ES2609773T3 - Nuevos derivados de arilquinolina - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en los que R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, hidroxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino sustituido o aminocarbonilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halógeno o alquilo, y en el que el amino sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o amino sustituido, en donde el amino sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno a dos alquilo; R3 es hidrógeno, alcoxi o halógeno; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o ciano; R5 es hidrógeno; R6 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, en el que el fenilo sustituido y el piridinilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoalquilo, amino y amino sustituido, en el que el amino sustituido está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-on-5-ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo; n es cero o 1; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 sea diferente de hidrógeno y que el ácido 6-metoxi-4-fenil- 2-trifluorometilquinolina-3-carboxílico y el ácido 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-quinolina-3- carboxílico están excluidos; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

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Otra realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí, en el que R1 es heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con un alquilo y en el que el amino sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con dos grupos alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R1 es heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con uno a tres alquilo.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí, en el que R1 es heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con uno a tres alquilo.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R1 es piperidinilo o metilpirrolidinilo.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí, en el que R1 es piperidin-1-ilo o 2-metilpirrolidin-1-ilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R1 es amino sustituido, en el que el amino sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno a dos alquilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R1 es amino sustituido, en el que el amino sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno por dos grupos alquilo.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R1 es N, N-dietilamino.
Una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o amino sustituido, en el que el amino sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno a dos alquilo.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R2 es hidrógeno o halógeno.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R2 es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R2 es halógeno.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R2 es cloro.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí, en el que R3 es hidrógeno, alcoxi o halógeno.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí, en el que R3 es hidrógeno o halógeno.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R3 es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o ciano.
Una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R4 es halógeno.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R4 es cloro.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es fenilo.
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También una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.
También una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es fenilo sustituido con un halógeno.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es 2-halofenilo o 3-halofenilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es clorofenilo.
También una realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es 2-clorofenilo o 3-clorofenilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es piridinilo o piridinilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R6 es piridinilo sustituido con un alquilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-on-Ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion5-ilo.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es -COOH, 1H-tetrazol-5-ilo, 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-on-5-ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5 -ilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es -COOH, 1H-tetrazol-5-ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es -COOH.
Una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es tetrazol-5-ilo.
Una realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es 1H-tetrazol-5-ilo.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en el que R7 es 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en la que n es cero.
Otra realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en la que n es 1.
Ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describen aquí se seleccionan de
ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-2-isopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
ácido 2-etoxi-6-nitro-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-2-etoxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico;
5 ácido 7-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 7-cloro-2-ciclopropil-4-(2-fluoro-fenil)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-metilcarbamoil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxílico;
15 ácido 6-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-(2-trifluorometil-bencil)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
25 ácido 6-cloro-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico;
35 ácido 6,8-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-dimetilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico;
45 6-Cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina; 6-Cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-hidroximetil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico;
55 ácido 6-cloro-4-(3-etoxi-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometil-fenil)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopentil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
65 ácido 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico;
ácido 6-cloro-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(2-metoxi-bencil)-quinolina-3-carboxílico;
5 ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-(isopropil-metil-amino)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 8-etil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-dietilamino-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
15 ácido 6,8-dicloro-2-(isopropil-metil-amino)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 8-etil-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 2-dimetilamino-8-etil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
25 ácido 6,8-dicloro-2-(etil-metil-amino)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico;
35 ácido 6-cloro-2-(etil-metil-amino)-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; [6-Cloro-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il]-dietil-amina;
45 ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-8-fluoro-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2,8-bis-dimetilamino-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-8-fluoro-2-metilamino-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-etil-8-metil-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico;
55 ácido 6-etil-2-(etil-metil-amino)-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-ciano-2-(etil-metil-amino)-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; [6-Cloro-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il]-etil-metil-amina; [6-Cloro-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il]-isopropil-metil-amina; ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-quinolina-3-carboxílico;
65 6-Cloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina;
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Los compuestos de fórmula (I), en el que R7 es -COOH y n es 0 también se pueden preparar como se ilustra en el esquema 2.
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Las aminobenzofenonas de fórmula (II) se pueden convertir en compuestos de fórmula (VI) por reacción con cloruros de alquil-malonilo (V). Los derivados de fórmula (VI) se pueden ciclar posteriormente a quinolinonas de fórmula (VII) por reacción con una base adecuada tal como metilato de sodio, etilato de sodio o terc-butilato de potasio. Las 10 quinolinonas de fórmula (VII) se pueden elaborar en derivados de quinolina de fórmula (IV) en 2 etapas. La reacción de los compuestos de fórmula (VII) con oxicloruro de fósforo proporciona cloroquinolinas de fórmula (VIII), en la que X es Cl. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VII) se pueden hacer reaccionar con N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) en presencia de una base tal como hidruro de sodio para obtener derivados de fórmula (VIII), en la que X es OTf. Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es Cl u OTf se pueden hacer reaccionar con15 alcoholes en presencia de una base tal como hidruro de sodio para obtener compuestos de fórmula (IV), en el que R1 representa alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi o halocicloalcoxi. Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es Cl u OTf también pueden hacerse reaccionar con aminas o amidas, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio para obtener compuestos de fórmula (IV), en el que R1 representa heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido. Mediante la reacción de compuestos 20 de fórmula (VIII), en la que X es Cl con reactivos de Grignard, R1MgX' (X' es Cl, Br o I), se pueden obtener derivados de fórmula (IV) en los que R1 representa alquilo o cicloalquilo. La conversión de los derivados de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (I), en el que R7 es -COOH y n es 0 puede realizarse como se ha discutido para el esquema
1.
25 Los compuestos de fórmula (VII) también se pueden obtener a partir de aminobenzofenonas de fórmula (II) como se ilustra en el esquema 3 por reacción de derivados de fórmula (II) con ésteres malónicos de fórmula (IX) en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o DBU.
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Las aminobenzofenonas de fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con β-ceto-nitrilos (XXXI) para obtener derivados (XXIII). Esta transformación se puede llevar a cabo en presencia de un ácido tal como ácido metanosulfónico en tolueno a reflujo usando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua.
Alternativa a las preparaciones descritas en los esquemas 8 y 9, las quinolonas de fórmula (XXI) también pueden prepararse como se ilustra en el esquema 12.
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10 Las aminobenzofenonas de fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con cloruro de cianoacetilo (XXXII) en presencia de una base tal como trietilamina para obtener compuestos de fórmula (XXI).
Los compuestos de fórmula (I), en los que R7 es tetrazolilo y n es 0, pueden prepararse como se describe en el esquema 13.
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Las aminobenzofenonas de fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con ácido (1H-tetrazol-5-il)-acético (XXXIII) en presencia de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo como disolvente para obtener
20 compuestos de fórmula (XXXIV). Los derivados (XXXIV) se pueden convertir en compuestos de fórmula (XXXV) por reacción con oxicloruro de fósforo. Los compuestos de fórmula (XXXV) se pueden hacer reaccionar con aminas, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, para obtener compuestos de fórmula (I), en el que R1 representa heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido.
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en particular en presencia de hidróxido de sodio o de potasio en mezclas de disolventes que contienen aguaetanol o agua-metanol, o en presencia de yoduro de litio en piridina, a una temperatura comprendida entre TA y
5 reflujo, o en el que R8 es terc-butilo, en presencia De un ácido tal como HCl en un disolvente tal como dioxano o con TFA en un disolvente tal como DCM, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son como se definen aquí y en donde R7 es -COOH y R8 es alquilo, particularmente metilo, etilo o terc-butilo; o
c) un compuesto de fórmula (XXVIII) en presencia de N,N'-carbonildiimidazol o 1,1'-tiocarbonildiimidazol;
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En particular en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente tal como THF, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son como se definen en la presente memoria y en el que R7 es 3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-on-ilo o 3H15 [1,3,4]-oxadiazol-2-tionilo.
También un objeto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
20 Del mismo modo, un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí y un vehículo terapéuticamente inerte.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aterosclerosis,
25 dislipidemia, enfermedades hepáticas, obesidad, lipodistrofia, cáncer, enfermedades oculares, enfermedades pulmonares, sarcoidosis, enfermedades renales crónicas, enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades inflamatorias autoinmunes, preeclampsia y síndrome de ovario poliquístico.
Enfermedades hepáticas particulares son enfermedades hepáticas que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, 30 como enfermedad hepática grasa no alcohólica, más particularmente esteatohepatitis no alcohólica.
La lipodistrofia particular es lipodistrofia genética y iatrogénica.
Enfermedades oculares particulares son enfermedades de los ojos apoyadas por proliferación endotelial y35 angiogénesis, particularmente degeneración macular y retinopatía.
Enfermedades pulmonares particulares son asma, displasia broncopulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
40 Enfermedades renales crónicas particulares son vasculitis, glomeruloesclerosis segmentaria focal, nefropatía diabética, nefritis lúpica, enfermedad renal poliquística y nefritis tubulointersticial crónica inducida por fármacos o toxinas.
Una realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe45 en la presente memoria para su uso en el tratamiento o profilaxis de lipodistrofia, diabetes tipo 2, dislipidemia,
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aterosclerosis, enfermedades hepáticas que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, síndrome metabólico, obesidad, enfermedades inflamatorias crónicas inflamatorias y autoinmunes.
Una realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aterosclerosis, dislipidemia, enfermedades hepáticas, obesidad, lipodistrofia, Enfermedades oculares, enfermedades pulmonares, sarcoidosis, enfermedades renales crónicas, enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades inflamatorias autoinmunes, preeclampsia y síndrome de ovario poliquístico.
Otra realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí para uso en el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo 2, aterosclerosis, cáncer, enfermedad renal crónica y esteatohepatitis no alcohólica.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de esteatohepatitis no alcohólica.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe aquí para su uso en el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia.
Procedimientos de ensayo
Los compuestos se perfilaron para determinar la actividad contra FABP4 humano (huFABP4) y/o FABP5 humano (huFABP5) en ensayos resueltos en tiempo de transferencia de energía de fluorescencia (TR-FRET) en terbio (Tb) que monitorizan la unión directa de ácido graso marcado con Bodipy con proteínas FABP marcadas con His6 (HuFABP4 se expresó internamente en E.Coli y se purificó, se adquirió huFABP5 de Cayman Chemical Co., nº cat. 10010364), unido a anticuerpo anti His6 marcado con terbio. Las lecturas de ensayo reflejaron la transferencia de energía, tras la unión del ligando a la proteína FABP, desde la molécula donadora de terbio hasta la porción aceptora Bodipy. La concentración final de ligando (125 nM) se aproximó a la Kd para cada proteína.
Se diluyeron secuencialmente las soluciones DMSO de reserva (1,8 mM) de los compuestos 3 veces para diez concentraciones con DMSO al 100% (concentración final del compuesto 50 M a 0,003 M). Se pipetearon secuencialmente 1 l de estas diluciones de compuesto y 1 l de ácido graso marcado con Bodipy 4,5 M en DMSO al 100% (Bodipy FL C11, nº cat. D3862, Invitrogen) en los pocillos de placas de polipropileno negro de 384 pocillos (Thermo Matrix cat. 4344). Se añadió luego proteína FABP4 o FABP5 (28 l de proteína 64 nM en Tris 25 mM pH 7,5, gammaglobulina 0,4 mg/ml, DTT 1 mM, NP40 0,012%, concentración final de proteína: 50 nM). Los ensayos blancos contenían ligando, pero no proteína. Los controles neutrales contenían el ligando, pero no el compuesto. Después de añadir el reactivo de detección (anticuerpo Tb antiHis6, Columbia Biosciences, TB-110, 6 l de una solución Ab 24 nM en Tris 25 mM pH 7,5, γ-globulina 0,4 mg/ml, concentración final de Tb antiHis6 Ab: 4 nM) las placas se centrifugaron un minuto a 1000 rpm. Después de una incubación a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos, las placas se leyeron usando un lector Envision (Perkin Elmer, longitud de onda de extinción: 340 nm, emisión: 490 nm y 520 nm, tiempo de retardo: 100 s, ventana de tiempo: 200 s, 50 destellos).
Las condiciones de ensayo finales fueron: proteína FABP 50 nM, ácido graso marcado Bodipy 125 nM, NP40 0,009% (vol/vol), DMSO al 5,5% (vol/vol) en un volumen de ensayo final total de 36 l. El ensayo se realizó por triplicado.
Se usaron la proporción de unidades de fluorescencia relativa (RFU) (520 nm * 10000/488 nm) para calcular el porcentaje de inhibición: 100-(relación RFU del compuesto -blanco)/ control neutro -blanco) * 100. Estos valores porcentuales de inhibición fueron entonces ajustados a las curvas de respuesta de dosis usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo sigmoidal dosis-respuesta de Hill). Las CI50 reflejaban concentraciones de compuestos asociadas con una inhibición del 50% de la actividad proteica comparada con la de los controles neutros.
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Los compuestos de fórmula (I) y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe aquí tienen valores de CI50 (inhibición de FABP4) entre 0,000001 M y 1000 M, compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,000005 M y 500 M, otros compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,00005 M y 5 M.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen aquí tienen valores de CI50 (inhibición de FABP5) entre 0,000001 M y 1000 M, compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,000005 M y 500 M, otros compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,00005 M y 50 M.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas internamente, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo en forma de aerosoles nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía parenteral, tal como intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones de inyección).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden utilizarse, por ejemplo, como tales adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Adyuvantes adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en amplios límites y, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, puede ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferiblemente en 1-3 dosis
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A una mezcla de (2-amino-5-clorofenil)(3-clorofenil)metanona (81 mg, 0,31 mmol, 1 eq) y 3-ciclopropil-3oxopropanoato de metilo (56,2 mg, 0,40 mmol, 1,3 eq) en etanol (3 ml) se añadió triflato de iterbio (19 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) y la solución amarilla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se
10 filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol para proporcionar el producto deseado (49 mg, 43%) como un sólido blanco que no requirió ninguna purificación adicional. EM (ESI): 372,1 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico
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A una suspensión blanca de 6-cloro-4-(3-clorofenil)-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de metilo (45 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en etanol (2 ml) se le añadió NaOH 1 N (604 l, 0,60 mmol, 5 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La solución transparente se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El
20 residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:heptano 1:1: con 5% de AcOH) para proporcionar el ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-ciclopropilquinolina-3carboxílico (32 mg, 74%) como un sólido blanco. EM (ESI): 358,1 (M+H)+.
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Ejemplo 7: Ácido 7-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico
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30 Etapa A: 7-cloro-4-(2-fluoro-fenil)-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 7-cloro-4-(2-fluorofenil)-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de metilo y NaOH 1N en etanol. Sólido blanco. EM (ESI): 342,0 (M+H)+. Ejemplo 9: Ácido 6-cloro-2-metilcarbamoil-4-fenilquinolina-3-carboxílico Etapa A: 7-Cloro-9-fenil-furo [3,4-b] quinolina-1,3-diona
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10 Se añadió anhídrido acético (288 ml, 3,0 mmol) a una suspensión agitada de ácido 6-cloro-4-fenilquinolina-2,3dicarboxílico (100 mg, 0,31 mmol) en dimetoxietano (1 ml) en una atmósfera de N2 seguido de la adición de piridina (49 l, 0,61 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche y el sólido resultante se separó 15 por filtración, se lavó con éter y se secó al aire para proporcionar 68 mg (72%) en forma de un sólido blanco.
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20 A una solución de 7-cloro-9-fenilfuro[3,4-b]quinolina-1,3-diona (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq) en THF (2 ml) se le añadió metilamina (2M en THF, 807 l, 1,61 mmol, 5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter. El sólido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (AcOH al 10% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ESI): 338,9 (M+H)+.
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Ejemplo 10: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-ciclopropilquinolina-3-carboxílico
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A una disolución agitada de 4-cloro-2-yodo-fenilamina (500 mg, 1,97 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se añadió PdCl2 (PPh3) 2 (7 mg, 0,02 mmol) seguido de yoduro de cobre (I) (3,7 mg, 0,02 mmol), 1-cloro-2-etinil-benceno (0,28 ml, 2,36 mmol) y dietilamina (1,65 ml, 15,78 mmoles) bajo nitrógeno a TA. La mezcla de reacción resultante se purgó
35 con nitrógeno y luego se calentó a 50 ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con EtOAc al 4% en hexano) para proporcionar 4-cloro-2-(2-clorofeniletinil)-fenilamina (320 mg, 62% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: 262 (M+H)+.
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Etapa B: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solución de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenilamina (100 mg, 0,38 mmol, 1 eq) y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (89,4 mg, 0,57 mmol, 1,5 eq ) En EtOH anhidro (5 ml), se añadió p-TsOH.H2O (72,6 mg, 0,38 mmol, 1 eq) y5 la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con acetato de etilo al 3% en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(2cloro-bencil)-2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico (33 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (ESI):
10 400,0 (M+H)+.
Etapa C: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(2-clorobencil)-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1N en etanol. Sólido blanco. EM (ESI): 372,0 (M+H)+ .
20
Ejemplo 11: Ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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A una mezcla de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenilmetanona (5 g, 21,58 mmol) y éster dietílico de ácido malónico (4,565 ml, 30,21 mmol) se añadió DBU (0,45 ml, 3,02 mmol) en nitrógeno y la mezcla se agitó a 180-190 °C durante 16 h. Después de enfriar, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (malla de sílice 100-200,
30 eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3carboxilato de etilo puro (3,5 g, 49%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: 328(M+H)+.
Etapa B: 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo
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Se añadió POCl3 (15 ml) a 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (3 g, 9,15 mmol) y se
5 calentó a reflujo durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua fría y el pH se ajustó a 7 con solución de amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (malla de sílice 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en hexano) para proporcionar 2,6-dicloro-4-fenilquinolina-3-carboxílico (2 g, 63%) en forma de un sólido amarillo
10 pálido. CL-EM: 346 (M+H)+.
Etapa C: 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de etilo
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15 A la solución agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (0,051 ml, 0,69 mmol) en 4 ml de DMF, se añadió NaH (28 mg, 0,69 mmol) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añadió una solución de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,58 mmol) en 2 ml de DMF seco. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución
20 acuosa saturada de NH4Cl y después se diluyó con más agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexano) para obtener 6-cloro-4-fenil-2-,2trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de etilo (140 mg, 59%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: 410 (M+H)+.
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Etapa C: Ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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30 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-fenil-2(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1 N en etanol. Sólido blanquecino (19,2 mg, 17%). CL-EM: 382 (M+H)+.
Ejemplo 12: Ácido 6-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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benceno y 4-cloro-2-yodoanilina) y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo y pTsOH-H20 en etanol seco. Sólido blanquecino (25 mg, 11%). EM (ESI): 434,4 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-(2-trifluorometil-bencil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(2-clorobencil)-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1N en etanol . Sólido blanco. EM (ESI): 406,3 (M+H)+.
Ejemplo 14: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico
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15 Etapa A: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solución de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenilamina (preparada como se describe en el ejemplo 10 etapa A,
20 100 mg, 0,38 mmol) y 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0,092 ml, 0,57 mmol) en EtOH anhidro (10 ml), se añadió pTsOH-H2O (72,56 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 72 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con EtOAc al 3% en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2
25 isopropilquinolina-3-carboxilato de etilo (35 mg, 23% de rendimiento) en forma de un sólido pegajoso amarillo. CL-EM: 402 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(2-clorobencil)-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de etilo (30 mg, 0,074 Mmol) y NaOH 1N en etanol. Sólido blanco (16 mg, 57%) LC-MS: 374 (M+H)+.
35
Ejemplo de Referencia 15: Ácido 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 11 etapa C a partir de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 11 etapa B) y propan-2-ol. Sólido amarillo (35 mg, 33%). CL-EM: 370 (M+H)+.
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-2-isopropoxi4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1N en etanol. Sólido blanquecino (17,2 mg, 47%). CL-EM: 342 (M+H)+.
Ejemplo 16: Ácido 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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Una mezcla de 4-bromo-6-cloro-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,44 mmol), K2CO3 (183 mg, 1,31 mmol) y ácido 3 trifluorometoxifenilborónico, 0,35 mmol) en dimetilformamida (4 ml) en un tubo sellado se purgó 5 con argón durante 20 minutos seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,04 mmol), se purgó de nuevo con argón durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 5 h bajo agitación. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacío y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto. Este residuo
10 bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (malla de sílice 100-200, eluyendo con EtOAc al 2% en hexano) para proporcionar 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometoxifenil)-quinolina-3-carboxilato de metilo puro (65 mg, 35%) en forma de un líquido pegajoso amarillo pálido. CL-EM: 424 (M+H)+.
Etapa D: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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A la solución agitada de 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-quinolina-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,118
mmol) en 3 ml de piridina bajo nitrógeno se le añadió yoduro de litio (158 mg, 1,18 mmol) a TA. A continuación, la 20 mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar un
residuo bruto que se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se desechó y la capa acuosa se acidificó a
pH 3 con ácido cítrico acuoso al 10% bajo enfriamiento. La fase acuosa se extrajo luego con acetato de etilo y las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío
para proporcionar un residuo bruto que se purificó mediante TLC preparativa (fase móvil: MeOH al 5% en DCM) 25 ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometoxifenil)-quinolina-3-carboxílico (25 mg, 52%) en forma de un sólido
blanquecino. CL-EM: 410 (M+H)+.
Ejemplo 21: Ácido 6,8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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Se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (317 mg, 249 l, 2,25 mmol, Eq: 1,2) a una solución amarilla de (2-amino-3,5-dicloro-fenil)-fenilmetanona (500 mg, 1,88 mmol, Eq: 1,00) en DCM (5 ml) a 0 ºC. La solución amarilla se dejó entonces calentar lentamente a TA. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó
con una solución saturada de NaHCO3. y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El residuo marrón claro restante (603 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. EM (ESI): 366,0 (M+H)+.
Etapa B: 6,8-dicloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo
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N-(2-benzoil-4,6-dicloro-fenil)-malonamato de metilo bruto (600 mg, 1,64 mmol, Eq: 1,00) de la etapa A se suspendió en metanol (16 ml) y se añadió una solución de metanolato de sodio en metanol (13,8 ml, 0,5 M, 6,88 mmol, Eq:
10 4,2). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h y después se dejó enfriar a TA durante la noche. La mayor parte del metanol se eliminó al vacío y el residuo restante se vertió sobre hielo. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl 1 N y 0,1 N y precipitó un sólido de color marrón claro. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y una pequeña cantidad de MeOH y se secó. El compuesto del título resultante (522 mg, sólido marrón claro) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. EM (ESI): 348,0 (M+H)+.
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20 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 11 etapa B a partir de 6,8-dicloro-2-oxo-4-fenil-1,2dihidroquinolina-3-carboxilato de metilo y POCl3. Sólido marrón claro. EM (ESI): 366,0 (M+H)+.
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Una solución de 2,6,8-tricloro-4-fenilquinolina-3-carboxilato de metilo (115 mg, 0,314 mmol, Eq: 1,00) y piperidina (150 mg, 174 l 1,76 mmol, Eq: 5,6) en piridina (1,5 ml) se agitó a 135 °C durante 3 h en un tubo sellado. La solución se dejó enfriar a TA y se añadieron agua fría y hielo. Se precipitó un sólido amarillo claro que se separó por filtración,
30 se lavó con agua y se secó (42 mg, 6,8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxilato de metilo EM (ESI): 415,3 (M+H)+.El licor madre se evaporó, se añadió agua al residuo restante y se ajustó el pH a 2 con HCl 0,1 N. La mezcla se extrajo con cloroformo y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para producir el compuesto del título (64 mg, sólido amarillo). EM (ESI): 401,2 (M+H)+.
35 Ejemplo 22: Ácido 6,8-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa A a partir de (2-amino-4,5-dicloro-fenil)fenilmetanona y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. EM (ESI): 366,0 (M+H)+.
Etapa B: 6,7-dicloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo
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10 El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 21 etapa B a partir de N-(2-benzoil-4,5-dicloro-fenil) malonamato de metilo. EM (ESI): 348,0 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa C a partir de 6,7-dicloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de metilo. EM (ESI): 348,0 (M+H)+.
20 Etapa D: Ácido 6,7-dicloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa D a partir de 2,6,7-tricloro-4-fenil-quinolina-325 carboxilato de metilo y piperidina. Sólido marrón. EM (ESI): 401,1 (M+H)+.
Ejemplo 26: Ácido 6,7-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 25 etapa D a partir de 2,6,7-tricloro-4-fenilquinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 25 etapa C) y pirrolidina. Sólido marrón. EM (ESI): 387,1 (M+H)+.
Ejemplo 27: 6-Cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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15 Una mezcla de (2-amino-5-clorofenil)(fenil)metanona (1 g, 4,32 mmol, Eq: 1,00), 2-cianoacetato de etilo (2,44 g, 2,3 ml, 21,6 mmol, Eq: 5) y cloruro de cerio (III) heptahidrato (322 mg, 863 mol, Eq: 0,2) se calentó a 200 ºC durante 30 min en un microondas. Después se añadió agua y la mezcla se acidificó a pH 2-3 con HCl 0,1 N. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (3x) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo restante se trituró con una mezcla de DCM (5 ml) y heptano (2 ml)
20 durante 2 h. La filtración proporcionó el compuesto del título (389 mg, sólido amarillo claro). EM (ESI): 281,1 (M+H)+.
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25 Se añadió POCl3 (1,64 g, 1 ml, 10,7 mmol, Eq: 30,1) a 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 356 mol , Eq: 1,00) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a TA, se vertió sobre agua fría y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo restante se purificó por cromatografía en
30 columna (gel de sílice, DCM/heptano 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81 mg). EM (ESI): 299,0 (M+H)+.
Etapa C: 6-Cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carbonitrilo
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2,6-dicloro-4-fenilquinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 100 mol, Eq: 1,00), pirrolidina (14,3 mg, 16,6 l, 201 mol, Eq: 2) y trietilamina (30,4 mg , 41,9 l, 301 mol, Eq: 3) se disolvieron en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
5 120 ºC durante 20 min en un microondas. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/heptano 1:1) para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (28 mg). EM (ESI): 334,2 (M+H)+.
10 Etapa D: 6-Cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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Se disolvieron 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carbonitrilo (25 mg, 74,9 mol, Eq: 1,00) y
15 azidotrimetilestaño (30,8 mg, 150 mol, Eq: 2) en xileno (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 40 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y el sólido se separó por filtración, se lavó con tolueno en ebullición y se suspendió en agua. El pH se ajustó a 1 por adición de HCl 0,1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron y el residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de
20 sólido amarillo (5,8 mg). EM (ESI): 377,3 (M+H)+.
Ejemplo 28: 6-Cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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30 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 Etapa C a partir de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3carbonitrilo (preparado como se describe en el ejemplo 27 etapa B) y piperidina. Sólido amarillo. EM (ESI): 348,2 (M+H)+.
Etapa B: 6-Cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-1ilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido amarillo claro. EM (ESI): 391,2 (M+H)+.
Ejemplo 29: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-quinolina-3-carboxílico
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10 Etapa A: N-[4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-malonamato de etilo
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A una solución de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenilamina (preparada como se describe en el ejemplo 10 etapa A, 4
15 g, 15,26 mmol) en THF (25 ml) a 0 ºC se le añadió ácido clorocarbonil-acético seguido de trietilamina (3,2 ml, 22,89 mmol) gota a gota bajo nitrógeno, luego la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (5-10% EtOAc/hexano) para proporcionar 4
20 cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-malonamato de etilo (3,6 g, 62,71%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 376 (M+H)+.
Etapa B: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de etilo
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A una suspensión de hidruro sódico (60%, 32 mg, 0,8 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió una solución de N-[4cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-malonamato de etilo (200 mg, 0,532 mmol) en DMSO (2 ml) bajo nitrógeno a 25 ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 ha 80 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y la
30 capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida 20% de EtOAc en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (63 mg, 32%) como un sólido blanco. CL-EM (ESI): 376 (M+H)+.
35 Etapa C: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-trifluorometanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solución de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,532 mmol) en DMF
5 (3 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 32 mg, 0,8 mmol) en porciones a 0 ºC, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1,5 h a 25 ºC. Después se enfrió a 0 ºC, y se añadió gota a gota una solución de N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) (285 mg, 0,8 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a 25 ºC y después se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml), y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4
10 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2% de EtOAc en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de etilo (87,5 mg, 32%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 508 (M+H)+.
15 Etapa D: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo
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A una solución de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,2
20 mmol) en THF (2 ml) se añadió carbonato de potasio (109 mg, 0,79 mmol) y dimetilamina (solución 2M en THF, 0,5 ml, 0,98 mmol) a 25 ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 ºC durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 3%/hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino
25 quinolina-3-carboxilato de etilo (55 mg, 69%) como un sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 403 (M+H)+.
Etapa E: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-quinolina-3-carboxílico
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30 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 12 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(2clorobencil)-2-dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1N en etanol. Sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 375 (M+H)+.
35 Ejemplo 30: Ácido 6-cloro-2-hidroximetil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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A una solución de 7-cloro-9-fenilfuro[3,4-b]quinolina-1,3-diona (preparada como se describe en el ejemplo 9 etapa A, 250 mg, 0,81 mmol) en THF se le añadió NaBH4 30,5 mg, 0,81 mmol) a 15 ºC, después se añadió gota a gota AcOH (92,4 ml, 1,61 mmol) y se continuó la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en agua y el pH se ajustó a aprox. 2 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y
5 se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida y después se trituró adicionalmente con éter para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (25 mg, 10%). EM (ESI): 314 (M+H)+.
Ejemplo 31: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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Una mezcla de 6-cloro-4-hidroxi-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 20 etapa A, 2 g, 7,15 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml) bajo nitrógeno se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua enfriada con hielo
20 y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7 con solución acuosa de amoníaco. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (malla de sílice 100-200, eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 4,6-dicloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo puro (1,3 g, 61%) como sólido amarillo pálido. CL-EM: 298 (M+H)+.
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Etapa B: 6-cloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxilato de metilo
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30 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa C a partir de 4,6-dicloro-2-isopropilquinolina-3carboxilato de metilo (200 mg, 0,67 mmol) y ácido 3-isopropilfenilborónico (99 mg, 0,6 mmol). Líquido pegajoso blanquecino (90 mg, 35%). CL-EM: 382 (M+H)+.
Etapa C: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa D a partir de 6-cloro-2-isopropil-4-(3isopropilfenil)-quinolina-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) y yoduro de litio en piridina. Sólido blanquecino(18 mg, 37%). CL-EM: 366 (M-H)-.
Ejemplo de Referencia 32: ácido 6-cloro-4-(3-etoxi-fenil)-2-isopropilquinolina-3-carboxílico
Etapa A: 6-Cloro-4-(3-etoxi-fenil)-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de metilo
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10 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa C: a partir de 4,6-dicloro-2-isopropilquinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 31 etapa A, 200 mg, 0,67 mmol) y ácido 3etoxifenilborónico (72 mg, 0,54 mmol). Líquido pegajoso (105 mg, 41%). CL-EM: 384 (M+H)+.
15 Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-etoxi-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(320 etoxifenil)-2-isopropilquinolina-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,21 mmol) y NaOH 1N en etanol. Sólido blanquecino (16 mg, 21%). CL-EM: 368 (M-H)-.
Ejemplo 33: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluorometil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa C a partir de 4,6-dicloro-2-isopropilquinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 31 etapa A, 100 mg, 0,34 mmol) y ácido 3trifluorometilfenilborónico (52 mg, 0,27 mmol). Líquido pegajoso (60 mg, 44%). CL-EM: 408 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa A a partir de 4-cloro-2-yodo-fenilamina (1 g, 3,95 mmol) y 1-etinil-2-metoxibenceno (625 mg, 4,73 mmol). Sólido blanquecino (635 mg, rendimiento 62%). CL-EM 10 (ESI): 258 (M+H)+.
Etapa B: 6-cloro-2-isopropil-4-(2-metoxi-bencil)-quinolina-3-carboxilato de etilo
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa B a partir de 4-cloro-2-(2-metoxi-feniletinil) fenilamina (200 mg, 0,78 mmol) y 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0,2 ml, 1,16 mmol) en EtOH anhidro (8 ml). Líquido verde claro. (100 mg, 32% de rendimiento). CL-EM (ESI): 398 (M+H)+.
20 Etapa C: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(2-metoxi-bencil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa D a partir de 6-cloro-2-isopropil-4-(225 metoxibencil)quinolina-3-carboxilato de etilo (80 mg, 0,2 mmol) y yoduro de litio (134,5 mg, 1,01 mmol) en piridina. Sólido blanquecino (24 mg, 32%). CL-EM (ESI): 368 (M-H)-.
Ejemplo 40: Ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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A una solución de tricloruro de boro (9,9 ml, 9,9 mmol, Eq: 1,2) en 1,1,2,2-tetracloroetano (20,0 ml) se añadió 2etilanilina (1 g, 1,02 ml, 8,25 mmol, Eq: 1,00) gota a gota a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a TA. A continuación se añadieron sucesivamente benzonitrilo (1,7 g, 1,7 ml, 16,5 mmol, Eq: 2) y cloruro de aluminio (1,21
5 g, 9,08 mmol, Eq: 1,1) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 44 h. Después se añadió HCl 2 N (20 ml) a 0 ºC y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 30 min. Se añadió agua adicional y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/heptano 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (930 mg, que contenía 20% de 2-etilanilina). EM (ESI): 226,2 (M+H)+.
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa A a partir de (2-amino-3-etilfenil)-fenil-metanona y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI): 326,2 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa B a partir de N-(2-benzoil-6-etil-fenil)malonamato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI): 306,2 (M+H)+.
25 Etapa D: 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 Etapa C: a partir de 8-etil-2-oxo-4-fenil-1,230 dihidroquinolina-3-carboxilato de metilo. Aceite amarillo claro. EM (ESI): 326,1 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21, etapa D, a partir de 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolin-3carboxilato de metilo y piperidina. Aceite amarillo. EM (ESI): 361,2 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 43 etapa E a partir de 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 43 etapa D) y pirrolidina. Sólido amarillo. EM (ESI): 347,2 (M+H)+.
Ejemplo 48: Ácido 2-dimetilamino-8-etil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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10 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 43 etapa E a partir de 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 43 etapa D) y dimetilamina (40% en agua). Sólido amarillo. EM (ESI): 321,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 49: Ácido 6-cloro-2-[(2-metoxi-etil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-aminol-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
Etapa A: 6-cloro-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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20 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 92 etapa A a partir de 6-cloro-4-fenil-2(trifluorometilsulfoniloxi) quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (preparado en analogía al ejemplo 91 etapa A a C, 100 mg, 0,21 mmol) y 2-metoxi-N-metiletanamina (183 mg, 2,05 mmol). Sólido amarillo pálido (75 mg, 86%). EM (ESI): 427 (M+H)+.
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Etapa B: Ácido 6-cloro-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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30 El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 42 etapa B a partir de 6-cloro-2-[(2-metoxi-etil)metilamino]-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de terc-butílico y TFA . Espuma amarilla clara. EM (ESI): 369 (M-H)-.
Ejemplo 50 Ácido 6,8-dicloro-2-(etil-metil-amino)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa D a partir de 2,6,8-tricloro-4-fenil-quinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 21 etapa C) y etil-metil-amina. Espuma de color marrón. EM (ESI): 375,1 (M+H)+.
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Ejemplo 51: Ácido 6,8-dicloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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10 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa D a partir de 2,6,8-tricloro-4-fenil-quinolina-3carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 21 etapa C) y 2-metilpirrolidina . Espuma de color marrón. EM (ESI): 401,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 52: Ácido 6-cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 37 etapa A a partir de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 11 etapa B, 100 mg, 0,29 mmol) y dietil-amina (0,06 25 ml, 0,58 mmol). Líquido pegajoso (70 mg, 63%). CL-EM: 383 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa D a partir de 6-cloro-2-dietilamino-4fenilquinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,13 mmol) y LiI en piridina. Sólido amarillo pálido (30 mg, 65%). LC-MS: 355 (M+H)+.
Ejemplo 53: Ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 37 etapa A a partir de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 11 etapa B, 100 mg, 0,29 mmol) y 1,1,1-trifluoro15 propan-2-ol (40 mg, 0,35 mmol). Sólido amarillo pálido (76 mg, 62%). CL-EM: 424 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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20 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa D a partir de 6-cloro-4-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-1metil-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,26 mmol) y LiI en piridina. Sólido blanquecino (55 mg, 53%). CL-EM: 396 (M+H)+.
25 Ejemplo 54: Ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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Una suspensión de 6-bromo-8-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 54 etapa C) (140 mg, 376  l, 1,35 mmol, Eq: 3,6) en DMF (2,8 ml) se calentó a 130 ºC durante 2 d. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM
10 (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (120 mg). EM (ESI): 317,2 (M-H)-
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 Etapa C a partir de 6-ciano-8-metil-2-oxo-4-fenil-1,2dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo. Sólido amarillo. EM (ESI): 338,9 (M+H)+.
20 Etapa C: Ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 21 etapa D a partir de 2-cloro-6-ciano-8-metil-425 fenilquinolina-3-carboxilato de metilo y piperidina. Sólido amarillo. EM (ESI): 372,2 (M+H)+.
Ejemplo 61: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-8-fluoro-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa B a partir de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)fenilamina (preparada como se describe en el ejemplo 10 etapa A, 300 mg, 1,14 mmol), 5,5,5-trifluoro-3-oxopentanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 34 etapa A, 421,4 mg, 2,29 mmol) y p-TsOH.H2O
10 (326,54 mg, 1,72 mmol). Sólido amarillo (90 mg, 18% de rendimiento). CL-EM: 442 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-quinolina-3-carboxílico
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 20 etapa D a partir de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2(2,2,2-trifluoroetil)-quinolina-3-carboxílico (70 mg, 0,16 mmol) y LiI (212 mg, 1,58 mmol) en piridina. Sólido blanquecino (15 mg, 23%). CL-EM: 412 (M-H)-.
20 Ejemplo 70: 6-Cloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 Etapa C: a partir de 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3carbonitrilo (preparado como se describe en el ejemplo 27 etapa B) y 2-metilpirrolidina. Sólido amarillo. EM (ESI): 30 348,2 (M+H)+.
Etapa B: 6-Cloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4fenilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido amarillo. EM (ESI): 391,2 (M+H)+.
Ejemplo 71: Ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(2-trifluorometoxi-bencil)-quinolina-3-carboxílico
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A una solución agitada de 4-cloro-2-yodo-fenilamina (5 g, 19,73 mmol) en THF (40 ml) se le añadió trietilamina (6,836 ml, 49,32 mmol) y etinil-trimetil-silano (5,576 Ml, 39,45 mmol) a 25 ºC. La mezcla se purgó con argón durante 10 min, seguido de la adición de PdCl2 (PPh3)2 (0,692 g, 0,99 mmol) y CuI (113 mg, 0,59 mmol) a 25 ºC. La mezcla
20 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y posteriormente se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 2-5% en hexano) para proporcionar 4-cloro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (3,6 g, 82%) en forma de un sólido marrón. GC-EM: 223 (M).
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30 A una solución de 4-cloro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (300 mg, 1,34 mmol) en THF (10 ml) se añadió trietilamina (0,6 ml, 4,02 mmol) y 1-bromo-2-trifluorometoxi-benceno (0,3 ml, 2,01 mmoles). La mezcla se purgó con argón durante 10 min y luego se añadió PdCl2 (PPh3)2 (47 mg, 0,07 mmol) seguido de CuI (7,7 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 70 ° C. Se añadió TBAF (solución 1 M en THF) (1,54 ml, 1,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 70 ºC. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de lecho de celite, se lavó
35 con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 2-3% en hexano) para obtener 4-cloro-2-(2-trifluorometoxi-feniletinil)-fenilamina (210 mg, 50% de rendimiento) como un sólido marrón. GC-MS: 311 (M).
Etapa C: 6-cloro-2-isopropil-4-(2-trifluorometoxi-bencil)-quinolina-3-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 72 etapa C a partir de 6,8-dicloro-2-isopropil-4trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 72 etapa B) y ácido 3-etoxifenilborónico. Sólido blanco. EM (ESI): 418,2 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6,8-dicloro-4-(3-etoxi-fenil)-2-isopropil-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 72 etapa D a partir de 6,8-dicloro-4-(3-etoxi-fenil)-2isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo. Espuma amarilla claro. EM (ESI): 404,1 (M+H)+ .
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Ejemplo 74: Ácido 6,8-dicloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 72 etapa C a partir de 6,8-dicloro-2-isopropil-4trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 72 etapa B) y ácido 3-isopropilfenilborónico. Semisólido incoloro. EM (ESI): 416,1 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6,8-dicloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 72 etapa D a partir de 6,8-dicloro-2-isopropil-4-(3isopropilfenil)quinolina-3-carboxilato de metilo. Espuma blanca. EM (ESI): 402,1 (M+H)+.
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Ejemplo 75: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(etil-metil-amino)-8-fluoro-quinolina-3-carboxílico
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Se añadió hidruro sódico (55% en aceite mineral, 21,6 mg, 0,496 mmol, Eq: 1,2) a una solución de 6-cloro-4-(2-clorobencil)-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 61 15 etapa C) (163 mg, 0,413 mmol, Eq: 1,00) en DMF (2 ml) a TA. La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de 1,1,1-tufluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (177 mg, 0,496 mmol, Eq: 1,2) en DMF (2 ml) y la mezcla e agitó durante 1,5 h. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El compuesto del título en bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional (248
20 mg, goma amarilla). EM (ESI): 526,0 (M+H)+.
Etapa B: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(etil-metil-amino)-8-fluoro-quinolina-3-carboxilato de etilo
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25 Una solución de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-8-fluoro-2-trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de etilo (108 mg, 0,205 mmol, Eq: 1,00) y etil-metil-amina (12,7 mg, 18,5 l, 0,215 mmol, Eq: 1,05) en DMSO (1,5 ml) se calentó a 40 ºC durante 65 h. Se añadió etilmetilamina adicional (60,6 mg, 88,1 l, 1,02 mmol, Eq: 5) y la solución se calentó a 80 ºC durante 1,5 horas. La solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las
30 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 96.5:3.5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (48 mg). EM (ESI): 435,2 (M+H)+.
Etapa C: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(etil-metil-amino)-8-fluoro-quinolina-3-carboxílico
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combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para producir el compuesto del título (378 mg) en forma de un sólido blanquecino. EM (ESI): 300,0 (M+H)+.
Etapa D: N'-(2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbonil)-hidrazinocarboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
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Una mezcla de ácido 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico (100 mg, 334 mol, Eq: 1,00) y oxicloruro de fósforo (3,29 g, 2 ml , 21,5 mmol, Eq: 64,3) se calentó a 120 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se 10 evaporó a sequedad y el residuo restante se coevaporó con tolueno (2x). El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió carbazato de 9-fluorenilmetilo (127 mg, 500 mol, Eq: 1,5). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc 9: 1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (102
15 mg). EM (ESI): 554,1 (M+H)+.
Etapa E: 6 Hidrazida del ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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20 Una mezcla de N'-(2,6-dicloro-4-fenilquinolina-3-carbonil)-hidrazinocarboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (130 mg, 211 mol, Eq: 1,00), piperidina (180 mg, 209 l, 2,11 mmol, Eq: 10) y trietilamina (64,1 mg, 88,2 l, 633 mol, Eq: 3) en DMF (2 ml) se calentó a 120 ºC durante 20 minutos en un microondas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se
25 evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc 9:1-4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (31 mg). EM (ESI): 381,2 (M+H)+.
Etapa F: 5-(6-Cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona
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Hidrazida del ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico (30 mg, 70,9 mol, Eq: 1,00) y N,N'carbonildiimidazol (13,8 mg, 85,1 mol , Eq: 1,2) se disolvieron en THF (1 ml). Después, se añadió trietilamina (10,0 mg, 13,8 l, 99,2 mol, Eq: 1,4) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se añadió agua y la mezcla se
35 extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc 97: 3) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (25 mg). EM (ESI): 407,2 (M+H)+.
Ejemplo 78: Ácido 6-cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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A una solución de dietilamina (0,078 ml, 0,75 mmol) en THF (5 ml) se añadió 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2trifluorometanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,38 mmol) y carbonato de potasio (208 mg, 1,51 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 ºC durante 3 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla en bruto resultante se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas
5 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 3% en hexano) para proporcionar 6-cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropilfenil)-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 453 (M+H)+.
10 Etapa E: Ácido 6-cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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A 6-cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,17 mmol) se añadió una
15 solución de HCl en dioxano (4N, 3 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico 55 mg, 84%) en forma de un sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 397 (M+H)+.
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Ejemplo 79: Ácido 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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25 Etapa A: 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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A una solución de pirrolidina (0,093 ml, 1,13 mmol) en DMSO (7 ml) se añadió 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2
30 trifluorometanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 78, etapa C, 400 mg, 0,76 mmol) y carbonato de potasio (313 mg, 2,026 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 5-10% en hexano)
35 para proporcionar 6-cloro-4-(3-isopropilfenil)-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 73%) en forma de un sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): CL-EM (ESI): 451 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 78 etapa E a partir de 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo Mg, 0,11 mmol) y HCl 4N en dioxano. Sólido blanco (16 mg, 37%). CL-EM (ESI): 395 (M+H)+.
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Ejemplo 80: Ácido 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 79 etapa A a partir de 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 78 etapa C, 250 mg, 0,47 mmol) y piperidina (0,093 ml, 0,94 mmol). Sólido amarillo (140 mg, 64%). CL-EM (ESI): 465 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 78 etapa E a partir de éster terc-butílico del ácido 6-cloro4-(3-isopropil-fenil)-2-piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico Mg, 0,16 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido amarillo 25 pálido (58 mg, 88%). CL-EM (ESI): 409 (M+H)+.
Ejemplo 81: Ácido 6-cloro-2-dimetilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 78 etapa E a partir de 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,14 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido blanco apagado (44 mg, 71%). CL-EM (ESI): 438 (M+H)+.
Ejemplo 83: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-quinolina-3-carboxílico
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15 A una solución de 4-cloro-2-metoxifenilamina (600 mg, 3,81 mmol) en etanol (12 ml) a 50 ºC se añadió una solución de sulfato de plata (2,14 g, 6,85 mmol) y yodo (967 mg, 3,81 mmol) en etanol (8 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 ºC durante 4 h. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se diluyó con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa de Na2S2O3 (2 x 15 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo bruto se purificó
20 por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 2% en hexano) para proporcionar 4-cloro-2-yodo-6metoxifenilamina (160 mg, 15%) como un líquido pegajoso marrón. GC-MS: 283 (M).
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa A a partir de 4-cloro-2-yodo-6-metoxifenilamina (300 mg, 1,06 mmol) y 1-cloro-2-etinil-benceno (174 mg, 1,27 Mmol). Sólido marrón (220 mg, 71%). CL-EM (ESI): 292 (M+H)+.
Etapa C: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-quinolina-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa B a partir de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-6metoxi-fenilamina (200 mg, 0,68 mmol) y 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0,166 ml, 1,03 mmol). Sólido marrón (45 mg, 15%). CL-EM (ESI): 432 (M+H)+.
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Etapa D: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 6 etapa B a partir de una mezcla de carboxilato de etilo 610 cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-8-metoxiquinolina-3-carboxílico ( 20 mg, 0,05 mmol) y NaOH 1N en etanol. Sólido blanco desigual (5 mg, 27%). CL-EM (ESI): 404 (M+H)+.
Ejemplo 84: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-quinolina-3-carboxílico
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20 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 76 etapa A a partir de 4-cloro-2-trifluorometil-fenilamina (1 g, 5,11 mmol) y N-yodo-succinimida (1,73 g, 7,67 mmol). Sólido blanco. (1,64 g, 88%). GC-MS: 321 (M).
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 10 etapa A a partir de 4-cloro-2-yodo-6trifluorometilfenilamina (1,5 g, 4,67 mmol) y 1-cloro-2-etinil-benceno (766 mg, 5,6 mmol). Sólido marrón (1,05 g, 30 68%). LCEM (ESI): 328 (M-H)-.
Etapa C: N-[4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-6-trifluorometil-fenil]-malonamato de etilo El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa A a partir de 4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-6trifluorometil-fenilamina y clorocarbonil-acetato de etilo. Sólido blanquecino (1,2 g, 45%). CL-EM (ESI): 444 (M+H)+.
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Etapa D: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-oxo-8-trifluorometil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa B a partir de N-[4-cloro-2-(2-cloro-feniletinil)-610 trifluorometil-fenil]-malonamato de etilo (1 g, 2,25 mmol) y NaH (140 mg, 3,38 mmol) en DMSO (10 ml). Sólido blanquecino (450 mg, 45%). CL-EM (ESI): 444 (M+H)+.
Etapa E: 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-trifluorometanosulfoniloxi-8-trifluorometilquinolina-3-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa C a partir de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-oxo-8trifluorometil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,45 mmol) y N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) (241 mg, 0,68 mmol). Sólido amarillo pálido (85 mg, 33%). CL-EM (ESI): 576 (M+H)+.
Etapa F 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-8-trifluorometilquinolina-3-carboxilato de etilo
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25 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa D a partir de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2trifluorometanosulfoniloxi-8-trifluorometilquinolina-3-carboxilato de etilo (80 mg, 0,14 mmol) y dimetilamina (3 ml, solución 2 M en THF). Sólido blanquecino (45 mg, 69%). CL-EM (ESI): 471 (M+H)+.
Etapa G: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-dimetilamino-8-trifluorometilquinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 12 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-4-(2clorobencil)-2-dimetilamino-8-trifluorometilquinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg , 0,106 mmol) y NaOH 1N en 35 etanol. Sólido amarillo pálido (22 mg, 47%). CL-EM (ESI): 441 (M-H)-.
Ejemplo 85: 5-(6-Cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tiona
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa D a partir de 6-cloro-2-metanosulfoniloxi-4-(2trifluorometil-bencil)-quinolina-3-carboxilato de etilo bruto (preparado en analogía al ejemplo 29 Etapa C) y piperidina. Sólido blanquecino. EM (ESI): 477 (M+H)+.
Etapa E: Ácido 6-cloro-2-piperidin-1-il-4-(2-trifluorometil-bencil)-quinolina-3-carboxílico
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10 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 12 etapa B a partir de una mezcla de 6-cloro-2-piperidin-1il-4-(2-trifluorometil-bencil)-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1 N en etanol. Sólido amarillo pálido. EM (ESI): 449 (M+H)+.
15 Ejemplo de Referencia 90: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxílico
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Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 29 etapa D a partir de 6-cloro-4-(2-clorobencil)-2trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 29 etapa C) y 25 propan-2-ol. Sólido blanco. CL-EM (ESI): 418 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 12 etapa B a partir de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2isopropoxiquinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1N. Sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 390 (M+H)+.
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Ejemplo 91: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxílico
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Etapa A (2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona
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A la solución agitada de 2-amino-5-cloro-benzonitrilo (500 mg, 3,28 mmol) en éter dietílico (10 ml) se añadió bromuro de 3-cloro fenil magnesio (solución 1M recién preparada en éter, 10 ml, 9,83 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 h. A continuación, la mezcla se agitó durante 16 h a 25 ºC, se 15 enfrió a 5ºC y se inactivó con agua seguido de una solución de HCl 2 N (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 5 h y luego el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8-9 con solución acuosa 2N de NaOH. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexano) para producir (2-amino-5-cloro-fenil)-(3
20 cloro-fenil)-metanona (550 mg, 63%) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI): 266 (M+H)+.
Etapa B: 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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25 Una mezcla de (2-amino-5-cloro-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona (550 mg, 2,07 mmol), KOH (58 mg, 1,03 mmol) y malonato de di-terc-butilo (0,7 ml, 3,1 mmol) se colocó en un tubo sellado, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 110 ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (20-30% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-quinolina-3
30 carboxilato de terc-butilo (410 mg, 51%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 390 (M+H)+.
Etapa C: 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-trifluorometanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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A la solución agitada de éster terc-butílico del ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxílico (500 mg, 1,28 mmol) en 7 ml de DMF se añadió Se añadió NaH (60%, 77 mg, 1,92 mmol) en porciones a 0 ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (686 mg, 1,92 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 ºC y se monitorizó por TLC y CL-EM. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 1% en hexano) para proporcionar 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-trifluorometanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (475 mg, 71%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 522 (M+H)+.
Etapa D: 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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A una solución agitada de dietilamina (0,059 ml, 0,57 mmol) en THF (5 ml) se añadió K2CO3 (159 mg, 1,15 mmol) y 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-Dietilamino-quinolina-3-carboxílico (150 mg, 0,29 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 ºC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla
15 se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar 6-cloro-4-(3clorofenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxílico (100 mg, 78% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 445 (M+H)+.
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Etapa E: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxílico
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25 Una solución de 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,13 mmol) en 3 ml de solución de HCl 4M en dioxano se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para producir ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-dietilamino-quinolina-3-carboxílico (45 mg, 86%) como un sólido amarillo pálido. CL-EM
30 (ESI): 389 (M+H)+.
Ejemplo 92: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico
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40 A una solución agitada de pirrolidina (0,047 ml, 0,58 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió K2CO3 (159 mg, 1,15 mmol) y 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-trifluorometanosulfoniloxi-quinolin-3-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 12 etapa B a partir de 6-cloro-4-(2-cloro-bencil)-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi) 3-carboxilato de etilo (35 mg, 0,074 mmol) y NaOH 1N. Sólido marrón pálido (21 mg, 64%). CL-EM (ESI): 442 (M+H)+.
Ejemplo 96: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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10 Etapa A: 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 92 etapa A a partir de 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2
15 trifluorometanosulfoniloxiquinolina-3-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 91 etapa C, 150 mg, 0,29 mmol) y 1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (0,052 ml, 0,58 mmol). Líquido amarillo pálido pegajoso (70 mg, 50%). CL-EM (ESI): 486 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-quinolina-3-carboxílico
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 91 etapa E a partir de 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi) 3-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,12 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido blanquecino (21 25 mg, 40%). CL-EM (ESI): 428 (M-H)-.
Ejemplo de Referencia 97: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxílico
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A la solución agitada de 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 91 etapa B, 400 mg, 1,02 mmol) en 8 ml de DMF se añadió NaH (60%, 65 mg, 1,54 mmol) en 5 porciones a 0 ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos a 25 ºC. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-propano (0,192 ml, 2,05 mmol) en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 50 ºC y luego se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). Posteriormente la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se
10 concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano para proporcionar 6-cloro-4-(3-clorofenil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (290 mg, 65% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 432 (M+H)+.
Etapa B: Ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxílico
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A la solución agitada de 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-isopropoxi-quinolina-3-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,23 mmol) en DCM (4 ml) se añadieron 0,2 ml de TFA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después
20 de enfriar, los volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (7 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 100%) para proporcionar ácido 6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-isopropoxi-quinolina-3carboxílico (14 mg, 16%) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (ESI): 374 (M-H)-.
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Ejemplo 98: [6-Cloro-4-(3-isopropil-fenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il]-dietil-amina
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30 Etapa A: 6-Cloro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
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Una solución de 6-cloro-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (2 g, 10,1 mmol, Eq: 1,00), cianoacetato de etilo
35 (1,15 g, 10,1 mmol, Eq: 1,00) y trietilamina (14,5 g, 20,0 ml, 143 mmol, Eq: 14,2) en DMF (1,00 ml) se agitó a TA durante 65 h. Después se añadió HCl 1N y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera. Se precipitó un sólido blanquecino y se filtró (337 mg). EM (ESI): 219,1 (M-H)-.
Etapa B: trifluoro-metanosulfonato de 6-cloro-3-ciano-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-ilo
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Se añadió hidruro sódico (55% en aceite mineral, 514 mg, 11,8 mmol, Eq: 1,3) a una solución de 6-cloro-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (2 g, 9,07 mmol, Eq: 1,00) en DMF (20 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 30 min a TA. Después se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (4,21 g, 11,8 mmol, Eq: 1,3) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h.
10 Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,38 g). EM (ESI): 352,9 (M+H)+.
15 Etapa C: 6-Cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
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Una mezcla de trifluoro-metanosulfonato de 6-cloro-3-ciano-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-ilo (400 mg, 1,13 mmol, Eq:
20 1,00), ácido 3-isopropilfenilborónico (223 mg, 1,36 mmol, Eq: 1,2), fosfato de potasio tribásico (361 mg, 1,7 mmol, Eq: 1,5) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (65,5 mg, 56,7 mol, Eq: 0,05) en dioxano (8,00 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con solución sat. de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos combinados se lavaron con solución sat. de NH4Cl y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. Se añadió éter dietílico al sólido rojo restante y la mezcla se agitó durante 2 h. Después, el sólido
25 naranja se separó por filtración (222 mg). EM (ESI): 323,2 (M+H)+.
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30 Una mezcla de 6-cloro-4-(3-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (142 mg, 440 mol, Eq: 1,00) de y oxicloruro de fósforo (2,02 g, 1,23 ml, 13,2 mmol, Eq: 30) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (126 mg, sólido
35 amarillo claro). EM (ESI): 343,1 (M+H)+.
Etapa E: 6-Cloro-2-dietilamino-4-(3-isopropil-fenil)-quinolina-3-carbonitrilo
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Una solución de (2-amino-5-clorofenil)(fenil)metanona (700 mg, 3,02 mmol), 4-etil-3-oxohexanonitrilo (505 mg, 3,63 mmol) y ácido metanosulfónico (290 mg, 196 ml, 3,02 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo usando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de 2,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y agua y se evaporó. Se añadió
5 n-heptano al residuo restante y el precipitado blanquecino que se formó se separó por filtración. El precipitado se disolvió de nuevo en EtOAc y la solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 y agua y se evaporó para producir el compuesto del título (461 mg, 46%) en forma de sólido amarillo. El filtrado se concentró y el residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 100: 0-0:100) para proporcionar un segundo lote del compuesto del título (347 mg, 34%) como sólido amarillo. EM (ESI): 335,1 (M+H)+.
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15 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-(1-etil-propil)-4fenilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI): 378,5 (M+H)+.
Ejemplo 102: 4-Fenil-2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6-(trifluorometil)quinolina
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25 Se suspendieron (2-amino-5-(trifluorometil)fenil)(fenil)metanona (300 mg, 1,13 mmol) y ácido 2-(1H-tetrazol-5-il) acético (145 mg, 1,13 mmol) en acetato de etilo (10 ml). A continuación se añadió anhídrido cíclico de ácido 1propanofosfónico (2,02 g, 1,89 ml, solución al 50% en EtOAc, 3,18 mmol) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante la noche. A continuación se añadió agua a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y
30 heptano y se secó a 50 ºC y 15 mbar para proporcionar el compuesto del título (380 mg, 94%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 356,5 (M-H)-.
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35
4-Fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6-trifluorometil-1H-quinolin-2-ona (160 mg, 448 mol) se coevaporó dos veces con tolueno (5 ml). Después se añadieron tolueno (5 ml), oxicloruro de fósforo (446 mg, 271 l, 2,91 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (72,3 mg, 97,8 l, 560 mmol) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 5 h. Después se eliminaron
40 todos los volátiles y se añadió tolueno (5 ml) y se evaporó dos veces. A continuación se añadió etanol (5 ml) y se evaporó. Se añadieron agua y metanol al residuo restante y el sólido se separó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (107 mg, 64%) en forma de sólido pardo. EM (ESI): 374,3 (M-H)-.
Etapa C: 4-Fenil-2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6-(trifluorometil)quinolina
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5
El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-ciclobutil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)quinolina. Sólido blanquecino. EM (ESI): 362,4 (M+H)+ .
10
Ejemplo 105: 6-Cloro-2-ciclopentil-7-fluoro-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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Etapa A: 3-Ciclopentil-3-oxo-propionitrilo
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15
A una suspensión de hidruro sódico (1,87 g, 55% en aceite mineral, 42,9 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de ciclopentanocarboxilato de metilo (5 g, 39,0 mmol) y acetonitrilo (1,92 g, 2,45 ml, 46,8 mmol) en THF (3 ml) gota a gota a 70 ºC. La mezcla se calentó a 70 ºC durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente,
20 se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 95: 5-85:15) para proporcionar el compuesto del título (4105 mg, 77%) en forma de un líquido amarillo claro.
25 Etapa B: 4-Cloro-5-fluoro-2-yodo-fenilamina
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Se añadió gota a gota cloruro de yodo (20,6 ml, solución 1M en DCM, 20,6 mmol) a una solución de 4-cloro-3
30 fluoroanilina (2 g, 13,7 mmol) en metanol (35 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía con tres columnas consecutivas (gel de sílice, heptano/EtOAc 98:2-93:7 y dos veces heptano/EtOAc 98:2-95:5) para obtener el compuesto del título (2,51 g, 67%) como sólido rojo oscuro. EM (ESI):
35 272,1 (M+H)+.
Etapa C: 2-Amino-5-cloro-4-fluoro-benzonitrilo
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Se calentó una solución de 4-cloro-5-fluoro-2-yodo-fenilamina (2,5 g, 9,21 mmol) y cianuro de cobre (I) (1,65 g, 18,4 mmol) en DMA (45 ml) a 130º C durante la noche. La mayor parte del DMA se eliminó a presión reducida y el residuo restante se diluyó con EtOAc y diclorometano. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con diclorometano y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 98:2-85:15) para proporcionar el compuesto del título (1232 mg, 78%) como un sólido rojo claro. EM (ESI): 169,2 (M-H)-.
imagen225
Se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio (7,18 ml, solución 3M en éter dietílico, 21,5 mmol) en éter dietílico (15 ml) a una solución de 2-amino-5-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (1225 mg, 7,18 mmol) en éter dietílico (20 ml) 10 a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente por adición de HCl 2 N (~ 40 ml). La mezcla se calentó a 55 ºC durante 3 h y después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. Se añadió NaOH 3N (~ 20 ml) cuidadosamente a 0 ºC para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 95: 5-90:10)
15 para proporcionar el compuesto del título (1667 mg, 93%) como sólido amarillo. EM (ESI): 250,3 (M+H)+.
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20
El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 101 etapa B a partir de (2-amino-5-cloro-4-fluoro-fenil)fenil-metanona y 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo. Sólido blanquecino. EM (ESI): 351,4 (M+H)+ .
25
Etapa F: 6-Cloro-2-ciclopentil-7-fluoro-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluoro-4-fenilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanquecino. EM (ESI): 394,4 (M+H)+.
Ejemplo 106: 6-Cloro-7-fluoro-2-(pentan-3-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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35 Etapa A: 6-Cloro-2-(1-etil-propil)-7-fluoro-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo
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El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 101 etapa B a partir de (2-amino-5-cloro-4-fluorofenil)-fenil-metanona (preparada como se describe en el ejemplo 105 etapa D) y 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (preparado como se describe en el ejemplo 101 etapa A). Sólido blanquecino. EM (ESI): 353,4 (M+H)+.
Etapa B: 6-Cloro-7-fluoro-2-(pentan-3-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-quinolina
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10
El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-(1-etil-propil)-7-fluoro-4fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI): 396,5 (M+H)+ .
15
Ejemplo 107: 6-Cloro-7-fluoro-4-fenil-2-(piperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía con el ejemplo 102 etapa A a partir de (2-amino-5-cloro-4-fluorofenil)-fenilmetanona (preparada como se describe en el ejemplo 105 etapa D) y ácido 2-(1H-tetrazol-5-il)acético. Sólido blanquecino. EM (ESI): 342,4 (M+H)+.
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30 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 102 etapa B a partir de 6-cloro-7-fluoro-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-1H-quinolin-2-ona. Sólido marrón claro. EM (ESI): 360,2 (M+H)+.
Etapa C: 6-Cloro-7-fluoro-4-fenil-2-(piperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 101 etapa B a partir de (2-amino-5-trifluorometil-fenil)-fenilmetanona y 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo (preparado como se describe en el ejemplo 105 etapa A). Sólido blanco. EM (ESI): 367,4 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 2-ciclopentil-4-fenil-6 trifluorometilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI): 410,5 (M+H)+.
15 Ejemplo 114: 6-Cloro-2-ciclohexil-7-fluoro-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)quinolina
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 101 etapa B a partir de (2-amino-5-cloro-4-fluoro-fenil)fenilmetanona (preparada como se describe en el ejemplo 105 etapa D) y 3-ciclohexil-3-oxo-propionitrilo (preparado 25 como se describe en el ejemplo 110 etapa A). Sólido blanquecino. EM (ESI): 365,4 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 etapa D a partir de 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluoro-4fenilquinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI): 408,5 (M+H)+.
Ejemplo 115: 2-Ciclohexil-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluorometil)quinolina
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20142282A1 (es) 2011-11-04 2015-01-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de aril-quinolina
CA2873295A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclicpyridine derivatives
CN105294648B (zh) * 2015-11-30 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种西他沙星的制备方法
WO2017184547A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 New York University Quinoline compounds as modulators of rage activity and uses thereof
EP3246028A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline compounds for increasing insuline release
JP7139323B2 (ja) 2016-11-01 2022-09-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
WO2018165120A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Gemphire Therapeutics Inc. Effect of carboxyalkylethers on obesity symptoms and lipodystropy
CN107311847B (zh) * 2017-07-12 2020-11-10 安徽省诚联医药科技有限公司 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN109280028B (zh) * 2017-07-19 2022-03-25 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
JP7403472B2 (ja) 2018-05-09 2023-12-22 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規キノリン誘導体
US20200354374A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Inspira, LLC Chemical Entities, Pharmaceutical Formulations, and Methods for Treating Fibrosis
CN113277978B (zh) * 2021-06-02 2022-06-03 河南师范大学 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
CN116693456A (zh) * 2022-02-28 2023-09-05 复旦大学 异喹啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
TW205037B (es) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5371227A (en) 1991-10-28 1994-12-06 Synthelabo Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
JPH0769890A (ja) * 1993-06-29 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
JPH08225531A (ja) * 1994-03-08 1996-09-03 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬およびそれに用いる新規誘導体
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2004018461A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
KR101154431B1 (ko) * 2002-11-29 2012-06-15 주식회사 씨앤드씨신약연구소 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CA2533626A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
SE0302323D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200825054A (en) 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Quinoline compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
AU2008303602A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as 5HT5A receptor antagonists
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
GB0818365D0 (en) 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
EP2358716B1 (en) * 2008-11-12 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
US20100125091A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
PE20142282A1 (es) 2011-11-04 2015-01-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de aril-quinolina
MX2014005296A (es) 2011-11-04 2014-08-27 Afraxis Holdings Inc Inhibidores de pak para el tratamiento del sindrome del x fragil.
US9497965B2 (en) 2011-11-04 2016-11-22 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds

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