TW201326130A - 新芳基喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供新穎化合物，其具有通式(I)：□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n如本文中所描述，包括該等化合物之組合物，及該等化合物之使用方法。

Description

新芳基喹啉衍生物
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法或預防措施的有機化合物，且尤其係關於脂肪酸結合蛋白質(FABP)4及/或5抑制劑，更特定言之，係關於雙重FABP 4/5抑制劑，其係用於治療或預防脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關的肝病(諸如非酒精性脂肪肝疾病，尤其非酒精性脂肝炎)、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病。
本發明提供新穎式(I)化合物 其中R1為烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、羥基烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之胺基、胺基羰基或經取代之胺基羰基，其中經取代之雜環烷基經1至3個獨立地選自側氧基(oxo)、鹵素、烷基、環烷基及鹵烷基的取代基取代，且其中經取代之胺基及經取代之胺基羰基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷 基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代，其限制條件為R1不為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R3為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代； R5為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氧原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R6為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經1至3個獨立地選自烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基、鹵環烷基烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羥基鹵烷基、胺基及經取代之胺基的取代基取代，其中經取代之胺基經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基(3H-[1,2,3,5]oxathiadiazole-2-oxide-4-yl)、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮- 3-基、異噁唑-3-醇-5-基、5-烷基異噁唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噁唑-3-醇-4-基、呋呫-3-醇-4-基、5-烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-環烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-環烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基異噻唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氫-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基胺甲醯基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑啶-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-亞磺醯基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺醯基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-環烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-環烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-環烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-環烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4-環烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二環烷基-1,1-二側氧基-1λ61,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、噻唑啶-2,4-二酮-5-基、噁唑啶-2,4-二酮-5-基、3-[1-羥基-甲-(E)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、3-[1-羥基-甲-(Z)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羥基-5H-呋喃-2- 酮-3-基、5-環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-胺基；n為0或1；其限制條件為R2、R3、R4及R5中至少一者不為氫且排除6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸及4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-羥基甲基-6,7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
FABP4(aP2)及FABP5(mal1)為脂肪酸結合蛋白質家族中之成員。FABP為14至15 KDa蛋白質，其在水性胞內環境中充當脂肪酸之伴隨蛋白且有助於脂肪酸在細胞區室之間的運動。迄今已發現此家族中至少9個成員具有組織特異性表現模式。FABP4主要表現於脂肪組織及巨噬細胞中，但亦表現於其他細胞類型中，而FABP5則表現於多種組織及器官中。FABP負責使脂肪酸轉移至不同細胞區室且因此與關鍵細胞功能(諸如脂肪細胞中之脂質儲存、線粒體中之脂肪酸氧化、ER信號傳導、脂肪酸依賴性基因表現、胞內酶活性調節、發炎性反應調節及白三烯合成)有關。小鼠中血漿FABP4由脂肪組織分泌且肥胖症中分泌失調且活體內由抗體阻斷血漿FABP4可改良胰島素敏感性。
人類中若干遺傳證據證明FABP4及FABP5在代謝疾病中的作用。FABP4啟動子(SNP T-87C)引起基因表現降低達50%之突變與心血管疾病(CVD)及2型糖尿病(T2D)風險降 低以及血漿三酸甘油酯(TG)降低有關。FABP5基因中的兩種突變(一種發生於5`UTR(rs454550)中，一種發生於啟動子(nSNP)中)分別與T2D風險增加(OR 4.24)及T2D風險降低(OR 0.48)有關。此外，顯示動脈粥樣硬化斑塊巨噬細胞中之FABP4蛋白質及mRNA含量與斑塊不穩定性及CV死亡有關。最終，許多公開案報導FABP4及FABP5血漿含量與代謝疾病嚴重性之間有關聯。FABP4血漿含量升高與動脈粥樣化性血脂異常、內皮功能降低、內中膜(IM)厚度增加、代謝症候群、肥胖症及胰島素抗性IR有關。FABP5血漿含量升高與代謝症候群有關。
小鼠中之遺傳學及藥理學研究基本上證實人類跡象。已證實FABP4及FABP5功能損失改良胰島素敏感性、降低葡萄糖且保護免患動脈粥樣硬化。FABP4剔除型高脂飲食小鼠顯示代謝改良，此改良因脂肪中FABP5之補償性調升而緩和。FABP5基因缺失型高脂(HF)飲食小鼠展示體重降低以及葡萄糖及胰島素耐受性改良。FABP4/FABP5雙重剔除小鼠受強有力保護而免患高血糖、胰島素抗性及肝脂肪變性。此外，在ApoE不足背景下，FABP4及FABP5缺失具高度保護性而免於發展動脈粥樣硬化及延長壽命。特異性FABP4抑制劑(BMS309403)在ob/ob小鼠中的鉗制研究中顯示肝臟葡萄糖產生降低、肌肉及脂肪中葡萄糖吸收增加以及肝脂肪變性降低，但體重及能量消耗無變化。又，其在ApoE KO小鼠中顯示動脈粥樣硬化斑塊形成降低。雙重FABP 4/5抑制劑(J.Lipid Res. 2011,52,646中描述之化合 物3)在HF飲食小鼠中顯示血漿三酸甘油酯及自由脂肪酸降低，但胰島素及葡萄糖耐受性並無改良。
本發明之目標為式(I)化合物及其上述鹽及酯以及其作為治療活性物質之用途；該等化合物、中間物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之醫藥組合物、藥劑之製造方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病，尤其治療或預防以下疾病之用途：脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病(諸如非酒精性脂肪肝病，尤其非酒精性脂肝炎)、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病；以及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防以下疾病之藥劑的用途：脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病(諸如非酒精性脂肪肝病，尤其非酒精性脂肝炎)、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病。
本發明之目標亦為式(I)化合物及其上述鹽及酯以及其作為治療活性物質的用途；含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之醫藥組合物、藥劑；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病，尤其治療或預防以下疾病之用途：脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮增殖及血管生成導致之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病)、肺病(諸如哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部區段 性腎小球硬化、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎)、子癇前症及多囊性卵巢症；以及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防以下疾病之藥劑的用途：脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮增殖及血管生成導致之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病)、肺病(諸如哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部區段性腎小球硬化、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎)、子癇前症及多囊性卵巢症。
本發明之化合物為FABP 4及/或5抑制劑，更特定言之，為雙重雙重FABP 4及5抑制劑。詳言之，其與FABP 3及/或1相比，亦為選擇性FABP 4及/或5抑制劑。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。更特定烷氧基為異丙氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示一種烷氧基，其中該烷氧基中至少一個氫原子由另一烷氧基置換。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由烷氧基烷氧基置換。烷氧基烷氧基烷 基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由烷氧基置換。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。更特定烷氧基烷基為甲氧基乙基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子、尤其1至7個碳原子、更尤其1至4個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。特定烷基包括甲基、乙基及異丙基。
術語「烷基環烷基」表示一種環烷基，其中該環烷基中至少一個氫原子由烷基置換。烷基環烷基之實例包括甲基-環丙基、二甲基-環丙基、甲基-環丁基、二甲基-環丁基、甲基-環戊基、二甲基-環戊基、甲基-環己基及二甲基-環己基。特定烷基環烷基包括甲基-環丙基及二甲基-環丙基。
術語「烷基環烷基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由烷基環烷基置換。烷基環烷基烷基之實例包括甲基-環丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、甲基-環丙 基乙基、二甲基-環丙基乙基、甲基-環丁基甲基、二甲基-環丁基甲基、甲基-環丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲基、二甲基-環戊基甲基、甲基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙基、二甲基-環己基乙基、甲基-環庚基甲基、二甲基-環庚基甲基、甲基-環庚基乙基、二甲基-環庚基乙基、甲基-環辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環辛基乙基及二甲基-環辛基乙基。
術語「烷基磺醯基胺基」表示式-NH-S(O)2-R'之基團，其中R'為烷基。烷基磺醯基胺基之實例包括甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、第二丁基磺醯基胺基及第三丁基磺醯基胺基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由胺基置換。胺基烷基之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基甲基丙基及二胺基丙基。
術語「胺基羰基」表示式-C(O)-NH2之基團。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-C(O)OH基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基為環 戊氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由環烷氧基置換。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為環烷氧基。環烷氧基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基羰基為式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙氧基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基，尤其具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由兩個共有兩個碳原子的飽和碳環構成。特定環烷基為單環的。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。特定單環環烷基為環丙基及環戊基。
術語「環烷基烷氧基」表示一種烷氧基，其中該烷氧基中至少一個氫原子由環烷基置換。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示一種烷基，其中該烷基 中至少一個氫原子由環烷基烷氧基置換。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基甲基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由環烷基置換。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。
術語「環烷基磺醯基胺基」表示式-NH-S(O)2-之基團，其中R'為環烷基。環烷基磺醯基胺基之實例包括環丙基磺醯基胺基、環丁烷基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基或環己基磺醯基胺基。
術語「鹵烷氧基」表示一種烷氧基，其中該烷氧基中至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子置換。術語「全鹵烷氧基」表示一種烷氧基，其中該烷氧基中所有氫原子均由相同或不同鹵素原子置換。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基、三氟乙氧基及三氟甲基乙氧基。
術語「鹵烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子置換。術語「全鹵烷基」表示一種烷基，其中該烷基中所有氫原子均由相同或不同鹵素原子置換。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基及三氟乙基。
術語「鹵環烷氧基」表示一種環烷氧基，其中該環烷氧基中至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)置換。鹵環烷氧基之實例包括氟環丙氧基、二氟環丙氧基、氟環丁氧基及二氟環丁氧基。
術語「鹵環烷基」表示一種環烷基，其中該環烷基中至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)置換。 鹵環烷基之實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基及二氟環丁基。
術語「鹵環烷基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由鹵環烷基置換。鹵環烷基烷基之實例包括氟環丙基甲基、氟環丙基乙基、二氟環丙基甲基、二氟環丙基乙基、氟環丁基甲基、氟環丁基乙基、二氟環丁基甲基及二氟環丁基乙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。
術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由兩個共有兩個環原子的環構成，亦即分離兩個環的橋為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁 唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之其他特定實例為吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基。雜環烷基之更特定實例為吡咯啶基及哌啶基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷氧基」表示一種烷氧基，其中該烷氧基中至少一個氫原子由羥基置換。羥基烷氧基之實例包括羥基乙氧基、羥基丙氧基、羥基甲基丙氧基及二羥基丙氧基。
術語「羥基鹵烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由羥基置換且其中該烷基中至少一個氫原子由鹵素置換。羥基鹵烷基之實例包括羥基三氟乙基、羥基三氟丙基及羥基六氟丙基。
術語「羥基烷基」表示一種烷基，其中該烷基中至少一個氫原子由羥基置換。羥基烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥甲基丙基及二羥基丙基。特定實例為羥甲基及羥乙基。
術語「硝基」表示-NO2基團。
術語「側氧基」表示=O基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質的鹽，其在生物學上或在其他方面非不良的。該等鹽係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其鹽酸)及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁挑酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸)形成。此外，該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。來源於無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。來源於有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在的經取代之胺；環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂(polyimine resin)及其類似物。特定式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受及代謝不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲基酯、甲基硫基甲基酯及特戊醯氧甲基酯。另外，類似於代謝上不穩定之酯且能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物皆在本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應性位點以使化學反應可選擇性在另一未經保護之反應性位點處進行的基團，其含義通常與在合成化學中之含義相關。保護基可在適當點處加以移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
術語「磺醯基」表示-S(O)2-基團。
術語「磺醯胺基」表示-NH-S(O)2-基團。
術語「四唑-5-基」涵蓋1H-四唑-5-基及2H-四唑-5-基。
式(I)化合物可含有若干個不對稱中心，且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據卡恩-英格-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
此外，本發明之實施例為如本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，特定言之如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之如本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之實施例為式(I)化合物，其中
R1為烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷 氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、羥基烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之胺基、胺基羰基或經取代之胺基羰基，其中經取代之雜環烷基經1至3個獨立地選自側氧基(oxo)、鹵素、烷基、環烷基及鹵烷基的取代基取代，且其中經取代之胺基及經取代之胺基羰基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代，其限制條件為R1不為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R3為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷 氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R5為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R6為苯基或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基、鹵環烷基烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羥基鹵烷基、胺基及經取代之胺基，其中經取代之胺基經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R7為-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5- 基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、異噁唑-3-醇-5-基、5-烷基異噁唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噁唑-3-醇-4-基、呋呫-3-醇-4-基、5-烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-環烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-環烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基異噻唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氫-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基胺甲醯基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑啶-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-亞磺醯基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺醯基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-環烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-環烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-環烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-環烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4-環烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二環烷基-1,1-二側氧基-1λ61,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、噻唑啶-2,4-二酮-5-基、噁唑啶-2,4-二 酮-5-基、3-[1-羥基-甲-(E)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、3-[1-羥基-甲-(Z)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-胺基；n為0或1；其限制條件為R2、R3、R4及R5中至少一者不為氫且排除6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸及4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-羥基甲基-6,7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、羥基烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之胺基或經取代之胺基羰基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個獨立地選自側氧基、鹵素或烷基之取代基取代，且其中經取代之胺基及經取代之胺基羰基係在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代，其限制條件為R1不為甲基或乙基。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為烷氧基、雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個獨立地選自側氧基、鹵素或烷基之取代基取代，且其中經取代之胺基及 經取代之胺基羰基係在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為烷氧基、雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個烷基取代基取代，且其中經取代之胺基係在氮原子上經1至2個烷基取代。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為烷氧基、雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基，其中經取代之雜環烷基係經1個烷基取代，且其中經取代之胺基係在氮原子上經2個烷基取代。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為烷氧基。
本發明之另一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為異丙氧基。
本發明亦係關於本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為雜環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個烷基取代。
本發明之另一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個烷基取代。
本發明之一更特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為哌啶基或甲基吡咯啶基。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物， 其中R1為哌啶-1-基或2-甲基吡咯啶-1-基。
本發明亦係關於本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為經取代之胺基，其中經取代之胺基係在氮原子上經1至2個烷基取代。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為經取代之胺基，其中經取代之胺基係在氮原子上經2個烷基取代。
本發明之另一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R1為N,N-二乙基胺基。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R2為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基或經取代之胺基，其中經取代之胺基係在氮原子上經1至2個烷基取代。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R2為氫或鹵素。
本發明亦係關於本文中所描述根據式(I)化合物，其中R2為氫。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R2為鹵素。
本發明亦係關於本文中所描述根據式(I)化合物，其中R2為氯。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R3為氫、烷氧基或鹵素。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R3為氫或鹵素。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R3為氫。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R4為氫、鹵素、烷基、硝基或氰基。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R4為鹵素。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R4為氯。
本發明之一更特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為苯基。
又，本發明之特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基之取代基取代的苯基。
又，本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為經1個鹵素取代之苯基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為2-鹵苯基或3-鹵苯基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為氯苯基。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為2-氯苯基或3-氯苯基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為吡啶基或經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基之取代基取代的吡啶基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R6為經1個烷基取代之吡啶基。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、四唑-5-基或3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH、1H-四唑-5-基或3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫 醯-5-基。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為-COOH。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為四唑-5-基。
本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為1H-四唑-5-基。
本發明之另一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中R7為3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基。
本發明之一更特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中n為0。
本發明之另一實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其中n為1。
本文中所描述之式(I)化合物之特定實例係選自6-氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-乙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸；7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；7-氯-2-環丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-甲基胺甲醯基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-二甲基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-羥基甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二乙基胺基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；8-乙基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；2-二甲基胺基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； 6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺；6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-氟-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-乙基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氰基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-異丙基-甲基-胺；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉； 6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮；6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺；[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺；6-氯-2-環丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉； 6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-N,N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-環己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；2-環戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；2-環己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-異丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮；7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉； 1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯啶-2-酮；2-環戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；及其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6,8-二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自 6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；及其醫藥學上可接受之鹽。
用於製造本文中所描述之式(I)化合物之方法為本發明之一目標。
本發明之式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。本發明之合成方法展示於以下一般流程中。進行所得產物之反應及純化所需的技藝為熟習此項技術者已知。在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物之情況下，該等對映異構體或非對映異構體可由本文中所描述或熟習此項技術者已知的方法(例如對掌性層析或結晶)分離。以下過程描述中所用取代基及指數具有本文中提供之含義。
本文中使用以下縮寫：DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，DCM=二氯甲烷，DMAP=N,N-二甲基吡啶，DMF=N,N-二甲基甲醯胺、DMSO=二甲基亞碸，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，MeOH=甲醇，pTsOH=對甲苯磺酸，TBAF=氟化四丁基銨，TEA=三乙基胺，TF=三氟甲烷磺醯基，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃。
式(I)化合物(其中R7為-COOH且n為0)可如流程1中說明來製備。
式(II)之胺基二苯甲酮可與式(III)之β-酮酯反應產生喹啉甲酸酯(IV)，其中烷基為例如甲基、乙基或第三丁基。此轉化可在醇性溶劑中在三氟甲烷磺酸鐿存在下進行。式(IV)之酯衍生物可藉由在高溫下在含水-乙醇或水-甲醇之溶劑混合物中與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應來轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH且n為0。或者，酯水解亦可藉由在高溫下在吡啶中與碘化鋰反應來實現。若烷基表示第三丁基，則衍生物(IV)可藉由在諸如二噁烷之溶劑中與酸(諸如HCl)反應或在諸如DCM之溶劑中與TFA反應來轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH且n為0。
式(I)之化合物(其中R7為-COOH且n為0)亦可如流程2中說明來製備。
式(II)之胺基二苯甲酮可藉由與烷基丙二醯氯(V)反應來轉化為式(VI)化合物。接著，式(VI)衍生物可藉由與適合的鹼(諸如甲醇鈉、乙醇鈉或第三丁醇鉀)反應來環化為式(VII)之喹啉酮。可分2個步驟將式(VII)之喹啉酮加工為式(IV)之喹啉衍生物。式(VII)化合物與氧氯化磷反應產生式(VIII)之氯喹啉，其中X為Cl。或者，式(VII)化合物可與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)在鹼(諸如氫化鈉)存在下反應，獲得式(VIII)衍生物，其中X為OTf。式(VIII)化合物(其中X為Cl或OTf)可與醇在鹼(諸如氫化鈉)存在下反應，獲得式(IV)化合物，其中R1表示烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基或鹵環烷氧基。式(VIII)化合物(其中X為Cl或OTf)亦可與胺或醯胺(視情況在鹼(諸如三乙基胺、碳酸鉀或氫化鈉)存在下)反應，獲得式(IV)化合物，其中R1表示雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基。可由式(VIII)化 合物(其中X為Cl)與格林納試劑(Grignard reagent)R1MgX'(X'為Cl、Br或I)之反應獲得式(IV)衍生物，其中R1表示烷基或環烷基。可如流程1所論述實現將式(IV)衍生物轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH且n為0。
亦可如流程3中所說明藉由式(II)衍生物與式(IX)之丙二酸酯在鹼(諸如氫氧化鉀或DBU)存在下之反應，自式(II)之胺基二苯甲酮獲得式(VII)化合物。
式(I)化合物(其中R7為-COOH，n為0且R1表示經取代之胺基、雜環烷基或經取代之雜環烷基)亦可由式(VIII)衍生物(其中X為Cl)與適合的非環狀或環狀二級胺在高溫下於吡啶中之反應直接獲得。
亦可如流程4中所說明，自衍生物(VII)獲得式(I)化合物，其中R7為-COOH，n為0且R1表示烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基或鹵環烷氧基。
可藉由在極性非質子性溶劑中在鹼(諸如氫化鈉)存在下用適合的烷基化劑(諸如烷基-X、鹵烷基-X、環烷基-X或鹵環烷基-X，其中X為Br或I)O-烷基化作用將式(VII)之喹啉酮加工為式(IV)衍生物。可如流程1所論述實現將式(IV)衍生物轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH，n為0且R1表示烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基或鹵環烷氧基。
式(I)化合物(其中R7為-COOH，n為0)亦可如流程5中說明來製備。
式(X)之1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮可與式(III)之β-酮酯在鹼(諸如氫化鈉)存在下反應，獲得式(XI)化合物。式(XI)衍生物可與氧氯化磷或氧溴化磷反應，獲得式(XII)化合物，其中X分別表示Cl或Br，或其可與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)在鹼(諸如氫化鈉)存在下反應，獲得式(XII)衍生物，其中X為OTf。可使用鈴木反應條件(Suzuki reaction condition)採用鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如碳酸鉀或磷酸鉀)藉由與芳基酸或芳基酸酯衍生物反應，將式(XII)化合物(其中X為Cl、Br或OTf)轉化為式(IV)化合物。可如流程1所論述，實現將式(IV)衍生物轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH，n為0。
式(I)化合物(其中R7為-COOH，n為1)可如流程6中說明來製備。
式(XIII)之苯胺衍生物(其中X為Br或I)可與式(XIV)之苯基乙炔在鈀催化劑(諸如氯化雙(三苯基膦)鈀(II))、碘化銅(I)及鹼(諸如二乙基胺)存在下反應，獲得式(XV)化合物。可藉由在無水甲醇或乙醇中在甲苯-4-磺酸存在下與式(III)之β-酮酯反應來將式(XV)衍生物轉化為式(XVI)之喹啉。可如流程1所論述，實現將式(XVI)衍生物轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH，n為1。
式(I)化合物(R7=CO2H，n=1)亦可如流程7中說明來製備。
式(XV)衍生物與式(V)之烷基丙二醯氯在鹼(諸如三乙基胺)存在下反應產生式(XVII)化合物，其可環化為式(XVIII)之喹啉酮。此環化可使用氫化鈉在極性非質子性溶劑(諸如DMSO)中實現。可如流程2所論述，實現將式(XVIII)化合物加工為式(XIX)衍生物(其中X為Cl或OTf)且隨後轉化為式(XVI)衍生物且最終轉化為式(I)化合物，其中R7為-COOH且n為1。
可如流程8中所描述製備式(I)化合物，其中R7為四唑基 且n為0。
式(II)之胺基二苯甲酮可與式(XX)之氰基乙酸酯反應，獲得式(XXI)之喹啉酮。此轉化可視情況在微波爐中在高溫下在氯化鈰(III)七水合物存在下進行。可如流程2所論述，實現將式(XXI)之喹啉酮轉化為式(XXII)化合物(其中X為Cl或OTf)且隨後進行親核置換反應以引入R1取代基。式(XXIII)衍生物與三甲基錫疊氮化合物在高溫下在惰性溶劑(諸如二甲苯)中之反應產生式(I)化合物，其中R7為四唑基且n為0。
式(XXI)化合物之替代性製備說明於流程9中。
式(X)之1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮可與式(XX)之氰基乙酸酯反應，獲得式(XXIV)之喹諾酮，式(XXIV)之喹諾酮可與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)在鹼(諸如氫化鈉)存在下反應，獲得式(XXV)衍生物。可使用鈴木反應條件採用鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如碳酸鉀或磷酸鉀)藉由與芳基酸或芳基酸酯衍生物反應來將式(XXV)化合物轉化為式(XXI)化合物。可如流程8中所論述，將式(XXI)衍生物加工為式(I)化合物，其中R7為四唑基且n為0。
可如流程10中所描述製備式(I)化合物，其中R7為[1,3,4]-噁二唑-2-酮-基或[1,3,4]-噁二唑-2-亞硫醯-基。
式(VII)或(XVIII)之衍生物可與氫氧化鋰在高溫下在諸如甲醇或乙醇之溶劑中反應，獲得式(XXVI)之羧酸。為將式(XXVI)化合物加工為式(XXVII)衍生物(其中PG為保護基)，其可首先與氧氯化磷反應且接著與經適當保護之肼反應。若PG表示9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)且引入非環狀或環狀二級胺作為R1取代基，則可在1個步驟中進行保護基裂解及親核位移，獲得式(XXVIII)化合物。式(XXVIII)化合物可與N,N'-羰基二咪唑或1,1'-硫羰基二咪唑在鹼(諸如三乙基胺)存在下且在諸如THF之溶劑中反應，獲得式(I)化合物，其中R7為[1,3,4]-噁二唑-2-酮-基或[1,3,4]-噁二唑-2-亞硫醯-基。
流程8中描述之途徑之替代方案，可如流程11中所說明製備式(XXIII)化合物。
式(II)之胺基二苯甲酮可與β-酮腈(XXXI)反應，獲得衍生物(XXIII)。可使用迪恩-斯達克分離器(Dean-Stark-trap)移除水在回流甲苯中在酸(諸如甲烷磺酸)存在下實現此轉化。
流程8及流程9中描述之製備之替代方案，亦可如流程12中所說明製備式(XXI)之喹諾酮。
式(II)之胺基二苯甲酮可與氰基-乙醯氯(XXXII)在鹼(諸如三乙基胺)存在下反應，獲得式(XXI)化合物。
可如流程13中所描述製備式(I)化合物，其中R7為四唑基且n為0。
式(II)之胺基二苯甲酮可與(1H-四唑-5-基)-乙酸(XXXIII)在作為溶劑之乙酸乙酯中在1-丙烷膦酸環酐存在下反應，獲得式(XXXIV)化合物。可藉由與氧氯化磷反應將衍生物(XXXIV)轉化為式(XXXV)化合物。式(XXXV)化合物可與胺(視情況在鹼(諸如三乙基胺)存在下)反應，獲得式(I)化合物，其中R1表示雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基。
流程8及流程11中描述之途徑之替代方案，可如流程14中所說明製備式(XXIII)化合物。
式(X)之1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮可與β-酮腈(XXXI)在鹼(諸如三乙基胺)存在下反應，獲得式(XXXVI)化合物，式(XXXVI)化合物可與三溴化磷反應，獲得式(XXXVII)衍生物。可使用鈴木反應條件採用鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如碳酸銫)藉由與芳基酸或芳基酸酯衍生物反應來將式(XXXVII)化合物轉化為式(XXIII)化合物。
又，本發明之一實施例為製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含以下反應：a)式(XXIII)化合物在式(XXIX)化合物存在下之反應；
尤其在溶劑(尤其二甲苯)中，在介於50與回流溫度之間的溫度，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n如本文中定義且其中R7為四唑基且R8為烷基，尤其為甲基；或b)式(XXX)化合物在鹼或及酸存在下之反應；
詳言之，在含水-乙醇或水-甲醇之溶劑混合物中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，或在吡啶中在碘化鋰存在下，在介於室溫與回流溫度之間的溫度下，或其中R8為第三丁基，在諸如二噁烷之溶劑中在酸(諸如HCl)存在下或在諸如DCM之溶劑中在酸及TFA存在下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n如本文中定義且其中R7為-COOH且R8為烷基，尤其為甲基、乙基或第三丁基；或c)式(XXVIII)化合物在N,N'-羰基二咪唑或1,1'-硫羰基二咪唑存在下之反應；
尤其在鹼(諸如三乙基胺)存在下且在諸如THF之溶劑中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n如本文中定義且其中R7為3H-[1,3,4]-噁二唑-2-酮-基或3H-[1,3,4]-噁二唑-2-亞硫醯-基。
又，本發明之一目標為本文中所描述之式(I)化合物，其係用作治療上之活性物質。
同樣地，本發明之一目標為醫藥組合物，其包含本文中所描述之式(I)化合物及治療上之惰性載劑。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性炎症及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症。
特定肝病為與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病，諸如非酒精性脂肪肝病，更特定言之，非酒精性脂肝炎。
特定脂質營養不良為遺傳性及醫原性脂質營養不良。
特定眼病為由內皮增殖及血管生成導致之眼病，尤其為黃斑變性及視網膜病。
特定肺病為哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺 病。
特定慢性腎病為血管炎、局部區段性腎小球硬化、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎。
本發明亦係關於本文中所描述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病。
本發明亦關於本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症。
本發明尤其關於本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
本發明亦關於本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎。
本發明亦關於本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防脂質營養不良。
本發明之一個特定實施例為本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化，涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病， 代謝症候群、肥胖症、慢性發炎及自體免疫發炎疾病。
本發明之一個特定實施例為本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症。
本發明之另一特定實施例為本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
又，本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其係用於治療或預防非酒精性脂肝炎。
又，本發明之一特定實施例為本文中所描述之式(I)化合物，其係用於治療或預防脂質營養不良。
本發明亦係關於本文中所描述之式(I)化合物用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑的用途：脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病。
本發明亦係關於本文中所描述之式(I)化合物用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑的用途：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性炎症及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症。
本發明尤其係關於本文中所描述之式(I)化合物用於製備 用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎臟疾患及非酒精性脂肝炎之藥劑的用途。又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物用於製備用以治療或預防非酒精性脂肝炎之藥劑的用途。
又，本發明之一實施例為本文中所描述之式(I)化合物之用於製備用以治療或預防脂質營養不良之藥劑的用途。
又，本發明之一目標為治療或預防以下疾病之方法：脂質營養不良、2型糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、與炎症、脂肪變性及/或纖維化有關之肝病、代謝症候群、肥胖症、慢性炎症及自體免疫發炎疾病，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之一目標為治療或預防以下疾病之方法：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性炎症及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
本發明之另一目標為治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肝炎之方法，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為治療或預防脂質營養不良之方法，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為治療或預防非酒精性脂肝炎之 方法，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為治療或預防脂質營養不良之方法，該方法包含投與有效量之本文中所描述之式(I)化合物。
又，本發明之一特定實施例為根據任一種所描述之方法製造之如本文中所描述之式(I)化合物。
分析法程序
在鋱(Tb)時間解析-螢光能量轉移(TR-FRET)分析法中研究化合物針對人類FABP4(huFABP4)及/或人類FABP5(huFABP5)之活性概況，該等分析法監測Bodipy標記之脂肪酸與結合於鋱標記之抗His6標籤抗體的His6標籤FABP蛋白質(huFABP4固有地表現於大腸桿菌(E.Coli)中且經純化，huFABP5係自Cayman Chemical Co.購得，目錄號10010364)之直接結合。分析法讀取在配位體與FABP蛋白質結合後自鋱供體分子轉移至受體Bodipy部分的反射能量轉移。最終配位體濃度(125 nM)近似於各蛋白質之Kd。
用100% DMSO對化合物之DMSO儲備溶液(1.8 mM)進行3倍連續稀釋，得到10種濃度(最終化合物濃度為50 μM至0.003 μM)。用吸管將1 μl該等化合物稀釋液及1 μl Bodipy標記之脂肪酸(4.5 μM於100% DMSO中)(Bodipy FL C11，目錄號D3862，Invitrogen)相繼吸入384孔黑色聚丙烯培養盤(Thermo Matrix目錄號4344)之孔中。接著添加FABP4或FABP5蛋白質(28 μl含64 nM蛋白質之25 mM Tris(pH 7.5)、0.4 mg/ml γ-球蛋白、1 mM DTT、0.012% NP40，最終蛋白質濃度：50 nM)。分析法空白孔含有配位體但不含蛋白質。中性對照物含有配位體但不含化合物。在添加偵測試劑(Tb抗His6抗體，Columbia Biosciences，TB-110，6 μl含24 nM Ab溶液之25 mM Tris(pH 7.5)、0.4 mg/ml γ-球蛋白，最終Tb抗His6 Ab濃度：4 nM)後，培養盤在1000 rpm下旋轉1分鐘。在室溫下在搖動下培育30分鐘後，使用Envision讀取器(Perkin Elmer，消光波長：340 nm，發射：490 nm及520 nm，時間延遲：100 μs；時間窗：200 μs，50次閃光)對培養盤進行讀取。
最終分析條件為：50 nM FABP蛋白質、125 nM Bodipy標記之脂肪酸、0.009%(體積/體積)NP40、5.5%(體積/體積)DMSO，總最終分析體積為36 μl。一式三份地進行分析法。
使用相對螢光單位(RFU)比率(520 nm×10000/488 nm)計算抑制百分比：100-(RFU比率化合物-空白)/中性對照物-空白)×100。接著使用4參數對數概率模型(logistic model)(希爾S形劑量-反應模型(Hill sigmoidal dose-response model))將該等抑制百分比值擬合成劑量反應曲線。IC50反映與中性對照物相比，與蛋白質活性抑制達50%相關之化合物濃度。
本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯之IC50(FABP4抑制)值介於0.000001 μM與1000 μM之間，特定化合物之IC50值介於0.000005 μM與500 μM之間，其他特定化合物之IC50值介於0.00005 μM與5 μM之間。
本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯之IC50(FABP5抑制)值介於0.000001 μM與1000 μM之間，特定化合物之IC50值介於0.000005 μM與500 μM之間，其他特定化合物之IC50值介於0.00005 μM與50 μM之間。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。可內部投與醫藥製劑，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬明膠膠囊及軟明膠膠 囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以鼻用噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，亦可非經腸地實現投藥，諸如肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液形式)投與。
可使用用於製備錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之醫藥學惰性、無機或有機佐劑加工式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。
適用於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適用於製備溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適用於注射溶液之佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用於栓劑之佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增加物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味料、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
劑量可在寬範圍內變化，當然在各特定情況中將符合個別需要。通常，在經口投與情況下，每日劑量應宜為每公斤體重約0.1毫克至20毫克，較佳為每公斤體重約0.5毫克 至4毫克(例如每人約300毫克)，較佳分為1至3次個別劑量，其可由例如相同量組成。然而，應明瞭，當以此指示時，可超過本文所提供之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病相關微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變及糖尿病性腎病)、冠狀動脈病、肥胖症及潛在發炎疾病、慢性發炎及自體免疫/發炎疾病。
下文藉由實例說明本發明，該等實例不具有限制特性。
在以對映異構體之混合物形式獲得製備型實例之情況下，可藉由本文中所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知的方法(諸如對掌性層析或結晶)分離純對映異構體。
實例 實例1：6-氯-2-環丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
在5 ml圓底燒瓶中，(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(100 mg，432 μmol，當量：1.00)及3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(79.8 mg，561 μmol，當量：1.3)與EtOH(1.5 ml)組合，得到淺黃色溶液。添加三氟甲磺酸鐿(26.9 mg，43.2 μmol，當量：0.1)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著形成白色沈澱。過濾沈澱且用乙醇洗滌得到呈白色粉末狀之標題化合物(67 mg，46%)。
步驟B：6-氯-2-環丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸
6-氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(67 mg，198 μmol，當量：1.00)與甲醇(1.6 ml)組合得到白色懸浮液。添加兩滴THF以促進增溶作用。KOH(91 mg，1.62 mmol，當量：8.18)溶解於水(140 μl)中且添加至反應混合物中。反應混合物加熱至65℃得到無色溶液且在65℃下攪拌50小時。在真空中濃縮反應混合物且殘餘物與溶解於水中。用HCl(6 N)酸化至pH 1產生白色沈澱，過濾白色沈澱且在高真空下乾燥得到呈白色粉末狀之6-氯-2-環丙基-4-苯基喹啉-3-甲酸(50 mg，77%)。MS(ESI)：324.2(M+H)+。
實例2：6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
使用(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮及3-異丙基-3-側氧基丙酸乙酯作為起始物質，與實例1步驟A類似地製備標題化合物。
步驟B：6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯為起始物質，與實例1步驟B類似地製備標題化合物。MS(ESI)：326.2(M+H)+。
實例3：2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
2-氯-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(10 mg，0.028 mmol)之溶液懸浮於乙醇中且用3 N KOH(0.1 ml，10.7當量)處理。混合物升溫至80℃後維持24小時，接著再添加3 N KOH(0.1 ml，10.7當量)且在80℃下再繼續攪拌24小時。 混合物用水稀釋且用1 N HCl酸化至pH 1。漿料用二氯甲烷萃取且蒸發萃取物得到呈白色粉末狀之標題化合物(7.6 mg，82%)。MS(ESI)：339.2(M+H)+。
實例4：2-乙氧基-6-氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸
使用2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備)作為起始物質，與實例3類似地獲得標題化合物。MS(ESI)：328.2(M+H)+。
實例5：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備)及哌啶為起始物質，與實例12步驟A類似地製備標題化合物。
步驟B：
以6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯為起始物質，與實例1步驟B類似地製備標題化合物。MS(ESI)：367.3(M+H)+。
實例6：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
向(2-胺基-5-氯苯基)(3-氯苯基)甲酮(81 mg，0.31 mmol，1當量)及3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(56.2 mg，0.40 mmol，1.3當量)於乙醇(3 ml)中之混合物中添加三氟甲磺酸鐿(19 mg，0.03 mmol，0.1當量)且在室溫下攪拌黃色溶液隔夜。過濾所得沈澱且用少量乙醇洗滌得到呈白色固體狀之所需產物(49 mg，43%)，其無需任何進一步純化。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸
向6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丙基喹啉-3-甲酸甲酯(45 mg，0.12 mmol，1當量)於乙醇(2 ml)中之白色懸浮液中添加1 N NaOH(604 μl，0.60 mmol，5當量)且使反應混合物回流隔夜。接著澄清溶液冷卻至室溫且在真空中濃縮。殘餘物用水稀釋且用1 N HCl調節至pH 3。水層用乙酸乙酯(×3)萃取且合併有機相並用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(1：1乙酸乙酯：庚烷(具有5% AcOH))純化得到呈白色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸(32 mg，74%)。MS(ESI)：358.1(M+H)+。
實例7：7-氯-4-(2-氯-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
以(2-胺基-4-氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮及4-甲基-3-側氧 基-戊酸乙酯之混合物為起始物質，與實例6步驟A類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步驟B：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：344.1(M+H)+。
實例8：7-氯-2-環丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
以(2-胺基-4-氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮及3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯之混合物為起始物質，與實例6步驟A類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：356.1(M+H)+。
步驟B：7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：342.0(M+H)+。
實例9：6-氯-2-甲基胺甲醯基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：7-氯-9-苯基-呋喃并[3,4-b]喹啉-1,3-二酮
在惰性N2氛圍中向經攪拌之6-氯-4-苯基喹啉-2,3-二甲酸(100 mg，0.31 mmol)於二甲氧基乙烷(1 ml)中之懸浮液中添加乙酸酐(288 μl，3.0 mmol)，接著在室溫下添加吡啶(49 μl，0.61 mmol)。
接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濾出所得固體，用乙醚洗滌且風乾得到68 mg(72%)白色固體。
步驟B：6-氯-2-甲基胺甲醯基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
向7-氯-9-苯基呋喃并[3,4-b]喹啉-1,3-二酮(100 mg，0.32 mmol，1當量)於THF(2 ml)中之溶液中添加甲胺(2 M於 THF中，807 μl，1.61 mmol，5當量)且攪拌反應混合物隔夜。過濾所得沈澱且用乙醚洗滌。藉由急驟管柱層析(含10% AcOH之乙酸乙酯)純化固體得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：338.9(M-H)-。
實例10：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺
在室溫下在氫氣下向經攪拌之4-氯-2-碘基-苯基胺(500 mg，1.97 mmol)於二甲基甲醯胺(4 ml)中之溶液中依序添加PdCl2(PPh3)2(7 mg，0.02 mmol)及碘化銅(I)(3.7 mg、0.02 mmol)、1-氯-2-乙炔基-苯(0.28 ml，2.36 mmol)及二乙胺(1.65 ml，15.78 mmol)。所得反應混合物用氮氣吹掃且接著加熱至50℃後維持5小時。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(用含4% EtOAc之己烷溶離)純化得到呈灰白色固體狀之4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(320 mg，62%產率)。LC-MS：262(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(100 mg，0.38 mmol，1當量)及3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯(89.4 mg，0.57 mmol，1.5當量)於無水EtOH(5 ml)中之溶液中添加p-TsOH.H2O(72.6 mg，0.38 mmol，1當量)且使混合物回流16小時。冷卻後，反應混合物在真空中濃縮且接著用乙酸乙酯稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(用含3%乙酸乙酯之己烷溶離)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(33 mg，22%)。MS(ESI)：400.0(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：372.0(M+H)+。
實例11：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯
在氮氣下向(2-胺基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(5 g，21.58 mmol)及丙二酸二乙酯(4.565 ml，30.21 mmol)之混合物中添加DBU(0.45 ml，3.02 mmol)且在180℃至190℃下攪拌混合物16小時。冷卻後，藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含50%乙酸乙酯之己烷溶離)純化粗殘餘物得到呈灰白色固體狀之純6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(3.5 g，49%)。LC-MS：328(M+H)+。
步驟B：2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
POCl3(15 ml)添加至6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(3 g，9.15 mmol)中且回流1小時。接著反應混合物冷卻至室溫且用冷水稀釋且用氨溶液調節至pH 7並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶離)純化得到呈淡黃色固體狀之純2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(2 g，63%)。LC-MS：346(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
在0℃下向經攪拌之2,2,2-三氟-乙醇(0.051 ml，0.69 mmol)於4 ml DMF中之溶液中逐份添加NaH(28 mg，0.69 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著添加2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(200 mg，0.58 mmol)於2 ml無水DMF中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物5小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且接著再用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含5%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(140 mg，59%)。LC-MS：410(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(19.2 mg，17%)。LC-MS：382(M+H)+。
實例12：6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
向密封管中經攪拌之2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備，100 mg，0.29 mmol)之溶液中添加嗎啉(0.038 ml，0.43 mmol)。接著在150℃下攪拌混合物3小時。冷卻後，此反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含10%乙酸乙酯之己烷溶離)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(65 mg，57%)。LC-MS：397(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
在室溫下向經攪拌之6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg，0.25 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(1.26 ml，1.26 mmol)溶液。使反應混合物回流24小時。在真空中移除揮發性物質得到粗殘餘物，用水稀 釋。水層用乙酸乙酯洗滌以移除非極性雜質，且接著在冷卻下用10%檸檬酸將pH調節至4-3。接著用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，相繼經由製備型HPLC及製備型TLC純化得到呈淡黃色固體狀之純6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸(14 mg，15%)。LC-MS：369(M+H)+。
實例13：6-氯-2-環丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氯-2-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(以1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯及4-氯-2-碘苯胺為起始物質，與實例10步驟A類似地製備)及3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯及pTsOH-H2O於無水乙醇中之混合物為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(25 mg，11%)。MS(ESI)：434.4(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：406.3(M+H)+。
實例14：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸乙酯
向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如實例10步驟A中所描述製備，100 mg，0.38 mmol)及4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.092 ml，0.57 mmol)於無水EtOH(10 ml)中之溶液中添加p-TsOH-H2O(72.56 mg，0.38 mmol)且使混合物回流72小時。冷卻後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且有機層用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(用含3% EtOAc之己烷溶離)純化粗殘餘物得到呈黃色黏稠固體狀之6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(35 mg，23%產率)。LC-MS：402 (M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(30 mg，0.074 mmol)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體(16 mg，57%)。LC-MS：374(M+H)+。
實例15：6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備)及丙-2-醇為起始物質，與實例11步驟C類似地製備標題化合物。黃色固體(35 mg，33%)。LC-MS：370(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(17.2 mg，47%)。LC-MS：342(M+H)+。
實例16：6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備)及環戊醇為起始物質，與實例11步驟C類似地製備標題化合物。無色黏稠液體(50 mg，44%)。LC-MS：396(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(28.5 mg，77%)。LC-MS：368(M+H)+。
實例17：6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備)及4,4-二氟-哌啶為起始物質，與實例11步驟C類似地製備標題化合物。淡黃色固體(110 mg，44%)。LC-MS：431(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體(55 mg，74%)。LC-MS：403(M+H)+。
實例18：6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以(2-胺基-4,5-二氯-苯基)-苯基-甲酮及3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例6步驟A類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：372.1(M+H)+。
步驟B：6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及KOH於乙醇/水混合物中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：358.0(M+H)+。
實例19：6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以(2-胺基-5-氯-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮及3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例6步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：352.2(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及KOH於乙醇/水混合物中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：338.2(M+H)+。
實例20：6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
在0℃下在氮氣下向經攪拌之4-甲基-3-側氧基-戊酸甲酯(34.8 ml，242.94 mmol)於30 ml二甲基乙醯胺中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%，972 mg，24.9 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，接著添加含6-氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(4.0 g，20.24 mmol)之二甲基乙醯胺(34 ml)。在120℃下攪拌所得反應混合物1小時，藉由TLC進行監測，冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含40% EtOAc之己烷溶離)純化得到呈灰白色固體狀之純6-氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(2.2 g，39%)。LC-MS：280(M+H)+。
步驟B：4-溴-6-氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
在25℃下向經攪拌之6-氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(800 mg，2.86 mmol)於DCM(15 ml)中之溶液中添加POBr3(1.23 g，4.3 mmol)且使所得反應混合物回流6小時。反應混合物用冷水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(在100-200目矽膠層析管柱上用含5% EtOAc之己烷 溶離)得到呈灰白色固體狀之純4-溴-6-氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(500 mg，51%)。LC-MS：343(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
在密封管中，4-溴-6-氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(150 mg，0.44 mmol)、K2CO3(183 mg，1.31 mmol)及3-三氟甲氧基苯基酸(61 mg，0.35 mmol)於二甲基甲醯胺(4 ml)中之混合物用氬氣吹掃20分鐘，接著添加Pd(PPh3)4(51 mg，0.04 mmol)，再用氬氣吹掃10分鐘且反應混合物在攪拌下在90℃下加熱5小時。冷卻後，反應混合物經矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。有機相在真空中濃縮且接著分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物。藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含2% EtOAc之己烷溶離)純化此粗殘餘物得到呈淡黃色黏稠液體狀之純6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(65 mg，35%)。LC-MS：424(M+H)+。
步驟D：6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸
在室溫下在氮氣下向經攪拌之6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50 mg，0.118 mmol)於3 ml吡啶中之溶液中添加碘化鋰(158 mg，1.18 mmol)。接著使反應混合物回流16小時。在真空中移除揮發性物質得到粗殘餘物，用水及乙酸乙酯稀釋。捨棄有機相且在冷卻下用10%檸檬酸水溶液將水層酸化至pH 3。接著水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由製備型TLC(移動相：含5% MeOH之DCM)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸(25 mg，52%)。LC-MS：410(M+H)+。
實例21：6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：N-(2-苯甲醯基-4,6-二氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯
在0℃下，3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(317 mg，249 μl，2.25 mmol，當量：1.2)逐滴添加至黃色的(2-胺基-3,5-二氯-苯基)-苯基-甲酮(500 mg，1.88 mmol，當量：1.00)於DCM(5ml)中之溶液中。接著將黃色溶液緩慢升溫至室 溫。反應完成後，混合物用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。剩餘淺褐色殘餘物(603 mg)不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步驟B：6,8-二氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
來自步驟A的粗N-(2-苯甲醯基-4,6-二氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯(600 mg，1.64 mmol，當量：1.00)懸浮於甲醇(16 ml)中且添加甲醇鈉於甲醇中之溶液(13.8 ml，0.5 M，6.88 mmol，當量：4.2)。在回流下攪拌反應混合物1小時且接著使其冷卻至室溫隔夜。在真空中移除大部分甲醇且將剩餘殘餘物傾於冰上。混合物用1 N HCl及0.1 N HCl酸化至pH 6且出現淺褐色固體沈澱。濾出固體，用水及少量MeOH洗滌且乾燥。所得標題化合物(522 mg，淺褐色固體)不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步驟C：2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6,8-二氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯及POCl3為起始物質，與實例11步驟B類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步驟D：6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
在密封管中，在135℃下攪拌2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(115 mg，0.314 mmol，當量：1.00)及哌啶(150 mg，174 μl，1.76 mmol，當量：5.6)於吡啶(1.5 ml)中之溶液3小時。使溶液冷卻至室溫且添加冷水及冰。出現淺黃色固體沈澱，濾出，用水洗滌且乾燥得到(42 mg6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸甲酯，MS(ESI)：415.3(M+H)+)。蒸發母液，向剩餘殘餘物中添加水且用0.1 N HCl調節至pH 2。混合物用氯仿萃取且合併之有機萃取物用Na2SO4乾燥且蒸發得到標題化合物(64 mg，黃色固體)。MS(ESI)：401.2(M+H)+。
實例22：6,8-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及吡咯啶為起始物質，與實例21步驟D類似 地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：387.2(M+H)+。
實例23：6,8-二氯-2-二甲基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及二甲胺(40%於H2O中)為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：361.1(M+H)+。
實例24：6,8-二氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及二乙胺為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。棕色發泡體。MS(ESI)：389.0(M+H)+。
實例25：6,7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：N-(2-苯甲醯基-4,5-二氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯
以(2-胺基-4,5-二氯-苯基)-苯基-甲酮及3-氯-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例21步驟A類似地製備標題化合物。MS(ESI)：366.0(M+H)+。
步驟B：6,7-二氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
以N-(2-苯甲醯基-4,5-二氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯為起始物質，與實例21步驟B類似地製備標題化合物。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步驟C：2,6,7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6,7-二氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例21步驟C類似地製備標題化合物。MS(ESI)：348.0(M+H)+。
步驟D：6,7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2,6,7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。棕色固體。MS(ESI)：401.1(M+H)+。
實例26：6,7-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2,6,7-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例25步驟C中所描述製備)及吡咯啶為起始物質，與實例25步驟D類似地製備標題化合物。棕色固體。MS(ESI)：387.1(M+H)+。
實例27：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步驟A：6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈
在微波中將(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(1 g，4.32 mmol，當量：1.00)、2-氰基乙酸乙酯(2.44 g，2.3 ml，21.6 mmol，當量：5)及氯化鈰(III)七水合物(322 mg，863 μmol，當量：0.2)之混合物加熱至200℃後維持30分鐘。接 著添加水且用0.1 N HCl將混合物酸化至pH 2-3。接著混合物用乙酸乙酯(3×)萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。剩餘殘餘物用DCM(5 ml)及庚烷(2 ml)之混合物濕磨2小時。過濾得到標題化合物(389 mg，淺黃色固體)。MS(ESI)：281.1(M+H)+。
步驟B：2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈
POCl3(1.64 g，1 ml，10.7 mmol，當量：30.1)添加至6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈(100 mg，356 μmol，當量：1.00)中且使混合物回流1小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，傾於冷水上且用DCM(3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，DCM/庚烷1：1)純化剩餘殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物(81 mg)。MS(ESI)：299.0(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲腈
2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(30 mg，100 μmol，當量：1.00)、吡咯啶(14.3 mg，16.6 μl，201 μmol，當量：2)及三乙胺(30.4 mg，41.9 μl，301 μmol，當量：3)溶解於DMF(0.5 ml)中且反應混合物在微波中加熱至120℃後維持 20分鐘。接著添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，DCM/庚烷1：1)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(28 mg)。MS(ESI)：334.2(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲腈(25 mg，74.9 μmol，當量：1.00)及疊氮基三甲基錫(30.8 mg，150 μmol，當量：2)溶解於二甲苯(1 ml)中且反應混合物加熱至120℃後維持40小時。混合物冷卻至室溫且濾出固體，用沸騰甲苯洗滌且懸浮於水中。藉由添加0.1 N HCl調節至pH 1且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用Na2SO4乾燥且蒸發且藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 9：1)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.8 mg)。MS(ESI)：377.3(M+H)+。
實例28：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步驟A：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及哌啶為起始物質，與實例27步驟C類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：348.2(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：391.2(M+H)+。
實例29：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸
步驟A：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯
在0℃下向4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如實例10步驟A中所描述製備，4 g，15.26 mmol)於THF(25 ml)中之溶 液中添加氯羰基乙酸乙酯，接著在氮氣下逐滴添加三乙胺(3.2 ml，22.89 mmol)，接著在25℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水(50 ml)稀釋且用EtOAc(3×75 ml)萃取。合併有機相且用鹽水(40 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層(5%-10% EtOAc/己烷)純化得到呈灰白色固體狀之N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯(3.6 g，62.71%)。LC-MS(ESI)：376(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯
在25℃下在氮氣下向氫化鈉(60%；32 mg，0.8 mmol)於DMSO(3 ml)中之懸浮液中添加N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯(200 mg，0.532 mmol)於DMSO(2 ml)中之溶液，且在80℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯(15 ml)稀釋，且有機層用鹽水(3×10 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含20% EtOAc之己烷)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯(63 mg，32%)。LC-MS(ESI)：376(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
在0℃下向6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯(200 mg，0.532 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%；32 mg，0.8 mmol)，且在25℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。接著冷卻至0℃，且逐滴添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(285 mg，0.8 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液。在25℃下攪拌所得反應混合物3小時且接著用飽和氯化銨水溶液(30 ml)淬滅，且接著用EtOAc(3×20 ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含2% EtOAc之己烷)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(87.5 mg，32%)。LC-MS(ESI)：508(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯
在25℃下向6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg，0.2 mmol)於THF(2 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(109 mg，0.79 mmol)及二甲胺(THF中之2 M溶液；0.5 ml，0.98 mmol)且在70℃下攪拌所得反應混合物3小時。混合物用水(5 ml)稀釋且用EtOAc(3×15 ml) 萃取，且合併有機相並用鹽水(15 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(3% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯(55 mg，69%)。LC-MS(ESI)：403(M+H)+。
步驟E：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體。LC-MS(ESI)：375(M+H)+。
實例30：6-氯-2-羥基甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
在15℃下向7-氯-9-苯基呋喃并[3,4-b]喹啉-1,3-二酮(如實例9步驟A中所描述製備，250 mg，0.81 mmol)於THF中之溶液中添加NaBH4(30.5 mg，0.81 mmol)，接著逐滴添加AcOH(92.4 μl，1.61 mmol)且在室溫下繼續攪拌4小時。反應混合物溶解於水中且pH調節至約2且用乙酸乙酯萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，且接著再用乙醚濕磨得到呈灰白色固體狀之所需產物(25 mg，10%)。MS(ESI)：314(M+H)+。
實例31：6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：4,6-二氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
6-氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例20步驟A中所描述製備，2 g，7.15 mmol)及氯氧化磷(10 ml)之混合物在氮氣下回流1小時。反應混合物冷卻至室溫後，將混合物傾於冰冷的水上且用氨水溶液將水相調節至pH 7。水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含5-10% EtOAc之己烷溶離)純化得到呈淡黃色固體狀之純4,6-二氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(1.3 g，61%)。LC-MS：298(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
以4,6-二氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(200 mg，0.67 mmol)及3-異丙基苯基酸(99 mg，0.6 mmol)為起始物質，與實例20步驟C類似地製備標題化合物。灰白色黏稠液體(90 mg，35%)。LC-MS：382(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50 mg，0.13 mmol)及碘化鋰之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(18 mg，37%)。LC-MS：366(M-H)-。
實例32：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
以4,6-二氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例31步驟A中所描述製備，200 mg，0.67 mmol)及3-乙氧基苯基酸(72 mg，0.54 mmol)為起始物質，與實例20步驟C類似地製備標題化合物。黏稠液體(105 mg，41%)。LC-MS：384(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(80 mg，0.21 mmol)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(16 mg，21%)。LC-MS：368(M-H)-。
實例33：6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
以4,6-二氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例31步驟A中所描述製備，100 mg，0.34 mmol)及3-三氟甲基苯基酸(52 mg，0.27 mmol)為起始物質，與實例20步驟C類似地製備標題化合物。黏稠液體(60 mg，44%)。LC-MS：408(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯(50 mg，0.12 mmol)及碘化鋰之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(19 mg，39.35%)。LC-MS：392(M-H)-。
實例34：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：5,5,5-三氟-3-側氧基-戊酸甲酯
在0℃下向經攪拌之2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(200 mg，1.41 mmol)、吡啶(0.125 ml，1.55 mmol)及DMAP(344 mg，2.81 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加3,3,3-三氟-丙醯氯(0.16 ml，1.55 mmol)。在0℃下在氮氣下攪拌所得反應混合物1小時且接著升溫至室溫且攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，且粗殘餘物用乙醚稀釋且用1 N HCl洗滌。乾燥有機層且濃縮得到中間物，用10 ml甲醇稀釋且回流5小時。在減壓下移除揮發性物質得到呈棕色液體狀之粗5,5,5-三氟-3-側氧基-戊酸甲酯(120 mg，46%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。FIA-MS：183(M-H)-。
步驟B：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯
在室溫下向(2-胺基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(120 mg，0.52 mmol)及5,5,5-三氟-3-側氧基-戊酸甲酯(124 mg，0.67 mmol)於5 ml乙醇中之溶液中添加三氟甲磺酸鐿(32 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著形成白色沈澱。過濾沈澱之固體且用乙醇洗滌得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯(70 mg，36%)。LC-MS：380(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸甲酯(60 mg，0.16 mmol)及碘化鋰(212 mg，1.58 mmol)之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(9.5 mg，16%)。LC-MS：364(M-H)-。
實例35：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
以4-溴-6-氯-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例20步驟B中所描述製備，150 mg，0.44 mmol)及3-氯-4-氟苯基酸(62 mg，0.35 mmol)為起始物質，與實例20步驟C類似地製備呈灰白色固體狀之標題化合物(70 mg，41%)。LC-MS：392(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(60 mg，0.15 mmol)及碘化鋰之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(43 mg，74%)。LC-MS：376(M-H)-。
實例36：6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
在25℃下在氮氣下向經攪拌之2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備，100 mg，0.29 mmol)於2 ml THF中之溶液中逐滴添加環戊基溴化鎂(乙醚中之2 M溶液)(0.72 ml，1.44 mmol)。在微波中在50℃下攪拌所得反應混合物40分鐘。接著反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含2%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈淡黃色黏稠固體狀之6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(16.5 mg，15%)。LC-MS：380(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(35 mg，0.09 mmol)及碘化鋰之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(15 mg，46%)。LC-MS：350(M-H)-。
實例37：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
向密封管中經攪拌之2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備，200 mg，0.58 mmol)於DMSO(2 ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.073 ml，0.89 mmol)、K2CO3(153 mg，1.11 mmol)且在90℃下攪拌混合物3小時。冷卻後，粗混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(100-200目二氧化矽，用含10%乙酸乙酯之己烷溶離)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(150 mg，68%)。LC-MS：381(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg，0.26 mmol)及LiI(351.4 mg，2.63 mmol)之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。淡黃色固體(74 mg，80%)。LC-MS：351(M-H)-。
實例38：6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
在氮氣下在微波容器中在25℃下向吡咯啶-2-酮(0.054 ml，0.69 mmol)於THF中之溶液中逐份添加NaH(28 mg，0.69 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，接著在25℃下添加2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描 述製備，200 mg，0.58 mmol)於2 ml THF中之溶液。接著在微波中60℃下攪拌所得反應混合物1小時。冷卻後，反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(用含20%乙酸乙酯之己烷溶離)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(15 mg，7%)。LC-MS：395(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.13 mmol)及LiI之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。黃色固體(11 mg，24%)。LC-MS：367(M+H)+。
實例39：6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺
以4-氯-2-碘基-苯基胺(1 g，3.95 mmol)及1-乙炔基-2-甲氧基-苯(625 mg，4.73 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體(635 mg，62%產率)。LC-MS(ESI)：258(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以含4-氯-2-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(200 mg，0.78 mmol)及4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.2 ml，1.16 mmol)之無水EtOH(8 ml)為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。淺綠色液體(100 mg，32%產率)。LC-MS(ESI)：398(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯(80 mg，0.2 mmol)及碘化鋰(134.5 mg，1.01 mmol)之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(24 mg，32%)。LC-MS(ESI)：368(M-H)-。
實例40：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：N-(2-苯甲醯基-4-氯-6-甲基-苯基)-丙醯胺酸甲酯
以(2-胺基-5-氯-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮及3-氯-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例21步驟A類似地製備標題化合物。棕色油。MS(ESI)：346.1(M+H)+。
步驟B：6-氯-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
以N-(2-苯甲醯基-4-氯-6-甲基-苯基)-丙醯胺酸甲酯為起始物質，與實例21步驟B類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：328.2(M+H)+。
步驟C：2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6-氯-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例21步驟C類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：346.0(M+H)+。
步驟D：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。棕色固體。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
實例41：6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例40步驟C中所描述製備)及吡咯啶為起始物質，與實例40步驟D類似地製備標題化合物。棕色發泡體。MS(ESI)：367.0(M+H)+。
實例42：6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-苯基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)喹啉-3-甲酸第三丁酯(與實例91步驟A至C類似地製備，100 mg，0.21 mmol)及N-甲基丙-2-胺(0.213 ml，2.05 mmol)為起始物質，與實例92步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體(75 mg，89%)。MS(ESI)：411(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
在室溫下攪拌6-氯-2-(異丙基(甲基)胺基)-4-苯基喹啉-3-甲酸第三丁酯(75 mg，183 μmol)於DCM(1 ml)及TFA(1 ml)中之溶液2小時，接著在40℃下再攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物且粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。乙酸乙酯層用0.1 N NaOH溶液(2×)洗滌且接著用1 N HCl酸化水層(pH 3-4)且接著再用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體狀之所需產物(48 mg，74%)。MS(ESI)：355(M+H)+。
實例43：8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：(2-胺基-3-乙基-苯基)-苯基-甲酮
在0℃下向三氯化硼(9.9 ml，9.9 mmol，當量：1.2)於1,1,2,2-四氯乙烷(20.0 ml)中之溶液中逐滴添加2-乙基苯胺(1 g，1.02 ml，8.25 mmol，當量：1.00)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著相繼添加苯甲腈(1.7 g，1.7 ml，16.5 mmol，當量：2)及氯化鋁(1.21 g，9.08 mmol，當量：1.1)且反應混合物加熱至回流後維持44小時。接著在0℃下添加2 N HCl(20 ml)且混合物加熱至80℃後維持30分鐘。再添加水且混合物用DCM(3×)萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/庚烷1：1)純化剩餘殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(930 mg，含有20% 2-乙基苯胺)。MS(ESI)：226.2(M+H)+。
步驟B：N-(2-苯甲醯基-6-乙基-苯基)-丙醯胺酸甲酯
以(2-胺基-3-乙基-苯基)-苯基-甲酮及3-氯-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例21步驟A類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：326.2(M+H)+。
步驟C：8-乙基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
以N-(2-苯甲醯基-6-乙基-苯基)-丙醯胺酸甲酯為起始物質，與實例21步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：306.2(M+H)+。
步驟D：2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以8-乙基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例21步驟C類似地製備標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：326.1(M+H)+。
步驟E：8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。黃色油。MS(ESI)：361.2(M+H)+。
實例44：6-氯-2-二乙基胺基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例40步驟C中所描述製備)及二乙胺為起始物質，與實例40步驟D類似地製備標題化合物。棕色固體。MS(ESI)：369.1(M+H)+。
實例45：6,8-二氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及異丙基-甲基-胺為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。淺褐色發泡體。MS(ESI)：389.2(M+H)+。
實例46：6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-苯基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)喹啉-3-甲酸第三丁酯(與實例91步驟A至C類似地製備，100 mg，0.21 mmol)及2-(甲基胺基)乙醇(0.164 ml，2.05 mmol)為起始物質，與實例92步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體 (65 mg，77%)。MS(ESI)：413(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸第三丁酯及TFA為起始物質，與實例42步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：355(M-H)-。
實例47：8-乙基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例43步驟D中所描述製備)及吡咯啶為起始物質，與實例43步驟E類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：347.2(M+H)+。
實例48：2-二甲基胺基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例43步驟D中所描述製備)及二甲胺(40%於中水)為起始物質，與實例43步驟E類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：321.2(M+H)+。
實例49：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-苯基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)喹啉-3-甲酸第三丁酯(與實例91步驟A至C類似地製備，100 mg，0.21 mmol)及2-甲氧基-N-甲基乙胺(183 mg，2.05 mmol)為起始物質，與實例92步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體(75 mg，86%)。MS(ESI)：427(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸第三丁酯及TFA為起始物質，與實例42步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：369(M-H)-。
實例50：6,8-二氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。棕色發泡體。MS(ESI)：375.1(M+H)+。
實例51：6,8-二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C中所描述製備)及2-甲基吡咯啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。棕色發泡體。MS(ESI)：401.2(M+H)+。
實例52：6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備，100 mg，0.29 mmol)及二乙胺(0.06 ml，0.58 mmol)為起始物質，與實例37步驟A類似地製備標題化合物。黏稠液體(70 mg，63%)。LC-MS：383(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.13 mmol)及LiI之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。淡黃色固體(30 mg，65%)。LC-MS：355(M+H)+。
實例53：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例11步驟B中所描述製備，100 mg，0.29 mmol)及1,1,1-三氟-丙-2-醇(40 mg，0.35 mmol)為起始物質，與實例37步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體(76 mg，62%)。LC-MS：424(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg，0.26 mmol)及LiI之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(55 mg，53%)。LC-MS：396(M+H)+。
實例54：6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：(2-胺基-5-溴-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮
以4-溴-2-甲基苯胺及苯甲腈為起始物質，與實例43步驟A類似地製備標題化合物。黃色油。MS(ESI)：392.0 (M+H)+。
步驟B：N-(2-苯甲醯基-4-溴-6-甲基-苯基)-丙醯胺酸甲酯
以(2-胺基-5-溴-3-甲基-苯基)-苯基-甲酮及3-溴-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例21步驟A類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：392.1(M+H)+。
步驟C：6-溴-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
以N-(2-苯甲醯基-4-溴-6-甲基-苯基)-丙醯胺酸甲酯為起始物質，與實例21步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：374.2(M+H)+。
步驟D：6-乙基-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
在密封管中，將6-溴-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯(25 mg，67.2 μmol，當量：1.00)、三乙 基甲硼烷(134 μl，134 μmol，當量：2)、碳酸鉀(18.6 mg，134 μmol，當量：2)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(5.49 mg，6.72 μmol，當量：0.1)於DMF中之混合物加熱至65℃後維持16小時。接著添加水且反應混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc 4：1)純化剩餘殘餘物得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(15 mg)。MS(ESI)：322.2(M+H)+。
步驟E：2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6-乙基-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例21步驟C類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：340.1(M+H)+。
步驟F：6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：375.4(M+H)+。
實例55：6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3- 甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例40步驟C中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例40步驟D類似地製備標題化合物。黃色發泡體。MS(ESI)：355.1(M+H)+。
實例56：6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例40步驟C中所描述製備)及2-甲基吡咯啶為起始物質，與實例40步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
實例57：6,8-二氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6,8-三氯-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例21步驟C 中所描述製備)及4,4-二氟-哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：437.1(M+H)+。
實例58：6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2,6-二氯-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例40步驟C中所描述製備)及4,4-二氟-哌啶為起始物質，與實例40步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：417.2(M+H)+。
實例59：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺
步驟A：6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及二乙胺為起始物質，與實例27步驟C類似地製備 標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：336.2(M+H)+。
步驟B：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺
以6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：379.2(M+H)+。
實例60：6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氰基-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
6-溴-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例54步驟C中所描述製備)(140 mg，376 μmol，當量：1.00)及氰化銅(I)(121 mg，41.5 μl，1.35 mmol，當量：3.6)於DMF(2.8 ml)中之懸浮液加熱至130℃後維持2天。接著添加水且混合物用DCM(3×)萃取。合併之萃取物 用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg)。MS(ESI)：317.2(M-H)-。
步驟B：2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6-氰基-8-甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例21步驟C類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：338.9(M+H)+。
步驟C：6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯及哌啶為起始物質，與實例21步驟D類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：372.2(M+H)+。
實例61：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-氟-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基胺
以4-氯-2-氟-6-碘基苯胺(500 mg，1.84 mmol)及1-氯-2-乙炔基-苯(302 mg，2.21 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物。棕色固體(1.05 g，68%)。Rf 0.3(1：9乙酸乙酯：庚烷)，在UV光下呈亮藍色斑點。
步驟B：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基]-丙醯胺酸乙酯
以4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基胺(570 mg，2.03 mmol)及氯羰基-乙酸乙酯(460 mg，3.05 mmol)為起始物質，與實例29步驟A類似地製備標題化合物。白色固體(440 mg，55%)。MS(ESI)：394(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯
以含N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-氟-苯基]-丙醯胺酸乙酯(217 mg，0.55 mmol)及NaH(33 mg，0.83 mmol)之DMSO為起始物質，與實例29步驟B類似地製備標題化合 物。灰白色固體(120 mg，55%)。MS(ESI)：394(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯及6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯及N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)為起始物質，與實例29步驟C類似地製備)及二甲胺之粗混合物為起始物質，與實例29步驟D類似地製備標題化合物，得到產物混合物，藉由急驟管柱層析進行分離：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(灰白色固體，MS(ESI)：421(M+H)+)及6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯(灰白色固體，MS(ESI)：446(M+H)+)。
步驟E：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-氟-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：393(M+H)+。
實例62：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例61步驟D中所描述製備)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：418(M+H)+。
實例63：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯及N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)及甲胺之粗混合物為起始物質，與實例61步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：407(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：379(M+H)+。
實例64：6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例54步驟E中所描述製備)及2-甲基吡咯啶為起始物質，與實例54步驟F類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：375.3(M+H)+。
實例65：6-乙基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉- 3-甲酸
以2-氯-6-乙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例54步驟E中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例54步驟F類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：349.3(M+H)+。
實例66：6-氰基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸
以2-氯-6-氰基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例60步驟B中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例60步驟C類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：346.2(M+H)+。
實例67：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
步驟A：6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例27步驟C類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：322.2(M+H)+。
步驟B：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
以6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：365.1(M+H)+。
實例68：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-異丙基-甲基-胺
步驟A：6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及異丙基-甲基-胺為起始物質，與實例27步驟C類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：336.2(M+H)+。
步驟B：[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-異丙基-甲基-胺
以6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：379.2(M+H)+。
實例69：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-苯基胺(如實例10步驟A中所描述製備，300 mg，1.14 mmol)、5,5,5-三氟-3-側氧基-戊酸甲酯(如實例34步驟A中所描述製備，421.4 mg，2.29 mmol)及p-TsOH.H2O(326.54 mg，1.72 mmol)為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。黃色固體(90 mg，18%產率)。LC-MS：442(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸乙酯(70 mg，0.16 mmol)及LiI(212 mg，1.58 mmol)之吡啶溶液為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(15 mg，23%)。LC-MS：412(M-H)-。
實例70：6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
步驟A：6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及2-甲基吡咯啶為起始物質，與實例27步驟C類似 地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：348.2(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：391.2(M+H)+。
實例71：6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺
在25℃下向經攪拌之4-氯-2-碘基-苯基胺(5 g，19.73 mmol)於THF(40 ml)中之溶液中添加三乙胺(6.836 ml，49.32 mmol)及乙炔基-三甲基-矽烷(5.576 ml，39.45 mmol)。混合物用氬氣吹掃10分鐘，接著在25℃下添加PdCl2(PPh3)2(0.692 g，0.99 mmol)及CuI(113 mg，0.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著用水稀釋且 用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含2-5%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈棕色固體狀之4-氯-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺(3.6 g，82%)。GC-MS：223(M)。
步驟B：4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺
向4-氯-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基胺(300 mg，1.34 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加三乙胺(0.6 ml，4.02 mmol)及1-溴-2-三氟甲氧基-苯(0.3 ml，2.01 mmol)。混合物用氬氣吹掃10分鐘且接著相繼添加PdCl2(PPh3)2(47 mg，0.07 mmol)及CuI(7.7 mg，0.04 mmol)。接著將反應混合物加熱至70℃。添加TBAF(THF中之1 M溶液)(1.54 ml，1.54 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻後，混合物經矽藻土床過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析(含2%至3%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物得到呈棕色固體狀之4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(210 mg，50%產率)。GC-MS：311(M)。
步驟C：6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氯-2-(2-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺(240 mg，0.77 mmol)及甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.186 ml，1.15 mmol)為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(80 mg，23%產率)。LC-MS(ESI)：452(M+H)+。
步驟D：6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯(70 mg，0.16 mmol)及碘化鋰為起始物質，與實例20步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(18 mg，27%)。LC-MS(ESI)：422(M-H)-。
實例72：6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6,8-二氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
在0℃下向經攪拌之4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(6.21 g，6.13 ml，40.9 mmol，當量：10)於DMA(6 ml)中之溶液中以兩份方式添加氫化鈉(55%於礦物油中，223 mg，5.12 mmol，當量：1.25)。在室溫下30分鐘後，添加6,8-二氯-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(1 g，4.09 mmol，當量：1.00)於DMA(6 ml)中之溶液。在120℃下攪拌所得混合物1小時。溶液冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 90：10至80：20)純化剩餘殘餘物得到呈灰白色膠狀之標題化合物(686 mg)。MS(ESI)：313.9(M+H)+。
步驟B：6,8-二氯-2-異丙基-4-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯
在室溫下向6,8-二氯-4-羥基-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(720 mg，2.29 mmol，當量：1.00)於DMF(7 ml)中之溶液中添加氫化鈉(55%於礦物油中，130 mg，2.98 mmol，當量：1.3)。攪拌混合物30分鐘，接著添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(1.06 g，2.98 mmol，當量：1.3)於DMF(4 ml)中之溶液。4小時後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水(3×) 及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 98：2)純化剩餘殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(1019 mg)。MS(ESI)：446.0(M+H)+。
步驟C：6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
6,8-二氯-2-異丙基-4-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(85.0 mg，0.181 mmol，當量：1.00)、3-氯-4-氟苯基酸(34.7 mg，0.199 mmol，當量：1.1)、磷酸三鉀(57.7 mg，0.272 mmol，當量：1.5)及肆(三苯基膦)鈀(0)(6.27 mg，0.00543 mmol，當量：0.0300)於二噁烷(2.5 ml)中之懸浮液加熱至100℃後維持4小時。懸浮液冷卻至室溫隔夜，接著用飽和NH4Cl溶液稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 99：1)純化剩餘殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物(46 mg)。MS(ESI)：426.0(M+H)+。
步驟D：6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯(42.0 mg，0.0984 mmol，當量：1.00)及碘化鋰(132 mg，0.984 mmol，當量：10.0)於吡啶(1.5 ml)中之溶液加熱至135℃隔夜。接著在真空中移除吡啶且用水稀釋剩餘殘餘物。藉由添加0.1 N NaOH調節至pH 12且混合物用乙醚/庚烷(60：40)(3×)萃取。水層用0.1 N HCl酸化至pH 3且用CHCl3(3×)萃取。合併之CHCl3層用Na2SO4乾燥且蒸發得到呈白色泡沫狀標題化合物(35 mg)。MS(ESI)：412.1(M+H)+。
實例73：6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯
以6,8-二氯-2-異丙基-4-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例72步驟B中所描述製備)及3-乙氧基苯基酸為起始物質，與實例72步驟C類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：418.2(M+H)+。
步驟B：6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸
以6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例72步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：404.1(M+H)+。
實例74：6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯
以6,8-二氯-2-異丙基-4-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸甲酯(如實例72步驟B中所描述製備)及3-異丙基苯基酸為起始物質，與實例72步驟C類似地製備標題化合物。無色半固體。MS(ESI)：416.1(M+H)+。
步驟B：6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
以6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸甲酯為起始物質，與實例72步驟D類似地製備標題化合物。白色發泡體。MS(ESI)：402.1(M+H)+。
實例75：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
在室溫下，氫化鈉(55%於礦物油中，21.6 mg，0.496 mmol，當量：1.2)添加至6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例61步驟C中所描述製備)(163 mg，0.413 mmol，當量：1.00)於DMF(2 ml)中之溶液中。攪拌混合物20分鐘，接著添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(177 mg，0.496 mmol，當量：1.2)於DMF(2 ml)中之溶液且攪拌混合物1.5小時。接著添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。粗標題化合物不經進一步純化即用於下一反應步驟中(248 mg，黃色膠狀物)。MS(ESI)：526.0(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸乙酯
6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(108 mg，0.205 mmol，當量：1.00)及乙基-甲基-胺(12.7 mg，18.5 μl，0.215 mmol，當量：1.05)於DMSO(1.5 ml)中之溶液加熱至40℃後維持65小時。再添加乙基-甲基-胺(60.6 mg，88.1 μl，1.02 mmol，當量：5)且溶液加熱至80℃後維持1.5小時。溶液冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 96.5：3.5)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg)。MS(ESI)：435.2(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸乙酯為起始物質，與實例72步驟D類似地製備標題 化合物。淺黃色發泡體。MS(ESI)：407.2(M+H)+。
實例76：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-碘基-6-甲基-苯基胺
在25℃下在氮氣下向4-氯-2-甲基-苯基胺(1 g，7.06 mmol)於乙酸(20 ml)中之溶液中逐份添加N-碘丁二醯亞胺(2.38 g，10.59 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。在真空中移除揮發性物質且所得粗殘餘物用EtOAc(40 mL)稀釋。有機層用1 N NaOH水溶液(2×15 ml)洗滌，接著用Na2S2O3水溶液(2×15 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含5%至10% EtOAc之己烷)純化得到呈棕色固體狀之4-氯-2-碘基-6-甲基-苯基胺(1.5 g，79%)。GC-MS：267(M)。
步驟B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺
以4-氯-2-碘基-6-甲基-苯基胺(1.5 g，5.61 mmol)及1-氯- 2-乙炔基-苯(920 mg，6.73 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物得到呈灰白色固體狀之4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺(1.06 g，68%)。LC-MS(ESI)：276(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲基-苯基胺(400 mg，1.45 mmol)及4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.351 ml，2.17 mmol)為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。棕色固體。LC-MS(ESI)：416(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.12 mmol)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(18 mg，39%)。LC-MS(ESI)：388(M+H)+。
實例77：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H- [1,3,4]噁二唑-2-酮
步驟A：N-(2-苯甲醯基-4-氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯
以(2-胺基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮及3-氯-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，與實例21步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：330.1(M-H)-。
步驟B：6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
以N-(2-苯甲醯基-4-氯-苯基)-丙醯胺酸甲酯為起始物質，與實例21步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：312.2(M-H)-。
步驟C：6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸
在密封管中，6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲 酸甲酯(380 mg，1.21 mmol，當量1.00)及氫氧化鋰(3.8 ml，3.8 mmol，當量：3.14)於乙醇(7.6 ml)中之混合物加熱至50℃後維持72小時。接著添加水且混合物用乙醚(3×)萃取。接著藉由添加1 N HCl將水層調節至pH 1且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發得到呈灰白色固體狀之標題化合物(378 mg)。MS(ESI)：300.0(M+H)+。
步驟D：N'-(2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-羰基)-肼甲酸9H-茀-9-基甲酯
6-氯-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸(100 mg，334 μmol，當量：1.00)及氧氯化磷(3.29 g，2 ml，21.5 mmol，當量：64.3)之混合物加熱至120℃後維持3小時。反應混合物蒸發至乾燥且剩餘殘餘物與甲苯(2×)共同蒸發。殘餘物溶解於DCM(1 ml)中且添加肼基甲酸9-茀基甲基酯(127 mg，500 μmol，當量：1.5)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc 9：1)純化剩餘殘餘物得到呈灰白色固體狀之標題化合物(102 mg)。MS(ESI)：554.1(M+H)+。
步驟E：6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸醯肼
N'-(2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-羰基)-肼甲酸9H-茀-9-基甲酯(130 mg，211 μmol，當量：1.00)、哌啶(180 mg，209 μl，2.11 mmol，當量：10)及三乙胺(64.1 mg，88.2 μl，633 μmol，當量：3)於DMF(2 ml)中之混合物在微波中加熱至120℃後維持20分鐘。添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc 9：1至4：1)純化剩餘殘餘物得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(31 mg)。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
步驟F：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸醯肼(30 mg，70.9 μmol，當量：1.00)及N,N'-羰基二咪唑(13.8 mg，85.1 μmol，當量：1.2)溶解於THF(1 ml)中。接著添加三乙胺(10.0 mg，13.8 μL，99.2 μmol，當量：1.4)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸 發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc 97：3)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg)。MS(ESI)：407.2(M+H)+。
實例78：6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-異丙基-苯基)-甲酮
在0℃下向2-胺基-5-氯-苯甲腈(1 g，6.55 mmol)於乙醚(20 ml)中之溶液中逐滴添加3-異丙基苯基溴化鎂(新近製備，乙醚中之1 M溶液；20 ml，19.66 mmol)，且在回流條件下攪拌所得反應混合物1小時，接著在室溫下再攪拌16小時。反應混合物冷卻至5℃，相繼用水及2 N HCl水溶液淬滅。接著在45℃下再攪拌反應混合物5小時。用NaOH水溶液鹼化反應混合物(pH 8至pH 9)且接著用乙醚(2×30 ml)萃取。合併有機相且用鹽水(25 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層(含5% EtOAc之己烷)純化得到呈黃色黏稠液體狀之(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-異丙基-苯基)-甲酮(1.1 g，61%)。LC-MS(ESI)： 274(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在25℃下向(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-異丙基-苯基)-甲酮(1.1 g，4.02 mmol)及丙二酸二-第三丁酯(1.344 ml，6.03 mmol)之混合物中添加氫氧化鉀(113 mg，2.01 mmol)，且在110℃下攪拌所得反應混合物16小時。冷卻至0℃且經矽膠藉由管柱層析(20%至30% EtOAc/己烷)直接純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸第三丁酯(700 mg，44%)。LC-MS(ESI)：398(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在0℃下向6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸第三丁酯(500 mg，1.26 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%，76 mg，1.88 mmol)，且 在25℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(673 mg，1.88 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3小時且接著用飽和氯化銨水溶液(20 ml)淬滅，且用EtOAc(2×30 ml)萃取。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含1%至2% EtOAc之己烷)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(420 mg，63%)。LC-MS(ESI)：530(M+H)+。
步驟D：6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在25℃下向二乙胺(0.078 ml，0.75 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(200 mg，0.38 mmol)及碳酸鉀(208 mg，1.51 mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物3小時。在真空中移除揮發性物質且所得粗混合物用水(15 ml)稀釋且用EtOAc(2×30 ml)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含3% EtOAc之己烷)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸第三 丁酯(110 mg，64%)。LC-MS(ESI)：453(M+H)+。
步驟E：6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
向6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯(75 mg，0.17 mmol)中添加HCl於二噁烷中之溶液(4 N，3 ml)且混合物加熱至回流後維持4小時。接著反應混合物冷卻至室溫且接著在真空中濃縮得到粗殘餘物，用EtOAc(20 ml)稀釋。有機層用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淡黃色固體狀之6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸(55 mg，84%)。LC-MS(ESI)：397(M+H)+。
實例79：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在25℃下向吡咯啶(0.093 ml，1.13 mmol)於DMSO(7 ml)中之溶液中添加6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例78步驟C中所描述製備，400 mg，0.76 mmol)及碳酸鉀(313 mg，2.026 mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物3小時。反應混合物用水(15 ml)稀釋且用EtOAc(2×30 ml)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含5%至10% EtOAc之己烷)純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(250 mg，73%)。LC-MS(ESI)：451(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例78步驟E類似地製備標題化合物。白色固體(16 mg，37%)。LC-MS(ESI)：395(M+H)+。
實例80：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例78步驟C中所描述製備，250 mg，0.47 mmol)及哌啶(0.093 ml，0.94 mmol)為起始物質，與實例79步驟A類似地製備標題化合物。黃色固體(140 mg，64%)。LC-MS(ESI)：465(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(75 mg，0.16 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例78步驟E類似地製備標題化合物。淡黃色固體 (58 mg，88%)。LC-MS(ESI)：409(M+H)+。
實例81：6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例78步驟C中所描述製備，250 mg，0.47 mmol)及二甲胺(THF中之2 M溶液，2 ml，2.36 mmol)為起始物質，與實例79步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體(130 mg，65%)。LC-MS(ESI)：425(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸第 三丁酯(75 mg，0.18 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例78步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(45 mg，69%)。LC-MS(ESI)：369(M+H)+。
實例82：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例78步驟C中所描述製備，250 mg，0.47 mmol)及1,1,1-三氟-丙-2-醇(64.57 mg，0.57 mmol)為起始物質，與實例79步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體(100 mg，43%)。LC-MS(ESI)：494(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯(70 mg，0.14 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例78步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(44 mg，71%)。LC-MS(ESI)：438(M+H)+。
實例83：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-碘基-6-甲氧基-苯基胺
在50℃下向4-氯-2-甲氧基-苯基胺(600 mg，3.81 mmol)於乙醇(12 ml)中之溶液中添加硫酸銀(2.14 g，6.85 mmol)及碘(967 mg，3.81 mmol)於乙醇(8 ml)中之溶液。在50℃下攪拌所得反應混合物4小時。在25℃下冷卻後，反應混 合物經矽藻土床過濾且濾液用EtOAc(30 mL)稀釋。有機相用Na2S2O3水溶液(2×15 ml)及鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟管柱層析(含2% EtOAc之己烷)純化粗殘餘物得到呈棕色黏稠液體狀之4-氯-2-碘基-6-甲氧基-苯基胺(160 mg，15%)。GC-MS：283(M)。
步驟B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲氧基-苯基胺
以4-氯-2-碘基-6-甲氧基-苯基胺(300 mg，1.06 mmol)及1-氯-2-乙炔基-苯(174 mg，1.27 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物。棕色固體(220 mg，71%)。LC-MS(ESI)：292(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
以4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲氧基-苯基胺(200 mg，0.68 mmol)及4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.166 ml，1.03 mmol)為起始物質，與實例10步驟B類似地製備標題化合物。棕色固體(45 mg，15%)。LC-MS(ESI)：432(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3- 甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲氧基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(20 mg，0.05 mmol)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例6步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(5 mg，27%)。LC-MS(ESI)：404(M+H)+。
實例84：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-碘基-6-三氟甲基-苯基胺
以4-氯-2-三氟甲基-苯基胺(1 g，5.11 mmol)及N-碘基丁二醯亞胺(1.73 g，7.67 mmol)為起始物質，與實例76步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體(1.64 g，88%)。GC-MS：321(M)。
步驟B：4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基胺
以4-氯-2-碘基-6-三氟甲基-苯基胺(1.5 g，4.67 mmol)及1-氯-2-乙炔基-苯(766 mg，5.6 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物。棕色固體(1.05 g，68%)。LC-MS(ESI)：328(M-H)-。
步驟C：N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基]-丙醯胺酸乙酯
以4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基胺及氯羰基-乙酸乙酯為起始物質，與實例29步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體(1.2 g，45%)。LC-MS(ESI)：444(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-側氧基-8-三氟甲基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯
以含N-[4-氯-2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-三氟甲基-苯基]-丙 醯胺酸乙酯(1 g，2.25 mmol)及NaH(140 mg，3.38 mmol)之DMSO(10 ml)為起始物質，與實例29步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(450 mg，45%)。LC-MS(ESI)：444(M+H)+。
步驟E：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-側氧基-8-三氟甲基-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(200 mg，0.45 mmol)及N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(241 mg，0.68 mmol)為起始物質，與實例29步驟C類似地製備標題化合物。淡黃色固體(85 mg，33%)。LC-MS(ESI)：576(M+H)+。
步驟F：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(80 mg，0.14 mmol)及二甲胺(3 ml，於THF中之2 M溶液)為起始物質，與實例29步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體(45 mg，69%)。LC-MS (ESI)：471(M+H)+。
步驟G：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.106 mmol)及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體(22 mg，47%)。LC-MS(ESI)：441(M-H)-。
實例85：5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮
6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸醯肼(如實例77步驟E中所描述製備)(35 mg，82.7 μmol，當量：1.00)及1,1'-硫羰基二咪唑(17.7 mg，99.2 μmol，當量：1.2)溶解於THF(1.00 ml)中。接著添加三乙胺(11.7 mg，16.1 μl，116 μmol，當量：1.4)且混合物溫至50℃後維持72小時。添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽 水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc 97：3)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(28 mg)。MS(ESI)：423.1(M+H)+。
實例86：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例29步驟C中所描述製備，100 mg，0.2 mmol)及二乙胺(0.047 ml，0.39 mmol)為起始物質，與實例29步驟D類似地製備此化合物。淡黃色固體(52 mg，61%)。LC-MS(ESI)：431(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.116 mmol)及1 N NaOH之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體(32 mg，68%)。LC-MS(ESI)：403(M+H)+。
實例87：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例29步驟C中所描述製備，100 mg，0.2 mmol)及吡咯啶(0.032 ml，0.39 mmol)為起始物質，與實例29步驟D類似地製備此化合物。淡黃色固體(60 mg，71%)。LC-MS(ESI)：429(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.117 mmol)及1 N NaOH為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體(13 mg，28%)。LC-MS(ESI)：401(M+H)+。
實例88：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例29步驟C中所描述製備，100 mg，0.2 mmol)及哌啶(0.039 ml，0.39 mmol)為起始物質，與實例29步驟D類似地製備此化合物。淡黃色固體(52 mg，60%)。LC-MS(ESI)：443(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0.113 mmol)及1 N NaOH為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體(35 mg，75%)。LC-MS(ESI)：415(M+H)+。
實例89：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基胺
以4-氯-2-氟-6-碘基苯胺(500 mg，1.97 mmol)及1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯(330 μl，2.37 mmol)為起始物質，與實例10步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體。Rf 0.3(1：9乙酸乙酯：庚烷)，在UV光下呈深藍色斑點。
步驟B：N-[4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯
以4-氯-2-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(200 mg，0.68 mmol)及氯羰基-乙酸乙酯(128 μl，1.01 mmol)為起始物質，與實例29步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體(213 mg，77%)。MS(ESI)：410(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-側氧基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯
以含N-[4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙醯胺酸乙酯(213 mg，0.52 mmol)及NaH(31.2 mg，0.78 mmol)之DMSO為起始物質，與實例29步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體(95 mg，45%)。MS(ESI)：410(M+H)+。
步驟D：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以粗6-氯-2-甲烷磺醯基氧基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯(與實例29步驟C類似地製備)及哌啶為起始物質，與實例29步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：477(M+H)+。
步驟E：6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH於乙醇中之混合物為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡黃色固體。MS(ESI)：449(M+H)+。
實例90：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例29步驟C中所描述製備)及丙-2-醇為起始物質，與實例29步驟D類似地製備此化合物。灰白色固體。LC-MS(ESI)：418(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸乙酯及1 N NaOH為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。LC-MS(ESI)：390(M+H)+。
實例91：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸
步驟A：(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮
在0℃下向經攪拌之2-胺基-5-氯-苯甲腈(500 mg，3.28 mmol)於乙醚(10 ml)中之溶液中逐滴添加3-氯苯基溴化鎂(新近製備，於乙醚中之1M溶液，10 ml，9.83 mmol)且使所得反應混合物回流1小時。接著在25℃下攪拌混合物16小時，冷卻至5℃且相繼用水及2 N HCl溶液(20 ml)淬滅。在45℃下攪拌反應混合物5小時且接著用2 N NaOH水溶液將反應混合物調節至pH 8至pH 9。混合物用乙醚(3×30 ml) 萃取且合併之有機萃取物用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含5%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈黃色固體狀之(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(550 mg，63%)。LC-MS(ESI)：266(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
將(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(550 mg，2.07 mmol)、KOH(58 mg，1.03 mmol)及丙二酸二-第三丁酯(0.7 ml，3.1 mmol)之混合物置放於密封管中，且在110℃下攪拌所得反應混合物16小時。冷卻後，藉由急驟管柱層析(含20%至30%乙酸乙酯之己烷)純化反應混合物得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(410 mg，51%)。LC-MS(ESI)：390(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在0℃下向經攪拌之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羥基-喹啉-3- 甲酸第三丁酯(500 mg，1.28 mmol)於DMF(7 ml)中之溶液中逐份添加NaH(60%，77 mg，1.92 mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(686 mg，1.92 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3小時且藉由TLC及LCMS進行監測。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(25 ml)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。分離之有機層用鹽水(20 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(含1%至2%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(475 mg，71%)。LC-MS(ESI)：522(M+H)+。
步驟D：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在25℃向經攪拌之二乙胺(0.059 ml，0.57 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加K2CO3(159 mg，1.15 mmol)及6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(150 mg，0.29 mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物3小時。反應混合物冷卻至室溫後，混合物用水(10 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。分離之有機層用鹽水(10 ml)洗滌， 經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，用含3%乙酸乙酯之己烷溶離藉由急驟管柱層析純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(100 mg，78%產率)。LC-MS(ESI)：445(M+H)+。
步驟E：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸
6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(60 mg，0.13 mmol)於3 ml 4 M HCl之二噁烷溶液中之溶液加熱至回流且攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。粗殘餘物用乙酸乙酯(25 ml)稀釋且用鹽水(5 ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸(45 mg，86%)。LC-MS(ESI)：389(M+H)+。
實例92：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在室溫下向經攪拌之吡咯啶(0.047 ml，0.58 mmol)於DMSO(5 ml)中之溶液中添加K2CO3(159 mg，1.15 mmol)及6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例91步驟C中所描述製備，150 mg，0.29 mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物3小時。冷卻後，反應混合物用水(15 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 ml)萃取。分離之有機層用鹽水(15 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，用含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶離藉由管柱層析純化得到呈淡黃色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(90 mg，71%產率)。LC-MS(ESI)：443(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(70 mg，0.16 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例91步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(44 mg，72%)。LC-MS(ESI)：387(M+H)+。
實例93：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例91步驟C中所描述製備，150 mg，0.29 mmol)及哌啶(0.057 ml，0.58 mmol)為起始物質，與實例92步驟A類似地製備標題化合物。淡黃色固體(95 mg，72%)。LC-MS(ESI)：457(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(70 mg，0.15 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例91步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(40 mg，65%)。LC-MS(ESI)：401(M+H)+。
實例94：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例91步驟C中所描述製備，150 mg，0.29 mmol)及二甲胺(於THF中之2 M溶液，1 ml，2 mmol)為起始物質，與實例91步驟D類似地製備標題化合物。淡黃色固體(85 mg，71%)。LC-MS(ESI)：417(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(70 mg，0.17 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例91步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(41 mg，68%)。LC-MS(ESI)：361(M+H)+。
實例95：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(如實例29步驟C中所描述製備，75 mg，0.15 mmol)及1,1,1-三氟-丙-2-醇(0.026 ml，0.2 mmol)為起始物質，與實例29步驟D類似地製備此化合物。灰白色固體(10 mg，14%)。LC-MS(ESI)：472(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯(35 mg，0.074 mmol)及1 N NaOH為起始物質，與實例12步驟B類似地製備標題化合物。淡褐色固體(21 mg，64%)。LC-MS(ESI)：442(M+H)+。
實例96：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例91步驟C中所描述製備，150 mg，0.29 mmol)及1,1,1-三氟-丙-2-醇(0.052 ml，0.58 mmol)為起始物質，與實例92步驟A類似地製備標題化合物。黏稠淡黃色液體(70 mg，50%)。LC-MS(ESI)：486(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸第三丁酯(60 mg，0.12 mmol)及4 N HCl之二噁烷溶液為起始物質，與實例91步驟E類似地製備標題化合物。灰白色固體(21 mg，40%)。LC-MS(ESI)：428(M-H)-。
實例97：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯
在0℃下向經攪拌之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-羥基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(如實例91步驟B中所描述製備，400 mg，1.02 mmol)於8 ml DMF中之溶液中逐份添加NaH(60%，65 mg，1.54 mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物30分鐘。接著反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-溴-丙烷(0.192 ml，2.05 mmol)於2 ml DMF中之溶液。在50℃下攪拌反應混合物16小時且接著用飽和氯化銨水溶液(10 ml)淬滅。接著，混合物用水(25 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×60 ml)萃取。合併有機相且用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，用含2%乙酸乙酯之己烷溶離藉由管柱層析純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(290 mg，65%產率)。LC-MS(ESI)：432(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸
向經攪拌之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM(4 ml)中之溶液中添加0.2 ml TFA且使反應混合物回流16小時。冷卻後，在真空中移除揮發性物質且反應混合物用乙酸乙酯(40 ml)稀釋且用NaHCO3溶液(10 ml)洗滌。分離之有機層用鹽水(7 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析(100%乙酸乙酯)純化得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸(14 mg，16%)。LC-MS(ESI)：374(M-H)-。
實例98：[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺
步驟A：6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈
在室溫下攪拌6-氯-1,2-二氫-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(2 g，10.1 mmol，當量：1.00)、氰乙酸乙酯(1.15 g，1.08 ml，10.1 mmol，當量：1.00)及三乙胺(14.5 g，20.0 ml，143 mmol，當量：14.2)於DMF(1.00 ml)中之溶液65小時。接著添加1 N HCl且反應混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌。灰白色固體沈澱且濾出沈澱之灰白色固體(337 mg)。MS(ESI)：219.1(M-H)-。
步驟B：三氟甲烷磺酸6-氯-3-氰基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-4-基酯
向6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈(2 g，9.07 mmol，當量：1.00)於DMF(20 ml)中之溶液中添加氫化鈉(55%於礦物油中，514 mg，11.8 mmol，當量：1.3)且在室溫下攪拌所得懸浮液30分鐘。接著添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(4.21 g，11.8 mmol，當量：1.3)於DMF(20 ml)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，EtOAc)純化剩餘殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物(1.38 g)。MS(ESI)：352.9(M+H)+。
步驟C：6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈
三氟甲烷磺酸6-氯-3-氰基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-4-基酯(400 mg，1.13 mmol，當量：1.00)、3-異丙基苯基酸(223 mg，1.36 mmol，當量：1.2)、磷酸三鉀(361 mg，1.7 mmol，當量：1.5)及肆(三苯基膦)鈀(0)(65.5 mg，56.7 μmol，當量：0.05)於二噁烷(8.00 ml)中之混合物加熱至100℃後維持4小時。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl溶液稀釋且用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之萃取物用飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。向剩餘紅色固體添加乙醚且攪拌混合物2小時。接著濾出橙色固體(222 mg)。MS(ESI)：323.2(M+H)+。
步驟D：2,6-二氯-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈
6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈(142 mg，440 μmol，當量：1.00)及氧氯化磷(2.02 g，1.23 ml，13.2 mmol，當量：30)之混合物加熱至回流後維持3小時。接著將反應混合物傾入水中且用DCM(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發得到標題化合物(126 mg，淺黃色固體)。MS(ESI)：343.1(M+H)+。
步驟E：6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3- 甲腈
2,6-二氯-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈(128 mg，375 μmol，當量：1.00)、二乙胺(54.9 mg，78.4 μl，當量：2)及三乙胺(114 mg，157 μl，1.13 mmol，當量：3)於DMF(1 ml)中之混合物首先在微波中加熱至120℃後維持20分鐘且接著再加熱至180℃後維持20分鐘。接著添加水且混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 90：10至85：15)純化剩餘殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(128 mg)。MS(ESI)：377.1(M-H)-。
步驟F：[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺
以6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：421.2(M+H)+。
實例99：[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
步驟A：6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈(如實例98步驟D中所描述製備)及乙基-甲基-胺為起始物質，與實例98步驟E類似地製備標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：364.2(M+H)+。
步驟B：[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺
以6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：405.4(M-H)-。
實例100：6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：2-胺基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
向N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(703 mg，7.21 mmol)於乙醇(5.4 ml)及水(0.6 ml)中之懸浮液中添加三乙胺(729 mg，1.00 ml，7.21 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(870 mg，4.8 mmol)及額外乙醇(2 ml)且反應混合物加熱至回流後維持3.5小時。冷卻至室溫後，混合物傾於冰/飽和NaHCO3溶液上，用EtOAc萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 80：20至70：30)純化剩餘殘餘物得到呈淺褐色油狀之標題化合物(765 mg，80%)。MS(ESI)：199.2(M+H)+。
步驟B：2-胺基-5-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
在室溫下向2-胺基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(765 mg，3.86 mmol)於乙酸(18 ml)中之溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(783 mg，2.7 mmol)。攪拌橙色溶液隔夜且接著小心傾於冰/飽和NaHCO3溶液上。混合 物用EtOAc萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 90：10至80：20)純化剩餘殘餘物得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(544 mg，61%)。MS(ESI)：233.0(M+H)+。
步驟C：(2-胺基-5-氯-3-氟-苯基)-苯基-甲酮
在0℃下向2-胺基-5-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(250 mg，1.07 mmol)於乙醚(5 ml)中之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂(2.69 ml，1 M於THF中，2.69 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物2.5小時且藉由添加飽和NH4Cl溶液進行淬滅。混合物用EtOAc萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 98：2至95：5)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(189 mg，70%)。MS(ESI)：250.2(M+H)+。
步驟D：6-氯-8-氟-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈
2-氰基乙酸(140 mg，1.65 mmol)與甲苯共蒸發兩次且接著懸浮於二氯甲烷(3 ml)中。添加1滴DMF，接著在0℃下逐滴添加乙二醯氯(304 mg，206 μl，2.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘且在室溫下再攪拌2.5小時。接著 移除溶劑且剩餘殘餘物與二氯甲烷共蒸發兩次。殘餘物再溶解於二氯甲烷(3 ml)中且在0℃下逐滴添加(2-胺基-5-氯-3-氟-苯基)-苯基-甲酮(374 mg，1.5 mmol)及三乙胺(152 mg，209 μl，1.5 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著逐滴添加三乙胺(227 mg，313 μl，2.25 mmol)且攪拌反應混合物2小時，隨後添加二氯甲烷及水且分離各相。水層用二氯甲烷萃取且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 80：20至45：55)純化剩餘殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物(146 mg，33%)。MS(ESI)：299.3(M+H)+。
步驟E：三氟甲烷磺酸6-氯-3-氰基-8-氟-4-苯基-喹啉-2-基酯
在室溫下，6-氯-8-氟-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈(135 mg，0.452 mmol)於DMF(2.5 ml)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(25.7 mg，55%於礦物油中，0.588 mmol)於DMF(0.8 ml)中之懸浮液中。攪拌懸浮液45分鐘且接著逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(210 mg，0.588 mmol)於DMF(2.5 ml)中之溶液。攪拌反應混合物2天，接著添加飽和NH4Cl溶液且混合物用二氯甲烷 萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 95：5至70：30)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(195 mg，100%)。
步驟F：6-氯-8-氟-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
三氟甲烷磺酸6-氯-3-氰基-8-氟-4-苯基-喹啉-2-基酯(189 mg，0.439 mmol)、哌啶(150 mg，174 μl，1.76 mmol)及碳酸鉀(121 mg，0.878 mmol)於THF(6 ml)中之混合物加熱至70℃後維持60分鐘。黃色懸浮液冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。剩餘殘餘物用二氯甲烷濕磨且濾出灰白色固體。蒸發濾液且藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 98：2至95：5)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，37%)。MS(ESI)：366.4(M+H)+。
步驟G：6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-8-氟-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固 體。MS(ESI)：409.4(M+H)+。
實例101：6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：4-乙基-3-側氧基-己腈
在介於-78℃與-70℃之間的溫度下向正丁基鋰(56.6 ml，1.6 M己烷溶液，90.6 mmol)於THF(60 ml)中之溶液中緩慢添加乙腈(3.71 g，4.73 ml，90.5 mmol)於THF(12 ml)中之溶液。接著添加2-乙基丁酸乙酯(6.52 g，7.5 ml，45.2 mmol)於THF(17 ml)中之溶液且在-78℃下攪拌反應混合物1小時且在-45℃下攪拌1.5小時。接著小心添加冷的2 M HCl以調節至pH 7。混合物用DCM萃取且合併之萃取物用MgSO4乾燥且蒸發。藉由層析(矽膠，庚烷/EtOAc 9：1)純化粗物質得到呈淺黃色油狀之標題化合物(6.29 g，100%)。MS(ESI)：138.3(M-H)-。
步驟B：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
在室溫下攪拌(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮(700 mg， 3.02 mmol)、4-乙基-3-側氧基-己腈(505 mg，3.63 mmol)及甲烷磺酸(290 mg，196 μl，3.02 mmol)於甲苯(40 ml)中之溶液5分鐘且接著使用迪恩-斯達克分離器加熱至回流以移除水。2.5小時後，混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3溶液及水洗滌且蒸發。正庚烷添加至剩餘殘餘物中且濾出所形成之灰白色沈澱物。沈澱物再溶解於EtOAc中且溶液用飽和NaHCO3溶液及水洗滌且蒸發得到呈黃色固體狀之標題化合物(461 mg，46%)。濃縮濾液且藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化剩餘殘餘物得到第二批呈黃色固體狀之標題化合物(347 mg，34%)。MS(ESI)：335.1(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：378.5(M+H)+。
實例102：4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步驟A：4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮
(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)(苯基)甲酮(300 mg，1.13 mmol)及2-(1H-四唑-5-基)乙酸(145 mg 1.13 mmol)懸浮於乙酸乙酯(10 ml)中。接著添加1-丙烷膦酸環酐(2.02 g，1.89 ml，於EtOAc中之50%溶液，3.18 mmol)且混合物加熱50℃隔夜。接著在室溫下添加水且過濾所得沈澱物，用水及庚烷洗滌且在50℃及15毫巴下乾燥得到呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，94%)。MS(ESI)：356.5(M-H)-。
步驟B：2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉
4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(160 mg，448 μmol)與甲苯(5 ml)共蒸發兩次。接著添加甲苯(5 ml)、氧氯化磷(446 mg，271 μl，2.91 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(72.3 mg，97.8 μl，560 μmol)且混合物加熱至70℃後維持5小時。接著移除所有揮發性物質且添加甲苯(5 ml)且蒸發兩次。接著添加乙醇(5 ml)且蒸發。水及甲醇添加至剩餘殘餘物中且濾出固體且乾燥得到呈棕色固體狀之標題化合物(107 mg，64%)。MS(ESI)：374.3(M-H)-。
步驟C：4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲 基)喹啉
在密封管中，2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉(105 mg，279 μmol)、哌啶(47.6 mg，55.3 μl，559 μmol)及三乙胺(84.8 mg，117 μl，838 μmol)於DMA(2 ml)中之混合物加熱至100℃。4小時後，在室溫下添加0.1 N HCl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用0.1 N HCl及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由層析(矽膠，DCM/MeOH 98：2至95：5)純化剩餘棕色油。濃縮產物部分且剩餘固體溶解於EtOAc中，經矽膠過濾且蒸發。最終藉由製備型薄層層析(DCM/MeOH 95：5)純化剩餘殘餘物得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(22 mg，18%)。MS(ESI)：425.4(M+H)+。
實例103：二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺
以2-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉(如實例102步驟B中所描述製備)及二乙胺為起始物質，與實例102步驟C類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS (ESI)：413.4(M+H)+。
實例104：6-氯-2-環丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：3-環丁基-3-側氧基-丙腈
以環丁烷甲酸乙酯及乙腈為起始物質，與實例101步驟A類似地製備標題化合物。淺黃色油。
步驟B：6-氯-2-環丁基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮及3-環丁基-3-側氧基-丙腈為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色粉末。MS(ESI)：319.3(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-環丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-環丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：362.4(M+H)+。
實例105：6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基) 喹啉
步驟A：3-環戊基-3-側氧基-丙腈
在70℃下向氫化鈉(1.87 g，55%於礦物油中，42.9 mmol)於THF(10 ml)中之懸浮液中逐滴添加環戊烷甲酸甲酯(5 g，39.0 mmol)及乙腈(1.92 g，2.45 ml，46.8 mmol)於THF(3 ml)中之溶液。混合物加熱至70℃隔夜，接著冷卻至室溫，用1 N HCl稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 95：5至85：15)純化剩餘殘餘物得到呈淺黃色液體狀之標題化合物(4105 mg，77%)。
步驟B：4-氯-5-氟-2-碘基-苯基胺
在0℃下，氯化碘(20.6 ml，1 M DCM溶液，20.6 mmol)逐滴添加至4-氯-3-氟苯胺(2 g，13.7 mmol)於甲醇(35 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除揮發性物質，添加水且混合物用二氯甲烷萃取。合併之有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。用三個連續管柱藉由層析(矽膠，庚烷/EtOAc 98：2至93：7及兩次庚烷/ EtOAc 98：2至95：5)純化剩餘殘餘物得到呈暗紅色固體狀之標題化合物(2.51 g，67%)。MS(ESI)：272.1(M+H)+。
步驟C：2-胺基-5-氯-4-氟-苯甲腈
4-氯-5-氟-2-碘基-苯基胺(2.5 g，9.21 mmol)及氰化銅(I)(1.65 g，18.4 mmol)於DMA(45 ml)中之溶液加熱至130℃隔夜。在減壓下移除大部分DMA且剩餘殘餘物用EtOAc及二氯甲烷稀釋。過濾漿料且濾餅用二氯甲烷及EtOAc洗滌。濃縮濾液且藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 98：2至85：15)純化剩餘殘餘物得到呈淺紅色固體狀之標題化合物(1232 mg，78%)。MS(ESI)：169.2(M-H)-。
步驟D：(2-胺基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮
在0℃下，苯基溴化鎂(7.18 ml，3 M乙醚溶液，21.5 mmol)於乙醚(15 ml)中之溶液添加至2-胺基-5-氯-4-氟-苯甲腈(1225 mg，7.18 mmol)於乙醚(20 ml)中之溶液中。接著在回流下攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫且藉由添加2 N HCl(約40 ml)小心淬滅。混合物加熱至55℃後維持3小時且接著再冷卻至室溫。在0℃下小心添加3 N NaOH(約20 ml)以調節至pH 9。混合物用EtOAc萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽 膠，庚烷/EtOAc 95：5至90：10)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(1667 mg，93%)。MS(ESI)：250.3(M+H)+。
步驟E：6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮及3-環戊基-3-側氧基-丙腈為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：351.4(M+H)+。
步驟F：6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：394.4(M+H)+。
實例106：6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如實例105步驟D中所描述製備)及4-乙基-3-側氧基-己腈(如實例101步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：353.4(M+H)+。
步驟B：6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-(1-乙基-丙基)-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：396.5(M+H)+。
實例107：6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
以(2-胺基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如實例105步驟D 中所描述製備)及2-(1H-四唑-5-基)乙酸為起始物質，與實例102步驟A類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：342.4(M+H)+。
步驟B：2,6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮為起始物質，與實例102步驟B類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：360.2(M+H)+。
步驟C：6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以2,6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉及哌啶為起始物質，與實例102步驟C類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：409.5(M+H)+。
實例108：6-氯-N,N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺
以2,6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如實例107步驟B中所描述製備)及二乙胺為起始物質，與實例102步驟C類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：397.4(M+H)+。
實例109：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(1-乙基-丙基)-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如實例91步驟A中所描述製備)及4-乙基-3-側氧基-己腈(如實例101步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：369.3(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(1-乙基-丙基)-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色發泡體。MS(ESI)：412.3(M+H)+。
實例110：6-氯-2-環己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：3-環己基-3-側氧基-丙腈
以環己烷甲酸甲酯及乙腈為起始物質，與實例105步驟A類似地製備標題化合物。黃色液體。MS(ESI)：150.2(M-H)-。
步驟B：6-氯-2-環己基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯苯基)(苯基)甲酮及3-環己基-3-側氧基-丙腈為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。無色固體。
步驟C：6-氯-2-環己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-環己基-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS (ESI)：390.4(M+H)+。
實例111：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丁基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如實例91步驟A中所描述製備)及3-環丁基-3-側氧基-丙腈(如實例104步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。黃色發泡體。MS(ESI)：353.3(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丁基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：396.4(M+H)+。
實例112：2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步驟A：2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮及4-乙基-3-側氧基-己腈(如實例101步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：369.4(M+H)+。
步驟B：2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
以2-(1-乙基-丙基)-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：412.4(M+H)+。
實例113：2-環戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步驟A：2-環戊基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮及3-環戊基-3-側氧基-丙腈(如實例105步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：367.4(M+H)+。
步驟B：2-環戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
以2-環戊基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：410.5(M+H)+。
實例114：6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-4-氟-苯基)-苯基-甲酮(如實例105步驟D中所描述製備)及3-環己基-3-側氧基-丙腈(如實例110步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例110步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：365.4(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：408.5(M+H)+。
實例115：2-環己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步驟A：2-環己基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲酮及3-環己基-3-側氧基-丙腈(如實例110步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：381.4(M+H)+。
步驟B：2-環己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基) 喹啉
以2-環己基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：424.5(M+H)+。
實例116：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-異丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如實例91步驟A中所描述製備)及4-甲基-3-側氧基-戊腈為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：341.3(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-異丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。無色固體。MS(ESI)：384.3(M+H)+。
實例117：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮(如實例91步驟A中所描述製備)及3-環丙基-3-側氧基-丙腈為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：339.3(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：382.3(M+H)+。
實例118：6-氯-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以2,6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如實例107步驟B中所描述製備)、3,3-二氟-哌啶鹽酸鹽及三乙胺為起始物質，與實例102步驟C類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：445.4(M+H)+。
實例119：6-氯-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以2,6-二氯-7-氟-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉(如實例107步驟B中所描述製備)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽及三乙胺為起始物質，與實例102步驟C類似地製備標題化合物。淺褐色固體。MS(ESI)：417.4(M+H)+。
實例120：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮
步驟A：6-氯-2-(2-側氧基-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
向氫化鈉(31.5 mg，55%於礦物油中，0.723 mmol)於甲苯(4 ml)中之懸浮液中相繼添加哌啶-2-酮(133 mg，1.34 mmol)及2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)(200 mg，0.669 mmol)且混合物加熱至100℃後維持6小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取兩次且用EtOAc萃取兩次。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。剩餘殘餘物用冷乙醚濕磨得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(157 mg，62%)。MS(ESI)：362.3(M+H)+。
步驟B：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮
以6-氯-2-(2-側氧基-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：405.4(M+H)+。
實例121：7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：(2-胺基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮
在0℃下，苯基溴化鎂(6.75 ml，3 M乙醚溶液，20.2 mmol)於乙醚(15 ml)中之溶液逐滴添加至2-胺基-4-甲氧基苯甲腈(1000 mg，6.75 mmol)於乙醚(20 ml)中之溶液中。所得懸浮液加熱至回流後維持2小時。接著混合物冷卻至0℃且極小心地添加2 N HCl(40 ml)。添加完成後，混合物加熱至55℃後維持2小時。接著在0℃下添加3 N NaOH(約20 ml)以調節至pH 9。混合物用EtOAc萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc 85：15至70：30)純化剩餘殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(1300 mg，85%)。MS(ESI)：228.4(M+H)+。
步驟B：2-(1-乙基-丙基)-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮及4-乙基-3-側氧基-己腈(如實例101步驟A中所描述製備)為起始物質，與 實例101步驟B類似地製備標題化合物。無色油。MS(ESI)：331.4(M+H)+。
步驟C：7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以2-(1-乙基-丙基)-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：374.5(M+H)+。
實例122：2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(如實例121步驟A中所描述製備)及3-環戊基-3-側氧基-丙腈(如實例105步驟A中所描述製備)為起始物質，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：329.4(M+H)+。
步驟B：2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉
以2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：372.4(M+H)+。
實例123：7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：7-甲氧基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈
經加熱至300℃之鋼製反應器旋管(體積=17 ml)以0.42 ml min-1之流動速率(滯留時間40分鐘)抽運(2-胺基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(400 mg，1.76 mmol)及2-氰基乙酸乙酯(239 mg，225 μl)於含有催化量之哌啶(15.0 mg，17.4 μl)之甲苯(6 ml)中的溶液。反應混合物蒸發至乾燥且剩餘固體用CH2Cl2/庚烷(2：1)濕磨3小時。濾出固體且用CH2Cl2/庚烷(1：1)洗滌兩次得到呈灰白色固體狀之標題化合物(140 mg，29%)。MS(ESI)：277.4(M+H)+。
步驟B：2-氯-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以7-甲氧基-2-側氧基-4-苯基-1,2-二氫-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：295.4(M+H)+。
步驟C：7-甲氧基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈
以2-氯-7-甲氧基-4-苯基-喹啉-3-甲腈及哌啶為起始物質，與實例27步驟C類似地製備標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：344.5(M+H)+。
步驟D：7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
以7-甲氧基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：387.5(M+H)+。
實例124：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈
以2,6-二氯-4-苯基-喹啉-3-甲腈(如實例27步驟B中所描述製備)及吡咯啶-2-酮為起始物質，與實例120步驟A類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：348.4(M+H)+。
步驟B：1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯啶-2-酮
以6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：391.4(M+H)+。
實例125：2-環戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉
步驟A：6-三氟甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮
在50℃下向2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2 g，9.75 mmol)於乙腈(10.0 ml)中之懸浮液中添加吡啶(2.31 g，2.37 ml，29.2 mmol)及三光氣(1.74 g，5.85 mmol)於乙腈(10.0 ml)中之溶液。在50℃下攪拌反應混合物2小時。接著再添加三光氣(579 mg，1.95 mmol)且繼續加熱至50℃隔夜。移除溶劑且添加水。混合物用EtOAc萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。剩餘殘餘物在二氯甲烷中濕磨3小時。濾出固體且用二氯甲烷洗滌兩次得到呈灰白色固體狀之粗標題化合物(1.53 g，45%)。MS(ESI)：230.3(M-H)+。
步驟B：2-環戊基-4-羥基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
在室溫下攪拌6-三氟甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(1.5 g，4.22 mmol)、3-環戊基-3-側氧基丙腈(579 mg， 4.22 mmol)、三乙胺(5.98 g，8.23 ml，59.1 mmol)及DMF(638 μl)之混合物72小時。添加1 N HCl且反應混合物用EtOAc萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。剩餘殘餘物在EtOAc(8 ml)中濕磨3小時。濾出固體且用EtOAc洗滌兩次得到呈白色固體狀之標題化合物(421 mg，24%)。MS(ESI)：307.5(M+H)+。
步驟C：4-溴-2-環戊基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
在0℃下向2-環戊基-4-羥基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈(200 mg，490 μmol)於DMF(2.00 ml)中之溶液中逐滴添加三溴化磷(1.47 ml，1.47 mmol)。使反應混合物達到室溫且繼續攪拌20小時。在真空中濃縮混合物且將剩餘殘餘物傾於水上。混合物用EtOAc萃取且合併之萃取物用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，二氟甲烷)純化所得黃色固體得到呈白色固體狀之標題化合物(139 mg，77%)。MS(ESI)：369.5(M+H)+。
步驟D：2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈
4-溴-2-環戊基-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈(130 mg，352 μmol)、2-甲基吡啶-4-酸四甲基乙二醇酯(92.6 mg，423 μmol)、碳酸銫(103 mg，317 μmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(40.7 mg，35.2 μmol)於DMF(5.2 ml)中之懸浮液加熱至90℃後維持16小時。將反應混合物傾於水上且用EtOAc萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，正庚烷/EtOAc 4：1)純化剩餘固體得到呈灰白色固體狀之標題化合物(20 mg，15%)。MS(ESI)：382.6(M+H)+。
步驟E：2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉
以2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：425.6(M+H)+。
實例126：6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
步驟A：2-甲基-異菸鹼腈
2-氯菸鹼腈(2 g，14.4 mmol)、三甲基鋁(7.94 ml，15.9 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(367 mg，318 μmol)於二噁烷(20.0 ml)中之溶液加熱至回流後維持4小時。將反應混合物傾於1 N HCl上且用EtOAc萃取兩次。水層用3 N NaOH鹼化且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc 95：5)純化剩餘固體得到呈白色固體狀之標題化合物(980 mg，57%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：2.64(s,3H),7.34(d,J=5.05 Hz 1H),7.40(s,1H),8.68(d,J=5.05 Hz,1H)。
步驟B：(2-胺基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮
在0℃下向三氯化硼(9.35 ml，9.35 mmol)於1,1,2,2-四氯乙烷中之溶液中添加4-氯苯胺(1.19 g，9.35 mmol)且攪拌混合物30分鐘。相繼添加2-甲基-異菸鹼腈(920 mg，7.79 mmol)及氯化鋁(1.14 g，8.57 mmol)且混合物加熱至回流後維持20小時。反應混合物冷卻至0℃，添加2 N HCl(20 ml)且混合物加熱至80℃後維持30分鐘。混合物用3 N NaOH鹼化且用EtOAc萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc 95：5至100：0)純化剩餘固體得到呈黃色固體狀之標 題化合物(390 mg，20%)。MS(ESI)：247.4(M+H)+。
步驟C：6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈
以(2-胺基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮及3-環丙基-3-側氧基-丙腈為起始物質(如實例110步驟A中所描述製備)，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：362.5(M+H)+。
步驟D：6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：405.5(M+H)+。
實例127：6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
步驟A：6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈
由(2-胺基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮(與實例126步驟B類似地製備)及及3-環戊基-3-側氧基-丙腈(如實例105步驟A中所描述製備)，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：348.4(M+H)+。
步驟B：6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：391.5(M+H)+。
實例128：6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉
步驟A：6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉- 3-甲腈
由(2-胺基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮(與實例126步驟B類似地製備)及及4-乙基-3-側氧基-己腈(如實例101步驟A中所描述製備)，與實例101步驟B類似地製備標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：350.5(M+H)+。
步驟B：6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉
以6-氯-2-(1-乙基-丙基)-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-喹啉-3-甲腈為起始物質，與實例27步驟D類似地製備標題化合物。白色固體。MS(ESI)：393.5(M+H)+。
實例A
式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成份用於製備具有以下組成之錠劑：
式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成份用於製備具有以下組成之膠囊：

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1為烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、羥基烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之胺基、胺基羰基或經取代之胺基羰基，其中經取代之雜環烷基經1至3個獨立地選自側氧基(oxo)、鹵素、烷基、環烷基及鹵烷基的取代基取代，且其中經取代之胺基及經取代之胺基羰基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代，限制條件為R1不為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代； R3為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R5為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵環烷氧基、硝基、氰基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基或經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R6為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經1至3個獨立地選自烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、環烷 基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基、鹵環烷基烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羥基鹵烷基、胺基及經取代之胺基的取代基取代，其中經取代之胺基經1至2個獨立地選自烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基的取代基取代；R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、異噁唑-3-醇-5-基、5-烷基異噁唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噁唑-3-醇-4-基、呋呫-3-醇-4-基、5-烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-環烷基磺醯基胺基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-環烷基磺醯基胺基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基異噻唑-3-醇-4-基、5-環烷基異噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氫-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基胺甲醯基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑啶-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-硫基(sulfanyl)、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3- 亞磺醯基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺醯基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-環烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-環烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-環烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-環烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4-環烷基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、4,4-二環烷基-1,1-二側氧基-1λ61,2,5]噻二唑啶-3-酮-5-基、噻唑啶-2,4-二酮-5-基、噁唑啶-2,4-二酮-5-基、3-[1-羥基-甲-(E)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、3-[1-羥基-甲-(Z)-亞基]-吡咯啶-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二環烷基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羥基-環丁-3-烯-1,2-二酮-4-胺基；n為0或1；限制條件為R2、R3、R4及R5中至少一者不為氫且排除6-甲氧基-4-苯基-2-三氟甲基-喹啉-3-甲酸及4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-羥基甲基-6,7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、羥基烷基、雜環烷 基、經取代之雜環烷基、經取代之胺基或經取代之胺基羰基，其中經取代之雜環烷基係經1至3個獨立地選自側氧基、鹵素或烷基之取代基取代，且其中經取代之胺基及經取代之胺基羰基係在氮原子上經1至2個獨立地選自烷基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代，限制條件為R1不為甲基或乙基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為烷氧基、雜環烷基、經取代之雜環烷基或經取代之胺基，其中經取代之雜環烷基係經1個烷基取代，且其中經取代之胺基係在氮原子上經2個烷基取代。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為哌啶基或甲基吡咯啶基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1為經取代之胺基，其中經取代之胺基係在氮原子上經1至2個烷基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基或經取代之胺基，其中經取代之胺基係在氮原子上經1至2個烷基取代。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫或鹵素。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氫、烷氧基或鹵素。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氫。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R4為氫、鹵素、烷基、硝基或氰基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4為鹵素。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R5為氫。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R6為苯基或經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基之取代基取代的苯基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R6為吡啶基或經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基之取代基取代的吡啶基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-亞硫醯-3-基、3H-[1,2,3,5]噁噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R7為-COOH、四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1,3,4]噁二唑-2-亞硫醯-5-基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R7為-COOH。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R7為四唑-5-基。
  19. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-乙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸；7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸； 7-氯-2-環丙基-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-甲基胺甲醯基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-環丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-2-環丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-二甲基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6,7-二氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-羥基甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-環戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-異丙基-4-(2-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二乙基胺基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；8-乙基-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；2-二甲基胺基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(乙基-甲基-胺基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二乙基胺基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸； 6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺；6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-氟-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2,8-雙-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-8-氟-2-甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-乙基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氰基-2-(乙基-甲基-胺基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；[6-氯-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-異丙基-甲基-胺；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸； 6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-2-異丙基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-4-(3-乙氧基-苯基)-2-異丙基-喹啉-3-甲酸；6,8-二氯-2-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(乙基-甲基-胺基)-8-氟-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮；6-氯-2-二乙基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-二甲基胺基-4-(3-異丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二甲基胺基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙胺；[6-氯-4-(3-異丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺； 6-氯-2-環丁基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-N,N-二乙基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-環己基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丁基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；2-環戊基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-2-環己基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；2-環己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-異丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(3-氯苯基)-2-環丙基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮；7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；2-環戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉；7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉； 1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯啶-2-酮；2-環戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉；6-氯-2-環己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-2-環戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉；6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；及其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；6,8-二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；6-氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉；5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮；6-氯-4-(2-氯-苯甲基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基胺基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-異丙氧基-喹啉-3-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1或2之化合物，其係選自 6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-2-環戊基-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉；及其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種製備如請求項1至22中任一項之化合物的方法，其包含以下反應：a)式(XXIII)化合物在式(XXIX)化合物存在下之反應； b)式(XXX)化合物在鹼或及酸存在下之反應； c)式(XXVIII)化合物在N,N'-羰基二咪唑或1,1'-硫羰基二咪唑存在下之反應； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n係如請求項1中所定義，且其中R8為烷基，且其中R7在步驟a)中為四唑基，在步驟b)中為-COOH且在步驟c)中為3H-[1,3,4]-噁二唑-2-酮基或3H-[1,3,4]-噁二唑-2-亞硫醯基。
  24. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療上之活性物質。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物及治療上之惰性載劑。
  26. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
  27. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎之藥劑。
  28. 如請求項1或2之化合物，其係如請求項23之方法製造。
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