KR101390023B1 - 키누레닌 아미노트랜스퍼라제 ｉｉ 억제제로서 이환식 및 삼환식 화합물 - Google Patents

키누레닌 아미노트랜스퍼라제 ｉｉ 억제제로서 이환식 및 삼환식 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 정신분열증과 관련된 인지 장애 및 기타 신경퇴행성 장애 및/또는 신경 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 X
Figure 112012001529262-pct00129

상기 식에서,
A, X, Y, Z, R5, R6a 및 R6b는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

키누레닌 아미노트랜스퍼라제 ＩＩ 억제제로서 이환식 및 삼환식 화합물{BICYCLIC AND TRICYCLIC COMPOUNDS AS KAT II INHIBITORS}
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 정신분열증과 관련된 인지 장애 및 기타 신경퇴행성 장애 및/또는 신경 장애의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상기 장애의 치료에 유용한 KAT(키누레닌 아미노트랜스퍼라제) II 효소의 이환식 및 삼환식 억제제에 관한 것이다.
KAT II는 키누레닌의 KYNA(키누렌산)로의 아미노기 전달반응을 촉매화하는 뇌에서의 1차 효소이다. 문헌[J. Neurochem., 57, 533-540, 1991]. KYNA는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 착체의 글리신 조절 부위에 대해 친화성을 갖는 효과적인 흥분성 아미노산(EAA) 수용체 길항제이다(문헌[M. Kessler et al., J. Neurochem., vol. 52, pp. 1319-1328, 1989]). 천연 뇌 대사산물로서, KYNA는 아마도 뇌의 글루타메이트 작용성 기능을 갖는 음성 내인성 조절제로서 작용한다(문헌[R. Schwarcz et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., vol. 648, pp. 140-153, 1992]).
EAA 수용체 및 특히 NMDA 수용체는 포유동물 뇌의 기능에서 주요 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(문헌[J. C. Watkins and G. L. Collingridge, Eds., The NMDA Receptor, Oxford University Press, Oxford, 1989, p. 242]). 예를 들면, NMDA 수용체 활성화는 인지 과정, 예컨대 학습 및 기억 과정에 필수적이다(문헌[Watkins and Collingridge, supra, pp. 137-151]). 따라서, KYNA 합성 효소의 억제에 의해 KYNA 합성을 감소시키면 EAA 신호를 강화시킬 수 있고, 특히 NMDA 기능저하가 예상되는 질병 상태에서 인지 과정을 개선시킬 수 있다. 그러므로, 인간 질병 상태에서 인지 기능장애를 개선시키기 위한, 뇌 내에서 KYNA 합성을 감소시키는 KAT II 억제제로서 작용하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 단 화학식 X의 화합물은 (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-8-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-5-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; 또는 (3R)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온은 아니다:
[화학식 X]
Figure 112012001529262-pct00001
상기 식에서,
A, X, Y 및 Z는 다음과 같이 정의되고:
[(i) A는 N 또는 CR1이고, X는 N 또는 CR2이고, Y는 N 또는 CR3이고, Z는 N 또는 CR4이되, 단 A, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이거나;
(ii) A 및 X는 함께 A 및 X를 함유하는 고리에 융합된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, Y는 N 또는 CR3이고, Z는 N 또는 CR4이고, 이때 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리는 R1 및 R2에 의해 치환되거나;
(iii) X 및 Y는 함께 X 및 Y를 함유하는 고리에 융합된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, A는 N 또는 CR1이고, Z는 N 또는 CR4이고, 이때 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리는 R2 및 R3에 의해 치환되거나; 또는
(iv) Y 및 Z는 함께 Y 및 Z를 함유하는 고리에 융합된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, A는 N 또는 CR1이고, X는 N 또는 CR2이고, 이때 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리는 R3 및 R4에 의해 치환된다];
R1은 H, 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이클로프로필이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알콕시아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬, 알킬아릴옥시, 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, CN, CH2NR7R8, NR7R8, C(=O)NR7R8, SO2NR7R8, SO2R7a, NR7SO2R7a 또는 NR7C(=O)R7a이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알콕시아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬, 알킬아릴옥시, 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R5는 H, C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R7a는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R5가 C(=O)NR9aR9b인 경우, R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R10은
Figure 112012001529262-pct00002
이고;
R11은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 X의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사산물을 포함한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 호변이성질체 및 입체화학 이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 부분적으로 포유동물에서 KAT II 매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 장애는 정신분열증과 관련된 인지 장애 및 기타 신경퇴행성 장애 및/또는 신경 장애를 포함한다. 상기 방법은 포유동물에게 상태를 치료하는 치료 효과량으로 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
도 1은 실시예 71(정맥내(IV) 또는 경구(PO)) 또는 실시예 72(PO)의 투약 후 개에서의 실시예 71의 생체내 혈장 노출을 기술한다. "-◆-"에 의해 표시된 선은 0.5 mg/kg에서 실시예 71의 정맥내 투여 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다. "-▲-"에 의해 표시된 선은 2 mg/kg에서 위관 영양법에 의한 실시예 71의 투여 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다. "-■-"에 의해 표시된 선은 실시예 71의 1 mg/kg과 동일한 투여량으로 위관 영양법에 의한 실시예 72의 투여 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다.
도 2는 3 mg/kg의 실시예 71 또는 실시예 71의 3 mg/kg과 동일한 투여량으로 실시예 72의 경구 투약 후 원숭이에서 실시예 71의 생체내 혈장 노출을 기술한다. "-◆-"에 의해 표시된 선은 대상 1에 실시예 72를 경구 투여한 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다. "-■-"에 의해 표시된 선은 대상 2에 실시예 72를 경구 투여한 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다. "-▲-"에 의해 표시된 선은 대상 3에 실시예 71을 경구 투여한 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다. "-■-"에 의해 표시된 선은 대상 4에 실시예 71을 경구 투여한 후 실시예 71의 혈장 노출을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태는 상기 기재한 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 XA 또는 XB의 화합물이다:
[화학식 XA]
Figure 112012001529262-pct00003
[화학식 XB]
Figure 112012001529262-pct00004
상기 식에서,
A, X, Y, Z, R5, R6a 및 R6b는 화학식 X에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A, X, Y 및 Z가 다음과 같이 정의되고:
[(i) A는 N 또는 CR1이고, X는 N 또는 CR2이고, Y는 N 또는 CR3이고, Z는 N 또는 CR4이되, 단 A, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이거나;
(ii) A 및 X는 함께 A 및 X를 함유하는 고리에 융합된 5- 또는 6원 방향족 또는 N-함유 헤테로방향족 고리를 형성하고, Y는 N 또는 CR3이고, Z는 N 또는 CR4이고, 이때 5- 또는 6원 방향족 또는 N-함유 헤테로방향족 고리는 R1 및 R2에 의해 치환되거나; 또는
(iii) Y 및 Z는 함께 Y 및 Z를 함유하는 고리에 융합된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, A는 N 또는 CR1이고, X는 N 또는 CR2이고, 이때 5- 또는 6원 방향족 또는 N-함유 헤테로방향족 고리는 R3 및 R4에 의해 치환된다];
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CH2NR7R8 및 SO2R7a이고, 이때 각각의 상기 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R5가 H이고;
R6a 및 R6b가 독립적으로 H 또는 메틸이고;
각각의 R7 및 R8이 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
각각의 R7a가 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인,
각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 화학식 XI 또는 XIA의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A, X, Y, Z, R6a, R6b, R7, R7a 및 R8이 본원에 기재된 임의의 정의를 갖고, R1이 H, 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이클로프로필이거나, R1이 H, 할로 또는 알콕시인 화학식 XI 또는 XIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필인 화학식 XI 또는 XIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R4가 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 6원 헤테로사이클로알킬, CN, NR7R8, C(=O)NR7R8, SO2NR7R8, NR7SO2R8 또는 NR7C(=O)R7a이고, 이때 각각의 상기 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 각각의 R7 및 R8이 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고; 각각의 R7a가 알킬 또는 할로알킬인 화학식 XI 또는 XIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R4가 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 6원 헤테로사이클로알킬, CN, C(=O)NR7R8 또는 SO2NR7R8이고, 이때 각각의 상기 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 각각의 R7 및 R8이 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 XI 또는 XIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다:
[화학식 XII]
Figure 112012001529262-pct00005
[화학식 XIIA]
Figure 112012001529262-pct00006
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R2, R3, R4 및 R5는 화학식 X에 대해 상기 정의한 바와 같고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3 또는 CF3이고; R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H 또는 CH3인 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H이고; R2가 H, Cl 또는 CH3이고; R3이 H 또는 CH3이고; R4가 H, F, CH3 또는 CF3인 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H이고; R2가 H, 아릴알킬로서 벤질, 아릴옥시로서 페녹시, 또는 헤테로아릴옥시이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; R3이 H 또는 알콕시이고, 이때 상기 알콕시가 하나 이상의 할로에 의해 치환될 수 있고; R4가 H인 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 H 또는 벤질인 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 H인 화학식 XII 또는 XIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XIII 또는 XIIIA의 화합물이다:
[화학식 XIII]
Figure 112012001529262-pct00007
[화학식 XIIIA]
Figure 112012001529262-pct00008
상기 식에서,
R2, R3, R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 정의한 바와 같고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3 또는 CF3이고; R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H 또는 CH3인 화학식 XIII 또는 XIIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2, R3, R4, R6a 및 R6b가 H인 화학식 XIII 또는 XIIIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 실시예 1 내지 71, 74 내지 120 및 124 내지 171로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 표 X에 나타난 화합물로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-8-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-5-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 및 (3R)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 및 화학식 X의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 급성 신경 및 정신과적 장애; 뇌졸중; 대뇌 허혈; 척수 외상; 경증 인지 손상을 비롯한 인지 손상; 두부 외상; 주산기 저산소증; 심장 정지; 저혈당 신경세포성 손상; 치매; 알쯔하이머병; 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭 경화증; 안구 손상; 망막병증; 인지 장애; 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병; 진전을 비롯한 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애; 간질; 발작; 편두통; 요실금; 물질 내성; 물질 금단 증상; 정신병; 정신분열증; 정신분열증과 관련된 음성 증상; 자폐 범주성 장애를 비롯한 자폐증; 양극성 장애; 비제한적으로 주요 우울 장애 및 치료-내성 우울증을 비롯한 우울증; 우울증과 관련된 인지 손상; 암 치료와 관련된 인지 손상; 불안증; 기분 장애; 염증성 장애; 패혈증; 간경화증; 면역 반응 이탈과 관련된 암 및/또는 종양; 삼차 신경통; 청력 소실; 이명; 눈의 황반 변성; 구토; 뇌 부종; 통증; 지연성 이상운동증; 수면 장애; 주의력 결핍/과다행동 장애; 주의력 결핍 장애; 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애; 및 행동 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 상태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-8-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-5-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 및 (3R)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 및 화학식 X의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 치매; 알쯔하이머병의 인지 결핍 증상; 알쯔하이머병의 주의력 결핍 증상; 다발경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련된 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애(예컨대, 읽기 장애, 수학적 장애 또는 쓰기 표현 장애); 주의력 결핍/과다행동 장애; 연령-관련 인지 저하; 정신병과 관련된 인지 결핍; 및 정신분열증과 관련된 인지 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 상태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 X의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 급성 신경 및 정신과적 장애; 뇌졸중; 대뇌 허혈; 척수 외상; 경증 인지 손상을 비롯한 인지 손상; 두부 외상; 주산기 저산소증; 심장 정지; 저혈당 신경세포성 손상; 치매; 알쯔하이머병; 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭 경화증; 안구 손상; 망막병증; 인지 장애; 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병; 진전을 비롯한 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애; 간질; 발작; 편두통; 요실금; 물질 내성; 물질 금단 증상; 정신병; 정신분열증; 정신분열증과 관련된 음성 증상; 자폐 범주성 장애를 비롯한 자폐증; 양극성 장애; 비제한적으로 주요 우울 장애 및 치료-내성 우울증을 비롯한 우울증; 우울증과 관련된 인지 손상; 암 치료와 관련된 인지 손상; 불안증; 기분 장애; 염증성 장애; 패혈증; 간경화증; 면역 반응 이탈과 관련된 암 및/또는 종양; 삼차 신경통; 청력 소실; 이명; 눈의 황반 변성; 구토; 뇌 부종; 통증; 지연성 이상운동증; 수면 장애; 주의력 결핍/과다행동 장애; 주의력 결핍 장애; 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애; 및 행동 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 상태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 X의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 치매; 알쯔하이머병의 인지 결핍 증상; 알쯔하이머병의 주의력 결핍 증상; 다발경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련된 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애(예컨대, 읽기 장애, 수학적 장애 또는 쓰기 표현 장애); 주의력 결핍/과다행동 장애; 연령-관련 인지 저하; 정신병과 관련된 인지 결핍; 및 정신분열증과 관련된 인지 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 상태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XIV 또는 XIVA의 화합물이다:
[화학식 XIV]
Figure 112012001529262-pct00009
[화학식 XIVA]
Figure 112012001529262-pct00010
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R3, R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XV 또는 XVA의 화합물이다:
[화학식 XV]
Figure 112012001529262-pct00011
[화학식 XVA]
Figure 112012001529262-pct00012
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R4 및 R5가 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 XV 또는 XVA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R4가 H이고; R2가 아릴알킬로서 벤질, 아릴옥시로서 페녹시, 또는 헤테로아릴옥시이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 화학식 XV 또는 XVA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XVI 또는 XVIA의 화합물이다:
[화학식 XVI]
Figure 112012001529262-pct00013
[화학식 XVIA]
Figure 112012001529262-pct00014
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R3 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R3 및 R5가 화학식 X 또는 XA에 대해 정의한 바와 같은 화학식 XVI 또는 XVIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 아릴알킬로서 벤질, 또는 아릴옥시이고, 이때 상기 아릴이 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; R3이 H 또는 알킬인 화학식 XVI 또는 XVIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 아릴알킬로서 벤질, 또는 아릴옥시로서 페녹시이고, 이때 상기 아릴이 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고; R3이 H 또는 메틸인 화학식 XVI 또는 XVIA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XVII 또는 XVIIA의 화합물이다:
[화학식 XVII]
Figure 112012001529262-pct00015
[화학식 XVIIA]
Figure 112012001529262-pct00016
상기 식에서,
R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R3, R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XVIII 또는 XVIIIA의 화합물이다:
[화학식 XVIII]
Figure 112012001529262-pct00017
[화학식 XVIIIA]
Figure 112012001529262-pct00018
상기 식에서,
R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XIX 또는 XIXA의 화합물이다:
[화학식 XIX]
Figure 112012001529262-pct00019
[화학식 XIXA]
Figure 112012001529262-pct00020
상기 식에서,
R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2, R3 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XX 또는 XXA의 화합물이다:
[화학식 XX]
Figure 112012001529262-pct00021
[화학식 XXA]
Figure 112012001529262-pct00022
상기 식에서,
R1은 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R4 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XXI 또는 XXIA의 화합물이다:
[화학식 XXI]
Figure 112012001529262-pct00023
[화학식 XXIA]
Figure 112012001529262-pct00024
상기 식에서,
R1은 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R3 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XXII 또는 XXIIA의 화합물이다:
[화학식 XXII]
Figure 112012001529262-pct00025
[화학식 XXIIA]
Figure 112012001529262-pct00026
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고; R2 및 R5는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XXIII 또는 XXIIIA의 화합물이다:
[화학식 XXIII]
Figure 112012001529262-pct00027
[화학식 XXIIIA]
Figure 112012001529262-pct00028
상기 식에서,
고리 치환기 A는 R1 및 R2에 의해 치환된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리 치환기이고; R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R2, Y, Z, R5, R6a 및 R6b는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 치환기 A가 하기 표 A에 나타낸 치환기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이때 A가 R1 및 R2에 의해 치환되고; R1 및 R2가 각각 화학식 XXIII 또는 XXIIIA에 대해 정의한 바와 같은 화학식 XXIII 또는 XXIIIA의 화합물이다:
[표 A]
Figure 112012001529262-pct00029
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XXIV 또는 XXIVA의 화합물이다:
[화학식 XXIV]
Figure 112012001529262-pct00030
[화학식 XXIVA]
Figure 112012001529262-pct00031
상기 식에서,
고리 치환기 X는 R2 및 R3에 의해 치환된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리 치환기이고; R1(즉, A가 CR1인 경우)은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R2, R3, A, Z, R5, R6a 및 R6b는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 치환기 X가 상기 표 A에 나타낸 치환기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이때 고리 치환기 X가 R2 및 R3에 의해 치환되고; R2 및 R3이 화학식 XXIV에 대해 정의한 바와 같은 화학식 XXIV 또는 XXIVA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 X 또는 XA의 화합물인 하기 화학식 XXV 또는 XXVA의 화합물이다:
[화학식 XXV]
Figure 112012001529262-pct00032
[화학식 XXVA]
Figure 112012001529262-pct00033
상기 식에서,
고리 치환기 Y는 R3 및 R4에 의해 치환된 5- 또는 6원 방향족, N-함유 헤테로방향족 또는 O-함유 헤테로사이클로알킬 고리 치환기이고; R1(즉, A가 CR1인 경우)은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R3, R4, A, X, R5, R6a 및 R6b는 화학식 X 또는 XA에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고리 치환기 Y가 상기 표 A에 나타낸 치환기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이때 고리 치환기 Y가 R3 및 R4에 의해 치환되고; R3 및 R4가 화학식 XXV에 대해 정의한 바와 같은 화학식 XXV 또는 XXVA의 화합물이다.
R5가 H인 경우 화학식 X의 화합물 또는 이와 관련된 화합물은 KAT II 효소 내에서 피리독살-5-포스페이트(또한, PLP 및/또는 비타민 B6으로 지칭됨)와 함께 쉬프(Schiff) 염기를 형성하여 키누렌산의 형성을 억제한다. 다른 PLP-의존 효소의 문헌([R. B. Silverman et al, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2256]) 보고에서도 또한 초기에 형성된 억제제-PLP 쉬프 염기가 이성질체 케티민으로의 염기-유도된 호변이성질화를 수행하고, 상기 형성된 케티민은 방향족화된 억제제-PLP 부가물로 추가로 이성질화될 수 있음을 증명하였다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에서 정의된 화학식 X의 화합물과 피리독살-5-포스페이트 간에 형성된 쉬프 염기 또는 이의 염기-촉진된 이성질화의 생성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에서 정의된 화학식 X의 화합물과 피리독살-5-포스페이트 간에 형성된 쉬프 염기 또는 이의 염기-촉진된 이성질화의 생성물로서, 이때 상기 쉬프 염기는 생체내 형성된다.
그 자체로 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없는 전구약물은 체내로 또는 신체 상으로 투여될 경우 목적하는 활성을 갖는 화학식 X의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 사이클로프로필이고; R5가 C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고; R11이 메틸인 화학식 X 또는 XA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R5가 C(=O)NR9aR9b인 화학식 X 또는 XA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R5가
Figure 112012001529262-pct00034
인 화학식 X 또는 XA의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 실시예 72, 73 및 121 내지 123으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 73 참고) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 표 Y에 나타낸 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 표 Z에 나타낸 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 XIA, 화학식 XIIA, 화학식 XIIIA, 화학식 XIVA, 화학식 XVA, 화학식 XVIA, 화학식 XVIIA, 화학식 XVIIIA, 화학식 XXIA, 화학식 XXIIA, 화학식 XXIIIA, 화학식 XXIVA 또는 화학식 XXVA의 화합물인, 화학식 XIB, 화학식 XIIB, 화학식 XIIIB, 화학식 XIVB, 화학식 XVB, 화학식 XVIB, 화학식 XVIIB, 화학식 XVIIIB, 화학식 XXIB, 화학식 XXIIB, 화학식 XXIIIB, 화학식 XXIVB 또는 화학식 XXVB의 화합물로서, 이때 분자의 우측은 하기 입체 화학을 갖는다:
Figure 112012001529262-pct00035
달리 명시되지 않는 한, 간결성을 위해, 화학식 X의 화합물에 대한 본원에서의 임의의 언급은 각 화합물에 대한 특정 언급 없이 화학식 X, XA, XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV, XIVA, XV, XVA, XVI, XVIA, XVII, XVIIA, XVIII, XVIIIA, XXI, XXIA, XXII, XXIIA, XXIII, XXIIIA, XXIV, XXIVA, XXV 또는 XXVA의 임의의 화합물을 비롯한, 본 발명의 임의의 화합물에 대한 언급을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 X, XA, XI, XIA, XII, XIIA, XII', XIIA', XIII, XIIIA, XIV, XIVA, XV, XVA, XVI, XVIA, XVII, XVIIA, XVIII, XVIIIA, XIX, XIXA, XX, XXA, XXI, XXIA, XXII, XXIIA, XXIII, XXIIIA, XXIV, XXIVA, XXV 또는 XXVA에서 언급되지 않은 임의의 변수는 화학식 X에서 제공된 정의를 갖는다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에 대한 언급은 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약어 및 정의
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 한 실시양태에서는 1 내지 12개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 형성된 치환기)를 지칭한다. 각 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 아이소프로필 포함), 뷰틸 (n-뷰틸, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸 및 3급-뷰틸 포함), 펜틸, 아이소아밀, 헥실 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 기를 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(수치 범위, 예컨대 2 내지 20이 본원에서 기재된 경우, 이는 해당 기, 이 경우 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미한다)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알케닐이다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐"은 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 5개의 적합한 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 비제한적으로 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 아이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-뷰테닐, 2-뷰테닐 등을 포함한, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미한다. 본 발명의 화합물이 (C2-C6)알케닐 기를 포함하는 경우, 상기 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 기를 포함한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(수치 범위, 예컨대 2 내지 20이 본원에서 기재된 경우, 이는 해당 기, 이 경우 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미한다)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알키닐이다. 또 다른 실시양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알키닐 라디칼을 의미하기 위해 사용된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 포화 탄소환식 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 탄소환식 치환기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 치환기로서 상기 융합된 사이클로알킬 기를 갖는 기는 사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 상기 융합된 사이클로알킬 기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 하나 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 사이클로알킬 기의 탄소 원자에 각각 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 단일 고리일 수 있고, 이는 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 예로써, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 다르게는, 2 또는 3개의 고리는 함께 융합되고, 예컨대 바이사이클로데카닐 및 데칼리닐이 있다.
용어 "아릴"은 1개의 고리 또는 2개 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예로서, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 지칭할 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 C4-C10 탄소환식 고리, 예컨대 C5- 또는 C6-탄소환식 고리, 또는 4- 내지 10원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 포함하고, 이때 치환기로서 상기 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 상기 융합된 아릴 기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 하나 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 각각 결합된다. 융합된 C4-C10 탄소환식 또는 4- 내지 10원 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐(또한, "테트랄리닐"으로서 공지됨), 인데닐, 아이소인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 벤조나프테닐(또한, "페날레닐"로서 공지됨)을 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 아릴 치환기에 의해 치환된 본원에서 정의된 알킬 치환기를 지칭한다. 아르알킬 치환기는 7 내지 24개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아르알킬 기의 예는 벤질(즉, 페닐메틸), 페닐에틸, 인데닐메틸 및 나프탈레닐에틸을 포함한다.
몇몇 경우, 하이드로카빌 치환기(즉, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 등)에서 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy" 또는 "Cx-y"로 표시되며, 이때 x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소 값이고, y는 최대 값이다. 따라서, 예를 들면 "C1-C6 알킬" 및 "C1-6 알킬"은 둘 다 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 나아가, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 사이클로알킬을 지칭한다.
몇몇 경우, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환식 치환기(즉, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)에서 원자의 수는 접두사 "X- 내지 Y원"으로 표시되며, 이때 x는 치환기의 환식 잔기를 형성하는 원자의 최소 값이고, y는 최대 값이다. 따라서, 예를 들면 5- 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클로알킬의 환식 잔기에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다. 다른 원자와 함께 사용되는 경우, 접두사 "하이드록시"는 상기 접두사가 하나 이상의 하이드록시 치환기에 의해 치환되는 치환기를 지칭한다. 하나 이상의 하이드록시 치환기가 부착된 탄소를 갖는 화합물은 예를 들면 알콜, 에놀 및 페놀이 있다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시뷰틸을 포함한다.
용어 "사이아노"(또한, "나이트릴"로서 지칭됨)는 CN을 의미한다.
용어 "카보닐"은 C(O) 또는 C=O를 의미한다.
용어 "아미노"는 NH2를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 쇄가 수소 원자 대신 아미노 질소에 결합된 아미노 기를 지칭한다. 알킬아미노 치환기의 예는 모노알킬아미노, 예컨대 메틸아미노(화학식 NH(CH3)으로 예시됨) 및 다이알킬아미노, 예컨대 다이메틸아미노(화학식 -N(CH3)2로 예시됨)를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오르(F로서 나타낼 수 있다), 염소(Cl로서 나타낼 수 있다), 브롬(Br로서 나타낼 수 있다) 또는 요오드(I로서 나타낼 수 있다)를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오르이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브롬이다.
접두사 "할로"는 상기 접두사가 부착된 치환기가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기에 의해 치환된 것을 지칭한다. 예를 들면, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 하나보다 많은 수소가 할로겐으로 대체된 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 다이클로로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로프로필 및 헵타플루오로프로필을 포함한다. 나아가, "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해 치환된 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시 치환기의 예는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시(또한, "퍼플루오로메틸옥시"로도 지칭됨) 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시를 포함한다. 치환기가 하나보다 많은 할로겐 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 할로겐 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 인식해야 한다(달리 지시되지 않는 한).
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소에 연결된 알킬을 지칭하고, 이는 또한 -OR로서 나타낼 수 있고, 이때 R은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 산소에 연결된 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 또한 -OR로서 나타낼 수 있고, 이때 R은 사이클로알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬옥시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시 및 사이클로펜틸옥시를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 총 4 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화된 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭한다. 고리 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 및 황으로부터 통상적으로 선택된 헤테로원자이다. 다르게는, 헤테로사이클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이때 하나 이상의 상기 고리는 고리 원자로서(즉, 질소, 산소 또는 황) 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합되는 헤테로사이클로알킬 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리 내에 있는 경우, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리 내에 있는 경우 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로사이클로알킬 치환기가 기 또는 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리 내에 있는 경우, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리 내에 있는 경우 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하고, 이때 치환기로서 상기 융합된 헤테로사이클로알킬 기를 갖는 기는 헤테로사이클로알킬 기의 헤테로원자, 또는 헤테로사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 상기 융합된 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 달리 명시되지 않는 한 상기 하나 이상의 치환기는 헤테로사이클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로사이클로알킬 기의 탄소 원자에 각각 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 또는 =O에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬옥시"는 산소에 연결된 헤테로사이클로알킬을 지칭하고, 이는 또한 -OR로서 나타낼 수 있고, 이때 R은 헤테로사이클로알킬 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬옥시의 예는 옥세타닐옥시(예컨대, 옥세탄-3-일옥시), 테트라하이드로퓨라닐옥시(예컨대, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시) 및 테트라하이드로피라닐옥시(예컨대, 테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴 및 아이소티아졸릴; 6원/5원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오퓨라닐, 아이소벤조티오퓨라닐, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 푸리닐; 및 6원/6원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 1,4-벤즈옥사지닐을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리 내에 있는 경우, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리 내에 있는 경우 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리 내에 있는 경우, 또는 고리 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리 내에 있는 경우 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
단일 고리 헤테로아릴의 예는 퓨라닐, 티오페닐(또한, "티오퓨라닐"로도 공지됨), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴[1,2,4-옥사다이아졸릴(또한, "아족시밀"로도 공지됨), 1,2,5-옥사다이아졸릴(또한, "퓨라자닐"로도 공지됨) 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴 포함], 옥사트라이아졸릴(1,2,3,4-옥사트라이아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트라이아졸릴 포함), 피리디닐(또한, "아지닐"로도 공지됨), 다이아지닐[피리다지닐(또한, "1,2-다이아지닐"로도 공지됨), 피리미디닐(또한, "1,3-다이아지닐" 또는 "피리미딜"로도 공지됨) 또는 피라지닐(또한, "1,4-다이아지닐"로도 공지됨) 포함] 및 트라이아지닐[s-트라이아지닐(또한, "1,3,5-트라이아지닐"로도 공지됨), as-트라이아지닐(또한, "1,2,4-트라이아지닐"로도 공지됨) 및 v-트라이아지닐(또한, "1,2,3-트라이아지닐"로도 공지됨) 포함)]을 포함한다.
2-융합된 고리 헤테로아릴의 예는 인돌리지닐, 피린디닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]피리디닐 또는 피리도[4,3-b]피리디닐 포함) 및 프테리디닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 안트라닐릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 아이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사지닐 및 벤즈아이속사지닐을 포함한다.
3-융합된 고리 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5-ij]퀴놀린, 4,5-다이하이드로이미다조[4,51-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-jk][1]벤즈아제핀 및 다이벤조퓨라닐을 포함한다.
융합된 고리 헤테로아릴의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 아이소인돌릴(또한, "아이소벤즈아졸릴" 또는 "슈도아이소인돌릴"로도 공지됨), 벤즈아지닐[퀴놀리닐(또한, "1-벤즈아지닐"로도 공지됨) 또는 아이소퀴놀리닐(또한, "2-벤즈아지닐"로도 공지됨) 포함], 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조다이아지닐[신놀리닐(또한, "1,2-벤조다이아지닐"로도 공지됨) 또는 퀴나졸리닐(또한, "1,3-벤조다이아지닐"로도 공지됨) 포함], 벤즈옥사졸릴, 인독사지닐(또한, "벤즈아이속사졸릴"로도 공지됨), 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조퓨라닐(또한, "코우마로닐"로도 공지됨), 아이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐(또한, "벤조티오페닐", "티오나프테닐" 또는 "벤조티오퓨라닐"로도 공지됨), 아이소벤조티에닐(또한, "아이소벤조티오페닐", "아이소티아나프테닐" 또는 "아이소벤조티오퓨라닐"로도 공지됨), 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈아이속사지닐(1,2-벤즈아이속사지닐 또는 1,4-벤즈아이속사지닐 포함), 카바졸릴 및 아크리디닐을 포함한다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은 C4-C10 탄소환식 고리, 예컨대 C5 또는 C6 탄소환식 고리, 또는 4- 내지 10원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 치환기, 예컨대 피리딜 및 퀴놀리닐을 포함하며, 이때 치환기로서 상기 융합된 아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 상기 융합된 헤테로아릴 기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 하나 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 각각 결합된다. 융합된 C4-C10 탄소환식 또는 4- 내지 10원 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬의 추가의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, [1,3]-다이옥살라닐, [1,3]-다이티올라닐, [1,3]-다이옥사닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 2H-이미다졸-2-온, 1-프탈이미디닐, 벤즈옥사닐, 벤조[1,3]다이옥신, 벤조[1,4]다이옥신, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐, 벤조티올라닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[1,5-a]피리딘, 벤조티아닐, 피롤리디닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아조릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐을 포함한다. 상기 열거한 기로부터 유도된 전술한 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)될 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-2-일 (C-부착)될 수 있다.
치환기가 "치환된" 것으로 기재된 경우, 비수소 치환기가 치환기의 탄소, 산소, 황 또는 질소에 부착된 수소를 대신한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환기는 하나 이상의 비수소 치환기가 알킬 치환기의 수소 치환기를 대신하는 알킬 치환기이다. 예시하기 위해서, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환기에 의해 치환된 알킬이고, 다이플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기에 의해 치환된 알킬이다. 치환기 상에 하나보다 많은 치환기가 존재하는 경우, 각각의 비수소 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해해야 한다(달리 제시되지 않는 한).
치환기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 경우, 치환기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 탄소 상 수소 중 하나 이상 (내지 임의의 존재하는 정도까지)은 독립적으로 선택된 선택적 치환기에 의해 별도로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 질소 상 수소 중 하나 이상 (내지 임의의 존재하는 정도까지)은 독립적으로 선택된 선택적 치환기에 의해 별도로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 하나의 예시적인 치환기는 -NR'R"로서 나타낼 수 있고, 이때 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 부착된 질소 원자와 함께 R' 및 R"로부터 형성된 헤테로사이클릭 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 4 내지 7개의 원자로 구성된다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군 중에서 선택된다.
치환기의 기가 치환기의 목록 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 것으로 총체적으로 기재된 경우, 상기 기는 (1) 비치환성 치환기, (2) 선택적 치환기에 의해 치환되지 않는 치환성 치환기, 및/또는 (3) 하나 이상의 선택적 치환기에 의해 치환되는 치환성 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 특정 수 이하의 비수소 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 특정 수 이하의 비수소 치환기 또는 치환기 상의 최대 수 이하의 치환성 위치에 의해 치환될 수 있다(어느 쪽이던 적다). 따라서, 예를 들면, 치환기가 3개 이하의 비수소 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴로서 기재된 경우, 3개 미만의 치환성 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 헤테로아릴이 치환성 위치를 갖는 만큼 많은 수 이하의 비수소 치환기에 의해서만 선택적으로 치환된다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(오직 하나의 치환성 위치만 갖는다)은 1개 이하의 비수소 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 예시하기 위해서, 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 아미노 질소가 1차 질소이면 질소는 2개 이하의 비수소 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 반면, 아미노 질소가 2차 질소이면 아미노 질소는 오직 1개 이하의 비수소 치환기에 의해서만 선택적으로 치환된다.
다중 잔기 치환기에 덧붙인 접두사는 단지 첫번째 잔기에만 적용된다. 예시하기 위해, 용어 "알킬사이클로알킬"은 두 개의 잔기, 즉 알킬 및 사이클로알킬을 함유한다. 따라서, C1-C6 알킬사이클로알킬에 대한 C1-C6 접두사는 알킬사이클로알킬의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1-C6 접두사가 사이클로알킬 잔기를 기재하지 않음을 의미한다. 더욱 예시하기 위해서, 할로알콕시알킬에 대한 접두사 "할로"는 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기만이 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해 치환되는 것을 가리킨다. 할로겐 치환기가 알킬 잔기에 대해서만 생길 수 있는 경우, 치환기는 "알콕시할로알킬"로서 기재된다. 할로겐 치환기가 알킬 잔기 및 알콕시 잔기 둘 다에 대해서 생길 수 있는 경우, 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로서 기재된다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재된 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화학식 X"는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"을 지칭할 수 있다. 또한, 이러한 용어는 이들의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사산물을 포함하여 화학식 X의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
Figure 112012001529262-pct00036
이성질체
화학식 X의 화합물(이하에서, 본 발명의 화합물로 지칭됨)에 비대칭 중심이 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체의 형태(거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물의 라세미 혼합물을 비롯한, 거울상 이성질체 및 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 하나보다 많은 비대칭 중심을 함유하는 화학식 X의 화합물에 있어서, 본 발명은 화합물의 부분입체이성질체 형태(개별 부분입체이성질체 및 이의 혼합물)를 포함한다. 화학식 X의 화합물이 알케닐 기 또는 잔기를 함유하는 경우, 기하 이성질체가 발생할 수 있다.
호변이성질체 형태
본 발명은 화학식 X의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환되는 경우, 호변 이성질체화("호변이성질화")가 발생할 수 있다. 이는 예를 들면 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 X의 화합물에서는 양성자 호변이성질화 형태를, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 이른바 원자가 호변이성질화 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나보다 많은 유형의 이성질체화를 나타낼 수 있음이 틀림없다. 고체 및 액체 형태에서 다양한 비율의 호변이성질체는 분자 상에 다양한 치환기 및 화합물을 단리시키기 위해 사용되는 특정 결정화 기법에 따라 좌우된다.
염
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 하나 이상의 염의 물리적 성질, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서 향상된 약학 안정성, 또는 물 또는 오일 중 바람직한 용해도로 인해 유리할 수 있다. 몇몇 경우, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분할에 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여되도록 의도되는 경우(반대로 예를 들면 시험관내에서 사용되는 경우), 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 X의 화합물과, 인간 소비에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 음이온을 갖는 산 또는 양이온을 갖는 염기를 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 대한 그의 높은 수용해도로 인해 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 약으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"에 의해 포괄되는 염은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 가능한 경우 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글리콜산, 아이소티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산, 석신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로, 예를 들면 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류를 포함한다.
적합한 유기 산의 특정 예는 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 다이글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메테인설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에테인설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알젠산, β-하이드록시뷰티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알지네이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜테인프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈레설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오사이아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 즉 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 비롯한 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(즉, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제에 의해 4급화될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 산 및 염기의 반염은 또한 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염으로 형성될 수 있다.
동위원소
또한, 본 발명은 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 화학식 X에 기재된 것과 동일하지만, 실제로 하나 이상의 원자가 실제로 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 용이한 제조 및 검출성 면에서 특히 바람직하다. 추가로, 중질 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H를 갖는 치환기가 특정한 치료 이점을 제공하여 보다 높은 대사 안정성을 일으키고, 예를 들면 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요건을 감소시키므로, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 X의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에서 개시된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 X의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 약리학적 활성이 없거나 거의 없는 화학식 X의 화합물의 특정 유도체가 체내 또는 신체 상으로 투여되는 경우, 예를 들면 가수분해성 분열에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 X의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 X의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에서 기재된 "프로-잔기"로서 당해 분야의 숙련자에게 공지된 특정 잔기로 대체시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
(i) 화학식 X의 화합물이 화학식 X의 화합물 상의 적합한 대사적으로 불안정한 기(에스터, 카바메이트 등)로 작용화된 카복실산 작용기를 함유하는 경우,
(ii) 화학식 X의 화합물이 화학식 X의 화합물 상의 적합한 대사적으로 불안정한 기(에스터, 카보네이트, 카바메이트, 아세탈, 케탈 등)로 작용화된 알콜 작용기를 함유하는 경우, 및
(iii) 화학식 X의 화합물이 화학식 X의 화합물 상의 적합한 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 가수분해성 기(아마이드, 카바메이트, 우레아, 포스포네이트, 설포네이트 등)로 작용화된 1급 또는 2급 아미노 작용기를 함유하는 경우.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 추가의 대체 기의 예는 전술한 문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 화학식 X의 특정 화합물은 그 자체로 화학식 X의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 그러한 경로에 적합한 약학 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 의학 상태의 진행을 치료하는데 필요한 화합물의 치료 효과량은 의학 분야에 친숙한 임상전 및 임상 시도를 사용하는 분야의 숙련자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하를 포함할 수 있으며, 따라서 화합물은 위장관으로 들어가고, 협측 또는 설하 투여는 화합물이 입을 통해 직접적으로 혈류로 들어감으로써 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀로 직접적으로 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투약 섭생은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 여러 가지 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투약 섭생은 광범위하게 달라질 수 있다. 일일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg 정도의 투약 수준이 상기 명시한 상태의 치료에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량(단일 또는 분할 투여량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg(즉, 본 발명의 화합물(mg)/체중(kg))이다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투약 단위조성물은 일일 투여량을 차지하는 상기 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 경우, 화합물의 투여량은 하루 동안 여러 번 반복될 것이다(전형적으로, 4회 이하). 바람직한 경우, 총 일일 투여량을 증가시키기 위해 일일 다중 투여량을 사용할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 환자에 대한 투약 징후 조절을 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 의약은 활성 성분을 약 0.01 내지 약 500 mg 함유하거나, 다른 실시양태에서는 활성 성분을 약 1 내지 약 100 mg 함유한다. 정맥내 투여량은 정속 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분에 이를 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼, 영장류 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 태아 포유동물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 적합한 대상은 인간이다. 인간 대상은 어떠한 성별도 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 놓일 수도 있다.
약제의 제조에 있어서 용도
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
약학 조성물
본원에서 언급한 상태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있다. 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 대한 높은 수용성으로 인하여 의학 분야에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 그러한 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다를 포함할 수 있고, 단위 투여량 조성물, 예를 들면 정제로서 화합물로 제형화될 수 있고, 이는 활성 화합물을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제성 약물 담체로서 적합한 중합체와 결합될 수 있다. 다른 약리학적으로 활성인 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약학 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들면 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여량 형태의 경구 투여는, 예를 들면 분리된 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환약, 카세트, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있으며, 각각은 소정량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투약 형태는 설하, 예컨대 로젠지이다. 그러한 고체 투약 형태에서, 화학식 X의 화합물은 보통 하나 이상의 보조제와 함께 조합된다. 그러한 캡슐 또는 정제는 제어된 방출형 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장내 코팅제와 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투약 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투약 형태는, 예를 들면 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(즉, 물)를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제(예컨대, 감미제) 및/또는 항료를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여량 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들면 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사성 제제(즉, 무균 주사성 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여량 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들면 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치에 의한 것들, 안구내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들면 국소 젤, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 침범된 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 무기유, 액체 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예를 들면, 문헌[J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고).
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들면 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁되는 점안액을 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 국소 제형은 등장성, pH 조절성, 무균 염수 중 미분 현탁액 또는 용액의 점적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(즉, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성(즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스 또는 헤테로다당류 중합체, 예컨대 젤란 고무는 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 또한, 그러한 제형은 이온영동법에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로서 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로 건조 분말(단독, 혼합물로서, 예를 들면 락토스를 갖는 건조 블렌드 중에서, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들면 인지질과 혼합된 입자로서, 예컨대 포스파티딜콜린) 형태로 건조 분말 흡입기로부터 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 원자화기(바람직하게는, 미세 분무를 생성하기 위한 전기유체역학을 사용하는 원자화기) 또는 분무기로부터 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인을 사용하거나 사용하지 않고 투여된다. 비강내 용도의 경우, 분말은 생부착제, 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 그러한 직장 투여 형태는 예를 들면 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 기재이지만, 다양한 다른 물질도 적합한 경우 사용될 수 있다.
또한, 약학 분야에 공지된 투여의 다른 담체 물질 및 방식이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에 주지된 임의의 기법, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 절차와 관련된 상기 고려사항은 당해 분야에 주지되어 있고, 표문 문헌에 기재되어 있다. 약물의 제형화는, 예를 들면 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 및 문헌[Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
공동-투여
본 발명의 화합물은 여러 가지 상태 또는 질병 상태의 치료시 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에(동일한 투약 형태 또는 별도의 투약 형태) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는 예를 들면 대사성 글루타메이트 수용체 작용제일 수 있다.
둘 이상의 화합물을 "함께" 투여함은 두 개의 화합물이 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경시키는 매우 충분한 시기에 투여됨을 의미한다. 둘 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합하거나, 화합물을 상이한 해부학상 부위에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 동시에 투여함으로써 수행될 수 있다.
용어 "공동 투여", "공동-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여됨"은 화합물이 함께 투여됨을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 공지된 항정신병제, 예컨대 지프라시돈(Ziprasidone)(게오돈(Geodon)), 클로자핀(Clozapine), 몰린돈(Molindone), 록사핀(Loxapine), 피모자이드(Pimozide), 리스페리돈(Risperidone), 올란자핀(Olanzapine), 레목시프리드(Remoxipride), 세르트인돌(Sertindole), 아미술프리드(Amisulpride), 쿠에티아핀(Quetiapine), 프로콜르페라진(Prochlorperazine), 플루페나진(Fluphenazine), 트라이플루오로페라진(Trifluoroperazine), 티오리다진(Thioridazine), 할로페리돌(Haloperidol), 클로르프로마진(Chlorpromazine), 플루펜틱솔(Flupentixol) 및 피포티아진(Pipotiazine)과 함께 부속 치료로서 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 CNS 제제, 예컨대 항우울제(예컨대, 세르트랄린), 항파킨슨 약물(예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레길린 및 라사길린, comT 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경 세포 산화 질소 신타제의 억제제), 항알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, 알파2델타 억제제, COX-2 억제제, 가바 펜테노이드, 프로펜토필린 또는 메트라이포네이트 및 항정신병제, 예컨대 PDE10 억제제, 5HT2C 작용제, 알파 7 니코틴산 수용체 작용제, CB1 길항제, 및 도파민 D2 수용체를 길항하는 활성을 갖는 화합물과 함께 사용될 수 있다.
키트
추가로, 본 발명은 상기 기재한 치료 방법을 수행하는데 사용하기 적합한 키트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제 1 투약 형태, 및 투약용 용기를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
중간체
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
일반적인 합성 방법
화학식 X의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 변경 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 당해 분야에 공지된 관례적인 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 표준 참조 문헌, 예를 들면 문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법). 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하기 임의의 합성 순서 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기에 의해, 예컨대 본원에서 참고로서 인용된 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다.
화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 본원에서 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기 정의한 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 표준 절차에 의해 달성되고, 이는 당업자에게 공지되어 있다.
반응식, 방법 및 실시예에서 사용되는 다양한 기호, 윗첨자 및 아랫첨자는 설명의 편의성을 위해 및/또는 이들이 반응식에 도입되는 순서를 반영하기 위해 사용되고, 첨부된 청구범위에서 기호, 윗첨자 또는 아랫첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 구속하지 않는다.
반응식 1은 본 발명의 화합물의 3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 계열의 전구체의 한 가지 제조 방법을 나타낸다. 치환된 방향족 고리의 나이트로화는 목적하는 나이트로 화합물(II)을 제공한다. 필요한 아닐린 또는 아미노헤테로사이클(III)이 시판되거나 문헌에 공지되어 있는 경우, 이는 문헌[W. S. Wilson et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3261]에 기재된 절차의 변형에 의해 황산 중 과산화수소를 사용하여, 또는 문헌[M. C. Pirrung et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4609]에 기재된 바와 같이 환류하에 톨루엔 중 메타-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 산화될 수 있다. 또한, 산화는 빙초산 중 과붕산나트륨을 사용하여 미국 특허 제 2006/0009509 호에 기재된 절차를 변형하여 수행될 수 있다. 생성된 오르쏘-메틸-, 나이트로-치환된 방향족 화합물(IV)은 표준 절차에 따라, 예를 들면 사염화탄소 중 N-브로모석신이미드 및 2,2'-아조비스아이소뷰티로나이트릴에 의해 브롬화될 수 있다. 상응하는 알콜이 시판되는 경우, 이는 예를 들면 문헌[R. M. Rzasa et al., Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 6574]에 기재된 바와 같이 삼브롬화인(시판되거나, 동일반응계에서 형성됨)에 의해 브로마이드(V)로 전환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012001529262-pct00037
몇몇 경우, 목적하는 방향족 고리는 반응식 2에 나타낸 경로에 의해 보다 더 효과적으로 이용될 수 있다. 문헌[A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., 38, 1990, 2446]의 절차에 따라, 화학식 VI의 화합물과 같은 나이트로피리딘은 메타-클로로퍼옥시벤조산에 의해 산화시킨 후 아세트산 무수물을 첨가하고 메탄올 중 탄산칼륨에 의해 알콜(IXa)로 가수분해시킬 수 있다. 다르게는, 목적하는 알콜은 문헌[R. R. Tidwell et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 2468]에 기재된 절차에 의해 수득될 수 있으며, 이때 초기 오르쏘-메틸, 나이트로-치환된 방향족 화합물(II)은 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(DMF-DMA)에 의해 다이메틸아미노에틸렌 유도체(X)로 전환된 후 과요오드산나트륨에 의해 알데하이드(XI)로 전환되고, 마지막으로 수소화 붕소 나트륨에 의해 알콜(IX)로 환원된다.
[반응식 2]
Figure 112012001529262-pct00038
몇몇 경우, 목적하는 R 치환기를 갖는 방향족 출발 물질은 시판되지 않는다. R 기는 스즈키 반응(반응식 3 참고)을 사용하여, 예를 들면 문헌[D.J. Wallace and C-y. Chen, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6987]으로부터의 절차의 변형을 사용하여 유형 XII의 화합물로 도입될 수 있다. 그 후, 생성된 산 또는 에스터(XV 또는 XIII)는 표준 환원 조건, 예컨대 수소화 붕소 리튬 또는 수소화 붕소 나트륨에 의해 환원되고 필요한 경우 염화아연에 의해 활성화되어 두 경우 모두 화학식 IX를 제공한다. 카보닐-함유 작용기의 환원이 알콜을 제공하는 경우, 이는 예를 들면 다이클로로메테인 중 메테인설포닐 클로라이드 및 트라이에틸아민에 의해 동일반응계에서 메실레이트로 전환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012001529262-pct00039
환형화 기질의 아미노 산 잔기를 제작하는 여러 가지 방법이 존재한다. 그러한 한 가지 방법은 염기성 조건, 예컨대 나트륨 에톡사이드/에탄올 하에 보호된 변형물(예를 들면, 다이에틸 아세트아미도말로네이트 또는 에틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트)을 첨가하여 이탈기 L(이 경우 Br 또는 OMs)을 아미노말로네이트 또는 아미노아세테이트로 대체시켜, 화합물 XVI 또는 XVII를 제공하는 것을 포함한다(반응식 4 참고). 중간체 XVI의 경우, 최종 나이트로 환원을 수행하기 전 화합물 XX로의 HCl 탈보호가 필요하다.
[반응식 4]
Figure 112012001529262-pct00040
아미노산 부분은 또한 반응식 5 및 6에 나타낸 방법을 사용하여 입체선택적으로 첨가될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012001529262-pct00041
[반응식 6]
Figure 112012001529262-pct00042
거울상선택적 경로는 문헌[S. Kumar and U. Ramachandran, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2539]에 의해 고무되었다. 목적하는 방향족 기는 키랄 촉매를 사용하여 제조되어(문헌[E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414-12415] 참고) 추가의 조작 후, 중간체 XXI 또는 XXVI를 제공할 수 있다. 중간체를 획득하면, 반응식 7 또는 8에 나타낸 경로에 의해 환형화가 시행될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112012001529262-pct00043
나이트로 기는 문헌[T.J. McCord et al., J. Heterocyclic Chem. 1972, 9, 119]의 개조를 통해 수소화를 거쳐 환원될 수 있다. 다르게는, 주석(II) 클로라이드 환원은 문헌[D. Shi et al., Synthesis, 2008, 2000]의 절차에 따라 사용될 수 있다. 문헌[D. Kuzmich and C. Mulrooney, Synthesis 2003, 1671]으로부터 아세트산나트륨을 사용하는 주석(II) 클로라이드 접근의 변형을 또한 사용할 수 있다. 동일반응계에서 환형화가 발생된다(반응식 7 참고). 대부분의 최종적인 생성물은 환형화 후에 단리될 수 있지만, 몇몇 유사물은 추가의 정제를 위해 보호될 필요가 있다(환형화 동안 또는 반응 후 동일반응계에서). 보호는 표준 절차에 따라 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트를 사용하여 수행될 수 있고, HCl 또는 트라이플루오로아세트산은 후속 탈보호를 위해 사용될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112012001529262-pct00044
반응식 8은 목적하는 유사체에 대한 다른 경로를 기재한다. 화합물 XXX는 적절하게 치환된 N-BOC 아미노산으로 출발하여 합성될 수 있고, 이는 먼저 다이클로로메테인 중 BOP[(벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트] 및 트라이에틸아민과 반응하여 O-벤질 하이드록실아민과 커플링된다. XXXI로의 환형화는 다이클로로메테인 중 PIFA [페닐아이오딘(III) 비스(트라이플루오로아세테이트)]를 사용하여 수행될 수 있다. BOC 기는 환류하에 테트라하이드로퓨란 중 보론 트라이플루오라이드 에터레이트를 사용하여 제거될 수 있고, 벤질 기는 예를 들면 1-메틸-사이클로헥사다이엔과 함께 환류하에 에탄올 중 수산화팔라듐을 사용하여 환원 제거되어 최종 생성물 XXXIII를 제공할 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112012001529262-pct00045
아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 치환기의 도입 방법은 반응식 9에 나타나 있다. 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재하에 페놀 또는 하이드록시-치환된 헤테로아릴에 의한 p-플루오로나이트로아릴 또는 p-플루오로나이트로헤테로아릴 중간체의 처리는 중간체 XXXV를 제공할 수 있다(α-입체중심의 라세미화는 이러한 반응 조건하에 관찰된다). 산성 조건하의 탈보호 후 환원성 환형화 및 동일반응계 BOC 보호는 중간체 XXXVII를 제공할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112012001529262-pct00046
반응식 10은 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 치환기의 또 다른 도입 방법을 요약한다. 화학식 XXXIV의 산-촉매화된 탈보호 후 아미노 기의 BOC 보호는 p-플루오로나이트로아릴 또는 p-플루오로나이트로헤테로아릴 중간체 XXXVIII을 제공할 수 있다. 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 기는 염기성 조건하에 제작되어 α-입체중심의 라세미화 없이 중간체 XXXIX를 생성할 수 있다. 산성 조건하에 탈보호는 중간체 XL을 제공한다. 환원성 조건하의 화학식 XL 또는 XXXIX의 환형화는 여러 가지 방식으로, 예컨대 주석(II) 클로라이드에 의한 처리, 또는 백금- 또는 팔라듐-촉매화된 수소화에 의해 시행될 수 있다. BOC 유도체로서 아미노 기의 선택적 보호는 화합물 XL의 환형화 후 BOC2O와 반응시켜 화학식 XLI를 제공함으로써 동일반응계에서 수행될 수 있다. 또한, 환형화는 아미노 기 보호 없이 수행되어 직접적으로 화학식 XLL을 생성할 수 있다. BOC 기가 사용되는 경우, 화학식 XLI의 산-매개된 탈보호에 의해 화학식 XLII가 생성된다.
[반응식 11]
Figure 112012001529262-pct00047
몇몇 경우, 활성화된 에스터, 예컨대 트라이플루오로에틸 에스터의 환원성 환형화에 의해 환식 하이드록사민산 유도체(XLV)에 대한 개선된 접근법을 제공한다. 반응식 11을 참고하면, 화학식 XXIII의 산-촉매화된 탈보호에 의해 α-아미노산 XXI가 제공되고, 이는 카바메이트 XLIII으로 전환될 수 있다. DMF 중 HBTU와 같은 커플링제를 사용한 화합물 XLIII의 2,2,2-트라이플루오로에탄올에 의한 후속 처리는 상응하는 2,2,2-트라이플루오로에틸 에스터 XLIV를 제공할 수 있고, 이는 환원성 환형화를 겪어 하이드록사민산 유도체 XLV가 수득될 수 있다. 다르게는, 2,2,2-트라이플루오로에틸 에스터 XLIV는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 중간체 XLIII을 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
[반응식 12]
Figure 112012001529262-pct00048
아미노산 잔기는 반응식 12에 나타낸 바와 같이 또한 세린-유도된 아연 시약을 사용하여 제작될 수 있다. 이러한 방식은 이러한 유형의 sp2-sp3 커플링에 대한 공개된 프로토콜의 변형을 포함한다(문헌[E. Moreno et al., Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3639-3647] 참고). 따라서, o-브로모나이트로아릴 또는 o-브로모나이트로헤테로아릴 XLVI는 상응하는 BOC-보호된 α-아미노에스터 XLVII로 전환될 수 있다. 중간체 XLVII는 환원성 조건, 예컨대 피리딘 중 Pt/C를 사용하는 촉매 수소화에 가해져 환식 하이드록사민산 유도체 XLV를 수득할 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112012001529262-pct00049
R5가 H인 화학식 X의 화합물은 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 적절한 카바모일 클로라이드와 반응시켜 카바메이트 전구약물(XLVIII, 이때 R5는 C(=O)NR9aR9b)로 전환될 수 있다. 이러한 변형 전에 유리 1급 아민 기를 일시적으로 보호하는 것이 유리할 수 있다. 유사하게, 아실 클로라이드[ClC(=O)R9] 또는 아실 무수물{[R9C(=O)]2O}의 사용은 상응하는 에스터 전구약물(XLVIII, 이때 R5는 C(=O)R9)을 제공하지만, 클로로포르메이트 반응물[ClC(=O)OR9]을 사용하여 카보네이트 전구약물(XLVIII, 이때 R5는 C(=O)OR9)을 제조할 수 있다. R11이 상기 정의한 바와 같은 화학식 L의 전구약물은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 X 또는 XA의 화합물을 유도체 XLIX(Y = MsO, Cl 또는 Br)로 알킬화하여 제조될 수 있다.
실험 절차 및 실시예
다음은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범위 내의 추가의 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지된 기법과 함께 또는 단독으로 이러한 실시예에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적으로, 실험은 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 수행하였다. 적절한 경우 무수 용매를 비롯한 시판되는 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다(일반적으로, 미국 위스콘신주 밀와우키 소재의 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 수어-실(Sure-Seal, 상표명) 제품). 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석(GCMS)로부터 질량 분광 분석 데이터를 기록하였다. 핵 자기 공명(NMR)에 대한 화학 이동을 사용된 중수소 용매로부터의 잔여 피크를 기준으로 백만분율(ppm, δ)로 표현하였다.
다른 실시예에서의 절차를 참고로 하는 합성의 경우, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박막 크로마토그래피 또는 질량 분광 분석에 의해 수행되고 적절한 경우 후처리된다. 실험들 사이에 정제를 달리할 수 있다; 일반적으로, 용리액/구배에 대해 사용되는 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택된다.
실시예 1: 3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 트라이플루오로아세테이트 염(8)의 합성
Figure 112012001529262-pct00050
3-메틸-2-나이트로피리딘(2): 반응 온도를 0℃에서 유지하면서 발연 황산(250 mL) 중 H2O2(120 g, 1.1 mol)의 용액에 진한 황산(50 mL) 중 3-메틸피리딘-2-아민(1)(16 g, 0.15 mol)의 용액을 적가하였다. 10 내지 25℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 0 내지 5℃에서 40% NaOH 수용액을 첨가하여 pH 11 내지 12로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 500 mL). 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서 목적하는 화합물(18.2 g, 89%)을 제공하였다.
3-(브로모메틸)-2-나이트로피리딘(3): CCl4(50 mL) 중 3-메틸-2-나이트로피리딘(2)(12.4 g, 90.0 mmol), NBS(16.0 g, 90.4 mmol) 및 AIBN(0.5 g, 3.0 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. TLC(용리액: 20:1 석유 에터/EtOAc)에 의해 출발 물질 대부분이 소모된 것으로 나타났다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 잔여물(12.6 g)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-(2-나이트로피리딘-3-일)프로파노에이트(5): NaH(0.9 g, 무기 유 중 65% 분산액, 22 mmol)를 DMF(100 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 에틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트(4)(5.5 g, 20.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 후에, DMF(10 mL) 중 3-(브로모메틸)-2-나이트로피리딘(3)(4.0 g, 18.5 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, TLC(용리액: 3:1 석유 에터/EtOAc)에 의해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 3:1 석유 에터/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(4.2 g, 58%); LCMS m/z 404.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.39 (dd, J=13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.49 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.46 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(6): 무수 EtOH(20 mL) 중 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-(2-나이트로피리딘-3-일)프로파노에이트(5)(1.8 g, 4.4 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(2.0 g, 9.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, TLC(용리액: 1:1 석유 에터/EtOAc)에 의해 출발 물질이 완전히 소모되었음이 나타났다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 Et2O로 세척하여(3 x 50 mL) 조질 생생물을 제공하였고(2.5 g), 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
3급-뷰틸 (1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)카바메이트(7): 무수 EtOH(100 mL) 중 3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(6)(2.5 g, ≤4.4 mmol)의 현탁액에 NEt3(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후에, BOC2O(3.0 g, 13.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(0.20 g, 5%).
3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 트라이플루오로아세테이트 염(8): DCM(4 mL) 중 3급-뷰틸(1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)카바메이트(7)(0.20 g, 0.72 mmol) 및 TFA(0.6 mL)의 용액을 3시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 Et2O로 세척하여 화합물 8(120 mg, 68%)을 고체로서 제공하였다. LCMS m/z 180.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.07 (dd, J=15, 14.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 8.61 (br s, 3H), 10.60 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.02%, 컬럼: 워터스 엑스테라(Waters XTerra), 5 ㎛; 이동상: EtOH 중 70% 헥세인(0.5% NEt3).
실시예 2: 3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온, 하이드로클로라이드 염(15)의 합성
Figure 112012001529262-pct00051
4-플루오로-2-메틸-1-나이트로벤젠 (10): 수성 질산(90%, 100 mL)의 교반된 용액에 1-플루오로-3-메틸벤젠(9)(30 g, 273 mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 빙수에 부었다. 수성 층을 DCM으로 세척하고(3 x 50 mL), 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0.5% 내지 3.3% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다(16 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.01-7.06 (m, 2H), 8.07 (m, 1H).
2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-나이트로벤젠 (11): CCl4(180 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1-나이트로벤젠(10)(16 g, 103 mmol)의 교반된 용액에 NBS(22 g, 123 mmol) 및 AIBN(2 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 1% 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 녹색 오일로서 생성물을 수득하였다(12 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.15 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H).
다이에틸 아세트아미도(5-플루오로-2-나이트로벤질)말로네이트(13): EtOH(120 mL) 중 NaOEt(3.5 g, 51.0 mmol)의 교반된 용액에 다이에틸 아세트아미도말로네이트(12)(11 g, 51 mmol)를 70℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-나이트로벤젠(11)(10 g, 43 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 2% 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(3.4 g, 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.18-4.32 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.92 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H).
2-아미노-3-(5-플루오로-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(14): 수성 HCl(6M, 50 mL) 중 다이에틸 아세트아미도(5-플루오로-2-나이트로벤질)말로네이트(13)(3.4 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 Et2O로 세척하여(3 x 20 mL) 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(1.7 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.15 (dd, J=14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 6.04-6.10 (m, 2H), 6.97 (m, 1H).
3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염 (15): MeOH (200 mL) 중 2-아미노-3-(5-플루오로-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(14)(1.50 g, 6.57 mmol), Pt/C(5%, 0.2 g) 및 진한 HCl(1.5 mL)의 교반된 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 H2(30 psi)하에 수소화시켰다. 촉매의 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 고체를 MeOH(10 mL)로부터 재결정하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(700 mg, 58%). LCMS m/z 197.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.17 (dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.40 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1H); HPLC 순도: 96.67%, 컬럼: 워터스 HILIC, 5 ㎛; 구배: 물(0.1% TFA) 내지 물(0.1% TFA) 중 60% MeCN(0.1% TFA).
실시예 3: 3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(19)의 합성
Figure 112012001529262-pct00052
1-(브로모메틸)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠 (17): CCl4(50 mL) 중 1-메틸-2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(16)(5.0 g, 24 mmol), NBS(4.3 g, 24 mmol) 및 AIBN (0.3 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 제공하였고(8 g), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (s, 2H), 7.66 (dd, J=8, 7.5 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=8 Hz, 1H).
에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-[2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(18): 이전 단계로부터의 1-(브로모메틸)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(17)을 3-(브로모메틸)-2-나이트로피리딘(3) 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-(2-나이트로피리딘-3-일)프로파노에이트(5)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-[2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(18)를 제조하였다(수율: 2 단계에 걸쳐 3.2 g, 28%).
3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(19): 무수 EtOH(30 mL) 중 에틸 2-(다이페닐메틸렌아미노)-3-[2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(18)(1.8 g, 3.8 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 이수화물(1.8 g, 7.7 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 Et2O로 세척하여(3 x 50 mL) 조질 물질을 제공하였고, 이를 EtOAc로부터 재결정에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다(0.21 g, 23%). LCMS m/z 247.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.98 (br s, 2H), 2.78 (J=15, 14 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 10.55 (br s, 1H); HPLC 순도: 97.52%, 컬럼: 워터스 엑스테라, 5 ㎛; 구배: 물(0.1% TFA) 중 0% 내지 60% MeCN(0.1% TFA).
실시예 4: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (21)의 합성
Figure 112012001529262-pct00053
L-2-나이트로페닐알라닌(20)(419.6 mg, 2.0 mmol)을 MeOH(23.8 mL) 및 물(240 ㎕)에 용해시켰다. 진한 HCl(2 내지 4 방울)을 첨가하여 용해도를 조성하였다. Pt/C(42 mg)를 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 10 psi에서 파르(Parr) 진탕기 상에서 수소화시켰고, 이때에 반응을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 촉매를 MeOH 중 NH4OH 1 N 용액으로 세척한 후 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축하여 조질 생성물을 제공하였고, 이어서 최소량의 실리카로 건조 패킹하고 MeOH/DCM 용액을 사용하여 물질을 용해시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0% 내지 20% MeOH(1% NH4OH 함유))에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 제공하였다(207 mg, 58%). APCI m/z 179.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.88 (dd, J=14, 15 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H,) 7.06 (ddd, J=7.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H).
실시예 5: (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(29)의 합성
Figure 112012001529262-pct00054
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-나이트로벤젠(23): DMF(40 mL) 중 (4-브로모-2-나이트로페닐)메탄올(22)(1.00 g, 4.31 mmol)의 교반된 용액에 NBS(1.6 g, 9.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.4 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 2분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물과 DCM 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(880 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.1 Hz, 1H).
다이에틸 아세트아미도(4-브로모-2-나이트로벤질)말로네이트(24): NaOEt(95%, 182 mg, 2.54 mmol)를 EtOH 중 다이에틸 아세트아미도말로네이트(12)(98%, 563 mg, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 EtOH 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-나이트로벤젠(23)(500 mg, 1.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(540 mg, 74%). LCMS m/z 432.8 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.97 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H).
2-아미노-3-(4-브로모-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염 (25): 대략 10% 다이옥산을 함유하는 진한 수성 HCl 중 다이에틸 아세트아미도(4-브로모-2-나이트로벤질)말로네이트(24)(5.5 g, 13 mmol)의 혼합물을 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조물로 농축시키고, 잔여물을 Et2O로 저작하여 고체로서 생성물을 제공하였다(2.8 g, 66%). LCMS m/z 290.8 (M+1).
3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(26): EtOH(10 mL) 중 2-아미노-3-(4-브로모-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염 (25)(343 mg, 1.06 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(541 mg, 2.40 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 수성 수산화암모늄(1.5 mL)으로 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 합한 여과물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 생성물을 제공하였다(161 mg, 58%). LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.71 (dd, J=15.4, 12.9 Hz, 1H) 2.99 (dd, J=15.6, 6.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H) 7.17-7.21 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H).
3급-뷰틸 {(3R)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(27) 및 3급-뷰틸 {(3S)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(28): 3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(26)(130.3 mg, 0.51 mmol)을 DCM(2.5 mL)에 현탁시켰다. NaHCO3(94 mg, 1.12 mmol) 및 BOC2O(215 mg, 0.99 mmol)의 첨가 후, 반응을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 회백색 유리질 포말로서 생성물의 라세미 혼합물을 제공하였다(197 mg). APCI m/z 402.5 [(M - 3급-Bu)+1]. 거울상이성질체의 분리를 키랄 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩(ChiralPAK) AD-H, 250 x 10.0 mm, 5 ㎛; 유속: 10 mL/분; 용리액: 80: 20 CO2/ 프로판올)에 의해 수행하였다. 먼저 용리되는 3급-뷰틸 {(3R)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(27)를 백색 유리질 포말로서 수득하였고(58.8 mg, 25%), 그의 거울상이성질체 3급-뷰틸 {(3S)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(28)를 황색 유리질 포말로서 수득하였다(67.6 mg, 29%). 이 두 화합물의 절대 배열을, 거울상이성질체 순수한 출발 물질로부터 제조된 실시예 4 및 14의 상대 활성에 따라 유도된 실시예 5 및 6의 상대 효능을 기준으로 할당하였다.
(3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(29): 3급-뷰틸 {(3R)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(27)(57.5 mg, 0.13 mmol)를 밀봉된 바이알 중 DCM(2.0 mL)에 용해시키고, TFA(0.141 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 MeOH로 3회 공비혼합시킨 후 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0% 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 생성물을 제공하였다(13.2 mg, 40%). LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.70 (dd, J=15.5, 12.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H).
실시예 6: (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (30)의 합성
Figure 112012001529262-pct00055
실시예 5의 (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(29)의 제조 과정을 따르지만, 출발 물질로서 3급-뷰틸 {(3S)-7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(28)를 사용하여, 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(23 mg, 62%). LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.70 (br dd, J=15.6, 12.7 Hz, 1H) 2.99 (dd, J=15.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1H).
실시예 7: (3S,4S)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(35)의 합성
Figure 112012001529262-pct00056
3급-뷰틸 (2S,3S)-1-(벤질옥시아미노)-1-옥소-3-페닐뷰탄-2-일카바메이트(32): (2S,3S)-2-[(3급-뷰톡시카보닐)아미노]-3-페닐뷰탄산(31)(1.0 g, 3.6 mmol) 및 O-벤질 하이드록실아민(0.69 mg, 4.3 mmol)을 DCM (25 mL)에서 합하고, NEt3(5 mL, 29 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 1.58 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이때에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(3 x 20 mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥세인 중 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 오일을 Et2O에 의해 저작하여 잔여물을 결정화함으로써 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(1.30 g, 94%). LCMS m/z 385.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 3.36 (m, 1H), 4.12 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.95 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 7.20-7.38 (m, 10H).
3급-뷰틸 (3S,4S)-1-(벤질옥시)-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카바메이트(33): 3급-뷰틸 (2S,3S)-1-(벤질옥시아미노)-1-옥소-3-페닐뷰탄-2-일카바메이트(32)(0.50 g, 1.3 mmol)를 빙냉 플라스크에서 DCM(10 mL)에서 용해시켰다. 페닐아이오딘(III) 비스(트라이플루오로아세테이트)(PIFA, 0.84 g, 1.9 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응을 밤새 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥세인 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 여전히 불순물을 함유하는 황색 오일로서 생성물을 제공하였다(0.50 g). APCI m/z 283.3 [(M-BOC)+1].
(3S,4S)-3-아미노-1-(벤질옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(34): 이전 단계로부터의 3급-뷰틸 (3S,4S)-1-(벤질옥시)-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카바메이트(33)(0.50 g, < 1.3 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, BF3·Et2O(0.235 mL, 1.87 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 10% NaOH 수용액을 사용하여 염기성화하고, 유기 층을 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥세인 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 여전히 불순물을 함유하는 생성물을 제공하였다(100 mg). LCMS m/z 283.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12 (qd, J=7.1, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.53-7.56 (m, 2H).
(3S,4S)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(35): 이전 단계로부터의 (3S,4S)-3-아미노-1-(벤질옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(34)(100 mg, < 0.35 mmol)을 EtOH(4 mL) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(1 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2(10 mg, 035 mol)로 처리하였다. 반응을 1 시간 동안 환류한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 이어서 EtOAc로 세척하였다. 진공하에 여과물을 농축하여 고체를 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc 중 30% MeOH)에 의해 정제하여 생성물의 유리 염기를 수득하였다. Rf = 0.3 (EtOAc 중 20% MeOH). Et2O 중 1 N HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 만들었다(3 단계에 걸쳐 15 mg, 6%). LCMS m/z 193.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H).
실시예 8: 3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-8-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(42)의 합성
Figure 112012001529262-pct00057
5-클로로-1,3-다이메틸-2-나이트로벤젠(37): 톨루엔(200 mL) 중 4-클로로-2,6-다이메틸벤젠아민(36)(6.14 g, 39.5 mmol)의 용액에 mCPBA(44.2 g, 197 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 환류하에 가열한 후 실온에서 냉각시키고, 1 N NaOH로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카 상으로 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(2.84 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (m, 6H), 7.14 (m, 2H).
1-(브로모메틸)-5-클로로-3-메틸-2-나이트로벤젠(38): 실시예 3에서의 1-(브로모메틸)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(17)의 제조 과정에 따라, 5-클로로-1,3-다이메틸-2-나이트로벤젠(37)을 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
다이에틸 아세트아미도(5-클로로-3-메틸-2-나이트로벤질)말로네이트(39): 실시예 5에서의 다이에틸 아세트아미도(4-브로모-2-나이트로벤질)말로네이트(24)의 제조 과정에 따라, 1-(브로모메틸)-5-클로로-3-메틸-2-나이트로벤젠(38)을 표제 화합물로 전환시켰고, 이는 고체로서 수득되었다(65%). LCMS m/z 401.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H), 2.24 (br s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H), 7.05 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (명백한 dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H).
2-아미노-3-(5-클로로-3-메틸-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염 (40): 실시예 5에서의 2-아미노-3-(4-브로모-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(25)의 제조 과정에 따라, 다이에틸 아세트아미도(5-클로로-3-메틸-2-나이트로벤질)말로네이트(39)를 표제 화합물로 전환시켰고, 이는 고체로서 수득되었다(정량으로 추측됨); LCMS m/z 259.0 (M+1).
3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-클로로-8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(41): EtOH(5 mL) 중 2-아미노-3-(5-클로로-3-메틸-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(40)(0.11g, 0.42 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(0.20 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응을 5 시간 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(0.73 mL, 4.25 mmol) 및 BOC2O(0.19 g, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고(40 mg, 22%), 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-8-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(42): DCM(3 mL) 중 3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-클로로-8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(41)(40 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 그 후, 반응을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 상으로 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: DCM 중 0% 내지 45%[NH4OH(1): MeOH(9): DCM(90)])에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(5.8 mg, 27%). LCMS m/z 226.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.46 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=13.9, 5.7 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H).
실시예 9: 3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 다이하이드로클로라이드 염(50)의 합성
Figure 112012001529262-pct00058
2-메틸-3-나이트로피리딘 1-옥사이드(44): DCM(30 mL) 중 2-메틸-3-나이트로피리딘(43)(0.86 g, 6.23 mmol)의 용액에 mCPBA(2.8 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 티오황산나트륨(900 mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: DCM 중 0% 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(782 mg, 81%). LCMS m/z 155.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (m, 3H), 7.30 (br dd, J=8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.72 (dq, J=8.4, 0.5 Hz, 1H), 8.48 (dq, J=6.6, 0.6 Hz, 1H).
(3-나이트로피리딘-2-일)메틸 아세테이트(45): 아세트산 중 2-메틸-3-나이트로피리딘 1-옥사이드(44)(0.78 g, 5.07 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.72 mL, 7.61 mmol)을 90℃에서 첨가하고, 반응을 밤새 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공하에 농축하고, 실리카 상으로 흡착시켰다. 그 후, 조질 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(572 mg, 57%). LCMS m/z 196.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.49 (br dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).
(3-나이트로피리딘-2-일)메탄올(46): MeOH(10 mL) 및 물(20 mL) 중 (3-나이트로피리딘-2-일)메틸 아세테이트(45)(5.72 g, 2.92 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.0 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 7회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오랜지색 오일을 수득하였다. 수율은 정량인 것으로 추측되었다. LCMS m/z 155.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.54 (ddt, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H).
다이에틸 아세트아미도[(3-나이트로피리딘-2-일)메틸]말로네이트(47): 0℃에서 DCM (80 mL) 및 EtOH (80 mL) 중 (3-나이트로피리딘-2-일)메탄올(46)(1.45 g, 9.41 mmol)의 용액에 NEt3(3.93 mL, 28.2 mmol) 및 메테인설포닐 클로라이드(98%, 0.829 mL, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 50분 동안 실온에서 교반한 후 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 별도의 플라스크에서, EtOH (50 mL) 중 다이에틸 아세트아미도말로네이트(12)(2.25 g, 10.3 mmol)의 용액을 NaOEt(EtOH 중 3.08 M 용액, 4.58 mL, 14.1 mmol)로 처리하고, 반응을 5 분 동안 교반하였다. 메실레이트 잔여물을 DMF(10 mL)에 용해시키고, 다이에틸 아세트아미도말로네이트 음이온의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 가능한 많은 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(2.24 g, 67%). LCMS m/z 354.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.93 (s, 3H), 4.22-4.30 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.81 (br s, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).
2-아미노-3-(3-나이트로피리딘-2-일)프로판산, 하이드로클로라이드 염(48): 다이에틸 아세트아미도[(3-나이트로피리딘-2-일)메틸]말로네이트(47)를 실시예 5에서의 2-아미노-3-(4-브로모-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(25)의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 조건에 가하여 고체로서 생성물을 제공하였다(94%). LCMS m/z 211.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.87 (dd, ABX 시스템의 절반, J=18.2, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, ABX 시스템의 절반, J=18.2, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H).
3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-3-일}카바메이트(49): 0℃에서 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 2-아미노-3-(3-나이트로피리딘-2-일)프로판산, 하이드로클로라이드 염(48)(0.11 g, 0.37 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.35 mL, 3.73 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 이수화물(0.43 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 반응을 6 시간 동안 0℃에서 교반하였다. NEt3(0.52 mL, 3.73 mmol) 및 BOC2O(0.16 g, 0.75 mmol)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(78 mg, 55%). LCMS m/z 380.0 (M+1).
3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온, 다이하이드로클로라이드 염 (50): MeOH(3 mL) 중 3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-3-일}카바메이트(49)(41 mg, 0.11 mmol)의 용액에 진한 HCl(1 mL)을 첨가하였다. 반응을 밤새 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 오랜지색 고체로서 생성물을 수득하였다(26 mg, 94%). LCMS m/z 180.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.41 (dd, ABX 시스템의 절반, J=15, 14 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABX 시스템의 절반, J=15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (br s, 3H).
실시예 10: 3-아미노-1-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(53)의 합성
Figure 112012001529262-pct00059
3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(52): 2-아미노-3-[2-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산, 하이드로클로라이드 염(51, 실시예 2에서의 2-아미노-3-(5-플루오로-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(14)와 유사한 방식이지만, THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 2-메틸-1-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠)(178 mg, 0.566 mmol)으로 출발하여 제조됨)의 빙냉 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.778 g, 5.66 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 이수화물(0.658 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 4.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. NEt3(0.789 mL, 5.66 mmol) 및 BOC2O(0.247 g, 1.13 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(63 mg, 25%). LCMS m/z 446.9 (M+1).
3-아미노-1-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(53): MeOH(10 mL) 중 3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(52)(63 mg, 0.14 mmol)의 용액에 진한 HCl(3 mL)을 첨가하였다. 반응이 LCMS 분석에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 반응을 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(35 mg, 88%). LCMS m/z 246.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.17 (m, 1H), 3.35 (dd, J=15.4, 6.3 Hz, 1H), 4.50 (m, H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H) 8.71 (br s, 2H), 11.12 (s, 1H).
실시예 11: 2-아미노-4-하이드록시-1,2-다이하이드로벤조[f]퀴놀린-3(4H)-온 (55)의 합성
Figure 112012001529262-pct00060
벤질 [4-(벤질옥시)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[f]퀴놀린-2-일]카바메이트(54, 실시예 7에서의 3급-뷰틸 (3S,4S)-1-(벤질옥시)-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카바메이트(33)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 2-아미노-3-(1-나프틸)프로판산으로부터 제조됨)(35 mg, 0.077 mmol)를 DCM 중 삼염화붕소의 용액(1.0 M, 5.00 mL, 5.00 mmol)에 용해시키고, 반응을 1 시간 동안 50℃에서 가열하였다. MeOH(10 mL)로 켄칭시킨 후, 반응을 15 분 동안 교반한 후, p-톨루엔설폰산(0.68 mEq/g, 2 g, 1.36 mmol)으로 함침된 실리카 겔로 처리하였다. 1.5 시간 후에, 실리카를 여과 제거하고, MeOH로 세정하고, 그 후 실리카를 20 분 동안 MeOH 중 암모니아 2 N 용액으로 슬러리화하고, 여과하였다. 고체를 MeOH로 세정하고, 합한 여과물을 진공하에 농축하여 고체를 제공하였고, 이를 Et2O로 저작하여 고체로서 생성물을 제공하였다(2 mg, 10%). LCMS m/z 229.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.07 (dd, J=15, 15 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=16, 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.01 (d, J=9 Hz, 1H).
실시예 12: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-5-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(60)의 합성
Figure 112012001529262-pct00061
3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(58): -30℃로 냉각된 DCM (10 mL) 중 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트(56)(1.2 g, 4.2 mmol), 2-(브로모메틸)-1-메톡시-3-나이트로벤젠(57)(0.86 g, 3.3 mmol) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드(0.21 g, 0.33 mmol)의 용액에 CsOH(0.84 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. (문헌[E.J. Corey et al., Journal of the American Chemical Society 1997, 119, 12414-12415]을 참고.) 반응을 밤새 -30℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)으로 켄칭시키고, DCM(5 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(1.32 g, 87%). APCI m/z 461.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.49 (dd, J=13.5, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (dd, J=13.6, 9.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.6, 4.3 Hz, 1H), 6.64 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.51-7.54 (m, 2H).
2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라닌, 하이드로클로라이드 염(59): 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(58)(1.28 g, 2.78 mmol)를 THF(8 mL) 및 물(8 mL)에서 취하고, 진한 HCl 수용액(8 mL)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 유기 층을 물로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 수성 층을 진공하에 농축하여 회백색 고체로서 생성물을 제공하였다(750 mg, 97%). LCMS m/z 241.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (dd, J=13.5, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (br m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.56 (br s, 3H), 13. 6 (v br s, 1H); e.e. 94.8%.
(3S)-3-아미노-1-하이드록시-5-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(60): 2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라닌, 하이드로클로라이드 염(59)을 실시예 10에서의 3-아미노-1-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(53)의 합성에 대해 요약된 일반적인 절차에 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(119 mg, 87%). LCMS m/z 209.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.72 (dd, J=15, 15 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=15.5, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.34 (dd, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 8.66 (br s, 3H), 10.83 (br s, 1H).
실시예 13: 3-아미노-1-하이드록시-7-(3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(62)의 합성
Figure 112012001529262-pct00062
3급-뷰틸 1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-7-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카바메이트(61): 밀봉가능한 바이알에 라세미 3급-뷰틸 {7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(실시예 5로부터의 27 및 28)(0.10 g, 0.22 mmol), 바이페닐-2-일(다이-3급-뷰틸)포스핀(1.20 mg, 0.004 mmol), Pd(II)(OAc)2(0.4 mg, 0.002 mmol), KF(38 mg, 0.66 mmol) 및 (3-메톡시페닐)보론산(50 mg, 0.33 mmol)을 질소하에 충전하였다. THF(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응을 20 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 고무로서 생성물을 제공하였다(39 mg, 37%). LCMS m/z 485.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.57 (br s, 9H), 3.01 (br m, 1H), 3.51 (br m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.58 (br m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.93 (ddd, J=8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H).
3-아미노-1-하이드록시-7-(3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(62): 실시예 9에서의 3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-3-일}카바메이트(49)의 탈보호에 대해 기재된 조건하에 3급-뷰틸 1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-7-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일카바메이트(61)를 반응시켜 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(96%). LCMS m/z 285.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.13 (dd, J=14.9, 14.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 6.98 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.50 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 8.68 (br s, 3H), 10.97 (s, 1H).
실시예 66: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(67)의 합성
Figure 112012001529262-pct00063
3-브로모-5-플루오로-2-나이트로피리딘(63): 플라스크에 H2SO4(30 mL)를 충전하고, K2S2O8(28.3 g, 105 mmol)을 실온에서 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 생성된 점성질 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(5 g, 30 mmol)을 한번에 첨가하였다. 5 분 후에, 빙욕을 제거하고, 발열을 관찰한 후 SO2 기체의 발생을 관찰하였다. 반응 혼합물은 황색 용액이 되었고, 이를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, EtOAc(100 mL)를 첨가하고, NH4OH 수용액을 사용하여 물 층을 염기성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, Mg2SO4 상에서 건조한 후 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔(용리액: 헵테인 중 10% EtOAc) 상에서 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(2.70 g, 40%). GCMS m/z 220 (M+).
3-브로모-2-나이트로-5-페녹시피리딘(64): MeCN(80 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-나이트로피리딘(63)(1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 페놀(478 mg, 5.08 mmol) 및 Cs2CO3(326 mg, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 EtOC로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵테인 중 10% EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 오일로서 생성물을 제공하였다(1.3 g, 98%). GCMS m/z 294 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.14 (m, 2H), 7.33 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H).
메틸 N -( 3급 -뷰톡시카보닐)-3-(2-나이트로-5-페녹시피리딘-3-일)-L-알라니네이트(65): 트라이메틸실릴 클로라이드(0.348 ml, 2.74 mmol)를 건조 DMF(1 mL) 중 아연 분진(989 mg, 13.7 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 고체를 10분 동안 정치시켰고, 이 때에 상청액을 주사기에 의해 제거하였다. 활성화된 아연을 DMF로 세척하고, 다시 용매를 주사기를 사용하여 제거하고, 그 후, 아연을 가열 총을 사용하여 진공하에 건조하였다. DMF (1.0 M) 중 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트(문헌[S. van Zutphen et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2857-2859]에 따라 제조됨)(1.81 g, 5.49 mmol)의 용액을 건조 활성화된 아연에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아연산염 용액을 주사기에 의해 질소하의 건조 플라스크로 옮겼다. 이어서, 여기에 3-브로모-2-나이트로-5-페녹시피리딘(64)(1.35 g, 4.58 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(51.4 mg, 0.229 mmol) 및 X-Phos(다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(218 mg, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(100 mL)로 희석하고, 물로 세척하고(5 x 20 mL), Mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵테인 중 10% EtOAc, 그 후 15%, 그 후 20%)에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 제공하였다(297 mg, 16% 수율). LCMS m/z 418.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br s, 9H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.5 (m, 1H, 추측; 잔여 Et2O에 의해 흐릿해짐), 3.74 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.19 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.47 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.15 (br s, 1H).
3급 -뷰틸 {(3 S )-1-[( 3급- 뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}카바메이트(66): 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(2-나이트로-5-페녹시피리딘-3-일)-L-알라니네이트(65)(217 mg, 0.52 mmol)를 THF(5 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 빙수욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 주석(II) 클로라이드 이수화물(704 mg, 3.12 mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물(778 mg, 5.72 mmol)을 첨가하고, 반응을 10 분 동안 0℃에서 교반한 후 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 때에, NEt3(0.725 mL, 5.20 mmol) 및 BOC2O(227 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 남아있는 반고체를 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다(3 x 20 mL). 합한 EtOAc 여과물을 물(2 x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 잔여물을 실리카 겔(용리액: 1:1 EtOAc/헵테인) 상에서 정제하여 오일로서 생성물을 제공하였다(240 mg, 98%). LCMS m/z 472.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br s, 9H), 1.57 (s, 9H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.39 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.08 (br s, 1H).
(3 S )-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온(67): 3급-뷰틸 {(3S)-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}카바메이트(66)(240 mg, 0.509 mmol)를 Et2O(2 M, 2 mL) 중 HCl의 용액으로 처리하고, 66 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 1:4 (1:9 NH4OH: CH3OH): 다이클로로메테인(0.5 mL)의 용액에 용해하였다. 이 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:4 (1:9 NH4OH: CH3OH): 다이클로로메테인)에 가하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(83 mg, 61%). LCMS m/z 272.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.98 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.17 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 8.00 (br d, J=2 Hz, 1H).
실시예 67: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-(페닐설포닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(72)의 합성
Figure 112012001529262-pct00064
2-브로모-1-나이트로-4-(페닐티오)벤젠(68): DMF(100 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-나이트로벤젠(4.3 g, 20 mmol)과 K2CO3(5.39 g, 39.0 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물에 벤젠티올(2.15 g, 19.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 물(200 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다(3 x 400 mL). 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 생성물을 제공하였고(6 g, 99%), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-브로모-1-나이트로-4-(페닐설포닐)벤젠(69): DCM(120 mL) 중 2-브로모-1-나이트로-4-(페닐티오)벤젠(68)(5.8 g, 18.7 mmol) 및 mCPBA(11.3 g, 56.1 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액(20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10:1 석유 에터/EtOAc)에 의해 정제하여 EtOH(100 mL)로부터 재결정화되는 물질을 제공하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(2 g, 30%). LCMS m/z 340.9, 342.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.62 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 3H), 8.31 (s, 1H).
메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-5-(페닐설포닐)-L-페닐알라니네이트(70): 화합물 70을 실시예 66에서의 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(2-나이트로-5-페녹시피리딘-3-일)-L-알라니네이트(65)의 합성에 대한 일반 절차에 따라 2-브로모-1-나이트로-4-(페닐설포닐)벤젠(69)으로부터 제조하였다. 생성물을 회백색 포말로서 수득하였다(250 mg, 37%). LCMS m/z 463.1 (M-1).
3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-6-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(71): 암모늄 포르메이트(84.8 mg, 1.34 mmol)를 피리딘(2.7 mL) 중 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-5-(페닐설포닐)-L-페닐알라니네이트(70)(125 mg, 0.269 mmol)의 용액에 첨가한 후 탄소 상 백금(5%, 4 mg)에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 18 시간 동안 60℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하고, 아크로디스크(Acrodisc, 등록상표명) 주사기 필터(폴 라이프 사이언시즈(Pall Life Sciences))를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(62 mg, 55%). LCMS m/z 417.0 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.94 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 5.38 (br d, J=6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.5-8.9 (v br s, 1H).
(3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-(페닐설포닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(72): 중성 생성물(15 mg, 34%)을 DCM에 용해시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, Et2O 중 2 N HCl로 처리한 후 진공하에 용매를 제거하는 것을 제외하고는, 실시예 66에서의 (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(67)의 합성에 대한 일반 절차에 따라 3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-6-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(71)로부터 화합물 72를 제조하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 생성물의 중성 형태에 대한 특성화 데이터를 획득하였다. LCMS m/z 318.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.81-2.94 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.65-3.79 (br s, 1H), 4.3-5.1 (v br s, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.91 (br d, J=7.3 Hz, 2H).
실시예 68: (3S)-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 트라이플루오로아세트산 염(82)의 합성
Figure 112012001529262-pct00065
3급-뷰틸 (4-벤질페닐)카바메이트(73): 다이클로로메테인 및 포화 수성 Na2CO3의 1:1 용액 중 4-벤질아닐린(12.5 g, 68.2 mmol)의 용액에 (BOC)2O(16.5 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고(3 x 200 mL), 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고체로서 생성물을 제공하였다(14.8 g, 77%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 7.10-7.29 (m, 9H).
5-벤질-2-[(3급-뷰톡시카보닐)아미노]벤조산(74): 3급-뷰틸리튬(펜테인 중 1.7 M 용액, 55.3 mL, 94.0 mmol)을 무수 THF 중 3급-뷰틸 (4-벤질페닐)카바메이트(73)(8.33 g, 29.4 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 조심스럽게 미분 건조 얼음(300 g) 위로 붓고, 계속 교반하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물로 세척하고(3 x 100 mL), 수성 HCl(1 N, 3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고체로서 생성물을 제공하였다(9 g, 90%). 이 물질을 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. LCMS m/z 326.2 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 7.10-7.29 (m, 9H).
2-아미노-5-벤질벤조산(75): 5-벤질-2-[(3급-뷰톡시카보닐)아미노]벤조산(74)(9 g, 30 mmol)을 0℃에서 TFA 및 다이클로로메테인의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하고, EtOAc(150 mL)에서 취하고, 물로 세척하였다(3 x 200 mL). 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 중성 생성물을 제공하였다(331 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 7.31 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H).
5-벤질-2-나이트로벤조산(76): 85℃에서 아세트산 중 과붕소산나트륨(1.170 g, 7.52 mmol)의 용액에 2-아미노-5-벤질벤조산(75)(342 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. LCMS 데이터가 반응이 완료된 것으로 나타낼 때까지 반응을 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고(3 x 50 mL), 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(177 mg, 46%). LCMS m/z 256.0 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 2H), 7.19 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.45 (br dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
(5-벤질-2-나이트로페닐)메탄올(77): THF 중 5-벤질-2-나이트로벤조산(76)(145 mg, 0.56 mmol)의 용액에 보란-THF 착체(THF 중의 용액으로서, 4 당량)를 적가하였다. 반응을 2 시간 동안 환류시킨 후, 염화암모늄 수용액으로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가한 후, 혼합물을 물(3 x 50 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(3 x 50 mL)으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 제공하였다(105 mg, 77%). LCMS m/z 242.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H).
4-벤질-2-(브로모메틸)-1-나이트로벤젠(78): 다이클로로메테인 중 (5-벤질-2-나이트로페닐)메탄올(77)(103 mg, 0.42 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(224 mg, 0.85 mmol) 및 사브롬화탄소(286 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에 휘발물질을 제거한 후, 잔여물을 EtOAc(50 mL)에서 취하고, 물(3 x 100 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 제공하였다(125 mg, 96%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H).
3급 -뷰틸 3-벤질- N -(다이페닐메틸렌)-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(79): 4-벤질-2-(브로모메틸)-1-나이트로벤젠(78)(130 mg, 0.42 mmol), 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트(56)(85 mg, 0.28 mmol) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드(18.8 mg, 0.028 mmol)를 다이클로로메테인 중 건조 바이알에서 혼합시키고 -30℃로 냉각하였다. 바이알에서의 반응 온도가 -30℃에 도달한 후 수산화세슘(71.4 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 -30℃에서 교반하고, 이 때에 이를 감압하에 농축시키고, EtOAc(100 mL)에서 취하고, 물(3 x 100 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(3 x 100 mL)으로 세척한 후, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 제공하였다(153 mg, 100%). LCMS m/z 521.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.35 (dd, J=13.1, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.33 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (br m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
3급 -뷰틸 {(3 S )-6-벤질-1-[( 3급 -뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(81): 다이클로로메테인 중 3급-뷰틸 3-벤질-N-(다이페닐메틸렌)-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(79)(150 mg, 0.288 mmol)의 용액에 0℃에서 동일한 부피로 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물(50 mL)에서 취하고, EtOAc로 세척하였다(3 x 50 mL). 수성 층을 감압하에 농축하여 3-벤질-6-나이트로-L-페닐알라닌(80)을 고체로서 제공하였다(70.2 mg, 59%). LCMS m/z 301.0 (M+1). 이 조질 생성물(70.2 mg, 0.234 mmol)을 THF 및 MeOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 아세트산나트륨(325 mg, 2.34 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 이수화물(269 mg, 1.17 mmol)로 처리하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민(0.33 mL, 2.4 mmol) 및 (BOC)2O(132 mg, 0.585 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고(3 x 100 mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다(40 mg, 36%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br s, 9H), 1.56 (br s, 9H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 6.9-7.1 (v br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31 (dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H).
(3 S )-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온, 트라이플루오로아세트산 염(82): 3급-뷰틸 {(3S)-6-벤질-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(81)(40 mg, 0.085 mmol)를 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산의 1:1 혼합물에 용해시키고 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 고체로서 생성물을 수득하였다(19 mg, 58%). LCMS m/z 269.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.12 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.6, 14.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.8, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.29 (dd, J=14.5, 6.5 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.15-7.28 (m, 6H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H).
실시예 69: 3-아미노-6-(2-클로로페녹시)-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(84)의 합성
Figure 112012001529262-pct00066
3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-(2-클로로페녹시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(83): N2 하에 무수 MeCN (5 mL) 중 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-3-플루오로-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(실시예 12에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있음)(148 mg, 0.33 mmol), 2-클로로페놀(51 mg, 0.40 mmol) 및 Cs2CO3(160 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)에 용해시키고, 별도의 수성 상을 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 3급-뷰틸 3-(2-클로로페녹시)-N-(다이페닐메틸렌)-6-나이트로페닐알라니네이트를 수득하였다(180 mg). 이 잔여물을 다이옥산(4 M, 10 mL) 중 HCl 용액에 용해시켰고, 생성된 용액을 1 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고체로서 3-(2-클로로페녹시)-6-나이트로페닐알라닌(79 mg)을 수득하였다. 이 생성물을 실시예 9에 기재된 일반적인 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 고무로서 수득하였다(51 mg, 48%). LCMS m/z 505.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.56 (br s, 9H), 2.94 (br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.37 (v br d, J=15 Hz, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.9-7.1 (v br s, 1H), 7.01 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.13 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.26 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8 Hz, 1H).
3-아미노-6-(2-클로로페녹시)-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(84): 3급-뷰틸 {1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-(2-클로로페녹시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(83)를 다이옥산(4 M, 10 mL) 중 HCl의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 백색 고체를 Et2O로 세척하고, 여과하고, 45℃에서 진공하에 건조하여 고체로서 조질 생성물을 수득하였다(31 mg). 이 생성물을 CH2Cl2(1 mL)로 슬러리화하고, 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 진공하에 45℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 46%). LCMS m/z 305.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.10-3.25 (m, 2H), 4.35 (dd, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H).
실시예 70: 3-{[(3S)-3-아미노-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]옥시}벤조나이트릴, 하이드로클로라이드 염(89)의 합성
Figure 112012001529262-pct00067
N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-플루오로-6-나이트로-L-페닐알라닌(85): 진한 HCl(7.5 mL)을 실온에서 MeCN(100 mL) 중 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-3-플루오로-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(8.1 g, 18.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 고체를 제공하였다. 고체를 EtOAc(200 mL)로 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 순차적으로 EtOAc 및 Et2O로 세척하고, 70 시간 동안 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 생성된 백색 고체를 물(100 mL)에서 현탁시키고, 트라이에틸아민(10.1 mL, 72.0 mmol) 및 BOC2O(4.81 g, 21.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 실온에서 유지시켰다. 10% 수성 시트르산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 세척하였다(2 x 100 mL). 분리된 유기 상을 물(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 백색 왁스 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2 단계에 걸쳐 4.6 g, 77%). LCMS m/z 327.0 (M-1).
N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(3-사이아노페녹시)-6-나이트로-L-페닐알라닌(86): 무수 MeCN 중 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-플루오로-6-나이트로-L-페닐알라닌(85)(1.6 g, 4.8 mmol), 3-사이아노페놀(1.7 g, 14.5 mmol) 및 탄산세슘(4.7 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 22 시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 생성된 잔여물을 물(40 mL)에 현탁시키고, 1 N 수성 HCl을 0℃에서 첨가하여 pH 4 내지 5로 조정하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2 x 50 mL), 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 오일을 제공하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 0% 내지 50% EtOAc)로 다시 가해져서 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.6 g, 79%). LCMS m/z 426.1 (M-1).
3-(3-사이아노페녹시)-6-나이트로-L-페닐알라닌(87): N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(3-사이아노페녹시)-6-나이트로-L-페닐알라닌(86)(1.6 g, 3.8 mmol)을 다이옥산(4 N, 70 mL) 중 HCl의 용액에 용해시켰다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 Et2O(200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(1.3 g, 97%). LCMS m/z 328.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.41 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=13.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H).
3급-뷰틸 [(3S)-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-(3-사이아노페녹시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(88): 아세트산나트륨 삼수화물(4.9 g, 36.3 mmol)을 THF(50 mL) 및 MeOH(50 mL) 중 3-(3-사이아노페녹시)-6-나이트로-L-페닐알라닌(87)(1.3 g, 3.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 모든 염이 사라질 때까지 혼합물을 교반하고, 주석(II) 클로라이드 이수화물(4.2 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 6 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 트라이에틸아민(5.1 mL, 36.3 mmol) 및 BOC2O(1.9 g, 8.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 EtOAc에서 슬러리화하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, EtOAc로 세척하고, 합한 EtOAc 분획을 물로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.1 g, 61%). LCMS m/z 496.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.58 (br s, 9H), 2.98 (br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.41 (v br d, J=14 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.97 (br dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.0-7.2 (v br s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H).
3-{[(3S)-3-아미노-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]옥시}벤조나이트릴, 하이드로클로라이드 염(89): 3급-뷰틸 [(3S)-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-(3-사이아노페녹시)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(88)를 다이옥산(4 N, 70 mL) 중 HCl의 용액에 용해시켰다. 41 시간 후에, 반응 혼합물을 10 mL 부피로 농축시키고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 모았다. 고체를 다이옥산(3 x 10 mL) 및 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고, 3 시간 동안 45℃에서 진공하에 건조하였다. 다시, 고체를 에터로 세척하고(3 x 10 mL), 2 시간 동안 50℃에서 진공하에 건조하였다. 세척(에터) 및 건조 절차를 3회 반복하여 모든 잔여 다이옥산을 제거함으로써, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(610 mg, 84%); LCMS m/z 296.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.18 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.8, 14.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, ABX 패턴의 절반, J=15.0, 6.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.31 (ddd, J=8.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.54 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H).
실시예 71: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(93)의 합성
Figure 112012001529262-pct00068
2-브로모-1-나이트로-4-페녹시벤젠(90): 페놀(11.1 g, 118 mmol)을 MeCN(295 mL) 중 Cs2CO3(46.2 g, 142 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 2-브로모-4-플루오로나이트로벤젠(26.0 g, 118 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 Cs2CO3을 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(1 N, 250 mL), 물(2 x 250 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(250 mL)으로 세척하였다. 별도의 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵테인)에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(32.7 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H).
메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-5-페녹시-L-페닐알라니네이트(91): 새롭게 증류된 DMF(45 mL)를 N2 하에 Zn 분말(20.0 g, 306 mmol)에 첨가하였다. 트라이메틸실릴 클로라이드(8.0 mL, 약 0.2 당량)를 실온에서 첨가하고, 생성된 현탁액을 35 분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 담오랜지색 상청액을 주사기를 통해 제거하였다. 활성화된 아연을 DMF(2 x 30 mL)로 세척하였다. DMF의 제거 후, 활성화된 아연을 가열 총을 사용하여 진공하에 건조시켰다. 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트(37.0 g, 112 mmol)를 석유 에터로부터 새롭게 재결정화하고, 진공하에 건조시키고, 새롭게 증류된 DMF(93 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃에서 활성화된 아연에 첨가하였다. 5 분 후에, 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온 수욕에서 20 분 동안 교반하고, 이 때에 TLC 분석에 의해 출발 요오다이드가 사라진 것으로 나타났다. 회색빛 상청액을 주사기를 통해 N2 하에 건조 플라스크로 옮기고, 남아있는 아연 금속을 DMF(20 mL)로 세척하였다. 합한 DMF 분획을 함유하는 플라스크에 DMF(18 mL) 중 2-브로모-1-나이트로-4-페녹시벤젠(90)(30.0 g, 102 mmol), Pd(OAc)2(1.1 g, 5.1 mmol) 및 다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐(4.9 g, 10.2 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 교반하였고, 용액은 1 시간 이내에 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(400 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물(2 x 400 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(400 mL)으로 세척하고, 분리된 수성 상을 EtOAc(2 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.(27.9 g, 66%). LCMS m/z 415.1 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 3.21 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.17 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H).
3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(92): 3개의 동일한 배치에서, 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-5-페녹시-L-페닐알라니네이트(91)(9.33 g, 22.3 mmol)를 파르 병에서 피리딘(250 mL)에 용해시키고, Pt/C(5% w/w 건조 촉매, 4.4 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기(30 psi)하에 놓고, 3 시간 동안 진탕하였다. 합한 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 조질 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 20% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(19.2 g, 77%). LCMS m/z 369.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.39 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 7.09 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H).
(3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(93): 2개의 동일한 배치에서, 3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(92)(8.6 g, 23.2 mmol)를 교반하면서 다이옥산(4 N, 100 mL) 중 0℃ HCl 용액에 첨가하였다. 5 분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 유지시켰다. Et2O(800 mL)를 첨가하고, 배치를 합하고, 침전물을 여과에 의해 모았다. 침전물을 Et2O로 세척하고, 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 담핑크색 고체를 냉 MeOH(100 mL)에서 슬러리화하고, 여과하고, 생성된 고체를 Et2O로 세척하였다. 고체를 45℃에서 45 시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(13.1 g, 92%). LCMS m/z 271.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.16 (br dd, J=14.8, 14.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 4H), 7.13 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H).
실시예 72: (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(94)의 합성
Figure 112012001529262-pct00069
다이메틸카바밀 클로라이드(37 ㎕, 0.39 mmol)를 피리딘(2 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(93, 실시예 71)(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 유지시킨 후, 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(72 mg, 65%). LCMS m/z 253.0 [(M-다이메틸 카밤산)+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.94-3.02 (m, 1H), 3.02 (br s, 3H), 3.08 (dd, ABX 패턴의 절반, J=15.5, 6.4 Hz, 1H), 3.17 (br s, 3H), 3.78 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 5H), 7.11 (ddt, J=7.7, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H).
실시예 73: (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(97)의 합성
Figure 112012001529262-pct00070
3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(95): (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(21, 실시예 4)(1.023 g, 5.742 mmol)을 THF(16 mL) 및 물(16 mL)에 현탁시켰다. 탄산나트륨(1.21 g, 14.4 mmol) 및 BOC2O(2.76 g, 12.6 mmol)를 첨가한 후, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 다시, BOC2O(0.69 g, 3.2 mmol)를 반응에 첨가하고, 1 시간 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 THF(18 mL)에서 용해시키고, 물(18 mL) 및 아세트산(1.3 mL, 23 mmol)으로 처리하고, 66 시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성물을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다(1.00 g, 63%). LCMS m/z 277.5 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 5.47 (br s, 1H), 7.09 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 8.85 (br s, 1H).
3급-뷰틸 {(3S)-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(96): 아세톤(2 mL) 중 3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(95)(201.3 mg, 0.723 mmol)의 용액을 탄산칼륨(150 mg, 1.08 mmol) 및 다이메틸카바밀 클로라이드(98%, 0.102 mL, 1.09 mmol)로 처리하였다. 반응을 42 시간 동안 70℃에서 교반한 후 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(5 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 5 mL). 합한 유기 층을 물(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 45% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(112.6 mg, 45%). APCI m/z 372.0 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.96-3.06 (v br m, 1H), 3.03 (br s, 3H), 3.18 (br s, 3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 6.93-7.03 (v br s, 1H), 7.08 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H).
(3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(97): 3급-뷰틸 {(3S)-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(96)를 실시예 70에서의 3-{[(3S)-3-아미노-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]옥시}벤조나이트릴, 하이드로클로라이드 염(89)의 합성에 대해 기재된 조건을 사용하여 탈보호시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였고, 이는 잔여 1,4-다이옥산(107.0 mg, 정량으로 추측됨)을 함유하였다(NMR 사용). LCMS m/z 161.3 [(M - 다이메틸카밤산)+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.03 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H), 3.57-3.60, 3.64-3.69 및 3.72-3.76 (다중선, 전체 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 7.10 (v br s, 1H), 7.19 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H).
실시예 74: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 트라이플루오로아세트산 염(104)의 합성
Figure 112012001529262-pct00071
메틸 3-포르밀-2-나이트로벤조에이트(98): N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(10 g, 84 mmol) 및 메틸 3-메틸-2-나이트로벤조에이트(8.0 g, 41 mmol)를 합하고, 42 시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 메틸 3-[(E)-2-(다이메틸아미노)비닐]-2-나이트로벤조에이트(9.0 g, 88%)를 제공하였고, 이를 물 및 THF의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 과요오드산나트륨(99%, 23.3 g, 108 mmol)을 첨가한 후, 반응을 18 시간 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 여과물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 여과하고 제거하여 잔여물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)를 사용하여 정제하여 고체로서 생성물을 제공하였다(2.2 g, 29%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 7.78 (ddd, J=7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (d, J=0.5 Hz, 1H).
메틸 3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로벤조에이트(99): 모르폴린(1.03 mL, 11.6 mmol) 및 아세트산 몇 방울을 1,2-다이클로로에테인 중 메틸 3-포르밀-2-나이트로벤조에이트(98)(1.34 g, 6.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.72 g, 25.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 감압하에 농축하여 고무로서 생성물을 수득하였다(1.4 g, 78%). LCMS m/z 280.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.43 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.64-3.68 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.53 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H).
[3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로페닐]메탄올(100): THF 중 메틸 3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로벤조에이트(99)(1.6 g, 5.7 mmol)의 용액을 THF 중 수소화 붕소 리튬(691 mg, 28.5 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가한 후, 충분한 MeOH를 첨가하여 THF와 1:6 비율로 제공하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하고, 이 때에 이를 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 고무로서 생성물을 제공하였다(1.3 g, 90%). LCMS m/z 253.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.41 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H).
4-[3-(브로모메틸)-2-나이트로벤질]모르폴린(101): [3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로페닐]메탄올(100)을 실시예 68에서의 (5-벤질-2-나이트로페닐)메탄올(77)의 브롬화에 대해 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 고무로서 수득하였다(3.33 mmol, 68%). LCMS m/z 316.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.42 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H).
3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로-L-페닐알라니네이트(102): 4-[3-(브로모메틸)-2-나이트로벤질]모르폴린(101)을 실시예 12에서의 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(58)의 제조 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 진한 반고체로서 수득하였다(1.12 g, 78%). LCMS m/z 530.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.30-2.38 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.41 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.58-3.66 (m, 4H), 4.22 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.23-7.41 (m, 9H), 7.58-7.62 (m, 2H).
3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로-L-페닐알라닌(103): 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로-L-페닐알라니네이트(102)를 실시예 68에서의 3급-뷰틸 3-벤질-N-(다이페닐메틸렌)-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(79)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 탈보호시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다(620 mg, 95%). LCMS m/z 310.0 (M+1).
(3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 트라이플루오로아세트산 염(104): 3-(모르폴린-4-일메틸)-2-나이트로-L-페닐알라닌(103)을 실시예 8에서의 2-아미노-3-(5-클로로-3-메틸-2-나이트로페닐)프로판산, 하이드로클로라이드 염(40)의 3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-8-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(42)으로의 변환에 대해 기재된 방법을 사용하여 표제 생성물로 전환시켰다. 이 경우, 생성물은 크로마토그래피 정제를 요하지 않았다. 생성물을 고무로서 수득하였다(2 단계에 걸쳐 5 mg, 19%). LCMS m/z 278.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.22 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=15, 14 Hz, 1H), 3.28 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.9, 6.1 Hz, 1H, 추측; 용매 피크에 의해 부분적으로 흐릿해짐), 3.32-3.46 (br s, 4H), 3.78-4.04 (br s, 4H), 4.36 (dd, J=14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.67 (AB 사중선, J AB=13.2 Hz, ΔδAB=72.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H).
실시예 75: (3S)-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(109)의 합성
Figure 112012001529262-pct00072
5-벤질-4-메톡시-2-나이트로아닐린(105): 벤질아연 클로라이드(THF 중 0.5 M 용액, 10.1 mL, 5.05 mmol)를 5분 동안 교반된 THF(4.2 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-나이트로아닐린(문헌[L. A. Hasvold et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2311-2315] 참고)(1.26 g, 5.10 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(47.1 mg, 0.210 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(172 mg, 0.420 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3 x 3 mL), 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 오랜지색 고체로서 생성물을 제공하였다(940 mg, 71%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.84 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.20 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32 (br dd, J=7.6, 7.1 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H).
1-벤질-5-브로모-2-메톡시-4-나이트로벤젠(106): 3급-뷰틸 나이트리트(557 mg, 5.40 mmol)를 MeCN(8 mL) 중 구리(II) 브로마이드(1.77 g, 7.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. MeCN(12 mL) 중 5-벤질-4-메톡시-2-나이트로아닐린(105)(930 mg, 3.60 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 수성 염산(2 N, 100 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥세인)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(1H NMR에 의해 대략 60% 순도 1.06 g으로 평가됨, 수율 55%로 추정됨). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.19 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32 (br dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).
메틸 3-벤질-N-(3급-뷰톡시카보닐)-O-메틸-6-나이트로-L-티로시네이트(107): 1-벤질-5-브로모-2-메톡시-4-나이트로벤젠(106)을 실시예 66에서의 3-브로모-2-나이트로-5-페녹시피리딘(64)의 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(2-나이트로-5-페녹시피리딘-3-일)-L-알라니네이트(65)로의 전환에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 고무로서 수득하였다(368 mg, 44%). LCMS m/z 445.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br s, 9H), 3.18 (dd, J=13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=13.7, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (br s, 3H), 3.98 (br s, 2H), 4.59-4.65 (m, 1H), 5.12 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.29 (br dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H).
3급-뷰틸 [(3S)-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(108): 실시예 67에서의 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-5-(페닐설포닐)-L-페닐알라니네이트(70)로부터 3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-6-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(71)의 제조에 대해 기재된 방법을 사용하여, 메틸 3-벤질-N-(3급-뷰톡시카보닐)-O-메틸-6-나이트로-L-티로시네이트(107)를 생성물로 전환시켰고, 이는 밝은 자색 고체로서 수득되었다(86 mg, 27%). LCMS m/z 399.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.75 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (AB 사중선, J AB=15.3 Hz, ΔAB=10.6 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H), 8.79 (br s, 1H).
(3S)-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염(109): 표제 생성물의 유리 염기를 실시예 66에서의 (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(67)의 합성의 최종 단계에 사용된 탈보호 과정을 사용하여 3급-뷰틸 [(3S)-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(108)로부터 합성하였다. 생성물의 유리 염기를 다이클로로메테인(2 mL)과 혼합하고, MeOH(2 방울)를 첨가하여 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 이 용액에 염화수소(다이에틸 에터 중 2 N, 3 mL)의 용액을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(60 mg, 85%). 중성 화합물에 대한 특성화 데이터를 얻었다. LCMS m/z 299.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.91 (br m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.4-3.69 (br m, 1H), 3.82 (br s, 3H), 6.68-6.81 (br m, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H).
실시예 76: (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(116)의 합성
Figure 112012001529262-pct00073
3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(111): 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0 g)을 DMF(150 mL) 중 3급-뷰틸 3-브로모-N-(3급-뷰톡시카보닐)-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(110)(실시예 12에서의 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-메톡시-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(58)의 제조에 대해 기재된 방법을 사용한 후 1 N 수성 시트르산에 의한 다이페닐메틸렌 기의 제거 후 다이클로로메테인 중 BOC2O 및 트라이에틸아민의 반응을 통한 아미노 기의 재보호에 의해 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-나이트로벤젠으로부터 제조됨; 다이브롬화된 출발 물질은 실시예 68에서의 5-벤질-2-나이트로벤조산(76)의 4-벤질-2-(브로모메틸)-1-나이트로벤젠(78)으로의 전환에 사용되는 것과 유사한 화학을 사용하여 5-브로모-2-나이트로벤조산으로부터 유도됨)(10 g, 22.5 mmol), 에틸 아크릴레이트(2.25 g, 22.5 mmol) 및 트라이에틸아민(8.0 g, 79 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(750 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(4 x 300 mL). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 20:1 석유 에터:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(4.0 g, 38%). LCMS m/z * (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (br s, 9H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.18 (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 5.18 (d, J=8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, J=16.1 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=9 Hz, 1H).
3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-포르밀-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(112): 청색이 나타날 때까지 오존을 다이클로로메테인(400 mL) 중 3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(111)(8.0 g, 17 mmol)의 -78℃ 용액으로 버블링시키고, TLC 분석에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 그 후, 30 분 동안 질소를 반응으로 버블링시키고, 이 시간 동안 용액은 황색이 되었다. 트라이페닐포스핀(4.51 g, 17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 x 150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 20:1 석유 에터:EtOAc)에 의해 정제한 후 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(7.09 g, 정량으로 추측됨). LCMS m/z * (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.20 (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.18 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H).
3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(113): 1,2-다이클로로에테인(15 mL) 중 3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-포르밀-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(112)(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 N-메틸아닐린(0.39 mL, 3.5 mmol) 및 몇 방울의 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(95%, 2.26 g, 10.1 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하고, EtOAc(10 mL)에서 취하고, 물(1 x 10 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(1 x 10 mL)으로 세척하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 80% EtOAc)는 고무로서 생성물을 제공하였다(900 mg, 70%). LCMS m/z 486.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37 (br s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.05 (s, 3H), 3.21 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=13.7, 5.4 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 3H), 5.15 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H).
3-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-6-나이트로-L-페닐알라닌(114): 3급-뷰틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(113)(900 mg, 1.8 mmol)를 TFA 및 DCM(12 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 반응을 EtOAc(50 mL)에서 취하고, 수성 NaOH(1 N, 2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고무로서 생성물을 제공하였다(540 mg, 89%). LCMS m/z 330.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.07 (s, 3H), 3.38 (dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.78 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.42 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H).
3급-뷰틸 [(3S)-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(115): 아세트산나트륨 삼수화물(414 mg, 3.04 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 이수화물(98%, 350 mg, 1.52 mmol)을 THF/MeOH(8 mL)의 1:1 혼합물 중 3-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-6-나이트로-L-페닐알라닌(114)(100 mg, 0.30 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. LCMS 분석에 의해 환형화된 생성물로 전환된 것으로 나타날 때까지 반응을 0℃에서 교반하였다. LCMS m/z 298.0 (M+1). 트라이에틸아민(0.43 mL, 3.04 mmol) 및 BOC2O(97%, 171 mg, 0.76 mmol)를 반응에 첨가하고, 이후 이를 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 패드를 MeOH(10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물(3 x 30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 조질 생성물을 제공하였다(22 mg, 14%). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 498.1 (M+1).
(3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(116): 3급-뷰틸 [(3S)-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-6-{[메틸(페닐)아미노]메틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(115)(22 mg, 0.044 mmol)를 TFA/다이클로로메테인(4 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, pH가 약 7에 도달할 때까지 수성 NaOH(1 N, 5 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다(20 mL). 유기 층을 감압하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔(2 gm) 상에서 흡착키시고, 크로마토그래피 처리하여(구배; 다이클로로메테인 중 0% 내지 20% [10% 수산화암모늄/MeOH]) 회백색 고체로서 생성물을 제공하였다(6.5 mg, 50%). LCMS m/z 298.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.90-2.98 (m, 1H), 3.00 (br s, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H).
실시예 14 내지 37 및 실시예 77 내지 130
실시예 14 내지 37 및 실시예 77 내지 130의 구조를 하기 표 1에 나타내었고, 하기 표 1은 또한 이들 실시예에 대한 특성화 데이터 및 제조 정보를 제공하였다. 각각의 실시예를 표 1의 3번째 칸("제조 방법")에 언급된 실시예 또는 방법(하기 방법 참고)과 유사한 방식으로 제조하였다:
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Figure 112012001529262-pct00075
Figure 112012001529262-pct00076
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Figure 112012001529262-pct00085
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표 1의 주석
a 1H NMR: 400 MHz, CD3OD(지적되지 않는 경우); 관찰된 피크, δ (ppm).
b 질량 스펙트럼: LCMS, 관찰된 이온 m/z(지적되지 않는 경우)
1 벤질 브로마이드는 (4-메틸-2-나이트로페닐)메탄올을 NBS 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 제조됨.
2 이러한 경우, SnCl2 반응을 60℃에서 수행함.
3 벤질 브로마이드 시약은 과붕소산나트륨 산화 후(문헌[A. McKillop and J. A. Tarbin, Tetrahedron 1987, 43, 1753-1758] 참고), 카복실산의 보란 환원 및 PBr3을 사용한 브롬화에 의해 적절한 2-아미노벤조산으로부터 유도됨.
4 벤질 브로마이드는 사이클로프로필보론산을 적절한 브롬화된 메틸 2-나이트로벤조에이트와 팔라듐-매개된 반응시킨 후 수소화 붕소 리튬/염화아연에 의한 에스터 환원 처리하여 제조됨. 트라이페닐포스핀 및 사브롬화탄소에 의해 브롬화를 수행함.
5 벤질 브로마이드는 적절한 2-아미노벤조산의 NCS 염소화 후 각주 3에서와 같이 처리하여 제조됨.
6 벤질 브로마이드는 적절한 2-아미노벤조산의 NBS 브롬화 후 각주 3에서와 같이 처리하여 제조됨.
7 에틸 4-하이드록시-2-나이트로벤조에이트는 적절한 알킬 또는 벤질 할라이드에 의해 알킬화됨. 에스터 가수분해 및 보란에 의한 환원 후 생성된 알콜의 PBr3 브롬화를 수행함.
8 에틸보론산에 의한 스즈키 반응을 메틸 4-브로모-2-나이트로벤조에이트에 대해 수행함; 에스터는 수소화 붕소 리튬에 의해 환원시켜 브로마이드로 전환시킴.
9 실시예 24에 대한 BOC 전구체를 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산과의 스즈키 반응에 가한 후 탈보호시킴.
10 2-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 에스터로 전환시킨 후 mCPBA에 의해 나이트로 화합물로 산화시킴. 수소화 붕소 리튬 환원 후 PBr3 처리에 의해 벤질 브로마이드가 제공됨.
11 벤질 브로마이드 시약은 산의 나이트릴로의 전환 후 NBS에 의한 브롬화에 의해 3-메틸-2-나이트로벤조산으로부터 유도됨.
12 벤질 브로마이드 제조에 대한 일반적인 접근에 관한 실시예 3 참고.
13 중성 물질에 대한 데이터 획득.
14 2-아미노-3-플루오로벤조산으로부터 합성됨; 2,2,2-트라이플루오로에틸 에스터의 형성 직전에 염기로서 탄산세슘을 사용하여 페녹시 기를 도입함.
15 NBS에 의한 처리 후 과붕소산나트륨 산화에 의해 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-4-아민을 5-브로모-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란으로 전환시킴.
16 중간체 4-메톡시-2-나이트로-5-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]아닐린의 제조는 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 반응에 의해 시작됨. 생성된 2차 알콜의 팔라듐-촉매화된 수소화분해 후, 나이트로화는 1-메톡시-4-나이트로-2-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]벤젠을 제공함. 라니 니켈 환원 후, 새로운 아미노 기의 아세틸화에 의해 N-{4-메톡시-3-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}아세트아마이드를 제공하였고, 이를 나이트로화시켜 N-{4-메톡시-2-나이트로-5-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}아세트아마이드를 제공함. 아세트아마이드 잔기의 가수분해는 필수적인 중간체를 제공함.
17 환형화에 필수적인 기질은 3,5-다이플루오로벤조산으로부터 제조됨; 나이트로화 후 카복실산에 의한 보란 환원 및 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀에 의한 브롬화에 의해 1-(브로모메틸)-3,5-다이플루오로-2-나이트로벤젠이 제공됨. 이는 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)글리시네이트(56) 및 수산화세슘과 반응한 후 염기로서 탄산세슘을 사용하여 페놀과 플루오라이드 치환되어 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-3-플루오로-6-나이트로-5-페녹시페닐알라니네이트를 생성함.
18 NBS에 의한 브롬화 후 실시예 12에 기재된 절차를 사용하여 3급-뷰틸 3-브로모-N-(다이페닐메틸렌)-2-나이트로-L-페닐알라니네이트로 전환됨으로써 1-브로모-3-메틸-2-나이트로벤젠으로부터 환형화 전구체가 합성됨. 플루오르화세슘의 존재하에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메테인 착체에 의해 촉매화된 적절한 보론산과의 스즈키 반응은 필요한 중간체를 제공함.
19 문헌[F. J. Lopez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1873-1878]에 기재된 방법을 사용하여 메틸 3-하이드록시-2-나이트로벤조에이트를 중간체 메틸 2-나이트로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤조에이트로 전환시킴.
20 문헌[M. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2400-2407]에 의해 보고된 방법에 의한 변형을 사용하여 2-클로로-4-메톡시-6-나이트로벤조산을 합성시킴. 알릴 브로마이드 및 탄산칼륨을 사용하여 알릴 에스터로의 전환을 시행하고, 에스터를 수소화 붕소 리튬을 사용하여 1차 알콜로 환원시킴. 그 후, 삼브롬화 인 반응은 필요한 중간체 2-(브로모메틸)-1-클로로-5-메톡시-3-나이트로벤젠을 제공함.
21 2-아미노-6-플루오로벤조산을 NCS로 염소화시켜 2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤조산을 제공하고, 이를 방법 A에서의 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라니네이트(118)의 제조 내에 기재된 화학을 사용하여 적절한 벤질 브로마이드로 전환시킴.
22 2-아미노-3-브로모벤조산을 과붕소산나트륨에 의해 산화시킨 후 에스터 형성시켜 메틸 3-브로모-2-나이트로벤조에이트를 제공함. 이를 스즈키 반응에서 에틸보론산과 반응시킨 후 에스터의 수소화 붕소 리튬 환원 후 (3-에틸-2-나이트로페닐)메탄올을 수득함. 필요한 브로마이드로의 전환을 트라이페닐포스핀 및 사브롬화탄소를 사용하여 수행함.
23 아미노 기의 mCPBA 산화 후 페녹사이드에 의한 플루오라이드의 치환, 및 트라이페닐포스핀 및 사브롬화탄소와의 반응에 의한 1차 알콜의 브로마이드로의 전환에 의해 (6-아미노-2,3-다이플루오로페닐)메탄올로부터 2-(브로모메틸)-3-플루오로-1-나이트로-4-페녹시벤젠을 제조함.
24 5-브로모-2-나이트로벤즈알데하이드와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란(이는 문헌[M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465]에 기재된 화학을 사용하여 제조될 수 있음)의 스즈키 반응에 의해 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-나이트로벤즈알데하이드를 제공함. 알데하이드의 필요한 1차 브로마이드로의 전환을 수소화 붕소 나트륨 환원 후 삼브롬화 인과의 반응에 의해 수행함. 이러한 경우 환형화 단계는 탄소상 백금 상에서의 수소화에 의해 수행함; 이는 또한 다이하이드로피란 고리의 이중 결합을 환원시킴.
25 과산화수소에 의한 반응에 의해 2-아미노-3,5-다이클로로벤조산을 나이트로 유사체로 산화시킨 후 상응하는 메틸 에스터로 전환시킴. 1차 알콜로의 수소화 붕소 나트륨 환원 후 트라이페닐포스핀 및 사브롬화탄소와의 반응 후 1-(브로모메틸)-3,5-다이클로로-2-나이트로벤젠이 제공됨. 이 경우, SnCl2 환형화를 30 내지 35℃에서 수행함.
26 스즈키 반응을 수행하지 않는 것을 제외하고는, 필요한 벤질 브로마이드를 각주 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있음.
27 나이트로늄 테트라플루오로보레이트와의 반응에 의해 4-(브로모메틸)-1,2-다이클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-4,5-다이클로로-2-나이트로벤젠으로 전환시킴.
28 NBS에 의한 2-아미노-6-플루오로벤조산의 브롬화에 의해 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산이 제공되고, 이를 각주 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸 3-사이클로프로필-2-플루오로-6-나이트로벤조에이트로 전환시킴. 에스터 가수분해 후 보란 환원, 및 트라이페닐포스핀 및 사브롬화탄소에 의한 생성된 1차 알콜의 브로마이드로의 전환에 의해 2-(브로모메틸)-4-사이클로프로필-3-플루오로-1-나이트로벤젠이 제공됨.
29 NCS에 의한 2-아미노-6-플루오로벤조산의 염소화에 의해 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤조산에 제공되고, 이를 과붕소산나트륨 산화로 처리한 후 카복실산의 보란 환원 후 삼브롬화 인-매개된 전환에 의해 2-(브로모-메틸)-4-클로로-3-플루오로-1-나이트로벤젠으로 전환시킴.
30 벤질 브로마이드 알킬화 파트너를 상응하는 메틸벤젠 유도체의 NBS 브롬화에 의해 제조함. 이러한 경우 알킬화는 키랄 촉매 없이 수소화나트륨에 의해 수행함.
31 메틸 3-포르밀-2-나이트로벤조에이트(98)를 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드에 의해 메틸 3-(다이플루오로메틸)-2-나이트로벤조에이트로 전환시킴. 수소화 붕소 리튬에 의한 에스터 환원 후, 삼브롬화 인과의 반응에 의해 1-(브로모메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-나이트로벤젠을 제공함.
32 이 경우, SnCl2를 환류하에 수행함.
33 3,5-다이플루오로벤조산의 나이트로화에 의해 3,5-다이플루오로-2-나이트로벤조산을 제공하였고, 이를 보란에 의해 환원시킨 후 삼브롬화 인과 반응시켜 1-(브로모메틸)-3,5-다이플루오로-2-나이트로벤젠을 제공함.
34 이 경우, , SnCl2를 실온에서 수행함.
35 벤질아연 브로마이드와 5-브로모피리딘-2-아민의 팔라듐(II)아세테이트/2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐-매개된 반응 후 브롬에 의한 브롬화는 5-벤질-3-브로모피리딘-2-아민을 제공함. 문헌[ K. Krohn et al., J. Prakt. Chemie 1997, 339, 335-339]의 절차를 사용하여 5-벤질-3-브로모-2-나이트로피리딘을 산화시킴.
36 4-클로로-3-나이트로피리딘을 요오드화나트륨 및 아세톤을 사용하여 4-요오도-3-나이트로피리딘으로 전환시킴.
실시예 38 내지 65: 3-아미노-7-아릴/헤테로아릴-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 트라이플루오로아세테이트 염의 합성
Figure 112012001529262-pct00090
질소 박스에서 바이페닐-2-일(다이-3급-뷰틸)포스핀(0.45 mg, 0.0015 mmol), Pd(II)(OAc)2(0.2 mg, 0.0009 mmol) 및 KF(13 mg, 0.225 mmol)를 사용하여 보론산(0.112 mmol)을 처리하고, 반응 바이알을 배기시키고 질소로 2회 충전하였다. 건조 탈기된 THF(0.8 mL) 중 3급-뷰틸 {7-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트(27/28)(34.3 mg, 0.075 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 바이알을 배기시키고 질소로 2회 충전한 후 18 시간 동안 60℃에서 진탕시켰다. 반응을 농축시킨 후, 물(1.5 mL)과 EtOAc(2.5 mL) 사이에 분배시키고, 와동시킨 후, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 황산나트륨이 충전된 고상 추출(SPE) 카트리지를 통해 유기 추출물을 통과시켜 건조시킨 후 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중 TFA(1:1, 1 mL)의 용액과 혼합한 후, 3 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 용매의 제거에 의해 잔여물을 제공하였고, 이를 MeOH/다이클로로에테인(1:1, 2.5 mL)에 용해시키고, 와동시킨 후, SCX SPE 컬럼(실리사이클, 6 mL, 1 g)에 부하하였다. 생성물을 MeOH로 세정한 후, MeOH(7.5 mL) 중 NEt3의 1 N 용액으로 용리시켰다. 진공하에 농축한 후, 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 19 x 50 mm, 5 ㎛; 구배: 6 분에 걸쳐 95:5 내지 5:95 물(0.05% TFA 함유): MeCN(0.05% TFA 함유); 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하였다.
실시예 38 내지 65의 구조를 표 2에 제시하였고, 이는 또한 실시예 38 내지 65의 특성화 데이터를 제시한다.
Figure 112012001529262-pct00091
Figure 112012001529262-pct00092
Figure 112012001529262-pct00093
Figure 112012001529262-pct00094
Figure 112012001529262-pct00095
표 2의 각주
a. HPLC 방법: 컬럼: 워터스 선파이어 C18, 3.5 ㎛, 4,6 × 50mm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA; 유속 2.0 mL/분.
Figure 112012001529262-pct00096
b 정확한 분자량 계산됨.
c 질량 스펙트럼: 관찰된 이온 m/z(M+1).
방법 A: 트라이플루오로에틸 에스터 합성 및 환형화
Figure 112012001529262-pct00097
2-[(3급-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산(117): 건조 THF(900 mL) 중 3급-뷰틸 [2-(트라이플루오로메톡시)페닐]카바메이트(139 g, 0.50 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 3급-BuLi 용액(펜테인 중 1.6 M, 800 mL, 1.28 mol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간 동안 -50℃에서 교반하였다. 투명한 용액을 고체 이산화탄소에 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치시켰다. 물(900 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O(500 mL)로 추출한 후 수성 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 Et2O(2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 펜테인에 의한 저작 후 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(128 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 7.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H).
3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라니네이트(118): 트라이플루오로아세트산(6 mL, 80 mmol)을 다이클로로메테인(40 mL) 중 2-[(3급-뷰톡시카보닐)아미노]-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산(117)(7.254 g, 22.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 2-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 제공하였고, 이를 트라이플루오로아세트산(30 mL)에 용해시켰다. NaBO3·4H2O(18.3 g, 113 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 수득하였고, 이를 THF(8.5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 수소화 붕소 나트륨(99%, 2.40 g, 62.8 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다; 기체 방출이 중단된 후, 보론 트라이플루오라이드 다이메틸 에터레이트(98%, 5.89 mL, 62.9 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후 빙욕에서 재냉각하고, 어떠한 추가의 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 [2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄올을 제공하였다. 이러한 조질 잔여물을 Et2O(150 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 삼브롬화 인(97%, 3.68 mL, 37.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온으로 가온시킨 후 물에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 1-(브로모메틸)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 수득하였다. 이 조질 잔여물을 실시예 12에 요약한 일반적인 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켜 황색 오일로서 생성물을 제공하였다(3.67 g, 32%). LCMS m/z 515.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.23 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.25-7.43 (m, 9H), 7.59-7.62 (m, 2H).
2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라닌, 하이드로클로라이드 염(119): 트라이플루오로아세트산(30 mL)을 다이클로로메테인(10 mL) 중 3급-뷰틸 N-(다이페닐메틸렌)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라니네이트(118)(3.661 g, 7.116 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 진한 HCl(12 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 물로 세척하고(5 x 10 mL), 합한 수성 층을 진공하에 농축하여 고체로서 생성물을 제공하였다(2.163 g, 92%). LCMS m/z 295.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.20 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.7, 7.3 Hz, 1H, 추측; 용매 피크에 의해 부분적으로 흐릿해짐), 4.28 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.4, 7.9 Hz, 1H).
2,2,2-트라이플루오로에틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라니네이트(121): 2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라닌, 하이드로클로라이드 염(119)(250.6 mg, 0.758 mmol)을 다이옥산(3.5 mL)/물(3.5 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.368 mL, 2.65 mmol)을 첨가하고, 용액이 생성되었다. BOC2O(199 mg, 0.910 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2 시간 후에, 다이옥산 대부분을 감압하에 증발시켜 제거하고, 포화 염화암모늄 수용액을 pH가 약 3으로 낮아질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐알라닌(120)을 제공하였고, 이를 다이클로로메테인(7 mL)에 용해시켰다. 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(98%, 0.195 mL, 0.874 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(97%, 45.7 mg, 0.363 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(99%, 0.106 mL, 1.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다(3 x 5 mL). 합한 유기 층을 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 30% EtOAc)를 사용하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(2 단계에 걸쳐 170.3 mg, 47%). LCMS m/z 475.4 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (s, 9H), 3.01-3.12 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.74 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H).
3급-뷰틸 [(3S)-1-하이드록시-2-옥소-8-(트라이플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]카바메이트(122): 흑색 백금(68.6 mg, 0.351 mmol)을 피리딘(20 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로에틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)-L-페닐알라니네이트(121)(167.3 mg, 0.351 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 30 psi 수소에서 파르 진탕기에서 진탕시키고, 이 때에 반응을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 45% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(79.7 mg, 63%). LCMS m/z 361.5 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.91 (br dd, J=14.7, 14.7 Hz, 1H), 3.34 (br dd, J=15, 5 Hz, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 5.66 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H).
방법 B: 6-치환된 (3S)-3-아미노-1-하이드록시 -3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112012001529262-pct00098
적절한 보론산(0.112 mmol)을 실시예 38 내지 65의 제조에 기재된 바와 같이 3급-뷰틸 {(3S)-6-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트와 반응시켰다. 실시예 12에 기재된 방법을 사용하여 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-나이트로벤젠으로부터 3급-뷰틸 {(3S)-6-브로모-1-[(3급-뷰톡시카보닐)옥시]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}카바메이트를 제조하였다. 역상 분취용 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA(v/v); 구배: 5% B 내지 100% B)에 의해 표제 생성물을 정제하였다.
방법 C: 6-아릴옥시 및 6-헤테로아릴옥시 (3S)-3-아미노-1-하이드록시 -3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112012001529262-pct00099
필요한 페놀 또는 하이드록시-치환된 헤테로아릴(0.225 mmol)을 THF(0.2 mL)에 용해시키고, THF 중 칼륨 3급-뷰톡사이드(1 N, 0.225 mL, 0.225 mmol)의 용액으로 처리하고, 약 10 분 동안 실온에서 진탕시켰다. THF(0.3 mL) 중 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-플루오로-6-나이트로-L-페닐알라니네이트(51 mg, 0.15 mmol)의 용액(실시예 66에서의 3-브로모-2-나이트로-5-페녹시피리딘(64)의 메틸 N-(3급-뷰톡시카보닐)-3-(2-나이트로-5-페녹시피리딘-3-일)-L-알라니네이트(65)로의 전환에 대해 기재된 방법을 사용하여 2-브로모-4-플루오로-1-나이트로벤젠으로부터 제조됨)을 첨가하고, 반응을 17 시간 동안 60℃에서 진탕시켰다. 그 후, 이를 와동시키면서 물(1.5 mL)과 EtOAc(2.5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 패킹된 SPE 카트리지를 통해 통과시켜 건조시켰다. 추출을 2회 반복하고, 용매를 합한 유기 층으로부터 제거하였다. 이 물질을 다이클로로메테인(1 mL) 중 50% 트라이플루오로아세트산과 혼합하고, 반응을 4 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 용매의 제거 후, 잔여물을 EtOH(0.5 mL) 중 주석(II) 클로라이드(45 mg, 0.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 분배하고, 건조시키고, 상기 기재된 바와 같은 반복된 추출을 하였다. 몇몇 경우 에멀젼을 분해하기 위해 원심분리가 필요하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 DMSO(1 mL)에 용해하고, 워터스 오아시스(Waters Oasis, 등록상표명) 필터 플레이트를 통해 여과시킨 후, 다음 방법 중 하나를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다: 1) 컬럼: 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA(v/v); 구배: 5% B 내지 100% B, 선형; 2) 컬럼: 워터스 XBridge C18 19 x 100 mm, ㎛; 이동상 A: 물 중 0.03% NH4OH(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.03% NH4OH(v/v); 구배: 5% B 내지 100% B, 선형.
이러한 방법을 사용하여 실시예 131 내지 171을 제조하였다. 이들 실시예에 대한 특성화 데이터가 하기 표 3 및 4에 제공되어 있다.
Figure 112012001529262-pct00100
Figure 112012001529262-pct00101
Figure 112012001529262-pct00102
Figure 112012001529262-pct00103
Figure 112012001529262-pct00104
Figure 112012001529262-pct00105
Figure 112012001529262-pct00106
표 3의 주석
1. HPLC 방법: 컬럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) HSS T3; 1.8 ㎛, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA(v/v); 구배: 5% B 내지 98% B, 1.8 분에 걸쳐 선형, 95% B 내지 2.0 분에서 유지됨; 유속 1.3 mL/분.
2. HPLC 방법: 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18; 5 ㎛, 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA(v/v); 구배: 5% B 내지 95% B, 4.0 분에 걸쳐 선형, 95% B 내지 5.0 분에서 유지됨; 유속 2.0 mL/분.
3. 정확한 분자량 계산됨.
4. 질량 스펙트럼: 관찰된 이온 m/z (M+1).
5. [(M+ DMSO)+1]
Figure 112012001529262-pct00107
Figure 112012001529262-pct00108
표 4의 주석
1. 이 화합물의 정제를 역상 HPLC(컬럼: 워터스 XBridge C18, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.03% NH4OH(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.03% NH4OH (v/v); 구배: 10% 내지 100% B)를 사용하여 수행함.
2. HPLC 방법: 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18; 5 ㎛, 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.05% TFA(v/v); 구배: 5% B 내지 95% B, 4.0 분에 걸쳐 선형, 95% B 내지 5.0 분에서 유지됨; 유속 2.0 mL/분.
3. 정확한 분자량 계산됨.
4. 질량 스펙트럼: 관찰된 이온 m/z (M+1).
하기 표 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 기재된 절차에 따라 제조하여 유기 합성의 숙련자에게 주지된 비임계적 변화를 일으켰다.
[표 X]
Figure 112012001529262-pct00109
Figure 112012001529262-pct00110
Figure 112012001529262-pct00111
Figure 112012001529262-pct00112
Figure 112012001529262-pct00113
Figure 112012001529262-pct00114
Figure 112012001529262-pct00115
Figure 112012001529262-pct00116
Figure 112012001529262-pct00117
하기 표 Y의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 기재된 절차에 따라 제조하여 유기 합성의 숙련자에게 주지된 비임계적 변화를 일으켰다.
[표 Y]
Figure 112012001529262-pct00118
하기 표 Z에 나타난 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 다음과 같이 제조하였다.
[표 Z]
Figure 112012001529262-pct00119
KAT II 억제 스펙트럼 분석
L-키누레닌(KYN) 기질이 인간 KAT II(hKAT II) 효소에 의해 KYNA로 전환됨에 따라 370 nm(OD 370)에서 빛 흡광도 감소에 의해 키누렌산(KYNA)의 형성을 간접적으로 평가하였다. 따라서, 억제제는 OD 370의 감소를 억제하였다.
다음의 시약을 코스타(Costar) 384 웰 블랙 플레이트(30 ㎕ 총 분석 부피/웰)로 위치시킴으로써 다음의 프로토콜을 수행하였다:
· 3배 농축된 화합물 10 ㎕;
· 3배 농축된 기질 믹스(BGG(시그마(Sigma) G-5009) 10 ㎕; 150 mM 트리스 아세테이트(시그마 K3750) 중 3 mM L-키누레닌; 150 mM 트리스 아세테이트(시그마 K2010) 중 3 mM α-케토글루타르산; 및 150 mM 트리스 아세테이트(시그마 9255) 중 210 μM 피리독살 5-포스페이트(PLP); 및
· 3배 농축된 효소(0.3% 소 혈청을 갖는 150 mM 트리스 아세테이트 중 15 nM 효소) 10 ㎕.
플레이트를 밀봉하고, 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 플레이트 판독기에서 OD 370을 판독하기 전에 15 내지 20 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 분석 웰에 대한 OD 370 값의 감소를 억제하는 농도 범위에 걸친 화합물의 효능을 농축된 화합물 대신 첨가된 DMSO와 비교하여 IC50을 생성시켰다. 실시예에 대한 생물학적 데이터는 하기 표 5 및 6에서 찾을 수 있다.
Figure 112012001529262-pct00120
Figure 112012001529262-pct00121
전구약물 생체내 데이터
개
두 마리 개로 이루어진 그룹에 위관 영양법을 하여 시험 물질(실시예 4 및 71 내지 73)을 투여하였다. 또한, 실시예 71을 정맥내 투여하였다. 시험 동물의 특징은 하기 표 7에 제시되어 있다.
본 연구에 사용되는 실험 개의 특징
종류 개
유형 비글
수효 및 성별 2 마리 수컷
근사 나이 4 내지 6 년생
근사 체중 치료 시작 시 9 내지 12 kg
공급원 마르쉘 팜스(Marshall Farms)
투여 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 취하고, LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물(실시예 71) 및 전구약물(실시예 72 및 73)에 대해 분석하였다. 왓슨(Watson) LIMS 7.2.003(미국 메사추세스주 왈탐 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 사용하여 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약동학적 매개변수를 결정하였다. 결과를 도 1 및 하기 표 8 내지 11에 제시하였다.
실시예 71의 경구 투여 후(2 mg/kg 활성) 개에서 실시예 71의 약동학
매개변수 대상: 개 1 대상: 개 2 평균
C최대 (ng/mL) 25.4 15.4 20.4
T최대 (h) 0.25 0.25 0.25
T1/2 (h) 0.439 0.299 0.369
AUC (ng·h/mL) 10.3 12.2 11.3
AUC 외삽(ng·h/mL) 10.7 12.5 11.6
% AUC 외삽 3.44 2.35 2.9
F (%)a 1.0 1.3 1.2
a247 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.5 mg/kg에서 실시예 71의 정맥내 투여 후 개에서 실시예 71의 노출
실시예 72의 경구 투여 후(1 mg/kg 활성) 개에서 실시예 71의 약동학
매개변수 대상: 개 1 대상: 개 2 평균
C최대 (ng/mL) 12.5 17.2 14.9
T최대 (h) 0.5 1.0 0.75
T1/2 (h) 1.60 1.58 1.59
AUC (ng·h/mL) 30.0 46.3 38.2
AUC 외삽(ng·h/mL) 31.5 49.0 40.3
% AUC 외삽 4.80 5.48 5.14
F (%)a 6.4 9.9 8.1
a247 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.5 mg/kg에서 실시예 71의 정맥내 투여 후 개에서 실시예 71의 노출
실시예 72의 경구 투여 후(1 mg/kg 활성) 개에서 실시예 72의 약동학
매개변수 대상: 개 1 대상: 개 2 평균
C최대 (ng/mL) 142 248 195
T최대 (h) 0.5 1 0.75
T1/2 (h) 2.31 1.94 2.13
AUC (ng·h/mL) 402 721 562
AUC 외삽(ng·h/mL) 455 790 623
% AUC 외삽 11.7 8.77 10.2
F (%)a 38 54 46
a497 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.47 mg/kg에서 실시예 72의 정맥내 투여 후 개에서 실시예 72의 노출
경구 투여 후 개(n = 2)에서 실시예 4 및 73의 약동학
실시예 번호 투여량(예컨대, 4 당량)(mg/kg) AUC/투여량(ng·h/mL) AUC 증가 vs. 실시예 4의 경구 투여 T1/2 (h)
4 1 27.9 1.0 0.5
73 1 1130 41 2.7
원숭이
두 마리 원숭이로 이루어진 그룹에 위관 영양법을 하여 시험 물질(실시예 4 및 71 내지 73)을 투여하였다. 시험 동물의 특징은 하기 표 12에 제시되어 있다.
본 연구에 사용되는 실험 원숭이의 특징
종류 원숭이
유형 사이노몰거스
수효 및 성별 2 마리
근사 나이 3 년생
근사 체중 치료 시작 시 3.5 내지 8.1 kg
공급원 찰스 리버 랩스(Charles River Labs)-BRF
투여 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 취하고, LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물(실시예 4 및 실시예 71) 및 전구약물(실시예 72 및 73)에 대해 분석하였다. 실시예 72의 혈장 수준은 모든 시점에서 정량 한계 미만이었다. 왓슨 LIMS 7.2.003(미국 메사추세스주 왈탐 소재의 써모 피셔 사이언티픽)을 사용하여 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약동학적 매개변수를 결정하였다. 결과를 도 2 및 하기 표 13 내지 15에 제시하였다.
실시예 71의 경구 투여 후(3 mg/kg 활성) 원숭이에서 실시예 71의 약동학
매개변수 대상: 원숭이 1 대상: 원숭이 2 평균
C최대 (ng/mL) 44 62.8 53.4
T최대 (h) 0.25 0.5 0.38
T1/2 (h) 1.04 0.724 0.882
AUC (ng·h/mL) 55.5 134 94.8
AUC 외삽(ng·h/mL) 56.7 134 95.4
% AUC 외삽 2.19 0.366 1.28
F (%)a 2.2 4.2 2
a476 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.5 mg/kg에서 실시예 71의 정맥내 투여 후 원숭이에서 실시예 71의 혈장 노출
실시예 72의 경구 투여 후(3 mg/kg 활성) 원숭이에서 실시예 71의 약동학
매개변수 대상: 원숭이 1 대상: 원숭이 2 평균
C최대 (ng/mL) 306 635 471
T최대 (h) 1 1 1
T1/2 (h) 1.00 0.794 0.896
AUC (ng·h/mL) 440 636 538
AUC 외삽(ng·h/mL) 444 637 541
% AUC 외삽 0.95 0.189 0.569
F (%)a 16 22 19
a476 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.5 mg/kg에서 실시예 71의 정맥내 투여 후 원숭이에서 실시예 71의 혈장 노출
실시예 4의 경구 투여 후(10 mg/kg 활성) 원숭이에서 실시예 4의 약동학
매개변수 대상:
원숭이 1		 대상:
원숭이 2		 대상:
원숭이 3		 대상:
원숭이 4		 평균
C최대 (ng/mL) 200 340 206 133 220
T최대 (h) 1.0 0.25 0.5 1.0 0.69
T1/2 (h) 0.78 0.82 0.68 0.63 0.73
AUC (ng·h/mL) 184 239 141 159 181
AUC 외삽(ng·h/mL) 188 247 144 163 186
% AUC 외삽 2.28 3.05 1.96 2.56 2.46
F (%)a 2.1 2.8 1.6 1.8 2.1
a265 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.3 mg/kg에서 실시예 4의 정맥내 투여 후 원숭이에서 실시예 4의 혈장 노출
실시예 73의 경구 투여 후(10 mg/kg 활성) 원숭이에서 실시예 4의 약동학
매개변수 대상: 원숭이 1 대상: 원숭이 2 평균
C최대 (ng/mL) 2340 1910 2130
T최대 (h) 1.0 1.0 1.0
T1/2 (h) 1.0 1.04 0.94
AUC (ng·h/mL) 4450 3650 4050
AUC 외삽(ng·h/mL) 4470 3690 4080
% AUC 외삽 0.432 0.95 0.691
F (%)a 50.6 41.8 46
a265 ng·h/mL의 AUC를 사용하여 계산됨, 0.3 mg/kg에서 실시예 4의 정맥내 투여 후 원숭이에서 실시예 4의 혈장 노출
래트
3 마리 래트로 이루어진 그룹에 위관 영양법을 하여 시험 물질(실시예 4, 73 및 366 내지 369)을 투여하였다. 시험 동물의 특징은 하기 표 17에 제시되어 있다.
본 연구에 사용되는 실험 래트의 특징
종류 래트
유형 비스타-한
수효 및 성별 3 마리
근사 나이 7 내지 9 주령
근사 체중 220 내지 240 g
공급원 찰스 리버 랩스-BRF
투여 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 취하고, LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물(실시예 4) 및 전구약물(실시예 73 및 366 내지 369)에 대해 분석하였다. 왓슨 LIMS 7.2.003(미국 메사추세스주 왈탐 소재의 써모 피셔 사이언티픽)을 사용하여 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약동학적 매개변수를 결정하였다. 결과를 하기 표 18에 제시하였다.
전구약물의 경구 투여 후 래트에서 실시예 4의 약동학
실시예 번호 투여량 (예컨대, 4 당량) (mg/kg) AUC/투여량(ng·h/mL) AUC 증가 vs. 실시예 4의 경구 투여 T1/2 (h)
4 10 18 1.0 2.48
73 1 425.0 24.0 1.04
366 10 2.9 0.2 1.09
367 7 3.3 0.2 0.45
368 2 13.8 0.8 0.25
369 6 7.7 0.4 0.66
본 발명의 요소 또는 이의 실시양태를 도입할 때 용어 "상기"는 하나 이상의 상기 요소가 존재함을 의미하고자 한다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 열거된 요소 이외의 다른 추가의 요소가 존재할 수 있음을 의미하는 포괄적인 것으로 의도된다. 본 발명은 특정 실시양태에 대하여 기재되었지만, 이들 실시양태의 상세한 설명은 본 발명을 제한하는 것으로 간주되서는 안되고, 그의 범위는 첨부되는 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (18)

  1. (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; 3-아미노-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-8-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-7-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-5-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; rac-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; 또는 (3R)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 제외한, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 X
    Figure 112013105773911-pct00122

    상기 식에서,
    A는 N 또는 CR1이고, X는 N 또는 CR2이고, Y는 N 또는 CR3이고, Z는 N 또는 CR4이되, 단 A, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이고;
    R1은 H, 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이클로프로필이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬 또는 CN이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 H, C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R7a는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R5가 C(=O)NR9aR9b인 경우, R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R10은
    Figure 112013105773911-pct00123
    이고;
    R11은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    이때 각각의 알킬, 또는 알콕시 또는 알킬아미노의 알킬 부분은 C1-6 알킬이고, 각각의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시의 사이클로알킬 부분은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군 중에서 선택되고, 각각의 아릴, 또는 아릴옥시의 아릴 부분은 페닐 또는 나프탈레닐이고, 각각의 아르알킬, 또는 아르알킬옥시의 아르알킬 부분은 벤질, 페닐에틸, 인데닐메틸 및 나프탈레닐에틸로 이루어진 군 중에서 선택되고, 각각의 할로알킬, 또는 할로알킬옥시의 할로알킬 부분은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고, 각각의 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴 부분은 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리디닐, 다이아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트라이아지닐 및 1,2,3-트라이아지닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H이고;
    A가 CR1이고;
    X가 CR2이고;
    Y가 CR3이고;
    Z가 CR4이고;
    R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬 또는 CN이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 사이클로알킬이 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R6a 및 R6b가 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고;
    각각의 R7 및 R8이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C(=O)R9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 X
    Figure 112013105773911-pct00132

    상기 식에서,
    A가 CR1이고;
    X가 CR2이고;
    Y가 CR3이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 H이고;
    R2가 아릴알킬로서 벤질, 아릴옥시로서 페녹시, 또는 헤테로아릴옥시이고, 이때 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R3이 H 또는 알콕시이고, 이때 알킬은 하나 이상의 할로에 의해 치환될 수 있고;
    R4가 H이고;
    R5가 H, C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 플루오로 또는 메톡시이고;
    R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시 및 아미노알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    각각의 R9a 및 R9b가 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R10은
    Figure 112013105773911-pct00133
    이고;
    R11은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 할로 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 벤질인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 XVA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 XVA
    Figure 112013105773911-pct00125

    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    R2는 아릴알킬로서 벤질, 아릴옥시로서 페녹시, 또는 헤테로아릴옥시이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R4는 H이고;
    R5는 H, C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고;
    R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, 메틸, 플루오로메틸, 플루오로 또는 메톡시이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 XVIA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 XVIA
    Figure 112013105773911-pct00126

    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 아릴알킬로서 벤질, 또는 아릴옥시이고, 이때 상기 아릴은 하이드록시, 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, CN, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 H 또는 알킬이고;
    R5는 H, C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9aR9b 또는 (CH2)R10이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 플루오로 또는 메톡시이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R5가 C(=O)NR9aR9b인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R5가
    Figure 112012001529262-pct00127
    Figure 112012001529262-pct00128
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 (3S)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3R)-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-8-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 3-아미노-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-7-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-5-클로로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-브로모-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-6-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, rac-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, (3S)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 및 (3R)-3-아미노-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유동물에서 급성 신경 및 정신과적 장애; 뇌졸중; 대뇌 허혈; 척수 외상; 인지 손상; 두부 외상; 주산기 저산소증; 심장 정지; 저혈당 신경세포성 손상; 치매; 알쯔하이머병; 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭 경화증; 안구 손상; 망막병증; 인지 장애; 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병; 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애; 간질; 발작; 편두통; 요실금; 물질 내성; 물질 금단 증상; 정신병; 정신분열증; 정신분열증과 관련된 음성 증상; 자폐증; 양극성 장애; 우울증; 우울증과 관련된 인지 손상; 암 치료와 관련된 인지 손상; 불안증; 기분 장애; 염증성 장애; 패혈증; 간경화증; 면역 반응 이탈과 관련된 암 및/또는 종양; 삼차 신경통; 청력 소실; 이명; 눈의 황반 변성; 구토; 뇌 부종; 통증; 지연성 이상운동증; 수면 장애; 주의력 결핍/과다행동 장애; 주의력 결핍 장애; 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애; 및 행동 장애로 이루어진 군 중에서 선택된 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상태가 치매; 알쯔하이머병의 인지 결핍 증상; 알쯔하이머병의 주의력 결핍 증상; 다발경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애; 주의력 결핍/과다행동 장애; 연령-관련 인지 저하; 정신병과 관련된 인지 결핍; 또는 정신분열증과 관련된 인지 결핍인, 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상태가 경증 인지 손상, 진전, 자폐 범주성 장애, 주요 우울 장애 및 치료-내성 우울증으로 이루어진 군 중에서 선택된, 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상태가 읽기 장애, 수학적 장애 또는 쓰기 표현 장애인, 약학 조성물.
  16. (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-6-사이클로프로필-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-7-아이소프로폭시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-7-에틸-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-5-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-7-사이클로프로필-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-6-클로로-8-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카보나이트릴;
    (3S)-3-아미노-8-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-5,6-다이플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-6-클로로-5-플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-8-(다이플루오로메틸)-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-6,8-다이플루오로-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; 및
    3-{[(3S)-3-아미노-1-하이드록시-7-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]메틸}벤조나이트릴
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-6-사이클로프로필-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-7-사이클로프로필-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-아미노-1-하이드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카보나이트릴;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-6-페녹시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-[(다이메틸카바모일)옥시]-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-6-벤질-1-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-1-하이드록시-8-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (3S)-3-아미노-8-(다이플루오로메틸)-1-하이드록시-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온; 및
    3-{[(3S)-3-아미노-1-하이드록시-7-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]메틸}벤조나이트릴
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. (3S)-3-아미노-1-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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