KR20140088194A - 아릴-퀴놀린 유도체 - Google Patents

아릴-퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140088194A
KR20140088194A KR1020147014643A KR20147014643A KR20140088194A KR 20140088194 A KR20140088194 A KR 20140088194A KR 1020147014643 A KR1020147014643 A KR 1020147014643A KR 20147014643 A KR20147014643 A KR 20147014643A KR 20140088194 A KR20140088194 A KR 20140088194A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
phenyl
quinoline
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
KR1020147014643A
Other languages
English (en)
Inventor
시모나 엠 세카렐리
아우렐리아 콘트
홀게르 쿠에네
베른트 쿤
베르너 나이드하르트
샌더 울리케 옵스트
마르커스 루돌프
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140088194A publication Critical patent/KR20140088194A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00435

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

아릴-퀴놀린 유도체{NEW ARYL-QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 지방산 결합 단백질(FABP) 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4/5 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아미노, 아미노카본일 또는 치환된 아미노카본일이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되되, R1은 메틸 또는 에틸이 아니고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R6은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 하이드록시할로알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R7은 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 푸라잔-3-올-4-일, 5-알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아다이아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 2H-테트라졸-5-일카바모일, 2H-테트라졸-5-카본일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설핀일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설폰일, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
n은 0 또는 1이되,
R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 수소와 상이하고, 6-메톡시-4-페닐-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 및 4-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-하이드록시메틸-6,7-다이메톡시-퀴놀린-3-카복실산은 제외된다.
FABP4(aP2) 및 FABP5(mal1)는 지방산 결합 단백질 패밀리의 구성원이다. FABP는 수성 세포질 환경에서 지방산에 대한 샤페론으로서 작용하는 14 내지 15 kDa의 단백질이며 세포 구획 사이에 이의 운동을 촉진한다. 지금까지 이 패밀리의 9개 이상의 구성원이 조직-특이적인 발현 패턴을 갖는 것으로 확인되었다. FABP4는 주로 지방 조직 및 대식세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서도 발현되지만, FABP5는 광범위한 범위의 조직 및 기관에서 발현된다. FABP는 지방산을 상이한 세포 구획으로 이송함으로써 주요 세포 작용, 예컨대 지방세포에서 지질 저장, 미토콘드리아에서 지방산 산화, ER 신호전달, 지방산-의존 유전자 발현, 세포질 촉매 활성의 제어, 염증성 반응의 조절 및 류코트리엔 합성에 연루된다. 혈장 FABP4는 마우스에서 지방 조직에 의해 분비되고 상기 분비는 비만을 탈조절하고, 항체에 의해 생체 내 혈장 FABP4를 차단하여 인슐린 민감성을개선시킨다.
인간에서 여러 유전적 증거는 대사 질환에서 FABP4 및 FABP5의 역할을 지지한다. 유전자 발현 중 50% 감소를 야기하는 FABP4 프로모터(SNP T-87C)의 돌연변이는 감소된 심혈관계 질환(CVD) 및 유형 2 당뇨병(T2D) 위험과 관련되고 감소된 혈장 트리글리세라이드(TG)와 관련된다. FABP5 유전자에서 2개의 돌연변이, 즉, 5`UTR(rs454550)에서 하나의 돌연변이 및 프로모터(nSNP)에서 또 하나의 돌연변이는 각각 T2D의 증가된 위험(OR 4.24) 및 감소된 위험(OR 0.48)과 관련되어 있다. 게다가, 이는 죽상동맥경화증 플라크 대식세포에서 FABP4 단백질 및 mRNA 수준이 플라크 불안정성 및 CV 사멸과 관련되어 있음을 나타내었다. 마침내, 수많은 문헌에서 FABP4 및 FABP5 혈장 수준과 심각한 대사 질환 사이의 관련성을 보고하였다. 상승된 FABP4 혈장 수준은 죽상이상지질혈증, 감소된 내피 기능, 증가된 내중막(IM) 두께, 대사 증후군, 비만 및 인슐린 저항 IR과 관련되어 있다. 상승된 FABP5 혈장 수준은 대사 증후군과 관련되어 있다.
마우스의 유전적 및 약리학적 연구는 대체로 인간 증거를 확인한다. FABP4 및 FABP5의 기능 상실은 인슐린 민감성을개선하고, 글루코스를 낮추고, 죽상동맥경화증에 대하여 예방하는 것으로 입증되었다. 고지방 식이의 FABP4 녹아웃(knockout) 마우스는 지방질에서 FABP5의 보상 상향 조절에 의해 강화된 대사개선을 나타낸다. 고지방(HF) 식이의 FABP5 유전자의 결실을 갖는 마우스는 체중 감소,개선된 글루코스 및 인슐린 내성을 나타낸다. FABP4/FABP5 이중-녹아웃 마우스는 고혈당, 인슐린 저항 및 간 지방증으로부터 강하게 보호된다. 게다가, ApoE 결핍 배경에서, FABP4 및 FABP5 결실은 죽상동맥경화증의 발달 및 증가된 수명에 대하여 매우 보호적이다. 특이적인 FABP4 억제제(BMS309403)는 ob/ob 마우스의 클램프 연구에서, 체중 및 에너지 소비의 변화 없이 간 글루코스 생성의 감소, 근육 및 지방질에서 증가된 글루코스 섭취 및 간 지방증의 감소를 나타낸다. 또한, 이는 ApoE KO 마우스에서 죽상동맥경화증 플라크 형성의 감소를 나타낸다. 문헌[J. Lipid Res. 2011, 52, 646]에 기재된 이중 FABP4/5 억제제 화합물 3은 HF 식이 하에 마우스에서 인슐린 및 글루코스 내성의개선 없이 혈장 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 감소를 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기한 염 및 에스터; 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 질병, 특히 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기한 염 및 에스터; 및 치료 활성 물질로서 이의 용도; 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터ㄹ르 함유하는 약제; 질병, 특히 지방이상증, 예컨대 유전적 및 의원적 지방이상증, 암, 내피 증식 및 혈관형성에 의해 지지된 안구 질환, 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환, 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 지방이상증, 예컨대 유전적 및 의원적 지방이상증, 암, 내피 증식에 의해 지지된 안구 질환 및 혈관형성, 예컨대 황반 변성 및 망막증, 폐 질환, 예컨대 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 예컨대 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도 만성 세뇨관간질성 신염, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
본 발명의 화합물은 FABP 4 및/또는 5 억제제, 더욱 특히 이중 FABP 4 및 5 억제제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 FABP3 및/또는 1과 비교하여 선택적인 FABP 4 및/또는 5 억제제이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'은 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 더욱 특정한 알콕시 기는 이소프로폭시이다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정한 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 메톡시에틸을 포함한다. 더욱 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 나타낸다. 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특정한 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "알킬설폰일아미노"는 화학식 -NH-S(O)2-R'(이때, R'은 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설폰일아미노의 예는 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 프로필설폰일아미노, 이소프로필설폰일아미노, n-부틸설폰일아미노, 이소-부틸설폰일아미노, 2급-부틸설폰일아미노 및 3급-부틸설폰일아미노를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아미노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아미노알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노메틸프로필 및 다이아미노프로필을 포함한다.
용어 "아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NH2의 기를 나타낸다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "카복실릭"은 -C(O)OH 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'은 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시 기는 사이클로펜틸옥시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R'(이때, R'은 사이클로알콕시 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시임)의 기를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시카본일 기는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'은 사이클로프로폭시임)의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정한 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시메틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬설폰일아미노"는 화학식 -NH-S(O)2-(이때, R'은 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설폰일아미노의 예는 사이클로프로필설폰일아미노, 사이클로부탄일설폰일아미노, 사이클로펜틸설폰일아미노 또는 사이클로헥실설폰일아미노이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정한 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로메틸에톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로사이클로알콕시"는 사이클로알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 사이클로알콕시 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시의 예는 플루오로사이클로프로폭시, 다이플루오로사이클로프로폭시, 플루오로사이클로부톡시 및 다이플루오로사이클로부톡시를 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로사이클로알킬로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭은 공통으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 사이클로 이루어진 것, 즉, 2개의 고리가 단일 결합, 또는 1 또는 2개 고리의 쇄를 가교 분리하는 것을 의미한다. 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사아제판일이다. 바이사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 추가 특정한 예는 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일이다. 헤테로사이클로알킬의 더욱 특정한 예는 피롤리딘일 및 피페리딘일이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 하이드록시알콕시의 예는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 하이드록시메틸프로폭시 및 다이하이드록시프로폭시를 포함한다.
용어 "하이드록시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되고 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬을 나타낸다. 하이드록시할로알킬의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸, 하이드록시트라이플루오로프로필 및 하이드록시헥사플루오로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정한 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않는, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 게다가, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기"(PG)는 합성 화학과 통상적으로 연관된 의미에서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
용어 "설폰일"은 -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "설폰일아미노"는 -NH-S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "테트라졸-5-일"은 1H-테트라졸-5-일 및 2H-테트라졸-5-일을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 전환에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는,
R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아미노, 아미노카본일 또는 치환된 아미노카본일이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되되, R1은 메틸 또는 에틸이 아니고;
R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R3이 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R4가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R5가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
R6이 페닐, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 하이드록시할로알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 아미노가 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R7이 -COOH, 1H-테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 푸라잔-3-올-4-일, 5-알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아다이아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 2H-테트라졸-5-일카바모일, 2H-테트라졸-5-카본일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설핀일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설폰일, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
n이 0 또는 1이되,
R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소와 상이하고, 6-메톡시-4-페닐-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 및 4-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-하이드록시메틸-6,7-다이메톡시-퀴놀린-3-카복실산은 제외된, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노카본일이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 옥소, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일이 알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되되, R1은 메틸 또는 에틸이 아닌, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1이 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 옥소, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일이 알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환된, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 치환기 알킬로 치환되고, 상기 치환된 아미노가 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태는 R1이 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 1개의 알킬로 치환되고, 상기 치환된 아미노가 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 알콕시인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태는 R1이 이소프로폭시인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 R1이 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 1 내지 3개의 알킬로 치환된, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 특정한 실시양태는 R1이 1 내지 3개의 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 R1이 피페리딘일 또는 메틸피롤리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R1이 피페리딘-1-일 또는 2-메틸피롤리딘-1-일인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 특정한 실시양태는 R1이 N,N-다이에틸아미노인, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 아미노가 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된, 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R2가 수소 또는 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 R2가 수소인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 R2가 클로로인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R3이 수소, 알콕시 또는 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R3이 수소 또는 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R3이 수소인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R4가 수소, 할로겐, 알킬, 니트로 또는 시아노인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R4가 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 특정한 실시양태는 R4가 클로로인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 R6이 페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정한 실시양태는 R6이 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정한 실시양태는 R6이 1개의 할로겐으로 치환된 페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 2-할로페닐 또는 3-할로페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 클로로페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R6이 2-클로로페닐 또는 3-클로로페닐인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 피리딘일, 또는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 1개의 알킬로 치환된 피리딘일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R7이 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일 또는 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 실시양태는 R7이 -COOH, 1H-테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일 또는 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R7이 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일 또는 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 R7이 -COOH, 1H-테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일 또는 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 R7이 -COOH, 테트라졸-5-일 또는 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R7이 -COOH, 1H-테트라졸-5-일 또는 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 R7이 -COOH인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R7이 테트라졸-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R7이 1H-테트라졸-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가 특정한 실시양태는 R7이 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 n이 0인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 1인 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
2-에톡시-6-니트로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-에톡시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산;
7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
7-클로로-2-사이클로프로필-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-메틸카바모일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-모폴린-4-일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-사이클로프로필-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로폭시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-사이클로펜틸옥시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,7-다이클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-다이메틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,7-다이클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6,7-다이클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-하이드록시메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-사이클로펜틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-이소프로필-4-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
8-에틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-다이에틸아미노-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
8-에틸-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
2-다이메틸아미노-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
6-에틸-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-8-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
[6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민;
6-시아노-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2,8-비스-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-에틸-8-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-에틸-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-시아노-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
[6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸-메틸-아민;
[6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-이소프로필-메틸-아민;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
6-클로로-2-이소프로필-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(에틸-메틸-아미노)-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산;
5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온;
6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-다이메틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산;
5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-피페리딘-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산;
[6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민; 및
[6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸-메틸-아민.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 다른 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
다이에틸-[4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일]-아민;
6-클로로-2-사이클로부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-7-플루오로-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-7-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-N,N-다이에틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-아민;
6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로헥실-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로헥실-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
2-사이클로헥실-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
1-(6-클로로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-2-온;
7-메톡시-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
2-사이클로펜틸-7-메톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
7-메톡시-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
1-(6-클로로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-온;
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로헥실-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로펜틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린; 및
6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 추가 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
6,8-다이클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온;
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산; 및
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산.
또한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 추가 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린; 및
6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 상세한 공정에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
하기 약어가 본 발명에서 사용된다:
DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DCM = 다이클로로메탄;
DMAP = N,N-다이메틸피리딘;
DMF = N,N-다이메틸포름아마이드;
DMSO = 다이메틸설폭사이드;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
EtOH = 에탄올;
MeOH = 메탄올;
pTsOH = p-톨루엔설폰산;
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TEA = 트라이에틸아민;
TF = 트라이플루오로메탄설폰일;
TFA = 트라이플루오로아세트산;
THF = 테트라하이드로푸란.
화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물을 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
화학식 II의 아미노벤조페논을 화학식 III의 β-케토 에스터와 반응시켜 퀴놀린 카복실산 에스터(IV)를 수득할 수 있고, 이때 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이다. 이 변형을 알코올성 용매 중에서 이테르븀 트라이플루오로메탄설포네이트의 존재하에 수행할 수 있다. 화학식 IV의 에스터 유도체를 상온에서 물-에탄올 또는 물-메탄올을 함유하는 용매 혼합물 중에서 나트륨 또는 하이드록사이드와 반응시켜 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물로 전환할 수 있다. 다르게는, 또한 상온에서 피리딘 중 리튬 요오다이드와 반응시켜 에스터 가수분해를 수행할 수 있다. 알킬이 3급-부틸 기를 나타내는 경우, 유도체(IV)를 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 산, 예컨대 HCl과 반응시키거나, 용매, 예컨대 DCM 중에서 TFA와 반응시켜 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물로 전환할 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물을 또한 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화학식 II의 아미노벤조페논을 알킬 말론일 클로라이드(V)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물로 전환할 수 있다. 그 후 화학식 VI의 유도체를 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트와 반응시켜 화학식 VII의 퀴놀리논으로 환화할 수 있다. 화학식 VII의 퀴놀리논을 2 단계에서 화학식 IV의 퀴놀린 유도체로 동화할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 인 옥시클로라이드와 반응시켜 화학식 VIII(이때, X는 Cl임)의 클로로 퀴놀린을 전달한다. 다르게는, 화학식 VII의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)와 반응시켜 화학식 VIII(이때, X는 OTf임)의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 VIII(이때, X는 Cl 또는 OTf임)의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 알코올과 반응시켜 화학식 IV (이때, R1은 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시 또는 할로사이클로알콕시를 나타냄)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VIII(이때, X는 Cl 또는 OTf임)의 화합물을 또한 임의적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 아민 또는 아미드와 반응시켜 화학식 IV(이때, R1은 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노를 나타냄)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VIII(이때, X는 Cl임)의 화합물을 그리냐르 시약 R1MgX'(이때 X'은 Cl, Br 또는 I임)과 반응시킴으로써, 화학식 IV(이때, R1은 알킬 또는 사이클로알킬을 나타냄)의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 IV의 유도체를 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물로의 전환하는 과정을 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 화학식 II의 유도체를 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드 또는 DBU의 존재하에 화학식 IX의 말론산 에스터와 반응시켜 화학식 II의 아미노벤조페논으로부터 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
또한, 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0이고, R1은 치환된 아미노, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타냄)의 화합물을 화학식 VIII(이때, X는 Cl임)의 유도체를 상온에서 피리딘 중 적합한 비사이클릭 또는 사이클릭 2차 아민과 반응시켜 직접 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0이고 R1은 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시 또는 할로사이클로알콕시를 나타냄)의 화합물을 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 유도체 VII로부터 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00005
화학식 VII의 퀴놀리논을 극성 비양성자성 용매 중에서 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 알킬화제, 예컨대 알킬-X, 할로알킬-X, 사이클로알킬-X 또는 할로사이클로알킬-X(이때, X는 Br 또는 I임)로 O-알킬화함으로써 화학식 IV의 유도체로 동화할 수 있다. 화학식 IV의 유도체를 화학식 I(이때, R7는 -COOH이고 n은 0이고 R1은 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시 또는 할로사이클로알콕시를 나타냄)의 화합물로 전환하는 단계를 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물을 또한 하기 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00006
화학식 X의 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 화학식 III의 β-케토 에스터와 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XI의 유도체를 인 옥시클로라이드 또는 인 옥시브로마이드와 반응시켜 화학식 XII(이때, X는 각각 Cl 또는 Br을 나타냄)의 화합물을 수득할 수 있거나, 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)와 반응시켜 화학식 XII(이때, X는 OTf임)의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 XII(이때, X는 Cl, Br 또는 OTf임)의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트를 사용하는 스즈키 반응 조건을 사용하여 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터 유도체와 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 IV의 유도체를 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 0임)의 화합물로 변형시키는 것은 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 1임)의 화합물을 하기 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00007
화학식 XIII(이때, X는 Br 또는 I임)의 아닐린 유도체를 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 염기, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 화학식 XIV의 페닐 아세틸렌과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XV의 유도체를 무수 메탄올 또는 에탄올 중에서 톨루엔-4-설폰산의 존재하에 화학식 III의 β-케토 에스터와 반응시킴으로써 화학식 XVI의 퀴놀린으로 전환할 수 있다. 화학식 XVI의 유도체를 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 1임)의 화합물로 전환하는 단계를 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 CO2H이고 n은 1임)의 화합물을 또한 하기 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00008
화학식 XV의 유도체를 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 V의 알킬 말론일 클로라이드와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 전달하고, 이를 화학식 XVIII의 퀴놀리논에 사이클화할 수 있다. 이 사이클화를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 나트륨 하이드라이드로 수행할 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX(이때, X는 Cl 또는 OTf임)의 유도체로 동화한 후 화학식 XVI의 유도체로 전환하고 마지막으로 화학식 I(이때, R7은 -COOH이고 n은 1임)의 화합물로 전환하는 단계를 반응식 2에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 테트라졸릴이고 n은 0임)의 화합물을 하기 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00009
화학식 II의 아미노벤조페논을 화학식 XX의 시아노아세트산 에스터와 반응시켜 화학식 XXI의 퀴놀리논을 수득할 수 있다. 이 변형을 상온에서 임의적으로 마이크로파 오븐에서 세슘(III) 클로라이드 헵타하이드레이트의 존재하에 수행할 수 있다. 화학식 XXI의 퀴놀리논을 화학식 XXII(이때, X는 Cl 또는 OTf임)의 화합물로 전환한 후 친행성 변위 반응시켜 R1 치환기를 도입하는 단계를 반응식 2에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 화학식 XXIII의 유도체를 상온에서 불활성 용매, 예컨대 자일렌 중에서 트라이메틸주석 아자이드와 반응시켜 화학식 I(이때, R7은 테트라졸릴이고 n은 0임)의 화합물로 전달한다.
화학식 XXI의 화합물의 다른 제조 방법을 하기 반응식 9에 예시하였다.
[반응식 9]
Figure pct00010
화학식 X의 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 화학식 XX의 시아노아세트산 에스터와 반응시켜 화학식 XXIV의 퀴놀론을 수득할 수 있고, 이를 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)와 반응하여 화학식 XXV의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 XXV의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트를 사용하는 스즈키 반응 조건을 사용하여 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터 유도체와 반응시킴으로써 화학식 XXI의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 XXI의 유도체를 화학식 I(이때, R7은 테트라졸릴이고 n은 0임)의 화합물로 동화하는 단계를 반응식 8에 예시하였다.
화학식 I(이때, R7은 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-온-일 또는 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-티온-일임)의 화합물을 하기 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00011
화학식 VII 또는 XVIII의 유도체를 상온에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 리튬 하이드록사이드와 반응시켜 화학식 XXVI의 카복실산을 수득할 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXVII(이때, PG는 보호기임)의 유도체로 동화하기 위해, 먼저 인 옥시클로라이드와 반응시킨 후 적합하게 보호된 하이드라진으로 반응시킬 수 있다. PG가 9-플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기를 나타내고 비사이클릭 또는 사이클릭 2차 아민이 R1 치환기로서 도입되는 경우, 보호기 및 친핵성 변위의 절단을 1 단계에서 수행하여 화합물 화학식 XXVIII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물을 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 및 용매, 예컨대 THF 중에서 N,N'-카본일다이이미다졸 또는 1,1'-티오카본일다이이미다졸과 반응시켜 화학식 I(이때, R7은 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-온-일 또는 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-티온-일임)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8에 기재된 경로와 다르게, 화학식 XXIII의 화합물을 하기 반응식 11에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00012
화학식 II의 아미노벤조페논을 β-케토 니트릴(XXXI)과 반응시켜 유도체(XXIII)를 수득할 수 있다. 이 변형을 산, 예컨대 메탄설폰산의 존재하에 딘-스타크-트랩(Dean-Stark-trap)을 사용하여 톨루엔으로 환류하면서 수행하여 물을 제거할 수 있다.
반응식 8 및 9에 기재된 제조 방법과 다르게, 화학식 XXI의 퀴놀론을 또한 하기 반응식 12에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00013
화학식 II의 아미노벤조페논을 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 시아노-아세틸 클로라이드(XXXII)와 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I(이때, R7은 테트라졸릴이고 n은 0임)의 화합물을 하기 반응식 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00014
화학식 II의 아미노벤조페논을 용매로서 에틸 아세테이트 중에서 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물의 존재하에 (1H-테트라졸-5-일)-아세트산(XXXIII)과 반응시켜 화학식 XXXIV의 화합물을 수득할 수 있다. 유도체(XXXIV)를 인 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 XXXV의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 XXXV의 화합물을 임의적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 I(이때, R1은 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노를 나타냄)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8 및 11에 기재된 경로와 다르게, 화학식 XXIII의 화합물을 하기 반응식 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00015
화학식 X의 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 β-케토 니트릴(XXXI)과 반응시켜 화학식 XXXVI의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 인 트라이브로마이드와 반응시켜 화학식 XXXVII의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXVII의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 사용하는 스즈키 반응 조건을 사용하여 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터 유도체와 반응시킴으로써 화학식 XXIII의 화합물로 전환할 수 있다.
또한 본 발명의 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
(a) 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIX의 화합물의 존재하에, 특히 용매, 특히 자일렌 중에서 반응시켜 50 ℃ 내지 환류 온도를 포함하는 온도에서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00016
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에 정의된 바와 같고;
R7은 테트라졸릴이고;
R8은 알킬, 특히 메틸이다]
(b) 화학식 XXX의 화합물을 염기 및/또는 산의 존재하에, 특히 물-에탄올 또는 물-메탄올을 함유하는 용매 혼합물 중에서 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재하에, 또는 피리딘 중 리튬 요오다이드의 존재하에, 실온 내지 환류 온도가 포함된 온도에서 반응시키거나, 용매, 예컨대 다이옥산 중 산, 예컨대 HCl의 존재하에, 또는 용매, 예컨대 DCM 중 TFA와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계: 또는
Figure pct00017
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에 정의된 바와 같고;
R7은 -COOH이고;
R8은 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이다]
(c) 화학식 XXVIII의 화합물을 N,N'-카본일다이이미다졸 또는 1,1'-티오카본일다이이미다졸의 존재하에, 특히 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 및 용매, 예컨대 THF 중에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00018
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에 정의된 바와 같고;
R7은 3H-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-온-일 또는 3H-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-티온-일이다].
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특정한 간 질환은 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 더욱 특히 비알코올성 지방간염이다.
특정한 지방이상증은 유전적 및 의원적 지방이상증이다.
특정한 안구 질환은 안구 질환 내피 증식 및 혈관형성에 의해 지지된 안구 질환, 특히 황반 변성 및 망막증이다.
특정한 폐 질환은 천식, 기관지폐형성 장애 및 만성 폐쇄성 폐질환이다.
특정한 만성 신장 질환은 혈관염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장증, 홍반성 신염, 다낭성 신장 질환 및 약물- 또는 독소-유도된 만성 세뇨관간질성 신염이다.
또한 본 발명은 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 지방이상증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정한 실시양태는 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정한 실시양태는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 특정한 실시양태는 지방이상증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명은 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 실시양태는 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
또한 본 발명의 실시양태는 지방이상증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 지방이상증, 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 염증, 지방증 및/또는 섬유증을 포함하는 간 질환, 대사 증후군, 비만, 만성 염증 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 간 질환, 비만, 지방이상증, 암, 안구 질환, 폐 질환, 유육종증, 만성 신장 질환, 만성 염증 및 자가 면역 질환, 자간전증 및 다낭성 난소 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 지방이상증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 비알코올성 지방간엽의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 지방이상증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한 본 발명의 특정한 실시양태는 기재된 과정 중 임의의 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물이다.
어세이 과정
보디파이(Bodipy) 표지된 지방산을 His6 태깅된 FABP 단백질에 직접 결합하여 모니터링하는 테르븀(Tb) 시간 분해된 형광 에너지 전달(TR-FRET) 어세이에서 인간 FABP4(huFABP4) 및/또는 인간 FABP5(huFABP5)에 대한 활성에 대하여 화합물을 프로파일링하고(huFABP4를 이 콜라이(E. Coli)에서 제작 발현하고 정제하고, huFABP5를 카이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Co., 카탈로그 번호 10010364)로부터 구입하였다), 테르븀 표지된 항 His6 태그 항체에 결합시켰다. 어세이 판독을, 리간드가 FABP 단백질에 결합하자마자, 테르븀 공여체 분자로부터 수용체 보디파이 잔기까지의 에너지 이동을 반영하였다. 최종 리간드 농도(125 nM)는 각각의 단백질에 대한 대략적인 Kd이었다.
화합물의 스톡 DMSO 용액(1.8 mM)을 100% DMSO를 갖는 10개의 농축물에 대하여 3배로 연속적으로 희석하였다(50 μM 내지 0.003 μM 최종 화합물 농도). 이들 화합물 희석액(1 ㎕) 및 100% DMSO 중 보디파이 표지된 지방산(1 ㎕, 4.5 μM)(보디파이 FL C11, 카탈로그 번호 D3862, 인비트로겐(Invitrogen))을 384-웰 흑색 폴리프로필렌 플레이트(써모 매트릭스(Thermo Matrix) 카탈로그 번호 4344)의 웰에 연속적으로 피펫팅하였다. 이어서, FABP4 또는 FABP5 단백질을 첨가하였다(25 mM 트리스(pH 7.5) 중 64 nM 단백질(28 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 1 mM DTT, 0.012% NP40, 최종 단백질 농도: 50 nM). 어세이 블랭크는 리간드를 함유하지만 단백질은 함유하지 않는다. 중성 대조군은 리간드를 함유하지만 화합물을 함유하지 않는다. 검출 시약(Tb 항His6 항체, 콜롬비아 바이오사이언시스(Columbia Biosciences), TB-110, 25 mM 트리스(pH 7.5)의 24 nM Ab 용액(6 ㎕), 0.4 mg/ml γ-글로불린, 최종 Tb 항 His6 Ab 농도: 4 nM)을 첨가한 후, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 회전시켰다. 실온에서 30 분 동안 진탕하면서 배양한 후, 플레이트를 엔비젼(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 소멸 파장: 340 nm, 방출: 490 nm 및 520 nm, 시간 지연: 100 μs; 시간 창: 200 μs, 50 플래시)를 사용하여 판독하였다.
최종 어세이 조건은 다음과 같다: 36 ㎕의 총 최종 어세이 용량 중 50 nM FABP 단백질, 125 nM 보디파이 표지된 지방산, 0.009%(vol/vol) NP40, 5.5%(vol/vol) DMSO. 상기 어세이를 3회 반복으로 수행하였다.
상대적 형광 단위(RFU) 비(520 nm * 10000/488 nm)를 사용하여 억제율을 계산하였다:
100 - (RFU 비 화합물 - 블랭크)/중성 대조군 - 블랭크) * 100.
이어서, 이러한 억제율 값을 4 매개변수 로지스틱 모델(힐 에스자형 약물-반응 모델)을 사용하여 반응 곡선의 선량에 맞췄다. IC50은 중성 대조군과 비교하여 단백질 활성의 50% 억제와 관련한 화합물의 농도를 반영하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP4 억제) 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정한 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 IC50(FABP5 억제) 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.000005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 추가 특정한 화합물은 0.00005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서(예를 들어, 약학 제제의 형태) 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 클루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점착성 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료 가치있는 물질 조차도 함유할 수 있다.
복용량은 광범위하게 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예를 들어, 1인당 약 300 mg)의 일일 복용량이, 바람직하게는 1 내지 3개의 예를 들어 동량으로 이루어질 수 있는 개별적인 용량으로 나누어진 상기 복용량이 적합하다. 그러나, 본원에 주어진 상한치는 처방된 경우 초과될 수 있음이 분명하다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 2 당뇨병 관련된 미세혈관 합병증(예컨대, 비제한적으로 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증 및 당뇨병성 신장증), 관상 동맥 질환, 비만 및 근본적인 염증 질환, 만성 염증 및 자가면역/염증 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 예시되고, 이는 본 발명의 특징을 제한하지 않는다.
제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
실시예 1: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐퀴놀린 -3- 카복실산
Figure pct00023
단계 A: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00024
5 ㎖ 환저 플라스크 내에, (2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온(100 mg, 432 μmol, 당량 1.00) 및 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트(79.8 mg, 561 μmol, 당량 1.3)를 EtOH(1.5 ㎖)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 이테르븀 트라이플레이트(26.9 mg, 43.2 μmol, 당량 0.1)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 즉시 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물(67 mg, 46%)을 수득하였다.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐퀴놀린 -3- 카복실산
Figure pct00025
6-클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(67 mg, 198 μmol, 당량 1.00)를 메탄올(1.6 ㎖)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 2 방울의 THF를 첨가하여 가용화를 도왔다. KOH(91 mg, 1.62 mmol, 당량 8.18)를 물(140 ㎕)에 용해하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하여 무색 용액을 수득하고 65 ℃에서 50 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 물에 용해하였다. 6 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 고진공하에 건조시켜 백색 분말로서 6-클로로-2-사이클로프로필-4-페닐퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 77%)을 수득하였다. MS(ESI): 324.2(M+H)+.
실시예 2: 6- 클로로 -2-이소프로필-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00026
단계 A: 6- 클로로 -2-이소프로필-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00027
출발 물질로서 (2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온 및 에틸 3-이소프로필-3-옥소프로판오에이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 6- 클로로 -2-이소프로필-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00028
6-클로로-2-이소프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 326.2(M+H)+.
실시예 3: 2- 에톡시 -6-니트로-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00029
2-클로로-6-니트로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(10 mg, 0.028 mmol)의 용액을 에탄올에 현탁하고 3 N KOH(0.1 ㎖, 10.7 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃로 24 시간 동안 가온시킨 후, 추가 3 N KOH(0.1 ㎖, 10.7 당량)를 첨가하고 80 ℃에서 추가 24 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 슬러리를 다이클로로메탄으로 추출하고 추출물을 증발시켜 백색 분말로서 표제 화합물(7.6 mg, 82%)을 수득하였다. MS(ESI): 339.2(M+H)+.
실시예 4: 2- 에톡시 -6- 클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00030
출발 물질로서 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여, 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 328.2(M+H)+.
실시예 5: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00031
단계 A: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00032
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피페리딘으로부터 실시예 12, 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B:
Figure pct00033
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 367.3(M+H)+.
실시예 6: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00034
단계 A: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00035
에탄올(3 ㎖) 중 (2-아미노-5-클로로페닐)(3-클로로페닐) 메탄온(81 mg, 0.31 mmol, 1 당량) 및 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트(56.2 mg, 0.40 mmol, 1.3 당량)의 혼합물에 이테르븀 트라이플레이트(19 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고 황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 소량의 에탄올로 세척하여 백색 고체로서 목적 생성물(49 mg, 43%)을 수득하였고, 이는 임의의 추가 정제를 필요로 하지 않았다. MS(ESI): 372.1(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00036
에탄올(2 ㎖) 중 메틸 6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필퀴놀린-3-카복실레이트(45 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 백색 현탁액에 1 N NaOH(604 ㎕, 0.60 mmol, 5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 투명한 용액을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 상을 합하고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헵탄(5% AcOH))로 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산(32 mg, 74%)을 수득하였다. MS(ESI): 358.1(M+H)+.
실시예 7: 7- 클로로 -4-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00037
단계 A: 7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00038
(2-아미노-4-클로로-페닐)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 A와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 372.1(M+H)+.
단계 B: 7- 클로로 -4-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00039
에탄올 중 7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 344.1(M+H)+.
실시예 8: 7- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4-(2- 플루오로 - 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00040
단계 A: 7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00041
(2-아미노-4-클로로-페닐)-(2-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스터의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 A와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 356.1(M+H)+.
단계 B: 7- 클로로 -4-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00042
에탄올 중 7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 342.0(M+H)+.
실시예 9: 6- 클로로 -2- 메틸카바모일 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
단계 A: 7- 클로로 -9- 페닐 - 푸로[3,4-b]퀴놀린 -1,3- 다이온
아세틱 무수물(288 ㎕, 3.0 mmol)을 불활성 N2 대기하에 다이메톡시에탄(1 ㎖) 중 6-클로로-4-페닐퀴놀린-2,3-다이카복실산(100 mg, 0.31 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가한 후 실온에서 피리딘(49 ㎕, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 생성된 고체를 여과 제거하고, 에터로 세척하고 공기 건조시켜 백색 고체로서 화합물(68 mg, 72%)을 수득하였다.
단계 B: 6- 클로로 -2- 메틸카바모일 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00044
THF(2 ㎖) 중 7-클로로-9-페닐푸로[3,4-b]퀴놀린-1,3-다이온(100 mg, 0.32 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸 아민(THF 중 2 M, 807 ㎕, 1.61 mmol, 5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에터로 세척하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 10% AcOH)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 338.9(M-H)-.
실시예 10: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카복실산
단계 A: 4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )- 페닐아민
Figure pct00045
다이메틸포름아미드(4 ㎖) 중 4-클로로-2-요오도-페닐아민(500 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액에 PdCl2(PPh3)2(7 mg, 0.02 mmol)를 첨가한 후 질소 하에 실온에서 구리(I) 요오다이드(3.7 mg, 0.02 mmol), 1-클로로-2-에틴일-벤젠(0.28 ㎖, 2.36 mmol) 및 다이에틸아민(1.65 ㎖, 15.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 후 50 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 4% EtOAc로 용리)로 정제하여 회백색 고체로서 4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐아민(320 mg, 62% 수율)을 수득하였다. LCMS: 262(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00046
무수 EtOH(5 ㎖) 중 4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐아민(100 mg, 0.38 mmol, 1 당량) 및 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트(89.4 mg, 0.57 mmol, 1.5 당량)의 용액에 p-TsOH.H2O(72.6 mg, 0.38 mmol, 1 당량)를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(33 mg, 22%)를 수득하였다. MS(ESI): 400.0(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00047
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 372.0(M+H)+.
실시예 11: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00048
단계 A: 6- 클로로 -2-옥소-4- 페닐-1,2-다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00049
(2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온(5 g, 21.58 mmol) 및 말론산 다이에틸 에스터(4.565 ㎖, 30.21 mmol)의 혼합물에 질소 하에 DBU(0.45 ㎖, 3.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 180 내지 190 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 회백색 고체로서 순수한 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(3.5 g, 49%)를 수득하였다. LCMS: 328(M+H)+.
단계 B: 2, 6- 다이클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00050
POCl3(15 ㎖)을 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(3 g, 9.15 mmol)에 첨가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 냉수로 희석하고 암모니아 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 담황색 고체로서 순수한 2, 6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(2 g, 63%)를 수득하였다. LCMS: 346(M+H)+.
단계 C: 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00051
DMF(4 ㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(0.051 ㎖, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 NaH(28 mg, 0.69 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후 무수 DMF(2 ㎖) 중 2, 6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭한 후 추가 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(140 mg, 59%)를 수득하였다. LCMS: 410(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00052
에탄올 중 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(19.2 mg, 17%)을 제조하였다. LCMS: 382(M+H)+.
실시예 12: 6- 클로로 -2- 모폴린 -4-일-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00053
단계 A: 6- 클로로 -2- 모폴린 -4-일-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00054
밀봉된 튜브 내에, 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 모폴린(0.038 ㎖, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-2-모폴린-4-일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(65 mg, 57%)를 수득하였다. LCMS: 397(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 모폴린 -4-일-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00055
에탄올(10 ㎖) 중 6-클로로-2-모폴린-4-일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 1 N NaOH(1.26 ㎖, 1.26 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하여 무극성 불순물을 제거한 후 냉각시 10% 시트르산을 사용하여 pH 3 내지 4로 조정하였다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 조제용-HPLC, 이어서 조제용-TLC를 통해 정제하여 담황색 고체로서 순수한 6-클로로-2-모폴린-4-일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산(14 mg, 15%)을 수득하였다. LCMS: 369(M+H)+.
실시예 13: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00056
단계 A: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00057
4-클로로-2-((2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)아닐린(1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 및 4-클로로-2-요오도아닐린으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 제조됨) 및 무수 에탄올 중 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트 및 pTsOH-H20의 혼합물로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(25 mg, 11%)을 제조하였다. MS(ESI): 434.4(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00058
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 406.3(M+H)+.
실시예 14: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00059
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00060
무수 EtOH(10 ㎖) 중 4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐아민(실시예 10, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.38 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(0.092 ㎖, 0.57 mmol)의 용액에 p-TsOH-H2O(72.56 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 혼합물을 72 시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% EtOAc로 용리)로 정제하여 황색 점착성 고체로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(35 mg, 23 % 수율)를 수득하였다. LCMS: 402(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00061
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(30 mg, 0.074 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물(16 mg, 57%)을 제조하였다. LCMS: 374(M+H)+.
실시예 15: 6- 클로로 -2- 이소프로폭시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00062
단계 A: 6- 클로로 -2- 이소프로폭시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00063
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 프로판-2-올로부터 실시예 11, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 33%)을 제조하였다. LCMS: 370(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 이소프로폭시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00064
에탄올 중 6-클로로-2-이소프로폭시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(17.2 mg, 47%)을 제조하였다. LCMS: 342(M+H)+.
실시예 16: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸옥시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00065
단계 A: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸옥시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00066
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 사이클로펜탄올로부터 실시예 11, 단계 C와 유사하게 무색 점착성 액체로서 표제 화합물(50 mg, 44%)을 제조하였다. LCMS: 396(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸옥시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00067
에탄올 중 6-클로로-2-사이클로펜틸옥시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(28.5 mg, 77%)을 제조하였다. LCMS: 368(M+H)+.
실시예 17: 6- 클로로 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00068
단계 A: 6- 클로로 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카 복실산 에틸 에스터
Figure pct00069
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4,4-다이플루오로-피페리딘으로부터 실시예 11, 단계 C와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 44%)을 제조하였다. LCMS: 431(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00070
에탄올 중 6-클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 74%)을 제조하였다. LCMS: 403(M+H)+.
실시예 18: 6,7- 다이클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00071
단계 A: 6,7- 다이클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00072
(2-아미노-4,5-다이클로로-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 A와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 372.1(M+H)+.
단계 B: 6,7- 다이클로로 -2- 사이클로프로필 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00073
에탄올/물의 혼합물 중 6,7-다이클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 KOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 358.0(M+H)+.
실시예 19: 6-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00074
단계 A: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00075
(2-아미노-5-클로로-3-메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로판오에이트의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 352.2(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00076
에탄올/물의 혼합물 중 6-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 KOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 338.2(M+H)+.
실시예 20: 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00077
단계 A: 6- 클로로 -4- 하이드록시 -2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00078
다이메틸 아세트아미드(30 ㎖) 중 4-메틸-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터(34.8 ㎖, 242.94 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 972 mg, 24.9 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에 나누어 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 교반한 후 다이메틸 아세트아미드(34 ㎖) 중 6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(4.0 g, 20.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 40% EtOAc로 용리함)로 정제하여 회백색 고체로서 순수한 6-클로로-4-하이드록시-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(2.2 g, 39%)를 수득하였다. LCMS: 280(M+H)+.
단계 B: 4- 브로모 -6- 클로로 -2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00079
DCM(15 ㎖) 중 6-클로로-4-하이드록시-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(800 mg, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 POBr3(1.23 g, 4.3 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 상에서 헥산 중 5% EtOAc로 용리함)로 정제하여 회백색 고체로서 순수한 4-브로모-6-클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(500 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS: 343(M+H)+.
단계 C: 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00080
밀봉된 튜브 내에, 다이메틸 포름아마이드(4 ㎖) 중 4-브로모-6-클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(150 mg, 0.44 mmol), K2CO3(183 mg, 1.31 mmol) 및 3-트라이플루오로메톡시페닐보론산(61 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20 분 동안 퍼징한 후 Pd(PPh3)4(51 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 다시 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하고, 반응 혼합물을 교반하에 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축한 후 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 이 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 2% EtOAc로 용리함)로 정제하여 담황색 점착성 액체로서 순수한 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(65 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS: 424(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00081
피리딘(3 ㎖) 중 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 0.118 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 하에 리튬 요오다이드(158 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 버리고 수층을 냉각하면서 10% 수성 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 조제용 TLC(이동상: DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산(25 mg, 52%)을 수득하였다. LCMS: 410(M+H)+.
실시예 21: 6,8- 다이클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00082
단계 A: N-(2- 벤조일 -4,6- 다이클로로 - 페닐 )-말론암산 메틸 에스터
Figure pct00083
0 ℃에서 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트(317 mg, 249 ㎕, 2.25 mmol, 당량 1.2)를 DCM(5 ㎖) 중 (2-아미노-3,5-다이클로로-페닐)-페닐-메탄온(500 mg, 1.88 mmol, 당량 1.00)의 황색 용액에 적가하였다. 이어서, 황색 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 연갈색 잔사(603 mg)를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 366.0(M+H)+.
단계 B: 6,8- 다이클로로 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00084
단계 A로부터의 조질 N-(2-벤조일-4,6-다이클로로-페닐)-말론암산 메틸 에스터(600 mg, 1.64 mmol, 당량 1.00)를 메탄올(16 ㎖)에 현탁하고 메탄올(13.8 ㎖, 0.5 M, 6.88 mmol, 당량 4.2) 중 나트륨 메탄올레이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 교반한 후 실온으로 밤새 냉각시켰다. 대부분의 메탄올을 진공에서 제거하고 잔여 잔사를 얼음 위에 부었다. 혼합물을 1 N 및 0.1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하고 연갈색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고, 물 및 소량의 MeOH로 세척하고 건조하였다. 잔여 표제 화합물(522 mg, 연갈색 고체)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 348.0(M+H)+.
단계 C: 2,6,8- 트라이클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00085
6,8-다이클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 POCl3으로부터 실시예 11, 단계 B와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 366.0(M+H)+.
단계 D: 6,8- 다이클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00086
피리딘(1.5 ㎖) 중 2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(115 mg, 0.314 mmol, 당량 1.00) 및 피페리딘(150 mg, 174 ㎕, 1.76 mmol, 당량 5.6)의 용액을 135 ℃에서 3 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 냉수 및 얼음을 첨가하였다. 침전된 연황색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조하였다(42 mg, 6,8-다이클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터, MS(ESI): 415.3(M+H)+). 모액을 증발시키고, 물을 잔여 잔사에 첨가하고 0.1 N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 증발시켜 표제 화합물(64 mg, 황색 고체)을 수득하였다. MS(ESI): 401.2(M+H)+.
실시예 22: 6,8- 다이클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00087
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피롤리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 387.2(M+H)+.
실시예 23: 6,8- 다이클로로 -2- 다이메틸아미노 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00088
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이메틸아민(H2O 중 40%)으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 361.1(M+H)+.
실시예 24: 6,8- 다이클로로 -2- 다이에틸아미노 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00089
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이에틸아민으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 갈색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 389.0(M+H)+.
실시예 25: 6,7- 다이클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00090
단계 A: N-(2- 벤조일 -4,5- 다이클로로 - 페닐 )- 말론암산 메틸 에스터
Figure pct00091
(2-아미노-4,5-다이클로로-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트로부터 실시예 21, 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 366.0(M+H)+.
단계 B: 6,7-다이클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00092
N-(2-벤조일-4,5-다이클로로-페닐)-말론암산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.0(M+H)+.
단계 C: 2,6,7- 트라이클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00093
6,7-다이클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.0(M+H)+.
단계 D: 6,7- 다이클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00094
2,6,7-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 401.1(M+H)+.
실시예 26: 6,7- 다이클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00095
2,6,7-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 25, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피롤리딘으로부터 실시예 25, 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체. MS(ESI): 387.1(M+H)+.
실시예 27: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00096
단계 A: 6- 클로로 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00097
(2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온(1 g, 4.32 mmol, 당량 1.00), 에틸 2-시아노아세테이트(2.44 g, 2.3 ㎖, 21.6 mmol, 당량 5) 및 세슘(III) 클로라이드 헵타하이드레이트(322 mg, 863 μmol, 당량 0.2)의 혼합물을 200 ℃로 30 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 0.1 N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔여 잔사를 DCM(5 ㎖) 및 헵탄(2 ㎖)의 혼합물로 2 시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 표제 화합물(389 mg, 연황색 고체)을 수득하였다. MS(ESI): 281.1(M+H)+.
단계 B: 2,6- 다이클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00098
POCl3(1.64 g, 1 ㎖, 10.7 mmol, 당량 30.1)을 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(100 mg, 356 μmol, 당량 1.00)에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 위에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/헵탄 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(81 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 299.0(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00099
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(30 mg, 100 μmol, 당량 1.00), 피롤리딘(14.3 mg, 16.6 ㎕, 201 μmol, 당량 2) 및 트라이에틸아민(30.4 mg, 41.9 ㎕, 301 μmol, 당량 3)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해하고 반응 혼합물을 120 ℃로 20 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/헵탄 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 334.2(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00100
6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴(25 mg, 74.9 μmol, 당량 1.00) 및 아지도트라이메틸주석(30.8 mg, 150 μmol, 당량 2)을 자일렌(1 ㎖)에 용해하고 반응 혼합물을 120 ℃로 40 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과 제거하고, 비등 톨루엔으로 세척하고 물에 현탁하였다. 0.1 N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 증발시키고 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5.8 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 377.3(M+H)+.
실시예 28: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00101
단계 A: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00102
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피페리딘으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.2(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00103
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 391.2(M+H)+.
실시예 29: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00104
단계 A: N-[4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )- 페닐 ]- 말론암산 에틸 에스터
Figure pct00105
THF(25 ㎖) 중 4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐아민(실시예 10, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 4 g, 15.26 mmol)의 용액에 클로로카본일-아세트산 에틸 에스터를 0 ℃에서 첨가한 후 트라이에틸 아민(3.2 ㎖, 22.89 mmol)을 질소 하에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 4 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수(40 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(5 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐]-말론암산 에틸 에스터(3.6 g, 62.71%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 376(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 하이드록시 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00106
DMSO(3 ㎖) 중 나트륨 하이드라이드(60%; 32 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 DMSO(2 ㎖) 중 N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐]-말론암산 에틸 에스터(200 mg, 0.532 mmol)의 용액을 질소 하에 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 유기층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(63 mg, 32%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 376(M+H)+.
단계 C: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카 복실 산 에틸 에스터
Figure pct00107
DMF(3 ㎖) 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.532 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%; 32 mg, 0.8 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DMF(2 ㎖) 중 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(285 mg, 0.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 ㎖)으로 급랭하고, 이어서 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(87.5 mg, 32%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 508(M+H)+.
단계 D: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00108
THF(2 ㎖) 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(109 mg, 0.79 mmol) 및 다이메틸아민(THF 중 2 M 용액; 0.5 ㎖, 0.98 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고 유기 상을 합하고 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 컬럼 크로마토그래피(3% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(55 mg, 69%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 403(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): 375(M+H)+.
실시예 30: 6- 클로로 -2- 하이드록시메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00110
THF 중 7-클로로-9-페닐푸로[3,4-b]퀴놀린-1,3-다이온(실시예 9, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 250 mg, 0.81 mmol)의 용액에 NaBH4(30.5 mg, 0.81 mmol)를 15 ℃에서 첨가한 후, AcOH(92.4 ㎕, 1.61 mmol)를 적가하고 교반을 4 시간 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 용해하고 pH를 약 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에터로 추가 마쇄하여 회백색 고체로서 목적 생성물(25 mg, 10%)을 수득하였다. MS(ESI): 314(M+H)+.
실시예 31: 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00111
단계 A: 4,6- 다이클로로 -2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00112
질소 하에 6-클로로-4-하이드록시-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 20, 단계 A 기재된 바와 같이 제조됨, 2 g, 7.15 mmol) 및 인 옥시클로라이드(10 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙냉수 위에 붓고 수상의 pH를 수성 암모니아 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 5 내지 10% EtOAc로 용리)로 정제하여 담황색 고체로서 순수한 4,6-다이클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(1.3 g, 61%)를 수득하였다. LCMS: 298(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00113
4,6-다이클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 0.67 mmol) 및 3-이소프로필페닐보론산(99 mg, 0.6 mmol)으로부터 실시예 20, 단계 C와 유사하게 회백색 점착성 액체로서 표제 화합물(90 mg, 35%)을 제조하였다. LCMS: 382(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00114
피리딘 중 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 0.13 mmol) 및 리튬 요오다이드로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(18 mg, 37%)을 제조하였다. LCMS: 366(M-H)-.
실시예 32: 6- 클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00115
4,6-다이클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 31, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 200 mg, 0.67 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(72 mg, 0.54 mmol)으로부터 실시예 20, 단계 C와 유사하게 점착성 액체로서 표제 화합물(105 mg, 41%)을 제조하였다. LCMS: 384(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00116
에탄올 중 6-클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸(80 mg, 0.21 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(16 mg, 21%)을 제조하였다. LCMS: 368(M-H)-.
실시예 33: 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00117
단계 A: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00118
4,6-다이클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 31, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.34 mmol) 및 3-트라이플루오로메틸페닐보론산(52 mg, 0.27 mmol)으로부터 실시예 20, 단계 C와 유사하게 점착성 액체로서 표제 화합물(60 mg, 44%)을 제조하였다. LCMS: 408(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00119
피리딘 중 6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 0.12 mmol) 및 리튬 요오다이드로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 39.35%)을 제조하였다. LCMS: 392(M-H)-.
실시예 34: 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00120
단계 A: 5,5,5- 트라이플루오로 -3-옥소- 펜탄산 메틸 에스터
Figure pct00121
다이클로로메탄(10 ㎖) 중 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(200 mg, 1.41 mmol), 피리딘(0.125 ㎖, 1.55 mmol) 및 DMAP(344 mg, 2.81 mmol)의 교반된 용액에 3,3,3-트라이플루오로-프로피온일 클로라이드(0.16 ㎖, 1.55 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 하에 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조질 잔사를 다이에틸 에터로 희석하고 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 중간체를 수득하고, 이를 메탄올(10 ㎖)로 희석하고 5 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 갈색 액체로서 조질 5,5,5-트라이플루오로-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터(120 mg, 46%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. FIA-MS: 183(M-H)-.
단계 B: 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00122
에탄올(5 ㎖) 중 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온(120 mg, 0.52 mmol) 및 5,5,5-트라이플루오로-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터(124 mg, 0.67 mmol)의 용액에 이테르븀 트라이플레이트(32 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였고, 즉시 백색 침전물이 형성되었다. 침전된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(70 mg, 36%)를 수득하였다. LCMS: 380(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00123
피리딘 중 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.16 mmol) 및 리튬 요오다이드(212 mg, 1.58 mmol)로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(9.5 mg, 16%)을 제조하였다. LCMS: 364(M-H)-.
실시예 35: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00124
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00125
4-브로모-6-클로로-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 20, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.44 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(62 mg, 0.35 mmol)로부터 실시예 20, 단계 C와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 41%)을 제조하였다. LCMS: 392(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00126
피리딘 중 6-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.15 mmol) 및 리튬 요오다이드로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(43 mg, 74%)을 제조하였다. LCMS: 376(M-H)-.
실시예 36: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00127
단계 A: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00128
THF(2 ㎖) 중 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 2 M 용액)(0.72 ㎖, 1.44 mmol)를 25 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40 분 동안 50 ℃에서 마이크로파로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 점착성 고체로서 6-클로로-2-사이클로펜틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(16.5 mg, 15%)를 수득하였다. LCMS: 380(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00129
피리딘 중 6-클로로-2-사이클로펜틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(35 mg, 0.09 mmol) 및 리튬 요오다이드로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 46%)을 제조하였다. LCMS: 350(M-H)-.
실시예 37: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00130
단계 A: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00131
밀봉된 튜브 내에, DMSO(2 ㎖) 중 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 200 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(0.073 ㎖, 0.89 mmol), K2CO3(153 mg, 1.11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 조질 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(150 mg, 68%)를 수득하였다. LCMS: 381(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00132
피리딘 중 6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol) 및 LiI(351.4 mg, 2.63 mmol)으로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(74 mg, 80%)을 제조하였다. LCMS: 351(M-H)-.
실시예 38: 6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00133
단계 A: 6- 클로로 -2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00134
마이크로파 용기 내에, THF 중 피롤리딘-2-온(0.054 ㎖, 0.69 mmol)의 용액에 NaH(28 mg, 0.69 mmol)를 질소 하에 25 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 THF(2 ㎖) 중 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 25 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 마이크로파로 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(15 mg, 7%)를 수득하였다. LCMS: 395(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00135
피리딘 중 6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.13 mmol) 및 LiI로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물(11 mg, 24%)을 제조하였다. LCMS: 367(M+H)+.
실시예 39: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00136
단계 A: 4- 클로로 -2-(2- 메톡시 - 페닐에틴일 )- 페닐아민
Figure pct00137
4-클로로-2-요오도-페닐아민(1 g, 3.95 mmol) 및 1-에틴일-2-메톡시-벤젠(625 mg, 4.73 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(635 mg, 62% 수율)을 제조하였다. LCMS(ESI): 258(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00138
4-클로로-2-(2-메톡시-페닐에틴일)-페닐아민(200 mg, 0.78 mmol) 및 무수 EtOH(8 ㎖) 중 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(0.2 ㎖, 1.16 mmol)로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 연녹색 액체로서 표제 화합물(100 mg, 32% 수율)을 제조하였다. LCMS(ESI): 398(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00139
피리딘 중 6-클로로-2-이소프로필-4-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(80 mg, 0.2 mmol) 및 리튬 요오다이드(134.5 mg, 1.01 mmol)로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(24 mg, 32%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 368(M-H)-.
실시예 40: 6- 클로로 -8- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00140
단계 A: N-(2- 벤조일 -4- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 )- 말론암산 메틸 에스터
Figure pct00141
(2-아미노-5-클로로-3-메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트로부터 실시예 21, 단계 A와 유사하게 갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 346.1(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -8- 메틸 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00142
N-(2-벤조일-4-클로로-6-메틸-페닐)-말론암산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 B와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 328.2(M+H)+.
단계 C: 2,6- 다이클로로 -8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00143
6-클로로-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS(ESI): 346.0(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -8- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00144
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 381.2(M+H)+.
실시예 41: 6- 클로로 -8- 메틸 -4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00145
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피롤리딘으로부터 실시예 40, 단계 D와 유사하게 갈색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 367.0(M+H)+.
실시예 42: 6-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
단계 A: 6-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00146
3급-부틸 6-클로로-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 91, 단계 A 내지 C와 유사하게 제조됨, 100 mg, 0.21 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민(0.213 ㎖, 2.05 mmol)으로부터 실시예 92, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 89%)을 제조하였다. MS(ESI): 411(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00147
DCM(1 ㎖) 및 TFA(1 ㎖) 중 3급-부틸 6-클로로-2-(이소프로필(메틸)아미노)-4-페닐퀴놀린-3-카복실레이트(75 mg, 183 μmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 추가 2 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 조질 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 0.1 N NaOH 용액으로 2회 세척한 후 수층을 1 N HCl을 사용하여 산성(pH 3 내지 4)으로 만든 후 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 연황색 고체로서 목적 생성물(48 mg, 74%)을 수득하였다. MS(ESI): 355(M+H)+.
실시예 43: 8-에틸-4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00148
단계 A: (2-아미노-3-에틸- 페닐 )- 페닐 - 메탄온
Figure pct00149
1,1,2,2-테트라클로로에탄(20.0 ㎖) 중 보론 트라이클로라이드(9.9 ㎖, 9.9 mmol, 당량 1.2)의 용액에 2-에틸아닐린(1 g, 1.02 ㎖, 8.25 mmol, 당량 1.00)을 0 ℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 벤조니트릴(1.7 g, 1.7 ㎖, 16.5 mmol, 당량 2) 및 알루미늄 클로라이드(1.21 g, 9.08 mmol, 당량 1.1)를 연속하여 첨가하고 반응 혼합물을 44 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 2 N HCl(20 ㎖)을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 80 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 추가 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/헵탄 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(930 mg, 20% 2-에틸아닐린 함유)을 수득하였다. MS(ESI): 226.2(M+H)+.
단계 B: N-(2- 벤조일 -6-에틸- 페닐 )- 말론암산 메틸 에스터
Figure pct00150
(2-아미노-3-에틸-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트로부터 실시예 21, 단계 A와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 326.2(M+H)+.
단계 C: 8-에틸-2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00151
N-(2-벤조일-6-에틸-페닐)-말론암산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 306.2(M+H)+.
단계 D: 2- 클로로 -8-에틸-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00152
8-에틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 C와 유사하게 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 326.1(M+H)+.
단계 E: 8-에틸-4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00153
2-클로로-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 361.2(M+H)+.
실시예 44: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00154
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이에틸아민으로부터 실시예 40, 단계 D와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 369.1(M+H)+.
실시예 45: 6,8-다이클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00155
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 이소프로필-메틸-아민으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 연갈색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 389.2(M+H)+.
실시예 46: 6- 클로로 -2-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -퀴놀린-3-카 복실 산
단계 A: 6- 클로로 -2-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00156
3급-부틸 6-클로로-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 91, 단계 A 내지 C와 유사하게 제조됨, 100 mg, 0.21 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(0.164 ㎖, 2.05 mmol)로부터 실시예 92, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 77%)을 제조하였다. MS(ESI): 413(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00157
6-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터 및 TFA로부터 실시예 42, 단계 B와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 355(M-H)-.
실시예 47: 8-에틸-4- 페닐 -2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00158
2-클로로-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 43, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피롤리딘으로부터 실시예 43, 단계 E와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 347.2(M+H)+.
실시예 48: 2-다이메틸아미노-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00159
2-클로로-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 43, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이메틸아민(물 중 40%)으로부터 실시예 43, 단계 E와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 321.2(M+H)+.
실시예 49: 6- 클로로 -2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
단계 A: 6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00160
3급-부틸 6-클로로-4-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 91, 단계 A 내지 C와 유사하게 제조됨, 100 mg, 0.21 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민(183 mg, 2.05 mmol)으로부터 실시예 92, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 86%)을 제조하였다. MS(ESI): 427(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00161
6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터 및 TFA로부터 실시예 42, 단계 B와 유사하게 연황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 369(M-H)-.
실시예 50: 6,8- 다이클로로 -2-(에틸- 메틸 -아미노)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00162
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 갈색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 375.1(M+H)+.
실시예 51: 6,8- 다이클로로 -2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00163
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-메틸피롤리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 갈색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 401.2(M+H)+.
실시예 52: 6-클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00164
단계 A: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00165
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol) 및 다이에틸-아민(0.06 ㎖, 0.58 mmol)으로부터 실시예 37, 단계 A와 유사하게 점착성 액체로서 표제 화합물(70 mg, 63%)을 제조하였다. LCMS: 383(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00166
피리딘 중 6-클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.13 mmol) 및 LiI로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 65%)을 제조하였다. LCMS: 355(M+H)+.
실시예 53: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00167
단계 A: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3-카 복실 산 에틸 에스터
Figure pct00168
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 11, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(40 mg, 0.35 mmol)로부터 실시예 37, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(76 mg, 62%)을 제조하였다. LCMS: 424(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00169
피리딘 중 6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol) 및 LiI로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 53%)을 제조하였다. LCMS: 396(M+H)+.
실시예 54: 6-에틸-8- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00170
단계 A: (2-아미노-5- 브로모 -3- 메틸 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
Figure pct00171
4-브로모-2-메틸아닐린 및 벤조니트릴로부터 실시예 43, 단계 A와 유사하게 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 392.0(M+H)+.
단계 B: N-(2- 벤조일 -4- 브로모 -6- 메틸 - 페닐 )- 말론암산 메틸 에스터
Figure pct00172
(2-아미노-5-브로모-3-메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트로부터 실시예 21, 단계 A와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 392.1(M+H)+.
단계 C: 6- 브로모 -8- 메틸 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00173
N-(2-벤조일-4-브로모-6-메틸-페닐)-말론암산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 374.2(M+H)+.
단계 D: 6-에틸-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00174
DMF 중 6-브로모-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(25 mg, 67.2 μmol, 당량 1.00), 트라이에틸보란(134 ㎕, 134 μmol, 당량 2), 칼륨 카보네이트(18.6 mg, 134 μmol, 당량 2) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(5.49 mg, 6.72 μmol, 당량 0.1)의 혼합물을 65 ℃로 16 시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 4:1)로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 322.2(M+H)+.
단계 E: 2- 클로로 -6-에틸-8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00175
6-에틸-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 C와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 340.1(M+H)+.
단계 F: 6-에틸-8- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00176
2-클로로-6-에틸-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 375.4(M+H)+.
실시예 55: 6-클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00177
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 40, 단계 D와 유사하게 황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 355.1(M+H)+.
실시예 56: 6-클로로-8-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00178
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-메틸피롤리딘으로부터 실시예 40, 단계 D와 유사하게 황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 381.2(M+H)+.
실시예 57: 6,8- 다이클로로 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00179
2,6,8-트라이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4,4-다이플루오로-피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 437.1(M+H)+.
실시예 58: 6- 클로로 -2-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00180
2,6-다이클로로-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4,4-다이플루오로-피페리딘으로부터 실시예 40, 단계 D와 유사하게 연황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 417.2(M+H)+.
실시예 59: [6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민
Figure pct00181
단계 A: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00182
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이에틸아민으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 336.2(M+H)+.
단계 B: [6- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]- 다이에틸 -아민
Figure pct00183
6-클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 379.2(M+H)+.
실시예 60: 6-시아노-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00184
단계 A: 6-시아노-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00185
DMF(2.8 ㎖) 중 6-브로모-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 54, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)(140 mg, 376 μmol, 당량 1.00) 및 구리(I) 시아나이드(121 mg, 41.5 ㎕, 1.35 mmol, 당량 3.6)의 현탁액을 130 ℃로 2 일 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(120 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 317.2(M-H)-.
단계 B: 2- 클로로 -6- 시아노 -8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00186
6-시아노-8-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 338.9(M+H)+.
단계 C: 6- 시아노 -8- 메틸 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00187
2-클로로-6-시아노-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 피페리딘으로부터 실시예 21, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 372.2(M+H)+.
실시예 61: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00188
단계 A: 4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )-6- 플루오로 - 페닐아민
Figure pct00189
4-클로로-2-플루오로-6-요오도아닐린(500 mg, 1.84 mmol) 및 1-클로로-2-에틴일-벤젠(302 mg, 2.21 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(1.05 g, 68%). UV광 하에 연청색 스팟으로서 Rf 0.3(1:9 = 에틸 아세테이트:헵탄).
단계 B: N-[4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )-6- 플루오로 - 페닐 ]- 말론암산 에틸 에스터
Figure pct00190
4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-플루오로-페닐아민(570 mg, 2.03 mmol) 및 클로로카본일-아세트산 에틸 에스터(460 mg, 3.05 mmol)로부터 실시예 29, 단계 A와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물(440 mg, 55%) 을 제조하였다. MS(ESI): 394(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00191
DMSO 중 N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-플루오로-페닐]-말론암산 에틸 에스터(217 mg, 0.55 mmol) 및 NaH(33 mg, 0.83 mmol)로부터 실시예 29, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 55%)을 제조하였다. MS(ESI): 394(M+H)+.
단계 D: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터 및 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2,8- 비스 - 다이메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00192
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터[6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드로부터 실시예 29, 단계 C와 유사하게 제조됨] 및 다이메틸아민의 조질 혼합물로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(회백색 고체, MS(ESI): 421(M+H)+) 및 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2,8-비스-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(회백색 고체, MS(ESI): 446(M+H)+).
단계 E: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이메틸아미노 -8- 플루오로 -퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00193
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 393(M+H)+.
실시예 62: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2,8- 비스 - 다이메틸아미노 -퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00194
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2,8-비스-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 61, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 418(M+H)+.
실시예 63: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00195
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-8- 플루오로 -2- 메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터와 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)의 조질 혼합물 및 메틸아민으로부터 실시예 61, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 407(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-8- 플루오로 -2- 메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00197
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 379(M+H)+.
실시예 64: 6-에틸-8- 메틸 -2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00198
2-클로로-6-에틸-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 54, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-메틸피롤리딘으로부터 실시예 54, 단계 F와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 375.3(M+H)+.
실시예 65: 6-에틸-2-(에틸- 메틸 -아미노)-8- 메틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00199
2-클로로-6-에틸-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 54, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 54, 단계 F와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 349.3(M+H)+.
실시예 66: 6-시아노-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00200
2-클로로-6-시아노-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 60, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 60, 단계 C와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 346.2(M+H)+.
실시예 67: [6- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸- 메틸 -아민
Figure pct00201
단계 A: 6- 클로로 -2-(에틸- 메틸 -아미노)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00202
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 322.2(M+H)+.
단계 B: [6- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸- 메틸 -아민
Figure pct00203
6-클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 365.1(M+H)+.
실시예 68: [6- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]-이소프로필- 메틸 -아민
Figure pct00204
단계 A: 6- 클로로 -2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00205
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 이소프로필-메틸-아민으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 336.2(M+H)+.
단계 B: [6- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]-이소프로필-메틸-아민
Figure pct00206
6-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 379.2(M+H)+.
실시예 69: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00207
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-퀴놀린-3-카 복실 산 에틸 에스터
Figure pct00208
4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-페닐아민(실시예 10, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 300 mg, 1.14 mmol), 5,5,5-트라이플루오로-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터(실시예 34, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 421.4 mg, 2.29 mmol) 및 p-TsOH.H2O(326.54 mg, 1.72 mmol)로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 18% 수율)을 제조하였다. LCMS: 442(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00209
피리딘 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(70 mg, 0.16 mmol) 및 LiI(212 mg, 1.58 mmol)로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 23%)을 제조하였다. LCMS: 412(M-H)-.
실시예 70: 6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린
Figure pct00210
단계 A: 6- 클로로 -2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00211
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-메틸피롤리딘으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.2(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00212
6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 391.2(M+H)+.
실시예 71: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(2- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00213
단계 A: 4- 클로로 -2- 트라이메틸실란일에틴일 - 페닐아민
Figure pct00214
THF(40 ㎖) 중 4-클로로-2-요오도-페닐아민(5 g, 19.73 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸 아민(6.836 ㎖, 49.32 mmol) 및 에틴일-트라이메틸-실란(5.576 ㎖, 39.45 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징한 후, 25 ℃에서 PdCl2(PPh3)2(0.692 g, 0.99 mmol) 및 CuI(113 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 4-클로로-2-트라이메틸실란일에틴일-페닐아민(3.6 g, 82%)을 수득하였다. GCMS: 223(M).
단계 B: 4- 클로로 -2-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐에틴일 )- 페닐아민
Figure pct00215
THF(10 ㎖) 중 4-클로로-2-트라이메틸실란일에틴일-페닐아민(300 mg, 1.34 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.02 mmol) 및 1-브로모-2-트라이플루오로메톡시-벤젠(0.3 ㎖, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징한 후 PdCl2(PPh3)2(47 mg, 0.07 mmol)를 첨가한 후 CuI(7.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. TBAF(THF 중 1 M 용액)(1.54 ㎖, 1.54 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 4-클로로-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐에틴일)-페닐아민(210 mg, 50% 수율)을 수득하였다. GCMS: 311(M).
단계 C: 6-클로로-2-이소프로필-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00216
4-클로로-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐에틴일)-페닐아민(240 mg, 0.77 mmol) 및 메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(0.186 ㎖, 1.15 mmol)로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 23% 수율)을 제조하였다. LCMS(ESI): 452(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -2-이소프로필-4-(2- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00217
6-클로로-2-이소프로필-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(70 mg, 0.16 mmol) 및 리튬 요오다이드로부터 실시예 20, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(18 mg, 27%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 422(M-H)-.
실시예 72: 6,8- 다이클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00218
단계 A: 6,8- 다이클로로 -4- 하이드록시 -2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00219
DMA(6 ㎖) 중 메틸 4-메틸-3-옥소펜탄오에이트(6.21 g, 6.13 ㎖, 40.9 mmol, 당량 10)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 223 mg, 5.12 mmol, 당량 1.25)를 0 ℃에서 2 분량으로 첨가하였다. 30 분 후 실온에서 DMA(6 ㎖) 중 6,8-다이클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(1 g, 4.09 mmol, 당량 1.00)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온을 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 90:10 내지 80:20)로 정제하여 회백색 검으로서 표제 화합물(686 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 313.9(M+H)+.
단계 B: 6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00220
실온에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 130 mg, 2.98 mmol, 당량 1.3)를 DMF(7 ㎖) 중 6,8-다이클로로-4-하이드록시-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(720 mg, 2.29 mmol, 당량 1.00)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, DMF(4 ㎖) 중 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일)메탄설폰아미드(1.06 g, 2.98 mmol, 당량 1.3)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 98:2)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1019 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 446.0(M+H)+.
단계 C: 6,8-다이클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카 복실 산 메틸 에스터
Figure pct00221
다이옥산(2.5 ㎖) 중 6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(85.0 mg, 0.181 mmol, 당량 1.00), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(34.7 mg, 0.199 mmol, 당량 1.1), 3염기성 칼륨 포스페이트(57.7 mg, 0.272 mmol, 당량 1.5) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6.27 mg, 0.00543 mmol, 당량 0.0300)의 현탁액을 100 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 밤새 냉각한 후 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 99:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(46 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 426.0(M+H)+.
단계 D: 6,8- 다이클로로 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3-카 복실 산
Figure pct00222
피리딘(1.5 ㎖) 중 6,8-다이클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(42.0 mg, 0.0984 mmol, 당량 1.00) 및 리튬 요오다이드(132 mg, 0.984 mmol, 당량 10.0)의 용액을 135 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔여 잔사를 물로 희석하였다. 0.1 N NaOH를 첨가하여 pH를 12로 조정하고 혼합물을 다이에틸 에터/헵탄(60:40)으로 3회 추출하였다. 수층을 0.1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 CHCl3으로 3회 추출하였다. 합한 CHCl3 층을 Na2SO4 상에서 건조 증발시켜 백색 포말로서 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 412.1(M+H)+.
실시예 73: 6,8- 다이클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00223
단계 A: 6,8- 다이클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00224
6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 72, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 실시예 72, 단계 C와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 418.2(M+H)+.
단계 B: 6,8- 다이클로로 -4-(3- 에톡시 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00225
6,8-다이클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 72, 단계 D와 유사하게 연황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 404.1(M+H)+.
실시예 74: 6,8- 다이클로로 -2-이소프로필-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00226
단계 A: 6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00227
6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 72, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-이소프로필페닐보론산으로부터 실시예 72, 단계 C와 유사하게 무색 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 416.1(M+H)+.
단계 B: 6,8- 다이클로로 -2-이소프로필-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00228
6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 72, 단계 D와 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 402.1(M+H)+.
실시예 75: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(에틸- 메틸 -아미노)-8- 플루오로 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00229
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-8- 플루오로 -2- 트라이플루오로메탄설폰 일옥시-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00230
실온에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 21.6 mg, 0.496 mmol, 당량 1.2)를 DMF(2 ㎖) 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 61, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)(163 mg, 0.413 mmol, 당량 1.00)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, DMF(2 ㎖) 중 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일)메탄설폰아미드(177 mg, 0.496 mmol, 당량 1.2)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 조질 표제 화합물(248 mg, 황색 검)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 526.0(M+H)+.
단계 B: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(에틸-메틸-아미노)-8-플루오로-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00231
DMSO(1.5 ㎖) 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(108 mg, 0.205 mmol, 당량 1.00) 및 에틸-메틸-아민(12.7 mg, 18.5 ㎕, 0.215 mmol, 당량 1.05)의 용액을 40 ℃로 65 시간 동안 가열하였다. 추가 에틸-메틸-아민(60.6 mg, 88.1 ㎕, 1.02 mmol, 당량 5)을 첨가하고 용액을 80 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 96.5:3.5)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(48 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 435.2(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(에틸- 메틸 -아미노)-8- 플루오로 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00232
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(에틸-메틸-아미노)-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 72, 단계 D와 유사하게 황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 407.2(M+H)+.
실시예 76: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00233
단계 A: 4- 클로로 -2- 요오도 -6- 메틸 - 페닐아민
Figure pct00234
아세트산(20 ㎖) 중 4-클로로-2-메틸-페닐아민(1g, 7.06 mmol)의 용액에 N-요오도 숙신이미드(2.38 g, 10.59 mmol)를 25 ℃에서 질소 하에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 조질 잔사를 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 수성 1 N NaOH 용액(2 x 15 ㎖)으로 세척한 후, 수성 Na2S2O3 용액(2 x 15 ㎖)으로 세척하고, 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 갈색 고체로서 4-클로로-2-요오도-6-메틸-페닐아민(1.5 g, 79%)을 수득하였다. GCMS: 267(M).
단계 B: 4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )-6- 메틸 - 페닐아민
Figure pct00235
4-클로로-2-요오도-6-메틸-페닐아민(1.5 g, 5.61 mmol) 및 1-클로로-2-에틴일-벤젠(920 mg, 6.73 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물인 4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-메틸-페닐아민(1.06 g, 68%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 276(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-8- 메틸 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00236
4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-메틸-페닐아민(400 mg, 1.45 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(0.351 ㎖, 2.17 mmol)로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): 416(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-8- 메틸 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00237
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.12 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(18 mg, 39%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 388(M+H)+.
실시예 77: 5-(6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-온
Figure pct00238
단계 A: N-(2- 벤조일 -4- 클로로 - 페닐 )- 말론암산 메틸 에스터
Figure pct00239
(2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트로부터 실시예 21, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 330.1(M-H)-.
단계 B: 6- 클로로 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00240
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-말론암산 메틸 에스터로부터 실시예 21, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 312.2(M-H)-.
단계 C: 6- 클로로 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00241
에탄올(7.6 ㎖) 중 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(380 mg, 1.21 mmol, 당량 1.00) 및 리튬 하이드록사이드(3.8 ㎖, 3.8 mmol, 당량 3.14)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 50 ℃로 72 시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 이어서, 1 N HCl을 첨가하여 수층의 pH를 1로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(378 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 300.0(M+H)+.
단계 D: N' -(2,6- 다이클로로 -4- 페닐 -퀴놀린-3-카본일)- 하이드라진카복실산 9H-플 루오 렌-9- 일메틸 에스터
Figure pct00242
6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산(100 mg, 334 μmol, 당량 1.00) 및 인 옥시클로라이드(3.29 g, 2 ㎖, 21.5 mmol, 당량 64.3)의 혼합물을 120 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔여 잔사를 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔사를 DCM(1 ㎖)에 용해하고 9-플루오렌일메틸 카바제이트(127 mg, 500 μmol, 당량 1.5)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 9:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(102 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 554.1(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산 하이드라지드
Figure pct00243
DMF(2 ㎖) 중 N'-(2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카본일)-하이드라진카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(130 mg, 211 μmol, 당량 1.00), 피페리딘(180 mg, 209 ㎕, 2.11 mmol, 당량 10) 및 트라이에틸아민(64.1 mg, 88.2 ㎕, 633 μmol, 당량 3)의 혼합물을 120 ℃로 20 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 9:1 내지 4:1)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(31 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 381.2(M+H)+.
단계 F: 5-(6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-온
Figure pct00244
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 하이드라지드(30 mg, 70.9 μmol, 당량 1.00) 및 N,N'-카본일다이이미다졸(13.8 mg, 85.1 μmol, 당량 1.2)을 THF(1 ㎖)에 용해하였다. 이어서, 트라이에틸아민(10.0 mg, 13.8 ㎕, 99.2 μmol, 당량 1.4)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 97:3)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 407.2(M+H)+.
실시예 78: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00245
단계 A: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(3-이소프로필- 페닐 )- 메탄온
Figure pct00246
다이에틸 에터(20 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로-벤조니트릴(1 g, 6.55 mmol)의 용액에 3-이소프로필 페닐 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 1 M 용액으로서 신선하게 제조됨; 20 ㎖, 19.66 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 조건하에 교반한 후 추가 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 물로 급랭한 후 2 N 수성 HCl 용액으로 급랭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45 ℃에서 추가 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH의 수용액을 사용하여 염기성(pH 8 내지 0)으로 만든 후, 다이에틸 에터(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 황색 점착성 액체로서 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-이소프로필-페닐)-메탄온(1.1 g, 61%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 274(M+H)+.
단계 B: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00247
25 ℃에서 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-이소프로필-페닐)-메탄온(1.1 g, 4.02 mmol) 및 말론산 다이-3급-부틸 에스터(1.344 ㎖, 6.03 mmol)의 혼합물에 칼륨 하이드록사이드(113 mg, 2.01 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔(20 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 직접 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(700 mg, 44%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 398(M+H)+.
단계 C: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00248
DMF(10 ㎖) 중 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 76 mg, 1.88 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DMF(5 ㎖) 중 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(673 mg, 1.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 ㎖)으로 급랭하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 1 내지 2% EtOAc)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(420 mg, 63%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 530(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00249
THF(5 ㎖) 중 다이에틸 아민(0.078 ㎖, 0.75 mmol)의 용액에 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(200 mg, 0.38 mmol) 및 칼륨 카보네이트(208 mg, 1.51 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 조질 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% EtOAc)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(110 mg, 64%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 453(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00250
6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(75 mg, 0.17 mmol)에 다이옥산(4 N, 3 ㎖) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 고체로서 6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산(55 mg, 84%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 397(M+H)+.
실시예 79: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00251
단계 A: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00252
DMSO(7 ㎖) 중 피롤리딘(0.093 ㎖, 1.13 mmol)의 용액에 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 78, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 400 mg, 0.76 mmol) 및 칼륨 카보네이트(313 mg, 2.026 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(250 mg, 73%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 451(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00253
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(50 mg, 0.11 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 78, 단계 E와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물(16 mg, 37%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 395(M+H)+.
실시예 80: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00254
단계 A: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00255
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 78, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 250 mg, 0.47 mmol) 및 피페리딘(0.093 ㎖, 0.94 mmol)으로부터 실시예 79, 단계 A와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물(140 mg, 64%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 465(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00256
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(75 mg, 0.16 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 78, 단계 E와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 88%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 409(M+H)+.
실시예 81: 6- 클로로 -2- 다이메틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00257
단계 A: 6-클로로-2-다이메틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00258
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 78, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 250 mg, 0.47 mmol) 및 다이메틸아민(THF 중 2 M 용액, 2 ㎖, 2.36 mmol)으로부터 실시예 79, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(130 mg, 65%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 425(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 다이메틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00259
다이옥산 중 6-클로로-2-다이메틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(75 mg, 0.18 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 78, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 69%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 369(M+H)+.
실시예 82: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00260
단계 A: 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에 톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00261
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 78, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 250 mg, 0.47 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(64.57 mg, 0.57 mmol)로부터 실시예 79, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 43%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 494(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에 톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00262
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(70 mg, 0.14 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 78, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 438(M+H)+.
실시예 83: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00263
단계 A: 4- 클로로 -2- 요오도 -6- 메톡시 - 페닐아민
Figure pct00264
에탄올(12 ㎖) 중 4-클로로-2-메톡시-페닐아민(600 mg, 3.81 mmol)의 용액에 에탄올(8 ㎖) 중 은 설페이트(2.14 g, 6.85 mmol) 및 요오드(967 mg, 3.81 mmol)의 용액을 50 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 25 ℃에서 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여액을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 수성 Na2S2O3 용액(2 x 15 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발 제거하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 갈색 점착성 액체로서 4-클로로-2-요오도-6-메톡시-페닐아민(160mg, 15%)을 수득하였다. GCMS: 283(M).
단계 B: 4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )-6- 메톡시 - 페닐아민
Figure pct00265
4-클로로-2-요오도-6-메톡시-페닐아민(300 mg, 1.06 mmol) 및 1-클로로-2-에틴일-벤젠(174 mg, 1.27 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물(220 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 292(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-8- 메톡시 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00266
4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-메톡시-페닐아민(200 mg, 0.68 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(0.166 ㎖, 1.03 mmol)로부터 실시예 10, 단계 B와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 15%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 432(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-이소프로필-8- 메톡시 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00267
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(20 mg, 0.05 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 6, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(5 mg, 27%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 404(M+H)+.
실시예 84: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00268
단계 A: 4- 클로로 -2- 요오도 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
Figure pct00269
4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐아민(1 g, 5.11 mmol) 및 N-요오도 숙신이미드(1.73 g, 7.67 mmol)로부터 실시예 76, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(1.64 g, 88%)을 제조하였다. GCMS: 321(M).
단계 B: 4- 클로로 -2-(2- 클로로 - 페닐에틴일 )-6- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
Figure pct00270
4-클로로-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-페닐아민(1.5 g, 4.67 mmol) 및 1-클로로-2-에틴일-벤젠(766 mg, 5.6 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 갈색 고체로서 표제 화합물(1.05 g, 68%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 328(M-H)-.
단계 C: N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-말론암산 에틸 에스터
Figure pct00271
4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-트라이플루오로메틸-페닐아민 및 클로로카본일-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 29, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(1.2 g, 45%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 444(M+H)+.
단계 D: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-옥소-8-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00272
DMSO(10 ㎖) 중 N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐에틴일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-말론암산 에틸 에스터(1 g, 2.25 mmol) 및 NaH(140 mg, 3.38 mmol)로부터 실시예 29, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(450 mg, 45%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 444(M+H)+.
단계 E: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00273
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-옥소-8-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.45 mmol) 및 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(241 mg, 0.68 mmol)로부터 실시예 29, 단계 C와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 33%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 576(M+H)+.
단계 F: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이메틸아미노 -8- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00274
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(80 mg, 0.14 mmol) 및 다이메틸아민(3 ㎖, THF 중 2 M 용액)으로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 69%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 471(M+H)+.
단계 G: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이메틸아미노 -8- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00275
에탄올 중 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.106 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 47%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 441(M-H)-.
실시예 85: 5-(6- 클로로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 티온
Figure pct00276
6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 하이드라지드(실시예 77, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨)(35 mg, 82.7 μmol, 당량 1.00) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(17.7 mg, 99.2 μmol, 당량 1.2)을 THF(1.00 ㎖)에 용해하였다. 이어서, 트라이에틸아민(11.7 mg, 16.1 ㎕, 116 μmol, 당량 1.4)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 72 시간 동안 가온하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 97:3)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 423.1(M+H)+.
실시예 86: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이에틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00277
단계 A: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00278
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.2 mmol) 및 다이에틸 아민(0.047 ㎖, 0.39 mmol)으로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 상기 화합물(52 mg, 61%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 431(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 다이에틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00279
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.116 mmol) 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(32 mg, 68%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 403(M+H)+.
실시예 87: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00280
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00281
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.2 mmol) 및 피롤리딘(0.032 ㎖, 0.39 mmol)으로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 상기 혼합물(60 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 429(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00282
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.117 mmol) 및 1 N NaOH로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 28%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 401(M+H)+.
실시예 88: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00283
단계 A: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00284
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.2 mmol) 및 피페리딘(0.039 ㎖, 0.39 mmol)으로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 상기 화합물(52 mg, 60%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 443(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00285
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(50 mg, 0.113 mmol) 및 1 N NaOH로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 75%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 415(M+H)+.
실시예 89: 6-클로로-2-피페리딘-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00286
단계 A: 4- 클로로 -2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐에틴일 )- 페닐아민
Figure pct00287
4-클로로-2-요오도아닐린(500 mg, 1.97 mmol) 및 1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(330 ㎕, 2.37 mmol)으로부터 실시예 10, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. UV광 하에 강렬한 청색 스팟으로서 Rf 0.3(1:9 = 에틸 아세테이트:헵탄).
단계 B: N-[4-클로로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-페닐]-말론암산 에틸 에스터
Figure pct00288
4-클로로-2-((2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)아닐린(200 mg, 0.68 mmol) 및 클로로카본일-아세트산 에틸 에스터(128 ㎕, 1.01 mmol)로부터 실시예 29, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(213 mg, 77%)을 제조하였다. MS(ESI): 410(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2-옥소-4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00289
DMSO 중 N-[4-클로로-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-페닐]-말론암산 에틸 에스터(213 mg, 0.52 mmol) 및 NaH(31.2 mg, 0.78 mmol)로부터 실시예 29, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 45%)을 제조하였다. MS(ESI): 410(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -2-피페리딘-1-일-4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-퀴놀린-3-카 복실 산 에틸 에스터
Figure pct00290
조질 6-클로로-2-메탄설폰일옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피페리딘으로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 477(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -2-피페리딘-1-일-4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-퀴놀린-3-카 복실 산
에탄올 중 6-클로로-2-피페리딘-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH의 혼합물로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 449(M+H)+.
실시예 90: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 이소프로폭시 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00292
단계 A: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00293
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 프로판-2-올로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 상기 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): 418(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2- 이소프로폭시 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00294
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터 및 1 N NaOH로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI): 390(M+H)+.
실시예 91: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00295
단계 A: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(3- 클로로 - 페닐 )- 메탄온
Figure pct00296
다이에틸 에터(10 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로-벤조니트릴(500 mg, 3.28 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로 페닐 마그네슘 브로마이드(에터 중 신선하게 제조된 1 M 용액, 10 ㎖, 9.83 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 5 ℃로 냉각하고 물로 급랭한 후 2 N HCl 용액(20 ㎖)으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후 2 N 수성 NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(550 mg, 63%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 266(M+H)+.
단계 B: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00297
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(550 mg, 2.07 mmol), KOH(58 mg, 1.03 mmol) 및 말론산 다이-3급-부틸 에스터(0.7 ㎖, 3.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 방치하고, 생성된 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(410 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 390(M+H)+.
단계 C: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00298
DMF(7 ㎖) 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(500 mg, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 77 mg, 1.92 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 DMF(3 ㎖) 중 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(686 mg, 1.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(25 ㎖)로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 1 내지 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(475 mg, 71%)를 수득하였다. LCMS(ESI): 522(M+H)+.
단계 D: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00299
THF(5 ㎖) 중 다이에틸 아민(0.059 ㎖, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(159 mg, 1.15 mmol) 및 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(150 mg, 0.29 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg, 78% 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI): 445(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 다이에틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00300
다이옥산 중 4 M HCl 용액(3 ㎖) 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(60 mg, 0.13 mmol)의 용액을 환류 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석하고 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산(45 mg, 86%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 389(M+H)+.
실시예 92: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00301
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00302
DMSO(5 ㎖) 중 피롤리딘(0.047 ㎖, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(159 mg, 1.15 mmol) 및 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(15 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하고 조질 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(90 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI): 443(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00303
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(70 mg, 0.16 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 91, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 72%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 387(M+H)+.
실시예 93: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00304
단계 A: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00305
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.29 mmol) 및 피페리딘 (0.057 ㎖, 0.58 mmol)으로부터 실시예 92, 단계 A와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 72%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 457(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00306
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(70 mg, 0.15 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 91, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 65%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 401(M+H)+.
실시예 94: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 다이메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 다이메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00307
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.29 mmol) 및 다이메틸아민(THF 중 2 M 용액, 1 ㎖, 2 mmol)으로부터 실시예 91, 단계 D와 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 417(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 다이메틸아미노 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00308
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 91, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 68%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 361(M+H)+.
실시예 95: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산
단계 A: 6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00310
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 29, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 75 mg, 0.15 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(0.026 ㎖, 0.2 mmol)로부터 실시예 29, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 상기 화합물(10 mg, 14%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 472(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 클로로 -벤질)-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00311
6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(35 mg, 0.074 mmol) 및 1 N NaOH로부터 실시예 12, 단계 B와 유사하게 담갈색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 64%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 442(M+H)+.
실시예 96: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00312
단계 A: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00313
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.29 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(0.052 ㎖, 0.58 mmol)로부터 실시예 92, 단계 A와 유사하게 담황색 점착성 액체로서 표제 화합물(70 mg, 50%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 486(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00314
다이옥산 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(60 mg, 0.12 mmol) 및 4 N HCl로부터 실시예 91, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 40%)을 제조하였다. LCMS(ESI): 428(M-H)-.
실시예 97: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 이소프로폭시 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00315
단계 A: 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00316
DMF(8 ㎖) 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨, 400 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 65 mg, 1.54 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 DMF(2 ㎖) 중 2-브로모-프로판(0.192 ㎖, 2.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 50 ℃에서 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 ㎖)으로 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 물(25 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 2% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(290 mg, 65% 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI): 432(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 이소프로폭시 -퀴놀린-3- 카복실산
Figure pct00317
DCM(4 ㎖) 중 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.2 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 염수(7 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산(14 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 374(M-H)-.
실시예 98: [6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민
Figure pct00318
단계 A: 6- 클로로 -4- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00319
실온에서 DMF(1.00 ㎖) 중 6-클로로-1,2-다이하이드로-4H-3,1-벤즈옥사진-2,4-다이온(2 g, 10.1 mmol, 당량 1.00), 에틸 시아노아세테이트(1.15 g, 1.08 ㎖, 10.1 mmol, 당량 1.00) 및 트라이에틸아민(14.5 g, 20.0 ㎖, 143 mmol, 당량 14.2)의 용액을 65 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하였다. 회백색 고체(337 mg)가 침전되었고, 이를 여과 제거하였다. MS(ESI): 219.1(M-H)-.
단계 B: 트라이플루오로 - 메탄설폰산 6- 클로로 -3- 시아노 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-4-일 에스터
Figure pct00320
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 514 mg, 11.8 mmol, 당량 1.3)를 DMF(20 ㎖) 중 6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(2 g, 9.07 mmol, 당량 1.00)의 용액에 첨가하고 생성된 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DMF(20 ㎖) 중 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일)메탄설폰아미드(4.21 g, 11.8 mmol, 당량 1.3)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.38 g)을 수득하였다. MS(ESI): 352.9(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3-카 보니트 릴
Figure pct00321
다이옥산(8.00 ㎖) 중 트라이플루오로-메탄설폰산 6-클로로-3-시아노-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-4-일 에스터(400 mg, 1.13 mmol, 당량 1.00), 3-이소프로필페닐보론산(223 mg, 1.36 mmol, 당량 1.2), 3염기성 칼륨 포스페이트(361 mg, 1.7 mmol, 당량 1.5) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(65.5 mg, 56.7 μmol, 당량 0.05)의 혼합물을 100 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 다이에틸 에터를 잔여 적색 고체에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 주황색 고체(222 mg)를 여과 제거하였다. MS(ESI): 323.2(M+H)+.
단계 D: 2,6- 다이클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00322
6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(142 mg, 440 μmol, 당량 1.00) 및 인 옥시클로라이드(2.02 g, 1.23 ㎖, 13.2 mmol, 당량 30)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켜 표제 화합물(126 mg, 연황색 고체)을 수득하였다. MS(ESI): 343.1(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -2- 다이에틸아미노 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00323
DMF(1 ㎖) 중 2,6-다이클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카보니트릴(128 mg, 375 μmol, 당량 1.00), 다이에틸아민(54.9 mg, 78.4 ㎕, 750 μmol, 당량 2) 및 트라이에틸아민(114 mg, 157 ㎕, 1.13 mmol, 당량 3)의 혼합물을 먼저 120 ℃로 20 분 동안 가열하고, 180 ℃로 추가 20 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 90:10 내지 85:15)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(128 mg)을 수득하였다. MS(ESI): 377.1(M-H)-.
단계 F: [6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]- 다이에틸 -아민
Figure pct00324
6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 421.2(M+H)+.
실시예 99: [6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸-메틸-아민
Figure pct00325
단계 A: 6- 클로로 -2-(에틸- 메틸 -아미노)-4-(3-이소프로필- 페닐 )-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00326
2,6-다이클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 98, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 에틸-메틸-아민으로부터 실시예 98, 단계 E와 유사하게 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 364.2(M+H)+.
단계 B: [6- 클로로 -4-(3-이소프로필- 페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸- 메틸 -아민
Figure pct00327
6-클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 405.4(M-H)-.
실시예 100: 6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00328
단계 A: 2-아미노-3- 플루오로 -N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00329
에탄올(5.4 ㎖) 및 물(0.6 ㎖) 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(703 mg, 7.21 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(729 mg, 1.00 ㎖, 7.21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(870 mg, 4.8 mmol) 및 추가 에탄올(2 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙/포화 NaHCO3 용액 위에 붓고, EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 80:20 내지 70:30)로 정제하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(765 mg, 80%)을 수득하였다. MS(ESI): 199.2(M+H)+.
단계 B: 2-아미노-5- 클로로 -3- 플루오로 -N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00330
아세트산(18 ㎖) 중 2-아미노-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(765 mg, 3.86 mmol)의 용액에 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(783 mg, 2.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 주황색 용액을 밤새 교반한 후 빙/포화 NaHCO3 용액 위에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 90:10 내지 80:20)로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(544 mg, 61%)을 수득하였다. MS(ESI): 233.0(M+H)+.
단계 C: (2-아미노-5- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
Figure pct00331
다이에틸 에터(5 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(250 mg, 1.07 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(2.69 ㎖, THF 중 1 M, 2.69 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 0 ℃에서 교반하고 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 98:2 내지 95:5)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(189 mg, 70%)을 수득하였다. MS(ESI): 250.2(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -8- 플루오로 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00332
2-시아노아세트산(140 mg, 1.65 mmol)을 톨루엔으로 2회 공증발시킨 후 다이클로로메탄(3 ㎖)에 현탁하였다. 1 방울의 DMF를 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(304 mg, 206 ㎕, 2.4 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반하고 추가 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔여 잔사를 다이클로로메탄으로 2회 공증발시켰다. 다시 잔사를 다이클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고 다이클로로메탄(3 ㎖) 중 (2-아미노-5-클로로-3-플루오로-페닐)-페닐-메탄온(374 mg, 1.5 mmol) 및 트라이에틸아민(152 mg, 209 ㎕, 1.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민(227 mg, 313 ㎕, 2.25 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 다이클로로메탄 및 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 80:20 내지 45:55)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(146 mg, 33%)을 수득하였다. MS(ESI): 299.3(M+H)+.
단계 E: 트라이플루오로-메탄설폰산 6-클로로-3-시아노-8-플루오로-4-페닐-퀴놀린-2-일 에스터
Figure pct00333
실온에서 DMF(2.5 ㎖) 중 6-클로로-8-플루오로-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(135 mg, 0.452 mmol)의 용액을 DMF(0.8 ㎖) 중 나트륨 하이드라이드(25.7 mg, 미네랄 오일 중 55%, 0.588 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 45 분 동안 교반한 후, DMF(2.5 ㎖) 중 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일)메탄설폰아미드(210 mg, 0.588 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 95:5 내지 70:30)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(195 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 F: 6- 클로로 -8- 플루오로 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00334
THF(6 ㎖) 중 트라이플루오로-메탄설폰산 6-클로로-3-시아노-8-플루오로-4-페닐-퀴놀린-2-일 에스터(189 mg, 0.439 mmol), 피페리딘(150 mg, 174 ㎕, 1.76 mmol) 및 칼륨 카보네이트(121 mg, 0.878 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 60 분 동안 가열하였다. 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하고 회백색 고체를 여과 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 98:2 내지 95:5)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(60 mg, 37%)을 수득하였다. MS(ESI): 366.4(M+H)+.
단계 G: 6- 클로로 -8- 플루오로 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00335
6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 409.4(M+H)+.
실시예 101: 6-클로로-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00336
단계 A: 4-에틸-3-옥소- 헥산니트릴
Figure pct00337
THF(60 ㎖) 중 n-부틸리튬(56.6 ㎖, 헥산 중 1.6 M 용액, 90.6 mmol)의 용액에 THF(12 ㎖) 중 아세토니트릴(3.71 g, 4.73 ㎖, 90.5 mmol)의 용액을 -78 ℃ 내지 -70 ℃의 온도에서 천천히 첨가하였다. 이어서, THF(17 ㎖) 중 에틸 2-에틸부탄오에이트(6.52 g, 7.5 ㎖, 45.2 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 1.5 시간 동안 -45 ℃에서 교반하였다. 이어서, 냉 2 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조 증발시켰다. 조질 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 9:1)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(6.29 g, 100%)을 수득하였다. MS(ESI): 138.3(M-H)-.
단계 B: 6- 클로로 -2-(1-에틸-프로필)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00338
톨루엔(40 ㎖) 중 (2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온(700 mg, 3.02 mmol), 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(505 mg, 3.63 mmol) 및 메탄설폰산(290 mg, 196 ㎕, 3.02 mmol)의 용액을 5 분 동안 실온에서 교반한 후 딘-스타크-트랩을 사용하여 환류 가열하여 물을 제거하였다. 2.5 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 증발시켰다. n-헵탄을 잔여 잔사에 첨가하고 형성된 회백색 침전물을 여과 제거하였다. 다시 침전물을 EtOAc에 용해하고 상기 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(461 mg, 46%)을 수득하였다. 여액을 농축하고 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체로서 제 2 배치의 표제 화합물(347 mg, 34%)을 수득하였다. MS(ESI): 335.1(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00339
6-클로로-2-(1-에틸-프로필)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 378.5(M+H)+.
실시예 102: 4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00340
단계 A: 4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6- 트라이플루오로메틸 -1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00341
(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(페닐)메탄온(300 mg, 1.13 mmol) 및 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트산(145 mg, 1.13 mmol)을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 현탁하였다. 이어서, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(2.02 g, 1.89 ㎖, EtOAc 중 50% 용액, 3.18 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 물을 실온에서 첨가하고 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헵탄으로 세척하고 50 ℃ 및 15 mbar에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(380 mg, 94%)을 수득하였다. MS(ESI): 356.5(M-H)-.
단계 B: 2- 클로로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린
Figure pct00342
4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-1H-퀴놀린-2-온(160 mg, 448 μmol)을 톨루엔(5 ㎖)으로 2회 공증발시켰다. 이어서, 톨루엔(5 ㎖), 인 옥시클로라이드(446 mg, 271 ㎕, 2.91 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(72.3 mg, 97.8 ㎕, 560 μmol)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 모든 휘발성 물질을 제거하고 톨루엔(5 ㎖)을 첨가하고 2회 증발시켰다. 이어서, 에탄올(5 ㎖)을 첨가하고 증발시켰다. 물 및 메탄올을 잔여 잔사에 첨가하고 고체를 여과 제거하고 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(107 mg, 64%)을 수득하였다. MS(ESI): 374.3(M-H)-.
단계 C: 4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00343
DMA(2 ㎖) 중 2-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린(105 mg, 279 μmol), 피페리딘(47.6 mg, 55.3 ㎕, 559 μmol) 및 트라이에틸아민(84.8 mg, 117 ㎕, 838 μmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃로 가열하였다. 4 시간 후 0.1 N HCl을 실온에서 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔여 갈색 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 98:2 내지 95:5)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축하고 잔여 고체를 EtOAc에 용해하고, 실리카 겔을 통해 여과하고 증발시켰다. 최종적으로 잔여 잔사를 조제용 박막 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 18%)을 수득하였다. MS(ESI): 425.4(M+H)+.
실시예 103: 다이에틸 -[4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-2-일]-아민
Figure pct00344
2-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린(실시예 102, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이에틸아민으로부터 실시예 102, 단계 C와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 413.4(M+H)+.
실시예 104: 6- 클로로 -2- 사이클로부틸 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00345
단계 A: 3- 사이클로부틸 -3-옥소-프로피오니트릴
Figure pct00346
사이클로부탄카복실산 에틸 에스터 및 아세토니트릴로부터 실시예 101, 단계 A와 유사하게 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로부틸 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00347
(2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온 및 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 연황색 분말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 319.3(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2- 사이클로부틸 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00348
6-클로로-2-사이클로부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린으로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 362.4(M+H)+.
실시예 105: 6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00349
단계 A: 3- 사이클로펜틸 -3-옥소- 프로피오니트릴
Figure pct00350
THF(10 ㎖) 중 나트륨 하이드라이드(1.87 g, 미네랄 오일 중 55%, 42.9 mmol)의 현탁액에 THF(3 ㎖) 중 메틸 사이클로펜탄카복실레이트(5 g, 39.0 mmol) 및 아세토니트릴(1.92 g, 2.45 ㎖, 46.8 mmol)의 용액을 70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 70 ℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 1 N HCl로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 95:5 내지 85:15)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(4105 mg, 77%)을 수득하였다.
단계 B: 4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 요오도 - 페닐아민
Figure pct00351
0 ℃에서 요오드 클로라이드(20.6 ㎖, DCM 중 1 M 용액, 20.6 mmol)를 메탄올(35 ㎖) 중 4-클로로-3-플루오로아닐린(2 g, 13.7 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 물을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 3개의 연속 컬럼을 갖는 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 98:2 내지 93:7 및 헵탄/EtOAc 98:2 내지 95:5 2회)로 정제하여 암적색 고체로서 표제 화합물(2.51 g, 67%)을 수득하였다. MS(ESI): 272.1(M+H)+.
단계 C: 2-아미노-5- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조니트릴
Figure pct00352
DMA(45 ㎖) 중 4-클로로-5-플루오로-2-요오도-페닐아민(2.5 g, 9.21 mmol) 및 구리(I) 시아나이드(1.65 g, 18.4 mmol)의 용액을 130 ℃로 밤새 가열하였다. 대부분의 DMA를 감압하에 제거하고 잔여 잔사를 EtOAc 및 다이클로로메탄으로 희석하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케익을 다이클로로메탄 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 98:2 내지 85:15)로 정제하여 연적색 고체로서 표제 화합물(1232 mg, 78%)을 수득하였다. MS(ESI): 169.2(M-H)-.
단계 D: (2-아미노-5- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
Figure pct00353
0 ℃에서 다이에틸 에터(15 ㎖) 중 페닐마그네슘 브로마이드(7.18 ㎖, 다이에틸 에터 중 3 M 용액, 21.5 mmol)의 용액을 다이에틸 에터(20 ㎖) 중 2-아미노-5-클로로-4-플루오로-벤조니트릴(1225 mg, 7.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 교반하고, 실온으로 냉각하고 2 N HCl(약 40 ㎖)을 첨가하여 조심스럽게 급랭하였다. 혼합물을 55 ℃로 3 시간 동안 교반한 후 다시 실온으로 냉각하였다. 3 N NaOH(약 20 ㎖)를 0 ℃에서 조심스럽게 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 95:5 내지 90:10)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1667 mg, 93%)을 수득하였다. MS(ESI): 250.3(M+H)+.
단계 E: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -7- 플루오로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00354
(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-페닐-메탄온 및 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 회백색 고로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 351.4(M+H)+.
단계 F: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00355
6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 394.4(M+H)+.
실시예 106: 6- 클로로 -7- 플루오로 -2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00356
단계 A: 6- 클로로 -2-(1-에틸-프로필)-7- 플루오로 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00357
(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-페닐-메탄온(실시예 105, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 353.4(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -7- 플루오로 -2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00358
6-클로로-2-(1-에틸-프로필)-7-플루오로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 396.5(M+H)+.
실시예 107: 6-클로로-7-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00359
단계 A: 6- 클로로 -7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00360
(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-페닐-메탄온(실시예 105, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트산으로부터 실시예 102, 단계 A와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 342.4(M+H)+.
단계 B: 2,6- 다이클로로 -7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00361
6-클로로-7-플루오로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온으로부터 실시예 102, 단계 B와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 360.2(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -7- 플루오로 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00362
2,6-다이클로로-7-플루오로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린 및 피페리딘으로부터 실시예 102, 단계 C와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 409.5(M+H)+.
실시예 108: 6- 클로로 -N,N- 다이에틸 -7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린-2-아민
Figure pct00363
2,6-다이클로로-7-플루오로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린(실시예 107, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 다이에틸아민으로부터 실시예 102, 단계 C와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 397.4(M+H)+.
실시예 109: 6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00364
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(1-에틸-프로필)-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00365
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(실시예 91, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 369.3(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-2-(펜탄-3-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00366
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-(1-에틸-프로필)-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 412.3(M+H)+.
실시예 110: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00367
단계 A: 3- 사이클로헥실 -3-옥소- 프로피오니트릴
Figure pct00368
사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 및 아세토니트릴로부터 실시예 105, 단계 A와 유사하게 황색 액체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 150.2(M-H)-.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00369
(2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온 및 3-사이클로헥실-3-옥소-프로피오니트릴로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00370
6-클로로-2-사이클로헥실-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 390.4(M+H)+.
실시예 111: 6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00371
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 사이클로부틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00372
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(실시예 91, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 104, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 황색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 353.3(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-2- 사이클로부틸 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00373
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로부틸-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 396.4(M+H)+.
실시예 112: 2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00374
단계 A: 2-(1-에틸-프로필)-4- 페닐 -6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00375
(2-아미노-5-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 369.4(M+H)+.
단계 B: 2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00376
2-(1-에틸-프로필)-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 412.4(M+H)+.
실시예 113: 2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00377
단계 A: 2- 사이클로펜틸 -4- 페닐 -6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00378
(2-아미노-5-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 105, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 367.4(M+H)+.
단계 B: 2- 사이클로펜틸 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00379
2-사이클로펜틸-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 410.5(M+H)+.
실시예 114: 6-클로로-2-사이클로헥실-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00380
단계 A: 6-클로로-2-사이클로헥실-7-플루오로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴
Figure pct00381
(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-페닐-메탄온(실시예 105, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-사이클로헥실-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 110, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 365.4(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00382
6-클로로-2-사이클로헥실-7-플루오로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 408.5(M+H)+.
실시예 115: 2-사이클로헥실-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00383
단계 A: 2- 사이클로헥실 -4- 페닐 -6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00384
(2-아미노-5-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐-메탄온 및 3-사이클로헥실-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 110, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 381.4(M+H)+.
단계 B: 2- 사이클로헥실 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00385
2-사이클로헥실-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 424.5(M+H)+.
실시예 116: 6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00386
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00387
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(실시예 91, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 341.3(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-2-이소프로필-3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00388
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 384.3(M+H)+.
실시예 117: 6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린
Figure pct00389
단계 A: 6- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 사이클로프로필 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00390
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(3-클로로-페닐)-메탄온(실시예 91, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피오니트릴로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 339.3(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-2- 사이클로프로필 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00391
6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 382.3(M+H)+.
실시예 118: 6- 클로로 -2-(3,3- 다이플루오로피페리딘 -1-일)-7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00392
2,6-다이클로로-7-플루오로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린(실시예 107, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨), 3,3-다이플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 실시예 102, 단계 C와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 445.4(M+H)+.
실시예 119: 6- 클로로 -2-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-7- 플루오로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00393
2,6-다이클로로-7-플루오로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린(실시예 107, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 실시예 102, 단계 C와 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 417.4(M+H)+.
실시예 120: 1-(6- 클로로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-2-온
Figure pct00394
단계 A: 6- 클로로 -2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00395
톨루엔(4 ㎖) 중 나트륨 하이드라이드(31.5 mg, 미네랄 오일 중 55%, 0.723 mmol)의 현탁액에 피페리딘-2-온(133 mg, 1.34 mmol)을 첨가한 후 2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)(200 mg, 0.669 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 DCM(2 회) 및 EtOAc(2회)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 냉 다이에틸 에터로 마쇄하여 연황색 고체로서 표제 화합물(157 mg, 62%)을 수득하였다. MS(ESI): 362.3(M+H)+.
단계 B: 1-(6- 클로로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-2-온
Figure pct00396
6-클로로-2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 405.4(M+H)+.
실시예 121: 7- 메톡시 -2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00397
단계 A: (2-아미노-4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
Figure pct00398
0 ℃에서 다이에틸 에터(15 ㎖) 중 페닐마그네슘 브로마이드(6.75 ㎖, 다이에틸 에터 중 3 M 용액, 20.2 mmol)의 용액을 다이에틸 에터(20 ㎖) 중 2-아미노-4-메톡시벤조니트릴(1000 mg, 6.75 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 2 N HCl(40 ㎖)을 매우 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 55 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 0 ℃에서 3 N NaOH(약 20 ㎖)를 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc 85:15 내지 70:30)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1300 mg, 85%)을 수득하였다. MS(ESI): 228.4(M+H)+.
단계 B: 2-(1-에틸-프로필)-7- 메톡시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00399
(2-아미노-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온 및 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 331.4(M+H)+.
단계 C: 7- 메톡시 -2-(펜탄-3-일)-4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00400
2-(1-에틸-프로필)-7-메톡시-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 374.5(M+H)+.
실시예 122: 2- 사이클로펜틸 -7- 메톡시 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00401
단계 A: 2- 사이클로펜틸 -7- 메톡시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00402
(2-아미노-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온(실시예 121, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 105, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 329.4(M+H)+.
단계 B: 2- 사이클로펜틸 -7- 메톡시 -4- 페닐 -3-(1H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00403
2-사이클로펜틸-7-메톡시-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 372.4(M+H)+.
실시예 123: 7- 메톡시 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00404
단계 A: 7- 메톡시 -2-옥소-4- 페닐 -1,2- 다이하이드로 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00405
촉매량의 피페리딘(15.0 mg, 17.4 ㎕)을 함유하는 톨루엔(6 ㎖) 중 (2-아미노-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온(400 mg, 1.76 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(239 mg, 225 ㎕)의 용액을 300 ℃로 가열된 강철 반응기 코일(용량 = 17 ㎖)을 통해 0.42 ㎖/분(체류 시간 40 분)의 유속에서 펌핑하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔여 고체를 CH2Cl2/헵탄(2:1)으로 3 시간 동안 마쇄하였다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2/헵탄(1:1)으로 2회 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물(140 mg, 29%)을 수득하였다. MS(ESI): 277.4(M+H)+.
단계 B: 2- 클로로 -7- 메톡시 -4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00406
7-메톡시-2-옥소-4-페닐-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 295.4(M+H)+.
단계 C: 7- 메톡시 -4- 페닐 -2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00407
2-클로로-7-메톡시-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴 및 피페리딘으로부터 실시예 27, 단계 C와 유사하게 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 344.5(M+H)+.
단계 D: 7- 메톡시 -4- 페닐 -2-(피페리딘-1-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일) 퀴놀론
Figure pct00408
7-메톡시-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 387.5(M+H)+.
실시예 124: 1-(6- 클로로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00409
단계 A: 6- 클로로 -2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-4- 페닐 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00410
2,6-다이클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴(실시예 27, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피롤리딘-2-온으로부터 실시예 120, 단계 A와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.4(M+H)+.
단계 B: 1-(6- 클로로 -4- 페닐 -3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00411
6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 391.4(M+H)+.
실시예 125: 2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6-(트 라이플루오로메 틸)퀴놀린
Figure pct00412
단계 A: 6- 트라이플루오로메틸 -1H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4- 다이온
Figure pct00413
아세토니트릴(10.0 ㎖) 중 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(2 g, 9.75 mmol)의 현탁액에 피리딘(2.31 g, 2.37 ㎖, 29.2 mmol) 및 아세토니트릴(10.0 ㎖) 중 트라이포스겐(1.74 g, 5.85 mmol)의 용액을 50 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 추가 트라이포스겐(579 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고 50 ℃로 밤새 계속 가열하였다. 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 다이클로로메탄으로 3 시간 동안 마쇄하였다. 고체를 여과 제거하고 다이클로로메탄으로 2회 세척하여 회백색 고체로서 조질 표제 화합물(1.53 g, 45%)을 수득하였다. MS(ESI): 230.3(M-H)+.
단계 B: 2- 사이클로펜틸 -4- 하이드록시 -6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00414
6-트라이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(1.5 g, 4.22 mmol), 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴(579 mg, 4.22 mmol), 트라이에틸아민(5.98 g, 8.23 ㎖, 59.1 mmol) 및 DMF(638 ㎕)의 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 잔사를 EtOAc(8 ㎖)로 3 시간 동안 마쇄하였다. 고체를 여과 제거하고 EtOAc로 2회 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(421 mg, 24%)을 수득하였다. MS(ESI): 307.5(M+H)+.
단계 C: 4- 브로모 -2- 사이클로펜틸 -6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00415
DMF(2.00 ㎖) 중 2-사이클로펜틸-4-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴(200 mg, 490 μmol)의 용액에 인 트라이브로마이드(1.47 ㎖, 1.47 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고 교반을 20 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여 잔사를 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(139 mg, 77%)을 수득하였다. MS(ESI): 369.5(M+H)+.
단계 D: 2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00416
DMF(5.2 ㎖) 중 4-브로모-2-사이클로펜틸-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴(130 mg, 352 μmol), 2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스터(92.6 mg, 423 μmol), 세슘 카보네이트(103 mg, 317 μmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(40.7 mg, 35.2 μmol)의 현탁액을 90 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/EtOAc 4:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 15%)을 수득하였다. MS(ESI): 382.6(M+H)+.
단계 E: 2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-6- 트라이플루오로메틸 -퀴놀린
Figure pct00417
2-사이클로펜틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 425.6(M+H)+.
실시예 126: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
단계 A: 2- 메틸 - 이소니코티노니트릴
Figure pct00419
다이옥산(20.0 ㎖) 중 2-클로로이소니코티노니트릴(2 g, 14.4 mmol), 트라이메틸알루미늄(7.94 ㎖, 15.9 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(367 mg, 318 μmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 수층을 3 N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/EtOAc 95:5)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(980 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz): 2.64(s, 3H), 7.34(d, J = 5.05 Hz 1H), 7.40(s, 1H), 8.68(d, J = 5.05 Hz, 1H).
단계 B: (2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 메탄온
Figure pct00420
1,1,2,2-테트라클로로에탄 중 보론 트라이클로라이드(9.35 ㎖, 9.35 mmol)의 용액에 4-클로로아닐린(1.19 g, 9.35 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-메틸-이소니코티노니트릴(920 mg, 7.79 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(1.14 g, 8.57 mmol)를 연속하여 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2 N HCl(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 3 N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 증발시켰다. 잔여 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/EtOAc 95:5 내지 100:0)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(390 mg, 20%)을 수득하였다. MS(ESI): 247.4(M+H)+.
단계 C: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00421
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온 및 3-사이클로헥실-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 110, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 362.5(M+H)+.
단계 D: 6- 클로로 -2- 사이클로헥실 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00422
6-클로로-2-사이클로헥실-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 405.5(M+H)+.
실시예 127: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00423
단계 A: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00424
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온(실시예 126, 단계 B와 유사하게 제조됨) 및 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴(실시예 105, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 348.4(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -2- 사이클로펜틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00425
6-클로로-2-사이클로펜틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린으로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 391.5(M+H)+.
실시예 128: 6- 클로로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)퀴놀린
Figure pct00426
단계 A: 6- 클로로 -2-(1-에틸-프로필)-4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-퀴놀린-3- 카보니트릴
Figure pct00427
(2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온(실시예 126, 단계 B와 유사하게 제조됨) 및 4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(실시예 101, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 101, 단계 B와 유사하게 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 350.5(M+H)+.
단계 B: 6- 클로로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00428
6-클로로-2-(1-에틸-프로필)-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-퀴놀린-3-카보니트릴로부터 실시예 27, 단계 D와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 393.5(M+H)+.
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체가 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00429
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체가 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00430

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00431

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아미노, 아미노카본일 또는 치환된 아미노카본일이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되되, R1은 메틸 또는 에틸이 아니고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노알킬이고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고;
    R6은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 하이드록시할로알킬, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R7은 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일, 이속사졸-3-올-5-일, 5-알킬이속사졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이속사졸-3-올-4-일, 푸라잔-3-올-4-일, 5-알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-사이클로알킬설폰일아미노-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일, 5-알킬이소티아졸-3-올-4-일, 5-사이클로알킬이소티아졸-3-올-4-일, [1,2,5]티아다이아졸-3-올-4-일, 1,4-다이하이드로-테트라졸-5-온-1-일, 2H-테트라졸-5-일카바모일, 2H-테트라졸-5-카본일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설판일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설핀일, 4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설폰일, 4-알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-피라졸-1-올-5-일, 4-알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-[1,2,3]트라이아졸-1-올-5-일, 5-알킬-이미다졸-1-올-2-일, 5-사이클로알킬-이미다졸-1-올-2-일, 4-알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-사이클로알킬-이미다졸-1-올-5-일, 4-알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4-사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 4,4-다이사이클로알킬-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-3-온-5-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일, 옥사졸리딘-2,4-다이온-5-일, 3-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-피롤리딘-2,4-다이온-1-일, 5-메틸-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5-사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 5,5-다이사이클로알킬-4-하이드록시-5H-푸란-2-온-3-일, 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-일 또는 3-하이드록시-사이클로부트-3-엔-1,2-다이온-4-아미노이고;
    n은 0 또는 1이되,
    R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 수소와 상이하고, 6-메톡시-4-페닐-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 및 4-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-하이드록시메틸-6,7-다이메톡시-퀴놀린-3-카복실산은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아미노카본일이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 옥소, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일이 알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되되, R1이 메틸 또는 에틸은 아닌 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬이 하나의 알킬로 치환되고, 상기 치환된 아미노가 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 피페리딘일 또는 메틸피롤리딘일인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환된 아미노이고, 상기 치환된 아미노가 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 치환된 아미노이고, 상기 치환된 아미노가 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 알콕시 또는 할로겐인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로겐, 알킬, 니트로 또는 시아노인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐, 또는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 피리딘일, 또는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딘일인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-티온-3-일, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-2-옥사이드-4-일 또는 4H-[1,2,4]티아다이아졸-5-온-3-일인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -COOH, 테트라졸-5-일, 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온-5-일 또는 3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온-5-일인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -COOH인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 테트라졸-5-일인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    6-클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    2-에톡시-6-니트로-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-에톡시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    7-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    7-클로로-2-사이클로프로필-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-메틸카바모일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-사이클로프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-모폴린-4-일-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-사이클로프로필-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로폭시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-사이클로펜틸옥시-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,7-다이클로로-2-사이클로프로필-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-다이메틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,7-다이클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6,7-다이클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-하이드록시메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-사이클로펜틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-이소프로필-4-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    8-에틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-다이에틸아미노-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    8-에틸-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    2-다이메틸아미노-8-에틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-다이에틸아미노-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-에틸-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    [6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민;
    6-시아노-8-메틸-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2,8-비스-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-8-플루오로-2-메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-에틸-8-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-에틸-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-시아노-2-(에틸-메틸-아미노)-8-메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    [6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸-메틸-아민;
    [6-클로로-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-이소프로필-메틸-아민;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6-클로로-2-이소프로필-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-4-(3-에톡시-페닐)-2-이소프로필-퀴놀린-3-카복실산;
    6,8-다이클로로-2-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(에틸-메틸-아미노)-8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산;
    5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-온;
    6-클로로-2-다이에틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-다이메틸아미노-4-(3-이소프로필-페닐)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로필-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이메틸아미노-8-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산;
    5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-피페리딘-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이메틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산;
    [6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-다이에틸-아민; 및
    [6-클로로-4-(3-이소프로필-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-2-일]-에틸-메틸-아민.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
    다이에틸-[4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일]-아민;
    6-클로로-2-사이클로부틸-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-7-플루오로-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-7-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-N,N-다이에틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-아민;
    6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-(펜탄-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로헥실-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로부틸-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로헥실-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    2-사이클로헥실-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
    6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    1-(6-클로로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-2-온;
    7-메톡시-2-(펜탄-3-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    2-사이클로펜틸-7-메톡시-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    7-메톡시-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    1-(6-클로로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-온;
    2-사이클로펜틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로헥실-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로펜틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린; 및
    6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6,8-다이클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-4-페닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    5-(6-클로로-4-페닐-2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-3H-[1,3,4]옥사다이아졸-2-티온;
    6-클로로-4-(2-클로로-벤질)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산;
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-다이에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산; 및
    6-클로로-4-(3-클로로-페닐)-2-이소프로폭시-퀴놀린-3-카복실산.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    6-클로로-8-플루오로-4-페닐-2-(피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린;
    6-클로로-2-사이클로펜틸-7-플루오로-4-페닐-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린; 및
    6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(펜탄-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린.
  23. (a) 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(반응식 a);
    (b) 하기 화학식 XXX의 화합물을 염기 및/또는 산의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(반응식 b); 또는
    (c) 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 N,N'-카본일다이이미다졸 또는 1,1'-티오카본일다이이미다졸의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(반응식 c)
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [반응식 a]
    Figure pct00432

    [반응식 b]
    Figure pct00433

    [반응식 c]
    Figure pct00434

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R8은 알킬이고;
    R7은 단계 (a)에서 테트라졸릴이고, 단계 (b)에서 -COOH이고, 단계 (c)에서 3H-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-온-일 또는 3H-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-티온-일이다.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  26. 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  28. 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 유형 2 당뇨병, 죽상동맥경화증, 암, 만성 신장 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  31. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020147014643A 2011-11-04 2012-10-29 아릴-퀴놀린 유도체 KR20140088194A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11187967 2011-11-04
EP11187967.2 2011-11-04
PCT/EP2012/071398 WO2013064465A1 (en) 2011-11-04 2012-10-29 New aryl-quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140088194A true KR20140088194A (ko) 2014-07-09

Family

ID=47115939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147014643A KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2012-10-29 아릴-퀴놀린 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9199938B2 (ko)
EP (1) EP2773619B1 (ko)
JP (1) JP6170060B2 (ko)
KR (1) KR20140088194A (ko)
CN (1) CN103906735B (ko)
AR (1) AR088625A1 (ko)
AU (1) AU2012331289B2 (ko)
BR (1) BR112014010644A2 (ko)
CA (1) CA2849945A1 (ko)
CL (1) CL2014001060A1 (ko)
CO (1) CO6930359A2 (ko)
CR (1) CR20140135A (ko)
EA (1) EA201490846A1 (ko)
ES (1) ES2609773T3 (ko)
IL (1) IL231950B (ko)
MX (1) MX343893B (ko)
MY (1) MY169267A (ko)
PE (1) PE20142282A1 (ko)
SG (1) SG11201401937YA (ko)
TW (1) TWI616437B (ko)
WO (1) WO2013064465A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20142282A1 (es) 2011-11-04 2015-01-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de aril-quinolina
CA2873295A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclicpyridine derivatives
CN105294648B (zh) * 2015-11-30 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种西他沙星的制备方法
WO2017184547A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 New York University Quinoline compounds as modulators of rage activity and uses thereof
EP3246028A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline compounds for increasing insuline release
JP7139323B2 (ja) 2016-11-01 2022-09-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
WO2018165120A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Gemphire Therapeutics Inc. Effect of carboxyalkylethers on obesity symptoms and lipodystropy
CN107311847B (zh) * 2017-07-12 2020-11-10 安徽省诚联医药科技有限公司 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN109280028B (zh) * 2017-07-19 2022-03-25 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
JP7403472B2 (ja) 2018-05-09 2023-12-22 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規キノリン誘導体
US20200354374A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Inspira, LLC Chemical Entities, Pharmaceutical Formulations, and Methods for Treating Fibrosis
CN113277978B (zh) * 2021-06-02 2022-06-03 河南师范大学 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
CN116693456A (zh) * 2022-02-28 2023-09-05 复旦大学 异喹啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
TW205037B (ko) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5371227A (en) 1991-10-28 1994-12-06 Synthelabo Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
JPH0769890A (ja) * 1993-06-29 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
JPH08225531A (ja) * 1994-03-08 1996-09-03 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬およびそれに用いる新規誘導体
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2004018461A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
KR101154431B1 (ko) * 2002-11-29 2012-06-15 주식회사 씨앤드씨신약연구소 치환된 1h-피리딘-2-온 유도체
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CA2533626A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
SE0302323D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200825054A (en) 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Quinoline compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
AU2008303602A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as 5HT5A receptor antagonists
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
GB0818365D0 (en) 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
EP2358716B1 (en) * 2008-11-12 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
US20100125091A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
PE20142282A1 (es) 2011-11-04 2015-01-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de aril-quinolina
MX2014005296A (es) 2011-11-04 2014-08-27 Afraxis Holdings Inc Inhibidores de pak para el tratamiento del sindrome del x fragil.
US9497965B2 (en) 2011-11-04 2016-11-22 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO6930359A2 (es) 2014-04-28
US20160060270A1 (en) 2016-03-03
CN103906735B (zh) 2016-12-07
CR20140135A (es) 2014-06-19
MX2014005373A (es) 2014-07-30
CA2849945A1 (en) 2013-05-10
TW201326130A (zh) 2013-07-01
NZ720278A (en) 2017-08-25
AU2012331289A1 (en) 2014-04-10
JP6170060B2 (ja) 2017-07-26
BR112014010644A2 (pt) 2017-04-25
NZ622717A (en) 2016-06-24
EP2773619A1 (en) 2014-09-10
AU2012331289B2 (en) 2017-07-13
EA201490846A1 (ru) 2014-07-30
TWI616437B (zh) 2018-03-01
US9809599B2 (en) 2017-11-07
US9199938B2 (en) 2015-12-01
CL2014001060A1 (es) 2014-11-07
US20130116234A1 (en) 2013-05-09
EP2773619B1 (en) 2016-11-16
CN103906735A (zh) 2014-07-02
IL231950B (en) 2018-02-28
MY169267A (en) 2019-03-20
MX343893B (es) 2016-11-28
SG11201401937YA (en) 2014-05-29
JP2014532681A (ja) 2014-12-08
PE20142282A1 (es) 2015-01-08
ES2609773T3 (es) 2017-04-24
WO2013064465A1 (en) 2013-05-10
AR088625A1 (es) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9809599B2 (en) Aryl-quinoline derivatives
JP6258937B2 (ja) 新規二環式ピリジン誘導体
US9353081B2 (en) Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
TWI583678B (zh) 新穎雙環二氫異喹啉－１－酮衍生物
CA2888485C (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
TWI462914B (zh) 新穎二氫喹啉－２－酮衍生物
KR101804650B1 (ko) 우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도
KR20130139871A (ko) 신규한 아자사이클릭 화합물
US9708340B2 (en) Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (FABP) inhibitors
US20160016947A1 (en) Substituted pyridizinone derivatives as pde10 inhibitors
NZ720278B2 (en) New aryl-quinoline derivatives
NZ622717B2 (en) New aryl-quinoline derivatives
KR20130128366A (ko) 아자사이클릭 화합물
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application