苄基溴。
2在这种情况，在80℃实施SnCl2反应。
3经由高硼酸钠氧化(见A.McKillop and J.A.Tarbin，Tetrahedron1987，43，1753-1758)，之后进行羧酸的硼烷还原及利用PBr3进行溴化，苄基溴试剂得自合适的2-氨基苯甲酸。
4通过钯介导的环丙基硼酸与合适的溴化2-硝基苯甲酸甲酯反应，然后利用硼氢化锂/氯化锌进行酯还原，制备苄基溴。利用三苯膦和四溴化碳实施溴化。
5经由合适的2-氨基苯甲酸的NCS氯化然后进行如下标3中的处理，制备苄基溴。
6经由合适的2-氨基苯甲酸的NBS溴化然后进行如下标3中的处理，制备苄基溴。
74-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯利用合适的烷基卤或苄基卤进行烷基化。利用硼烷进行酯水解与还原，之后利用PBr3溴化所得到的醇。
8在4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯上进行与乙基硼酸的Suzuki反应；用硼氢化锂还原酯并使其转化为溴化物。
9使实施例24的BOC前体经历与[4-(三氟甲基)苯基]硼酸的Suzuki反应，然后脱保护。
102-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸被转化为酯，然后用mCPBA氧化成硝基化合物。硼氢化锂还原之后进行PBr3处理得到苄基溴。
11通过酸转化为腈之后用NBS溴化，苄基溴试剂得自3-甲基-2硝基苯甲酸。
12见实施例3关于苄基溴制备的通用方法。
13在中性物质上获得数据。
14自2-氨基-3-氟苯甲酸合成；刚好在形成2，2，2-三氟乙酯之前利用碳酸铯作为碱引入苯氧基基团。
15通过用NBS处理之后进行高硼酸钠氧化将2，3-二氟-1-苯并呋喃-4-胺转化为5-溴-4-硝基-2，3-二氢-1-苯并呋喃。
16中间体4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苄基]苯胺的制备始于3-(三氟甲基)苯甲酸与2-甲氧基苯基溴化锰的反应。在对所得到的仲醇进行钯催化氢解之后，硝化反应提供1-甲氧基-4-硝基-2-[3-(三氟甲基)苄基]苯。阮内镍还原之后新氨基乙酰化，得到N-{4-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}乙酰胺，使其硝化，得到N{4-甲氧基-2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}乙酰胺。乙酰胺部分水解得到必要的中间体。
17必要的环化底物制备自3，5-二氟苯甲酸：硝化，之后用硼烷还原羧酸以及用四溴化碳和三苯膦溴化，得到1-(溴甲基)-3，5-二氟-2-硝基苯。使其与N-(二苯亚甲基)氨基乙酸叔丁酯(56)和氢氧化铯反应，之后利用碳酸铯作为碱用酚置换氟化物，产生N-(二苯亚甲基)-3-氟-6-硝基-5-苯氧基苯基丙氨酸叔丁酯。
18通过用NBS溴化，之后利用实施例12中所述的步骤转化为3-溴-N-(二苯亚甲基)-2-硝基-L-苯基丙氨酸叔丁酯，从1-溴-3-甲基-2-硝基苯合成环化前体。与合适的硼酸进行Suzuki反应，在氟化铯存在下由[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物催化，得到必需的中间体。
19利用F.J.Lopez et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1873-1878所述的方法，使3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯转化为中间体2-硝基-3-(2，2，2-三氟甲氧基)苯甲酸甲酯。
20利用M.Kitagawa et al.，Chem.Pharm.Bull.1991，39，2400-2407所述方法的修改形式合成2-氯-4-甲氧基-6-硝基苯甲酸。利用烯丙基溴和碳酸钾实现向烯丙酯转化，并且利用硼氢化锂将该酯还原成伯醇。随后三溴化磷反应提供必需中间体2-(溴甲基)-1-氯-5-甲氧基-3-硝基苯。
21用NCS氯化2-氨基-6-氟苯甲酸，产生2-氨基-3-氯-6-氟苯甲酸，利用方法A中制备N-(二苯亚甲基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯所用的化学法，将其转化为合适的苄基溴。
22使2-氨基-3-溴苯甲酸经历利用高硼酸钠进行的氧化之后形成酯，得到3溴-2-硝基苯甲酸甲酯。使其在Suzuki反应中与乙基硼酸反应，之后进行酯的硼氢化锂还原，得到(3-乙基-2-硝基苯基)甲醇。利用三苯膦和四溴化碳进行向必需溴化物的转化。
23经由氨基的mCPBA氧化，之后用酚盐置换氟化物，并通过与三苯膦和四溴化碳反应将伯醇转化为溴化物，从(6-氨基-2，3-二氟苯基)甲醇制备2-(溴甲基)-3-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。
245-氟-2-硝基苯甲醛与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(其可利用M.V.Patel et al.，J，Med Chem.2006，49，7450-7465所述的化学法制备)之间的Suzuki反应提供5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-硝基苯甲醛。通过硼氢化钠还原之后与三溴化磷反应实施醛向必要的伯溴化物的转化。在这种情况中，环化步骤通过在碳载钯上氢化进行；这还使二氢吡喃环的双键还原。
25通过与过氧化氢反应2-氨基-3，5-二氯苯甲酸被氧化成硝基类似物，然后转化为响应的甲酯。硼氢化钠还原为伯醇然后与三苯膦和四溴化碳反应，产生1-(溴甲基)-3，5-二氯-2-硝基苯。在这种情况下，在30-35℃进行SnCl2反应。
26以类似于下标22所述的方式可制备必需的苄基溴，只是不实施Suzuki反应。
27通过与四氟硼酸硝反应使4-(溴甲基)-1，2-二氯苯转化为1-(溴甲基)-4，5-二氯-2-硝基苯。
282-氨基-6-氟苯甲酸与NBS溴化得到6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸，以类似于下标22中所述的方式，将其转化为3-环丙基-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯。酯水解，然后硼烷还原，并利用三苯膦和四溴化碳将所得到的伯醇转化为溴化物，得到2-(溴甲基)-4-环丙基-3-氟-1-硝基苯。
29利用NCS氯化2-氨基-6-氟苯甲酸得到6-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸，使其经历高硼酸钠氧化，然后硼烷还原羧酸，并进行三溴化磷介导的向2-(溴甲基)-4-氯-3-氟-1-硝基苯的转化。
30通过NBS溴化相应的甲苯衍生物，制备苄基溴烷基化伙伴(partner)。在这种情况中，利用氢化钠而不是手性催化剂进行烷基化。
31利用(二乙氨基)三氟化硫将3-甲酰-2-硝基苯甲酸甲酯(98)转化成3-(二氟甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯。用硼氢化锂进行酯还原，然后与三溴化磷反应，得到1-(溴甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯。
32在这种情况下，在回流下进行SnCl2反应。
333，5-二氟苯甲酸硝化得到3，5-二氟-2-硝基苯甲酸，将其用硼烷还原，然后与三溴化磷反应，得到1-(溴甲基)-3，5-二氟-2-硝基苯。
34在这种情况下，在室温下进行SnCl2反应。
35乙酸钯(II)/2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯介导的苄基溴化锌与5-溴吡啶-2-胺的反应，之后用溴溴化，得到5-苄基-3-溴吡啶-2-胺。利用K，Krohn et al.，J，Prakt Chemie 1997.339，335-339的步骤进行5-苄基-3-溴-2-硝基吡啶的氧化。
36利用碘化钠和丙酮使4-氯-3-硝基吡啶转化为4-碘-3-硝基吡啶。
实施例38-65：3-氨基-7-芳基/杂芳基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0000136424800001021
硼酸(0.112mmol)用二苯-2-基(二叔丁基)膦(0.45mg，0.0015mmol)、Pd(II)(OAc)2(0.2mg，0.0009mmol)和KF(13mg，0.225mmol)在氮气箱中处理，抽空反应瓶并用氮气填充两次。经注射器添加{7-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(27/28)(34.3mg，0.075mmol)在干燥脱气THF(0.8mL)中的溶液，抽空反应瓶并用氮气填充两次，然后在80℃摇动18h。浓缩反应，并在水(1.5mL)与EtOAc(2.5ml)之间分配，涡旋，用EtOAc萃取水层两次。通过使有机萃取物经过装填由硫酸钠的固相萃取(SPE)柱体，然真空浓缩，干燥该有机萃取物。使残留物与TFA的DCM溶液(1∶1，1mL)混合，并在室温摇动3h。去除溶剂提供残留物，将其溶解在MeOH/二氯乙烷(1∶1，2.5mL)中，涡旋，并加到SCX SPE柱上(Silicycle，6mL，1g)。产物用MeOH漂洗，然后用NEt3在MeOH(7.5mL)中的1N溶液洗涤。真空浓缩后，将产物溶解于DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18，19×50mm，5μm；梯度：95∶5至5∶95水(含0.05％TFA)：MeCN(含0.05％TFA)，6min；流速：25mL/min)。
实施例38-65的结构示于表2中，该表还显示了实施例38-65的表征数据。
表2
Figure BDA0000136424800001031
Figure BDA0000136424800001032
Figure BDA0000136424800001041
Figure BDA0000136424800001051
a HPLC方法：柱：Waters Sunfire C18：3.5μm，4.6×50mm；流动相A：水中的0.05％TFA；流动相B：MeCN中的0.05％TFA；流速：2.0mL/min
  梯度：
  0分钟   5％B
  4分钟   95％B
  4～5.5分钟   100％B
b计算的精确分子量
c质谱：观测离子m/z(M+1)
方法A：三氟乙酯的合成和环化
2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(117)[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(139g，0.50mol)的THF(900ml)溶液冷却至-78℃。滴加叔丁基锂溶液(1.6M，在戊烷中，800mL，1.28mol)。添加完成之后，将混合物在-50℃搅拌1h。将澄清溶液加入固体二氧化碳，经将混合物留置过夜。添加水(900ml)并分离层。水层用Et2O(500mL)萃取，之后1N HCl水溶液酸化至pH 1。混合物用Et2O(2×500mL)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。用戊烷研制产生为白色固体的标题化合物(128g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，7.26(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.74(br s，1H)，7.93(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)。
N-(二苯亚甲基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯(118)三氟乙酸(6mL，80mmol)加入2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(117)(7.254g，22.58mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。将混合物在室温搅拌2h。真空去除挥发物，得到2-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸，将其溶于三氟乙酸(30mL)中。加入NaBO3·4H2O(18.3g，113mmol)后，搅拌混合物并在回流下加热18h。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用Et2O萃取。合并的萃取物干燥、过滤并真空浓缩，产生2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸，然后将其溶于THF(8.5mL)中并冷却至0℃。分两份加入硼氢化钠(99％，2.40g，62.8mmol)；在气体放出平息之后，在0℃滴加三氟化硼二甲基醚配合物(boron trifiuoride dimethyletherate)(98％，5.89mL，62.9mmol)，然后在0℃搅拌反应混合物30min。使反应在18h内升至室温，然后在冰浴中冷却，并用饱和氯化铵水溶液处理，直到观察不到另外的气体放出。在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间分配混合物，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，产生[2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯基]甲醇。将该粗制残留物溶解于Et2O(150mL)中。将混合物冷却至0℃并加入三溴化磷(97％，3.68mL，37.9mmol)。使混合物在18h内升至室温，然后倒在冰水上。分离层并用Et2O萃取水层。合并的萃取物用水洗涤、干燥、过滤并真空浓缩，产生1-(溴甲基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯。利用在实施例12中概况的通用步骤将该粗制残留物转化为标题化合物，得到为黄色油状物的标题化合物(3.67g，32％)。LCMS m/z 515.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.20-3.31(m，2H)，4.23(dd，J＝8.2，5.1Hz，1H)，6.68(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.25-7.43(m，9H)，7.59-7.62(m，2H)。
2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸，盐酸盐(119)将三氟乙酸(30mL)加入N-(二苯亚甲基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸叔丁酯(118)(3.661g，7.116mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并使反应搅拌18h。真空去除挥发物，用浓稀释残留物HCl(12mL)并用EtOAc(10mL)洗涤。EtOAc层用水(5×10mL)萃取，并真空浓缩合并的水层，产生为固体的产物(2.163g，92％)。LCMS m/z 295.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.20(dd，ABX图案的一半，J＝14.8，7.6Hz，1H)，3.34(dd，ABX图案的一半，J＝14.7，7.3Hz，1H，推断；由于溶剂峰部分模糊)，4.28(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.72(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H)。
N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸2，2，2-三氟乙酯(121)将2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸，盐酸盐(119)(250.6mg，0.758mmol)悬浮在二
Figure BDA0000136424800001071
烷(3.5mL)/水(3.5mL)中并将混合物冷却至0℃。加入三乙胺(0.368mL，2.65mmol)，生成溶液。加入BOC2O(199mg，0.910mmol)并将混合物在0℃搅拌15min然后使其升至室温。室温下2h后，通过在减压下蒸发去除大部分二
Figure BDA0000136424800001072
烷，并加入饱和氯化铵水溶液，直到pH降至～3。用EtOAc(10mL)稀释混合物，水层用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，产生N-(叔丁氧添加)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯基丙氨酸(120)，将其溶解在二氯甲烷(7mL)中。加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(98％，0.195mL，0.874mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(97％，45.7mg，0.363mmol)和2，2，2-三氟乙醇(99％，0.106mL，1.46mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌18h。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。利用硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)，得到为白色固体的产物(170.3mg，47％，2步)。LCMS m/z475.4(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，3.01-3.12(m，2H)，4.32-4.39(m，1H)，4.69-4.79(m，2H)，7.57-7.66(m，3H)，7.74(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)。
[(3S)-1-羟基-2-氧代-8-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(122)铂黑(68.6mg，0，351mmol)加入N-(叔丁氧羰基)-2-硝基-3-(三氟甲氧基)-L-苯基丙氨酸2，2，2-三氟乙酯(121)(167.3mg，0.351mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在帕尔摇动器上在30psi氢气下使混合物摇动3h，此时，使反应经C盐过滤，并将滤液真空浓缩。经硅胶色谱法纯化(梯度：庚烷中的0％至45％EtOAc)得到产物(79.7mg，63％)。LCMS m/z 361.5(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.91(br dd，J＝14.7，14.7Hz，1H)，3.34(br dd，J＝15，5Hz，1H)，4.44-4.55(m，1H)，5.66(br d，J＝4.5Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)。
方法B：6-取代(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0000136424800001081
如制备实施例38-65所述，使适当的硼酸(0.112mmol)与{(3S)-6-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯反应。利用实施例12所述的方法，从4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯制备{(3S)-6-溴-1-[(叔丁氧羰基)氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯。通过反相制备型HPLC纯化标题产物(柱：Waters Sunfire C1819×100，5μm；流动相A：水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：MeCN中的0.05％TFA(v/v)；梯度：5％B至100％B)。
方法C：6-芳氧基和6-杂芳氧基(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮的制备
Figure BDA0000136424800001082
将必要的酚或羟基取代的杂芳基(0.225mmol)溶解于THF(0.2mL)中，用叔丁醇钾的THF溶液处理(1N，0.225mL，0.225mmol)并在室温下摇动约10min。加入N-(叔丁氧羰基)-3-氟-6-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(51mg，0.15mmol)(利用实施例66中所述的将3-溴-2-硝基-5-苯氧基吡啶(64)转化为N-(叔丁氧羰基)-3-(2-硝基-5-苯氧基吡啶-3-基)-L-丙氨酸甲酯(65)的方法，自2-溴-4-氟-1-硝基苯制备)的THF(0.3mL)溶液，并将反应在60℃摇动17h。然后使其在水(1.5mL)与EtOAc(2.5mL)之间分配，伴随涡旋。有机层通过穿过填充有硫酸钠的SPE柱体进行干燥。萃取重复两次，然后从合并的有机层去除溶剂。使该物质与二氯甲烷(1mL)中的50％三氟乙酸，并在室温下使反应摇动4h。去除溶剂后，残留物用氯化锡(II)(45mg，0.2mmol)的EtOH(0.5mL)溶液处理。使其在室温下摇动3h，然后经历分配、干燥和反复萃取，如上所述。在一些情况下需要离心，以破坏乳液。去除溶剂，将残留物溶于DMSO(1mL)中并经过Waters
Figure BDA0000136424800001091
滤板过滤，然后利用下述方法之一通过反向HPLC纯化：1)柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；流动相A：水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：MeCN中的0.05％TFA(v/v)；梯度：5％B至100％B，线型；2)柱：Waters XBridge C1819x100mm，μm；流动相A：水中的0.03％NH4OH(v/v)；流动相B：MeCN中的0.03％NH4OH(v/v)；梯度：5％B至100％B，线型。
利用这些方法制备实施例131-171；这些实施例的表征数据提供在表3和4中。
表3
Figure BDA0000136424800001101
Figure BDA0000136424800001111
1 HPLC方法：柱：Waters Acquity HSS T3：1.8μm，2.1×50mm；流动相A：水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：MeCN中的0.05％TFA(v/v)；梯度：5％B至98％B，1.8min内线性，在95％B下保持2.0min；流速：1.3mL/min
2 HPLC方法：柱：Waters Atlantis dC18：5μm，4.6×50mm；流动相A：水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：MeCN中的0.05％TFA(v/v)；梯度：5％B至95％B，4.0min内线性，在95％B下保持5.0min；流速2.0mL/min。
3计算的精确分子量。
4质谱：观测离子m/z(M+1)。
5[(M+DMSO)+1]。
表4
Figure BDA0000136424800001142
1该化合物的纯化利用反向HPLC进行(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：水中的0.03％NH4OH(v/v)；流动相B：MeCN中的0.03％NH4OH(v/v)；梯度：10％至100％B。
2 HPLC方法：柱：Waters Atlantis dC18：5μm，4.6×50mm；流动相A：水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：MeCN中的0.05％TFA(v/v)；梯度：5％B至95％B，4.0min内线性，在95％B下保持5.0min；流速2.0mL/min。
3计算的精确分子量。
4质谱：观测离子m/z(M+1)。
示于下表X中的化合物及其可药用盐可根据本文所述的步骤制备，可进行有机合成领域技术人员熟知的不严格的更改。
表X
Figure BDA0000136424800001143
Figure BDA0000136424800001151
Figure BDA0000136424800001161
Figure BDA0000136424800001181
Figure BDA0000136424800001221
示于下表Y中的化合物及其可药用盐可根据本文所述的步骤制备，可进行有机合成领域技术人员熟知的不严格的更改。
表Y
Figure BDA0000136424800001232
示于表Z中的化合物及其可药用盐如下所述制备。
表Z
Figure BDA0000136424800001233
KAT II抑制范围测定
当L-犬尿氨酸(KYN)底物通过人KAT II(hKAT II)酶转化为KYNA时，通过370nm下吸光度(OD370)减小间接评价犬尿喹啉酸(KYNA)的形成。抑制剂因此将抑制OD370的减小。
通过将下述试剂置于Costar 384孔黑板(30μL总测定体积/孔)中实施所述方案：
■10μL 3×浓缩化合物；
■10μL 3×浓缩底物混合物(BGG(Sigma G-5009)；3mM L-犬尿氨酸，在150mM Tris Acetate中(Sigma K3750)；3mMα-酮戊二酸，在150mM Tris Acetate中(Sigma K2010)；和210μM吡哆醛5-磷酸(PLP)，在150mM Tris Acetate中(Sigma 9255))；和
■10μL3×浓缩酶(15nM酶，在含0.3％牛血清的150mM TrisAcetate中)。
将板密封，并在从SpectraMax Plus板读数器上读取OD370之前使其在37℃温育15-20h。通过比较化合物在浓度范围内抑制OD370降低相对于加入DMSO代替浓缩化合物的测定板的效率，产生IC50。实施例的生物学数据可见于表5和6。
表5
Figure BDA0000136424800001251
*IC50值表示2-9IC50测定的几何平均值。
IC50值表示74IC50测定的几何平均值。
表6
*IC50值表示2-9IC50测定的几何平均值。
Figure BDA0000136424800001262
IC50值表示74IC50测定的几何平均值。
前体药物体内数据据
犬
通过向两只犬组经口强饲，施用测试物质(实施例4和71-73)。也静脉施用实施例71。测试动物的特征示于表7中。
表7.研究中所用的实验犬的特征
  类别   犬
  品种   小猎犬
  数量和性别   2只雄性
  大约年龄   4-6岁
  大约体重   在处理开始时9-12kg
  来源   Marshall农场
在施用后的不同时间提取血样并提交，利用LC-MS-MS检测来分析母体药物(实施例71)和前体药物(实施例72和73)。利用WatsonLIMS 7.2.003(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)测定得自血浆分析数据的药物代谢动力学参数。结果示于图1和表8、9、10及11中。
表8.口服实施例71(2mg/kg有效成分)后，实施例71在犬中的药 物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001271
表9.口服实施例72(1mg/kg有效成分)后，实施例71在犬中的药 物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001272
Figure BDA0000136424800001281
表10.口服实施例72(1mg/kg有效成分)后，实施例72在犬中的 药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001282
表11.口服实施例4和73后，其在犬(n＝2)中的药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001283
猴子
通过向两只猴子组经口强饲，施用测试物质(实施例4和71-73)。测试动物的特征示于表12中。
表12.研究中所用的实验猴子的特征
  类别   猴子
  品种   短尾猴
  数量和性别   2只雄性
  大约年龄   3岁
  大约体重   在处理开始时3.5-8.1kg
  来源   Charles River Labs-BRF
在施用后的不同时间提取血样并提交，利用LC-MS-MS检测来分析母体药物(实施例4和实施例71)和前体药物(实施例72和73)。在所有时间点，实施例72的血浆水平低于检测限。利用Watson LIMS7.2.003(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)测定得自血浆分析数据的药物代谢动力学参数。结果示于图2和表13、14、及15中。
表13.口服实施例71(3mg/kg有效成分)后，实施例71在猴子中 的药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001291
表14.口服实施例72(3mg/kg有效成分)后，实施例71在猴子中 的药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001292
表15.口服实施例71(3mg/kg有效成分)后，实施例71在猴子中 的药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001293
Figure BDA0000136424800001301
表16.口服实施例73(10mg/kg有效成分)后，实施例4在猴子中的 药物代谢动力学
Figure BDA0000136424800001302
大鼠
通过向三只大鼠组经口强饲，施用测试物质(实施例4、73和366-369)。测试动物的特征示于表12中。
表17.研究中所用的实验大鼠的特征
  类别   大鼠
  品种   短尾猴
  数量和性别   3只雄性
  大约年龄   7-9周龄
  大约体重   220-240g
  来源   Charles River Labs-BRF
在施用后的不同时间提取血样并提交，利用LC-MS-MS检测来分析母体药物(实施例4)和前体药物(实施例73和实施例366-369)。在所有时间点，实施例72的血浆水平低于检测限。利用Watson LIMS版本7.2.003(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)测定得自血浆分析数据的药物代谢动力学参数。结果示于表18中。
表18.口服气体药物之后实施例4的药物代谢动力学
当介绍本发明的要素或其示例性实施方式时，冠词“一个”、“该”及“所述”意图指存在一个或更多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意指包括在内的而且意指除所列举的要素外，可能存在其他要素。尽管已经针对具体实施方式描述了本发明，但是这些实施方式的细节并非被解释为限制本发明，本发明的范围由所附的权利要求来限定。

Claims (15)

1.式X的化合物及其可药用盐，
Figure FDA0000136424790000011
其中：
A、X、Y和Z如下定义：
(i)A是N或CR1，X是N或CR2，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，条件是A、X、Y和Z中不超过两个是N；
(ii)A和X一起形成与该含A和X的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R1和R2取代；
(iii)X和Y一起形成与该含X和Y的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R2和R3取代；或
(iv)Y和Z一起形成与该含Y和Z的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及X是N或CR2，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R3和R4取代；
R1是H、卤素、烷基、烷氧基或环丙基；
R2、R3和R4独立为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基、CN、CH2NR7R8、NR7R8、C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8、SO2R7a、NR7SO2R7a和NR7C(＝O)R7a，其中每个所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基能用选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的一个或更多个取代基取代；
R5是H、C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C(＝O)NR9aR9b或(CH2)R10；
R6a和R6b独立为H、甲基、卤甲基、氟或甲氧基；
每个R7和R8独立为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
每个R7a独立为烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R9是烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
每个R9a和R9b独立为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代，或者，当R5是C(＝O)NR9aR9b时，R9a和R9b与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元含N杂环；
R10是
Figure FDA0000136424790000021
R11是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
条件是所述式X的化合物不是：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二羟基喹啉-2(1H)-酮；(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-7-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-6-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-5-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-6-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；rac-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；或(3R)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
R5是H；
A、X、Y和Z如下定义：
(i)A是N或CR1，X是N或CR2，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，条件是A、X、Y和Z中不超过两个是N；
(ii)A和X一起形成与该含A和X的环稠合的5-或6-元芳环或含N杂芳环，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，其中所
述5-或6-元芳环或含N杂芳环被R1和R2取代；
(iii)X和Y一起形成与该含X和Y的环稠合的5-或6-元芳环或含N杂芳环，A是N或CR1，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环或含N杂芳环被R2和R3取代；或
(iv)Y和Z一起形成与该含Y和Z的环稠合的5-或6-元芳环或含N杂芳环，A是N或CR1，以及X是N或CR2，其中所述5-或6-元芳环或含N杂芳环被R3和R4取代；
R1、R2、R3和R4独立为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂芳氧基、杂环烷基、CN、NR7R8、C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8、NR7SO2R8和NR7C(＝O)R7a，其中每个所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂芳氧基和杂环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
R6a和R6b独立为H、甲基、卤甲基、氟或甲氧基；
每个R7和R8独立为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
R5是C(＝O)R9a、C(＝O)NR9aR9b或(CH2)R10；
每个R9a和R9b独立为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代，或者，当R5是C(＝O)NR9aR9b时，R9a和R9b与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元含N杂环；
R10是
Figure FDA0000136424790000041
R11是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基和环烷基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷氧基和氨基烷基的取代基取代；
(i)A是N或CR1，X是N或CR2，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，条件是A、X、Y和Z中不超过两个是N；
(ii)A和X一起形成与该含A和X的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环，Y是N或CR3，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R1和R2取代；
(iii)X和Y一起形成与该含X和Y的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及Z是N或CR4，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R2和R3取代；或
(iv)Y和Z一起形成与该含Y和Z的环稠合的5-或6-元芳环、含N杂芳环或者含O杂环烷基环，A是N或CR1，以及X是N或CR2，其中所述5-或6-元芳环、含N杂芳环或含O杂环烷基环被R3和R4取代；
R1是H、卤素、烷基、烷氧基或环丙基；
R2、R3和R4独立为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基、CN、CH2NR7R8、NR7R8、C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8、SO2R7a、NR7SO2R7a和NR7C(＝O)R7a，其中每个所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、环烷基、烷基芳氧基、烷基杂环烷基、烷基杂芳氧基、杂环烷基能用选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的一个或更多个取代基取代；
R6a和R6b独立为H、甲基、卤甲基、氟或甲氧基；和
每个R7和R8独立为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
每个R7a独立为烷基、卤烷基、芳基或杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
X是CR2；
Y是CR3；
Z是CR4；
R1是H；
R2是H、为苄基的芳基烷基()、为苯氧基的芳氧基()或杂芳氧基，其中所述芳基或杂芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；
R3是H或烷氧基，其中所述烷氧基能用一个或更多个卤素取代；
R4是H；和
R5、R6a和R6b如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物及其可药用盐，其中R2是H或苄基。
6.根据权利要求4所述的化合物及其可药用盐，其中R3是H。
7.根据权利要求1所述的式XVA的化合物及其可药用盐：
Figure FDA0000136424790000051
其中R1是H；
R2是为苄基的芳基烷基、为苯氧基的芳氧基或杂芳氧基，其中所述芳基或杂芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；
R4是H；
R6a和R6b之一是H而另一个是H、甲基、氟甲基、氟或甲氧基；
R5如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1所述的式XVIA的化合物及其可药用盐：
其中：
R2是为苄基的芳基烷基或芳氧基，其中所述芳基能用一个或更多个选自羟基、氨基、卤素、烷基、卤烷基、CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基和氨基烷基的取代基取代；
R3是H或烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物及其可药用盐，其中R3是H或甲基。
10.根据权利要求8所述的化合物及其可药用盐，其中R5是C(＝O)NR9aR9b。
11.根据权利要求10所述的化合物及其可药用盐，其中R5是
Figure FDA0000136424790000062
12.药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
13.在哺乳动物中治疗或预防选自下述的病症的方法：急性神经和精神障碍；中风；脑缺血；脊髓创伤；认知缺损，包括轻微认知缺损；认知缺损；围产期缺氧；心动停止；低血糖神经元损伤；痴呆；阿耳茨海默病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；原发性及药物导致的帕金森病；肌痉挛和与肌痉挛状态相关的病症，包括震颤；癫痫；痉挛；痉挛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；孤独症，包括孤独症谱群疾病；双相性精神障碍；抑郁症，包括但不限于严重的抑郁性障碍和抗治疗抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌治疗相关的认知缺损；焦虑症；情绪障碍；炎性病症；脓毒症；肝硬化；与免疫应答回避相关的癌和/或肿瘤；三叉神经痛；听觉缺失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/机能亢进病症；注意力缺陷障碍；包括症状为注意力和/或认知不足的病症；及行为紊乱；所述方法包括施用根据权利要求1至11任一项所述的化合物，或者选自下述的化合物或其可药用盐：(3S)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3R)-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-8-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-7-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-5-氯-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-溴-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-6-氟-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、rac-3-氨基-1-羟基-4-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、(3S)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮或(3R)-3-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物是根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其可药用盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症是：痴呆；阿耳茨海默病的认知缺陷症状；阿耳茨海默病的注意力缺陷症状；多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆、颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病相关的痴呆，或者AIDS相关的痴呆；妄想；遗忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍)；注意力缺陷/多动症；年龄相关性认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或者与精神分裂症相关的认知缺陷。
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