TWI462914B - 新穎二氫喹啉－２－酮衍生物 - Google Patents

新穎二氫喹啉－２－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI462914B
TWI462914B TW101133381A TW101133381A TWI462914B TW I462914 B TWI462914 B TW I462914B TW 101133381 A TW101133381 A TW 101133381A TW 101133381 A TW101133381 A TW 101133381A TW I462914 B TWI462914 B TW I462914B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
pyridin
quinolin
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
TW101133381A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201315724A (zh
Inventor
Johannes Aebi
Kurt Amrein
Benoit Hornsperger
Henner Knust
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Peter Mohr
Xuefei Tan
Mingwei Zhou
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201315724A publication Critical patent/TW201315724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI462914B publication Critical patent/TWI462914B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

新穎二氫喹啉-2-酮衍生物
本發明係關於對哺乳動物之治療或預防有用之有機化合物，且特定而言，係關於用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群(Cushing syndrom)之醛固酮合成酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制劑。
本發明提供式(I)之新穎化合物 其中R1 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R2 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R5 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R6 為H或R8 ，其中若R6 為H，則A1 及A3 中至少一者為N；R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R1 及R7 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成由一至 三個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 ；R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R11 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R12 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；R13 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -；R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基 及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1；或R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代；或R13 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R11 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取 代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；R17 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；R19 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；A1 為CR20 或N；A2 為CR21 或N；A3 為CR22 或N；R20 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R21 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R22 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R23 、R24 及R25 係各自獨立地選自H、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；其中若m為零且R9 及R15 或R11 及R15 或R13 及R15 或R15 及R16 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，則R23 、R24 、R25 及R16 中至少一者不同於H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、經取代之胺羰基(其中經取代之胺基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個烷基取代)及-C(O)R18 、-S(O)2 R18 ，其中R18 為烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基；m 為零或1，其中若m為1，則n與p之總和為2、3或4；n 為零、1或2；p 為零、1或2；q 為零、1或2；r為零、1或2，其中若m為零，則r為零；t 為零、1或2；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
本文中描述醛固酮合成酶抑制劑，其具有保護器官/組織不受由絕對或相對過量之醛固酮引起之損傷的潛能。在發達國家中，高血壓影響約20%之成年群體。在60歲及60歲以上長者中，此百分比增加至超過60%。高血壓個體展示增加之其他生理併發症(包括中風、心肌梗塞、心房顫動、心臟衰竭、周邊血管疾病及腎臟損傷)風險。腎素血 管緊張素醛固酮系統為與高血壓、體積及鹽平衡有關且最近與直接導致心臟衰竭或腎病晚期之終末器官損傷有關的路徑。ACE抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑(ARB)已成功用於改善患者生存期及生活品質。此等藥物未產生最大保護作用。在相對較大數目之患者中，ACE及ARB引起所謂的醛固酮逃逸(醛固酮含量在首先之初始下降後回到病理學含量之現象)。已證實，藉由礦物性皮質素受體拮抗劑阻斷醛固酮可將不適當增加之醛固酮含量(相對於鹽攝取量/含量)之有害結果最小化。直接抑制醛固酮合成預計提供甚至更佳之保護作用，因為其將同時亦降低醛固酮之非基因組作用。
醛固酮對Na/K輸送之影響引起腎臟中對鈉及水之再吸收增加及鉀之分泌。總體上其引起血容量增加且因此血壓增加。醛固酮除在調節腎臟鈉再吸收中之作用以外，亦可對腎臟、心臟及血管系統產生有害作用，尤其在「高鈉」環境中。已顯示在該等條件下，醛固酮引起氧化應力增加，其最終可導致器官損傷。將醛固酮輸注至腎功能不全大鼠(藉由高鹽處理或藉由單側腎切除)中對腎臟誘發多種損害，包括由蛋白尿反映之腎絲球擴張、足細胞損傷、間質性炎症、系膜細胞增殖及纖維化。更特定而言，醛固酮顯示增加腎臟中之黏著分子ICAM-1的表現。ICAM-1關鍵性地參與腎小球炎症。類似地，醛固酮顯示增加發炎性細胞因子(諸如介白素IL-1b及IL-6)、MCP-1及骨橋蛋白之表現。在細胞級別上，已證實在血管纖維母細胞中醛固酮可 增加I型膠原蛋白mRNA(纖維化介體)之表現。醛固酮亦刺激IV型膠原蛋白在大鼠系膜細胞中之累積且誘導纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1(PAI-1)在平滑肌細胞中之表現。總之，醛固酮已顯現為涉及腎損害之關健激素。醛固酮在調節心血管風險中發揮同樣重要之作用。
存在充足的臨床前證據證明MR拮抗劑(螺內酯(spironolactone)及依普利酮(eplerenone))在各種臨床前模型中改善血壓、心臟及腎臟功能。
近年來，臨床前研究強調CYP11B2為導致心血管及腎臟發病率及死亡率之重要因素。CYP11B2抑制劑FAD286及MR拮抗劑螺內酯係在慢性腎病之大鼠模型(高血管緊張素II暴露；高鹽及單腎切除)中評估。血管緊張素II及高鹽處理引起蛋白尿、氮血症、腎血管肥大、腎絲球損傷、增加之PAI-1及骨橋蛋白mRNA表現以及腎小管間質纖維化。兩種藥物皆防止此等腎臟效應且減輕心臟及主動脈內側肥大。用FAD286處理4週後，血漿醛固酮降低，而螺內酯處理4週及8週卻使醛固酮增加。類似地，單獨螺內酯(而非FAD286)增強血管緊張素II及鹽刺激PAI-1 mRNA在主動脈及心臟中之表現。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286改善患有實驗性心臟衰竭之大鼠中之血壓及心血管功能及結構。在相同研究中，FAD286顯示改善腎臟功能及形態。
向原發性醛固酮症患者投與口服活性CYP11B2抑制劑(LCI699)得出結論為：其有效抑制原發性醛固酮症患者中 之CYP11B2，從而使循環醛固酮含量顯著降低，且其醫治低鉀血症且適度降低血壓。對糖皮質激素軸之作用與化合物之不良選擇性及對皮質醇合成之潛在抑制相一致。此等資料結合在一起支持CYP11B2抑制劑可降低不適當高之醛固酮含量之觀點。達成針對CYP11B1之良好選擇性對免於HPA軸上之不希望之副作用而言為重要的且將區分不同CYP11B2抑制劑。
本發明之目標為式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質之用途；一種製造該等化合物、中間體、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯的藥物的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病(尤其是治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群)之用途；及該等化合物、鹽或酯用於製造供治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之藥物的用途。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示烷氧基，其中烷氧基之至少一個氫原子已經另一烷氧基置換。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基 乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經烷氧基烷氧基置換。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經烷氧基置換。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。更特定烷氧基烷基為甲氧基甲基。
術語「烷氧羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷氧基。烷氧羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧羰基為式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲氧基或第三丁氧基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。特定烷基包括甲基、異丙基或乙基。更 特定烷基為甲基。
術語「烷基羰基」具有式-C(O)-R'，其中R'為烷基。烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基或乙基。
術語「胺基羰胺基」表示胺基，其中-NH2 基團之一個氫原子經烷基羰基置換。烷基羰胺基之實例包括R'為甲基或乙基之基團。
術語「烷基羰胺基烷基」表示胺基烷基，其中-NH2 基團之一個氫原子經烷基羰基置換。烷基羰胺基烷基之實例包括R'為甲基或乙基之基團。
術語「烷基羰氧基烷基」表示羥烷基，其中-OH基團之氫原子經烷基羰基置換。烷基羰氧基烷基之實例包括烷基羰氧基甲基及烷基羰氧基乙基。特定烷基羰氧基烷基為烷基羰氧基甲基。更特定烷基羰氧基烷基為甲基羰氧基甲基。
術語「烷基環烷基」表示環烷基，其中該環烷基之至少一個氫原子經烷基置換。烷基環烷基之實例包括甲基-環丙基、二甲基-環丙基、甲基-環丁基、二甲基-環丁基、甲基-環戊基、二甲基-環戊基，甲基-環己基及二甲基-環己基。特定烷基環烷基包括甲基-環丙基及二甲基-環丙基。
術語「烷基環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子經烷基環烷基置換。烷基環烷基烷基之實例包括甲基-環丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、甲基-環丙基乙基、二甲基-環丙基乙基、甲基-環丁基甲基、二甲基-環丁 基甲基、甲基-環丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲基、二甲基-環戊基甲基、甲基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙基、二甲基-環己基乙基、甲基-環庚基甲基、二甲基-環庚基甲基、甲基-環庚基乙基、二甲基-環庚基乙基、甲基-環辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環辛基乙基及二甲基-環辛基乙基。
術語「胺基」表示-NH2 基團。
術語「胺基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經胺基置換。胺基烷基之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基甲基丙基及二胺基丙基。
術語「胺羰基」具有式-C(O)-NH2 。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基之實例包括苯基及萘基。特定芳基為苯基。
術語「雙環系統」表示經由共同單鍵或雙鍵(并環雙環系統)、經由三個或三個以上共同原子之序列(橋接雙環系統)或經由單個共同原子(螺雙環系統)彼此稠合的兩個環。雙環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族環系統。雙環系統可包含選自N、O及S的雜原子。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基為環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經環烷氧基置換。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基團。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。雙環意謂由具有兩個共有碳原子之兩個飽和碳環組成。特定環烷基為單環環烷基。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。特定單環環烷基為環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示烷氧基，其中該烷氧基之至少一個氫原子經環烷基置換。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子經環烷基烷氧基置換。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙 基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子經環烷基置換。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。
術語「環烷基羰基」具有式-C(O)-R'，其中R'為環烷基。環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙基。
術語「環烷基羰胺基」表示胺基，其中-NH2 基團之一個氫原子經環烷基羰基置換。烷基羰胺基之實例包括R'為環丙基之基團。
術語「環烷基羰胺基烷基」表示胺基烷基，其中-NH2 基團之一個氫原子經環烷基羰基置換。烷基羰胺基烷基之實例包括R'為環丙基之基團。
術語「鹵烷氧基」表示烷氧基，其中該烷氧基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子置換。術語「全鹵烷氧基」表示烷氧基，其中該烷氧基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基及2,2-二氟乙氧基。
術語「鹵烷氧基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經鹵烷氧基置換。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧 基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。特定鹵烷氧基烷基為2,2-二氟乙氧基乙基。
術語「鹵烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子置換。術語「全鹵烷基」表示烷基，其中該烷基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基及三氟乙基。
術語「鹵環烷基」表示環烷基，其中該環烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換。鹵環烷基之實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基及二氟環丁基。
術語「鹵環烷基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經鹵環烷基置換。鹵環烷基烷基之實例包括氟環丙基甲基、氟環丙基乙基、二氟環丙基甲基、二氟環丙基乙基、氟環丁基甲基、氟環丁基乙基、二氟環丁基甲基及二氟環丁基乙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。
術語「鹵羥烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫 原子已經相同或不同鹵素原子置換且該烷基之至少一個氫原子已經羥基置換。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。特定雜芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、異噁唑基及異噻唑基。更特定雜芳基包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、異噁唑基及異噻唑基。
特定而言，在R18 之定義中，特定雜芳基包括咪唑基、噁唑基、呋喃基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基及異噁唑基。更特定而言，噁唑基、吡啶基及吡唑基。
術語「雜環烷基」表示具有3至9個環原子之單價飽和或 部分不飽和單環或雙環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。在特定實施例中，雜環烷基為具有4至7個環原子之單價飽和單環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。單環飽和雜環烷基之實例為氮丙啶基、氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基、氧氮雜環庚基及噻嗪烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之更特定實例為吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基、氧氮雜環庚基、噻嗪烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。雜環烷基之更特定實例為吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
特定而言，在R16 之定義中，特定雜環烷基為氧雜環丁 基。
特定而言，由R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成之雜環烷基為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或四氫吡啶基。更特定而言，吡咯啶基。
特定而言，由R11 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成之雜環烷基為氮雜環丁基或吡咯啶基。
特定而言，由R15 及R16 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成之雜環烷基為吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基或2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。更特定而言，硫代嗎啉基或1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基。更特定而言，吡咯啶基或1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基。
特定而言，由R11 及R12 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成之雜環烷基為氧雜環丁基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經羥基置換。羥烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥甲基丙基及二羥丙基。特定實例為羥甲基。
術語「側氧基」表示二價氧原子=O。
術語「苯基烷基」表示烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經苯基置換。苯基烷基之實例為苯甲基及苯乙基。苯基烷基之特定實例為苯甲基。
術語「四唑基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經四唑基置換。四唑基烷基之實例為四唑基甲基及四 唑基乙基。四唑基烷基之特定實例為四唑基甲基。
術語「三唑基烷基」表示烷基，其中該烷基之一個氫原子已經三唑基置換。三唑基烷基之實例三唑基甲基及三唑基乙基。三唑基烷基之特定實例為三唑基甲基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性的彼等鹽，其在生物學上或其他方面無不良反應。鹽係由無機酸及有機酸形成，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其為鹽酸，且有機酸諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生化而得到能夠在活體內轉化回成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩 定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫基甲酯及特戊醯氧甲酯。另外，與代謝上不穩定之酯類似之能夠活體內產生通式(I)母體化合物之通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物皆屬於本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應性位點以使得化學反應可選擇性地在另一不受保護之反應性位點處進行的基團，其含義習知與在合成化學中之含義有關。保護基可在適當點處加以移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。縮寫uM意謂微莫耳濃度且等於符號μM。
本發明化合物亦可在一或多個構成該等化合物之原子處含有非自然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦包括本發明之同位素標記變體，其與本文中所述者相同，除了以下事實：一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之該原子之主要原子質量或質量數的原子置換。所指定之任何特定原子或元素之所有同位素及其用途皆涵蓋在本發明化合物之範疇內。可併入本發明化合物之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2 H(「D」)、3 H(「T」)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I 及125 I。本發明之某些同位素標記化合物(例如用3 H或14 C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈檢定。氚化同位素(3 H)及碳14(14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而有用。用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素進一步取代可得到由於較大代謝穩定性(例如活體內半衰期增加或劑量要求降低)而產生的某些治療益處且因此在一些情況下可為較佳的。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。本發明之同位素標記化合物通常可藉由遵循與下文之流程及/或實例所揭示之程序類似之程序藉由用同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。特定而言，一或多個H原子已經2 H原子置換之式(I)化合物亦為本發明之實施例。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心，且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其為如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更尤其為如本文中所述之式(I)化合物。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中 R1 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R2 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R5 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R6 為H或R8 ，其中若R6 為H，則A1 及A3 中至少一者為N；R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 ；R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R12 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基；R13 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -；R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、 經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1；或R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代；或R13 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取 代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R11 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；R17 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基 及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；R19 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；A1 為CR20 或N；A2 為CR21 或N；A3 為CR22 或N；R20 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R21 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R22 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R23 、R24 及R25 係各自獨立地選自H、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原 子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；其中若m為零，則R23 、R24 及R25 中至少一者不同於H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、經取代之胺基、胺羰基或經取代之胺羰基，其中經取代之胺基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個烷基取代；m 為零或1，其中若m為1，則n與p之總和為2、3或4；n 為零、1或2；p 為零、1或2：q 為零、1或2；r 為零、1或2，其中若m為零，則r為零；t 為零、1或2；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 為H或烷基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 為烷基。
本發明之另一實施例中為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 為甲基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R2 為H。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R3 為H。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R4 為H或烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R4 為H。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R5 為H或烷基。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R5 為H。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R6 為H且A1 及A3 中至少一者為N。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R6 為R8 。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R7 為H。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1 及R7 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成雜環烷基，其經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R9 為H、烷基或環烷基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R9 為H或烷基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R9 為H。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R10 為H或烷基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R10 為H。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R11 為H。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R10 及R11 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R12 為H。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R13 為H。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R14 為H。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 為H、烷基或烷氧基烷基。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 為H或烷基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 為H。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化 合物，其中R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至 少為1。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為H、羥烷基、苯基烷基、經烷基取代之雜環烷基、-S(O)R18 、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 ，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為H、羥烷基、苯基烷基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 ，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為羥烷基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為H、羥烷基或苯基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為H、羥乙基、羥甲基丁基或苯甲基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為羥烷基或-S(O)2 R18 。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為羥烷基。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為羥乙基、羥甲基丁基或苯甲基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為-S(O)2 R18 。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R16 為-C(O)R18 。
本發明之另一實施例為如本文中所描述之式(I)化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代。
本發明之一特定實施例為如本文中所描述之式(I)化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經一至三個獨立地選自羥烷基及側氧基之取代基取代。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中由R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成之雜環烷基係選自吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基、異噻唑啶基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合 物，其中由R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成之雜環烷基係選自吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成2-羥甲基-吡咯啶-1-基、2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基或在硫原子上經兩個側氧基取代之異噻唑啶基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成2-羥甲基-吡咯啶-1-基或2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基及鹵素。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為烷基、環烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基或經一至三個烷氧基取代之雜環烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為烷基、環烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基或經一至三個烷氧基取代之雜芳基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物， 其中R18 為烷基或經一至三個獨立地選自烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為經一至三個獨立地選自烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為烷基。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R18 為乙基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中A1 為CR20 。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中A2 為CR21 。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中A3 為CR22 。
本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R20 為H或鹵素。
本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R20 為H。
本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R21 為H、烷基或鹵素。
本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R21 為H或烷基。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合 物，其中R21 為H。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R22 為H或鹵素。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R23 、R24 及R25 係各自獨立地選自氫、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R22 為H。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R23 、R24 及R25 係各自獨立地選自氫、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R23 、R24 及R25 係各自獨立地選自氫、羥烷基及側氧基。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R23 、R24 及R25 中之至少一者不同於氫。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中A1 為N。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中A2 為N。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物，其中A3 為 N。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中m為零或1，其中若m為1，則n、p及q之總和為2、3、4、5或6。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中m為1。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中m為零。
另外，本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中n為零或1。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中n為零。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中p為零或1。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中q為零或1。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中q為零。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中r為零且m為零。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中t為2。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中t為零。
如本文中所述之式(I)化合物之特定實例係選自乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-醯胺；乙酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基胺甲醯基]-甲酯；2-羥基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-乙胺基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-((S)-2-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(5-苯甲基胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉- 2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(1,4,4-三甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫代嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯；1-甲基-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H- 喹啉-2-酮；6-(6-苯甲基胺基-吡嗪-2-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氟-6-[6-(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(6-苯甲基胺基-吡嗪-2-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡嗪-2-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；6-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,5]啶-2-酮；1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,5]啶-2-酮；1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,7]啶-2-酮；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺； 丙烷-2-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；環丙烷甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；N-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-丙醯胺；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6 -[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
另外，如本文所述之式(I)化合物之特定實例選自：(S)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(R)-3-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-3-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(R)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-氧雜環丁烷-3-基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S或R)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(R)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((S)-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((S)-1-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S或R)-1-胺基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(3-胺基-氧雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((反)-4-胺基-環己氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫- 1H-喹啉-2-酮；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{6-[6-(3-甲氧基-異噁唑-5-羰基)-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚-2-基]-吡嗪-2-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-((S)-1-環丙烷羰基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丁醯胺；3,3,3-三氟-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；2-羥基-2-甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四 氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；嘧啶-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-(1-丙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-1-環丙烷羰基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；4-氟-2,6-二甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-苯甲醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3,6-二氯-噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-環丙基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲 基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；嘧啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-嘧啶-3-基甲基]-醯胺；6-甲氧基-噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；6-氯-噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-環丙基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-環丙基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2,5-二甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；6-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,6-二氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氟-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氟-1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-氯-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(1-丙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；N-{3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-氧雜環丁烷-3-基}-丙醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 3,6-二氯-噠嗪-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-氯-3-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺； N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-丙醯胺；5-三氟甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；7-氟-1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1-甲基-6-[5-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺；6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；環丙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,4-二氯-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6- 基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-吡啶-3-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-乙磺醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；2,2,2-三氟-乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-7- 氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-乙磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；乙烷磺酸{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-醯胺；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{2-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{環丙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-甲基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6 -異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(外消旋)-乙烷磺酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫- 喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙基}-醯胺；乙烷磺酸乙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸異丙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸(2-乙氧基-乙基)-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸甲基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸乙基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-{5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6 -異噻唑啶-2-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6- 基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸甲基-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-甲基-N-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-丙醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉- 6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺6-{5-[(3-乙基-氧雜環丁烷-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；N-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；(外消旋)-N-{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；(S)-3-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉- 6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四 氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；5'-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-5,6-二氫-4H-[3,3']聯吡啶-1-甲酸第三丁酯；{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(3-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H,5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-9-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-甲基-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽； 3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-{5-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸乙酯；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；N-{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹 啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；N-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所述之式(I)化合物之更特定實例係選自6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)- 吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
另外，如本文中所述之式(I)化合物之更特定實例選自：3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶- 3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；乙烷磺酸{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-{5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6 -異噻唑啶-2-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸甲基-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)- 吡啶-3-基氧基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-甲基-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-6-{5-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
用於製造如本文中所述之式(I)化合物之方法為本發明之一目標。
本發明之式(I)化合物可以依序或收斂式合成途徑製備。本發明之合成顯示於以下通用流程中。執行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者所知。若在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物，則此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文中所述或熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離。以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文中指定之含義。
在本文中使用以下縮寫：AcOH=乙酸，BOC=第三丁氧基羰基，BuLi=丁基鋰，CDI=1,1-羰基二咪唑，CH2 Cl2 =二氯甲烷，DBU=2,3,4,6,7, 8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮呯，DCE=1,2-二氯乙烷，DCM=二氯甲烷，DIBALH=氫化二異丁基鋁，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DMA=N,N -二甲基乙醯胺，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMF=N,N -二甲基甲醯胺，EDCI=N -(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2 O=乙醚，Et3 N=三乙胺，eq=當量，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基，HPLC=高效液相層析，HOBT=1-羥基苯并三唑，許尼希氏鹼(Huenig's base)=iPr2 NEt=N -乙基二異丙胺，IPC=過程控制，LAH=氫化鋰鋁，LDA=二異丙基胺基鋰，LiBH4 =硼氫化鋰，MeOH=甲醇，NaBH3 CN=氰基硼氫化鈉，NaBH4 =硼氫化鈉，NaI=碘化鈉，Red-Al=氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，RT=室溫，TBDMSCl=氯化第三丁基二甲基矽烷，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，quant=定量。
內醯胺化合物1 (流程1a)為已知的或可藉由本文中所述或熟習此項技術者已知之方法來製備(亦參見用於替代合成化合物5 及7 之流程1b)；化合物1 可在氮氣下使用鹼(如氫化鈉或鈉或第三丁醇鉀)烷基化，隨後較佳在0℃與約80℃之間的溫度範圍內添加溶劑(如DMF或THF)中之式R1 -X(其中X為鹵素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)之烷基化劑，獲得N -烷基化內醯胺2 (步驟a)。
內醯胺2 與例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-5二氧硼)在如二甲亞碸或二噁烷之溶劑中、在乙酸鉀及催化劑(如二氯化(1,1'-雙-二苯膦基)-二茂鐵)鈀(II)(與二氯甲烷之1：1複合物)存在下、在高達約100℃之溫度下反應，獲得酸酯化合物3 (步驟b)。酸酯化合物3 與合適芳基鹵 化物4 或6 (關於芳基鹵化物4 或6 之可能合成，參見流程2)之縮合可在溶劑(諸如二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺)中且在惰性氛圍(諸如氬氣或氮氣)中、在較佳室溫與約130℃之間的溫度範圍內使用鈴木條件(Suzuki condition)，例如在催化劑存在下及在鹼存在下進行，產生加合物5 或7 (步驟c)，該等催化劑諸如三(鄰甲苯基)膦/乙酸鈀(II)、肆-(三苯基膦)-鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)，視情況呈二氯甲烷複合物(1：1)形式，且該鹼諸如水性或非水性磷酸鉀、鈉或碳酸鉀。化合物7 可藉由以下流程、實例中所描述之方法或藉由熟習此項技術者所熟知之方法來進一步轉化為通式5 之化合物(步驟d)。
在如THF之溶劑中且在如tert -BuOK之鹼存在下，在-78℃與室溫之間的溫度範圍內，在硝基鄰位上具有至少一個氫取代基R7 之鹵基-硝基吡啶化合物8 (流程1b)與1-氯-1-R5 -甲烷磺醯基-4-甲基-苯反應，獲得區位異構碸9 及10 (步驟a)。在如N,N -二甲基甲醯胺之溶劑中且在例如碳酸鈉或碳酸鉀之弱鹼存在下，較佳在室溫與約80℃之間的溫度範圍內，用鹵乙酸酯化合物處理碸9 及10 ，獲得乙酸酯加合物11 及16 (步驟b)。加合物11 及16 與合適之雜芳基酸衍生物在如對於步驟c(流程1a)所描述之條件下進行鈴木反應，同時發生4-甲基-苯-磺醯基之消除反應，獲得含有丙烯酸酯部分之加合物12 及17 (步驟c)。催化氫化(例如在高溫下且在約50-200 psi之H2 壓力下，使用Pd/C及AcOH甲醇 溶液)獲得內醯胺化合物13 及18 (步驟d)。在如THF或N,N -二甲基甲醯胺之溶劑中，在如氫化鈉或氫化鉀之鹼存在下，在較佳約0℃下，用烷基化劑(如烷基或環烷基鹵化物、烷基或環烷基甲苯磺酸酯或烷基或環烷基甲磺酸酯)處理內醯胺化合物13 及18 ，獲得烷基化內醯胺化合物14 及19 (步驟e)。烷基化內醯胺化合物14 及19 可藉由以下流程、實例中所描述之方法或藉由熟習此項技術者所熟知之方法來進一步轉化為通式15 或20 之化合物(步驟f)。
流程2a及2b描述對應於流程1中之芳基鹵化物4 及6 之芳基鹵化物化合物103 、105 、110 、114 、117 及121 之可能合成。流程2a中使用之術語連接基團定義如下：連接基團a =-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -；連接基團b =-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -；連接基團c =-Om -(CR9 R10 )n -、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -或 -Sm (O)r -(CR9 R10 )n -。
帶有脂族連接基團a 之化合物101 (流程2a)自身或在例如與氫化鈉形成陰離子後，在如N,N' -二甲基甲醯胺之溶劑中，在0℃與約100℃之間的溫度範圍內與胺基化合物102 反應，以形成加合物103 (步驟a)。不存在連接基團a 之化合物101 與胺基化合物102 (R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基經取代之雜環烷基、雜芳基或經取代之雜芳基)在鹼(如許尼希氏鹼)存在下，在溶劑(如丁醇)中且在高溫下直接反應，或藉由使用Pd(0)催化胺化反應(布赫瓦爾德-哈特維希偶合(Buchwald-Hartwig coupling))在惰性氛圍(諸如氬氣或氮氣)下、在鈀催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )或乙酸鈀(II)(Pd(COOCH3 )2 ))、膦配位體(如三苯基膦、外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(rac -BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己膦基)二茂鐵基]乙基雙(第三丁基膦))及鹼(諸如CS2 CO3 或第三丁醇鉀)存在下，在溶劑(如甲苯、乙醇或水或其混合物)中，在室溫或高溫(藉此可習知地或者藉由微波照射達成加熱)下反應，以獲得不存在連接基團a 之經取代之加合物103 (步驟a)。
在溶劑(如1,4-二噁烷)中，在碘化銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫及螯合1,2-二胺基化合物(如N,N' -二甲基伸乙二胺或反-1,2-二胺基-己烷)存在下，在較佳藉助於微波加熱的高溫下，不存在連接基團a 之化合物101 與胺基化合物102 (R16 為 -S(O)2 R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 )反應，以獲得不存在連接基團a 之經取代之加合物103 (步驟a)。
合適之還原胺化程序如下將醛或酮104 轉化為胺基化合物105 ：例如，在一步程序中，在溶劑(如甲醇)中，較佳在約室溫下用NaBH(OAc)3 處理醛或酮104 及合適之胺基部分；或在兩步程序中，首先在溶劑(如甲醇或甲苯)中、較佳在室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下用異丙醇鈦(IV)處理，隨後較佳在0℃至室溫下與NaBH4 反應；或者，可將用異丙醇鈦(IV)處理後所獲得之亞胺蒸發，接著再溶解於溶劑(如THF)中且較佳在-40℃至0℃下用格林鈉試劑(Grignard reagent)R13 MgX處理，產生帶有特定R13 取代基之胺基化合物105 (步驟b)。
醛與酮106 在溶劑(如四氫呋喃)中，較佳在約0℃至溶劑之回流溫度下，使用例如視情況帶有另一在亞甲基處取代之R13 之試劑(如二甲基(甲氧羰基)甲基磷酸酯)及鹼(如氫化鈉)發生霍納爾-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)反應，以獲得不飽和酯107 (步驟c)。不飽和酯107 中之雙鍵可如下進行還原：例如在溶劑(如甲醇)中，較佳在約0℃至室溫下使用氯化鎳與硼氫化鈉之混合物作為還原劑，產生酯化合物108 (步驟d)。α單取代酯或二取代酯109 可由酯108 如下合成：在溶劑(如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)中用鹼(如LDA或HMDS)處理，隨後添加一種或依序添加兩種烷基鹵化物，反應較佳在-78℃至室溫下進行(步驟e)。酯109 可如下進一步轉化為適於充當流程1中之化合物4 或6 之胺基化合物110 ：例如醯胺形成，在約室溫下，使用氨甲醇溶液進行；何夫曼重排(Hofmann rearrangement)，較佳在約0℃至溶劑之回流溫度下，在溶劑(乙醇)中用氫氧化鈉及溴處理；且隨後藉由熟習此項技術者已知之方法引入R15 及R16 取代基(步驟f、g、h)。
胺基化合物110 亦可如下獲得：將酯109 水解為相應酸，隨後較佳在回流下、在溶劑(如甲苯)中用二苯基磷醯基疊氮化物、TEA處理，且隨後在溶劑(如THF)中、較佳在約室溫下用例如三甲基矽烷酸鈉處理，隨後藉由熟習此項技術者已知之方法引入R15 及R16 取代基(步驟f、g、h)。
經二鹵素或雙(三氟甲磺酸酯)取代之雜芳族化合物111 (流程2b)與不飽和酸衍生物112 在如流程1步驟c中所述之鈴木條件下反應產生加合物113 (步驟i)。移除化合物113 中之雙鍵(例如藉由催化氫化)，隨後藉由其他標準合成修飾將化合物113 轉化為合成組元114 (步驟k)。
化合物111 與胺基化合物115 在如針對不存在連接基團a 之化合物101 轉化為化合物103 所述之條件下反應，獲得化合物116 或117 (步驟l)。化合物116 可藉由其他標準合成修飾來轉化為合成組元117 (步驟m)。
苯酚或硫酚118 與醇119 在光延條件(Mitsunobu condition)下，例如使用三苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸雙(4-氯苯甲基)酯作為試劑，在溶劑(如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃) 中，較佳在周圍溫度下反應，以獲得加合物120 或121 (步驟n)。化合物120 可藉由其他修飾而轉化為合成組元121 ，該等修飾包括例如使用間氯過苯甲酸在硫處氧化為各別亞碸或碸(步驟o)。
另外，本發明之一實施例為一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下之反應； 其中A1 、A2 、A3 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 如技術方案1中所定義，且其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯，R101 及R102 為烷基、環烷基或與其連接之硼原子一起形成硼基。
特定而言，在催化劑(諸如視情況呈二氯甲烷複合物(1：1)形式之三鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、肆-(三苯基膦)-鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II))存在下，且在鹼(諸如水性或非水性磷酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，在溶劑(諸如二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺)中，且在惰性氛圍(諸如氬氣或氮氣)中，在特定而言室溫與約130°之間的溫度範圍內，其中A1 、A2 、A3 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 如技術方案1中所定義，且其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯，R103 及R104 為烷基、環烷基或與其連接之硼原子一起形成硼基。
另外，本發明之一目標為用作治療活性物質之如本文中所述之式(I)化合物。
同樣，本發明之一目標為包含如本文中所述之式(I)化合物及治療惰性載劑的醫藥組合物。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之用途。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病之用途。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防充血性心臟衰竭之用途。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防高血壓之用途。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防原發性醛固酮症之用途。
本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防充血性心臟衰竭。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防高血壓。
另外，本發明之一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防原發性醛固酮症。
本發明亦關於如本文中所述之式(I)化合物用於製備供治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛 固酮症及庫欣症候群之藥物的用途。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於製備供治療或預防慢性腎病之藥物的用途。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於製備供治療或預防充血性心臟衰竭之藥物的用途。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於製備供治療或預防高血壓之藥物的用途。
另外，本發明之一實施例為如本文中所述之式(I)化合物用於製備供治療或預防原發性醛固酮症之藥物的用途。
另外，本發明之一目標為一種治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
另外，本發明之一實施例為一種治療或預防慢性腎病之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
另外，本發明之一實施例為一種治療或預防充血性心臟衰竭之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
另外，本發明之一實施例為治療或預防高血壓之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
另外，本發明之一實施例為一種治療或預防原發性醛固酮症之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物。
如本文中所述之式(I)，其係根據任何一種所描述之方法製造。
檢定程序
本文鑑別G-402細胞株可用作異位表現(短暫或穩定地)CYP11家族之酶的宿主細胞。特定而言，開發異位表現人類CYP11B1、人類CYP11B2、人類CYP11A1、食蟹猴CYP11B1或食蟹猴CYP11B2酶活性之穩定G-402細胞。重要的是，所鑑別之細胞株G-402表現對於CYP11家族之活性具有重要作用的輔因子(腎上腺皮質鐵氧還蛋白(adrenodoxin)及腎上腺皮質鐵氧還蛋白還原酶)，且在此等細胞中未偵測到CYP11家族之相對酶活性(與H295R細胞相比)。因此，G-402細胞株獨特地適合作為用於異位表現CYP11家族之酶的宿主細胞。
G-402細胞可由ATCC(CRL-1440)獲得且最初來源於腎臟平滑肌瘤。
表現質體含有在合適之啟動子(CMV啟動子)控制下之用於人類/犬CYP11B1或CYP11B2之ORF及合適之抗性標記(新黴素(neomycin))。使用標準技術將表現質體轉染至G-402細胞中且接著選擇此等細胞用於表現所指定抗性標記。接著選擇個別細胞純系並使用11-脫氧皮質固酮(Cyp11B2)或11-脫氧皮質醇(Cyp11B1)作為受質，就展示所要酶活性進行評估。
如上所述建立表現CYP11構築體的G-402細胞且在37℃下、在5% CO2 /95%空氣之氛圍下維持於含有10% FCS及 400 μg/mL G418(遺傳黴素(Geneticin))之改良型麥考伊氏5a培養基(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC目錄第30-2007號)中。細胞酶檢定係在含有經2.5%炭處理之FCS及適當濃度之受質(0.3至10 uM 11-脫氧皮質固酮、11-脫氧皮質醇或皮質固酮)之DMEM/F12培養基中進行。為檢定酶活性，將細胞塗至96孔盤上且培育16小時。接著將上清液之等分試樣轉移並分析預期產物(對於CYP11B2為醛固酮；對於CYP11B1為皮質醇)之濃度。此等類固醇之濃度可使用分析醛固酮或皮質醇的HTRF檢定(得自CisBio)來測定。
對所產生類固醇之釋放的抑制可用作細胞酶檢定期間所添加之測試化合物對各別酶抑制的度量。化合物對酶活性之劑量依賴性抑制係藉助於繪製所添加抑制劑濃度(x軸)與所量測類固醇/產物含量(y軸)之關係圖來計算。接著藉由使用最小二乘法用以下4參數S形函數(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)擬合原始資料點來計算抑制： 其中，A為最大y值，B為使用XLFit測定之EC50 因數，C為最小y值且D為斜率值。
最大值A對應於抑制劑不存在下所產生之類固醇量，值C對應於酶完全受抑制時偵測到之類固醇量。
本文中所主張之化合物之EC50 值係用所述基於G402之檢定系統測得。Cyp11B2酶活性係在1 μM脫氧皮質固酮及不 同量之抑制劑存在下測得；Cyp11B1酶活性係在1 μM脫氧皮質醇及不同量之抑制劑存在下測得。
如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或其酯之EC50 (CYP11B2)值在0.000001 uM與1000 uM之間，特定化合物之EC50 (CYP11B2)值在0.00005 uM與500 uM之間，更特定化合物之EC50 (CYP11B2)值在0.0005 uM與5 uM之間。此等結果已藉由使用所描述之酶檢定獲得。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如鼻用噴霧形式)或經直腸(例如栓劑形式)。然而，投藥亦可以諸如肌肉內或靜脈內之非經腸方式(例如注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性之無機或有機佐劑處理以製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。舉例而言，可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
適合於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適合於製備溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適合於注射溶液之佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合於栓劑之佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之物質。
劑量可在廣泛範圍內變化，當然將適於各特定情況之個 別要求。一般而言，在經口投藥之情況，每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約0.5 mg至4 mg(例如每人約300 mg)之每日劑量較佳分成1-3個可由例如相同量組成之個別劑量應適當。然而，顯然，當顯示需要時，可超出本文指定之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防醛固酮介導之疾病。
本文中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦展示對CYP11B1之可變抑制作用。此等化合物可用於抑制CYP11B1合併可變地抑制CYP11B2。該等化合物可用於治療或預防顯示過量皮質醇產生/含量或過量皮質醇與醛固酮含量之病狀(例如庫欣症候群、燒傷患者、抑鬱症、創傷後壓力症、慢性壓力、促腎上腺皮質腺瘤、庫欣病)。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防心血管病狀(包括高血壓及心臟衰竭)、腎臟病狀、肝臟病狀、血管病狀、發炎性病狀、疼痛、視網膜病、神經病變(諸如周邊神經病變)、胰島素病、水腫、內皮細胞功能不良、壓力感受器功能不良；纖維化疾病、抑鬱症及其類似病症。
心血管病症包括充血性心臟衰竭、冠心病、心律不齊、動脈纖維性顫動、心臟病變、射血分數降低、舒張性及收縮性心功能不良、冠狀動脈類纖維素性壞死、心臟衰竭、肥厚性心肌症、動脈順應性減弱、舒張性充盈減弱、缺血、左心室肥大、心肌及血管纖維化、心肌梗塞、心肌壞 死性病變、心肌壞死性病變心律不整、預防心源性猝死、再狹窄、中風、血管損傷。
腎臟病狀包括急性及慢性腎衰竭、晚期腎病、肌酐清除率降低、腎絲球過濾率降低、糖尿病性腎病變、網狀系膜基質擴張伴有或不伴有顯著細胞增生、腎絲球毛細血管之局灶性血栓形成、總體類纖維素性壞死、腎絲球硬化症、缺血性損害、惡性腎硬化(諸如缺血性收縮、微蛋白尿、腎病變、蛋白尿、腎血流量降低、腎動脈病變、毛細血管內(內皮及系膜)及/或毛細血管外細胞(新月體)腫大及增殖。
肝臟病狀包括(但不限於)肝硬化、肝腹水、肝充血、非酒精性脂肝炎及其類似病狀。
血管病狀包括(但不限於)血栓性血管病(諸如壁上類纖維素性壞死、紅血球溢出及破碎，及官腔及/或壁上血栓形成)、增生性動脈病(諸如由黏質細胞外基質包圍之腫大肌內膜細胞及結節性增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮細胞功能不良及其類似病狀。
發炎性病狀包括(但不限於)關節炎(例如骨關節炎)、發炎性氣管病(例如慢性阻塞性肺病(COPD))及其類似病狀。
疼痛包括(但不限於)、急性疼痛、慢性疼痛(例如關節痛)及其類似疼痛。
水腫包括(但不限於)周邊組織水腫、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸性或肺充血及其類似病症。
胰島素病包括(但不限於)胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、糖尿病前狀態、症候群X及其類似病症。
纖維化疾病包括(但不限於)心肌及腎臟內纖維化、腎臟間質性纖維化及肝臟纖維化。
此外，如本文中所述之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦可用於治療或預防選自由以下組成之群的心血管病狀：高血壓、心臟衰竭(尤其是心肌梗塞後心臟衰竭)、左心室肥大及中風。
在另一實施例中，心血管病症為高血壓。
在另一實施例中，心血管病症為心臟衰竭。
在另一實施例中，心血管病症為左心室肥大。
在另一實施例中，心血管病症為中風。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防腎臟病狀。
在另一實施例中，腎臟病症為腎病變。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防II型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防I型糖尿病。
本發明在下文中由不具有限制性特徵之實例來說明。
在製備性實例以對映異構體混合物形式獲得之情況下，可藉由本文中所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方 法(諸如對掌性層析或結晶)分離純對映異構體。
實例
除非另外定義，否則所有實例及中間體係在氬氣氛圍下製備。
中間體A-1 1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向冷卻至0℃之6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮(5 g，22.1 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(4.96 g，44.2 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。接著，添加碘甲烷(4.08 g，28.8 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並持續攪拌隔夜。再次添加MeI(1.25 g，8.86 mmol)且加熱反應混合物至40℃直至反應完成。混合物用EtOAc稀釋，倒入100 mL之1 M HCl中且用EtOAc(2×200 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾 燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至30% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈灰白色固體之標題化合物(4.23 g，80%)。MS：240.0,242.1(M+H+ )。
[B]1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將6-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(3 g，12.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(3.81 g，15.0 mmol)、乙酸鉀(3.68 g，37.5 mmol)及二噁烷(48 mL)裝入燒瓶。用Ar淨化混合物，接著添加二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(1：1)[PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 加合物](457 mg，0.625 mmol)，且加熱所得混合物至80℃隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，經由Dicalite過濾並用EtOAc(2×150 mL)洗滌。所得濾液用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至40% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.63 g，73%)。MS：288.0(M+H+ )。
中間體A-2 6-(5-胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
[A]2,2-二甲基-N -[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙醯胺
將N -(5-溴吡啶-3-基)特戊醯胺(0.2 g，0.778 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)(0.246 g，0.856 mmol)及DMF(4 mL)裝入微波瓶。用氬氣淨化反應混合物；接著添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.055 g，0.078 mmol)，隨後添加1 N Na2 CO3 水溶液(2.33 mL，2.33 mmol)，且在微波中在120℃下加熱反應物5分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，經由Dicalite過濾並用EtOAc(2×20 mL)洗滌。所得濾液用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物(0.195 g，74%)。MS：338.2(M+H+ )。
[B]6-(5-胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
將2,2-二甲基-N -[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙醯胺(0.195 g，0.578 mmol)於1 N HCl水溶液(5.78 mL)中之懸浮液加熱至90℃隔夜。將反應混合物蒸發至乾且所得固體物質於MeOH中濕磨，濾出並在高真空中進一步乾燥，獲得呈灰白色固體呈HCl鹽形式之標題化合物(0.115 g，69%)。MS：254.1(M+H+ )。
中間體A-3 6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A](S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶
向冷卻至0℃之(S)-吡咯啶-2-基-甲醇(0.69 g，6.82 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TEA(1.38 g，13.6 mmol)，隨後添加TBDMS-Cl(1.03 g，6.82 mmol)之DCM溶液(3 mL)。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜並倒入NH4 Cl(20 mL)中。用DCM(2×50 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.11 g，76%)。MS：216.2(M+H+ )。
[B]3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶
向(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)吡咯啶(0.455 g，2.11 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )(0.039 g，0.042 mmol)及外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(rac -BINAP)(0.066 g，0.106 mmol)。用氬氣淨化溶液並加熱至85℃達10分鐘。冷卻至室溫後，添加第三丁醇鈉(0.406 g，4.22 mmol)及3,5-二溴吡啶(0.5 g，2.11 mmol)，且接著將反應混合物加熱至85℃隔夜。將混合物倒入飽和NH4 Cl(20 mL)中且用DCM(2×25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH- DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.412 g，53%)。MS：371.0,372.9(M+H+ )。
[C]6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶(0.091 g，0.245 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1，0.077 g，0.270 mmol)及DMF(1.5 mL)裝入微波瓶。用氬氣淨化反應混合物；接著添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.017 g，0.025 mmol)，隨後添加1 N Na2 CO3 水溶液(0.980 mL，0.980 mmol)，且在微波中在120℃下加熱反應混合物30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中且用EtOAc(2×40 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.1 g，90%)。MS：452.1(M+H+ )。
中間體A-4 6-{5-[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A](R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶
以類似於中間體A-3[A]之製備所述之程序，使(R)-吡咯啶-2-基-甲醇與TBDMS-Cl在TEA存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：216.3(M+H+ )。
[B]3-溴-5-[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶
以類似於中間體A-3[B]之製備所述之程序，使(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶與3,5-二溴吡啶在Pd2 (dba)3 、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：371.0,372.9(M+H+ )。
[C]6-{5-[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與3-溴-5-[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶偶合，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：452.1(M+H+ )。
中間體A-5 3-溴-5-((S)-2-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶
[A][(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-基]-甲醇
向3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶(中間體A-3[B]，0.1 g，0.269 mmol)在MeOH(2 mL)中之溶液中添加4 MHCl之二噁烷溶液(0.202 mL，0.808 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物蒸發至乾，用DCM稀釋殘餘物，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並用DCM(25 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.060 g，87%)。MS：257.0,259.0(M+H+ )。
[B]3-溴-5-((S)-2-氯甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶
向冷卻至0℃之(S)-(1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲醇(0.060 g，0.233 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.112 g，0.932 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘且接著使其升溫至室溫並持續攪拌隔夜。混合物用DCM稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並用DCM(2×20 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈橙色油狀之標題化合物(0.055 g，86%)。MS：275.0,277.0(M+H+ )。
[C]3-溴-5-((S)-2-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶
向NaH(0.011 g，0.272 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加1H -1,2,4-三唑(0.016 g，0.236 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著，向反應混合物中添加3-溴-5-((S)-2-氯甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶(0.05 g，0.181 mmol)之DMF溶液(0.5 mL)，加熱至80℃隔夜。混合物用DCM稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(5 mL)中並用DCM(2×10 mL)萃取水層。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.04 g，72%)。MS：308.0,310.0(M+H+ )。
中間體A-6 3-溴-5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶
以類似於中間體A-3[B]之製備所述之程序，使(S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶與3,5-二溴吡啶在Pd2 (dba)3 、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應，以獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：271.1,273.1(M+H+ )。
中間體A-7 [2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之5-溴吡啶-3-酚(0.5 g，2.87 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.829 g，3.16 mmol)且逐份添加2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(0.51 g，3.16 mmol)之THF溶液(5 mL)，隨後添加逐份雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(1.16 g，3.16 mmol)，且接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(50 mL)中並用EtOAc(2×100 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物溶解於乙醚(50 mL)中並於冰箱中靜置2小時。此時間之後，濾出固體沈澱物並將所得濾液蒸發至乾。殘餘物以0至30% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.57 g，63%)。MS：317.0及319.0(M+H+ )。
中間體A-8 苯甲基-(5-溴-吡啶-3-基)-胺
以類似於中間體A-3[B]之製備所述之程序，使苯甲基胺與3,5-二溴吡啶在Pd2 (dba)3 、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：262.9,264.9(M+H+ )。
中間體A-9 (S)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-5-羥甲基-吡咯啶-2-酮
在密封管中，將3,5-二溴吡啶(0.5 g，2.11 mmol)與(S)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(0.243 g，2.11 mmol)、碘化銅(I)(0.040 g，0.021 mmol)、碳酸鉀(0.583 g，4.22 mmol)及N,N' -二甲基伸乙二胺(0.037 g，0.042 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中合併。將反應混合物加熱至110℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，經由Dicalite過濾並用DCM洗滌。殘餘物以0至10% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(0.140 g，25%)。MS：271.1,273.1(M+H+ )。
中間體A-10 1-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
以類似於中間體A-9之製備所述之程序，使吡咯啶-2-酮與3,5-二溴吡啶偶合，產生呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：241.0,243.0(M+H+ )。
中間體A-11 乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺
將5-溴菸鹼醛(2.55 g，13.7 mmol)、乙磺醯胺(2.99 g，27.4 mmol)及甲苯(250 mL)裝入燒瓶，接著逐滴添加異丙醇鈦(5.84 g，20.6 mmol)。加熱反應混合物至115℃隔夜且接著真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(200 mL)及MeOH(200 mL)中且在0℃下逐份添加NaBH4 (1.04，27.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著倒入水(100 mL)中且所得懸浮液經由Dicalite墊過濾並用DCM(3×100 mL)洗滌。分離水層並用DCM(2×200 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在矽膠上預吸附。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈橙色固體狀之標題化合物(3.01 g，79%)。MS：279.0,281.0(M+H+ )。
中間體A-12 1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-酮
[A]3-溴-5-氯甲基-吡啶
向冷卻至0℃之(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3 g，16.0 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(7.59 g，63.8 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物倒至冰/水(20 mL)上，用濃NaOH(8 mL)鹼化並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至40% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.08 g，93%)。MS：206.0,207.9(M+H+ )。
[B]1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-酮
向氫化鈉(60%，存於礦物油中，0.044 g，1.09 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加吡咯啶-2-酮(0.081 g，0.945 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。接著，添加3-溴-5-氯甲基-吡啶(0.15 g，0.727 mmol)且在60℃下加熱所得懸浮液隔夜。混合物用水(2 mL)淬滅並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.217 g，87%)。MS：251.1,257.1(M+H+ )。
中間體A-13 1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-哌啶-2-酮
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使哌啶-2-酮與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈無色油狀之標題化合物。MS：269.2,271.2(M+H+ )。
中間體A-14 4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-硫代嗎啉1,1-二氧化物
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使硫代嗎啉1,1-二氧化物與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：304.9,307.0(M+H+ )。
中間體A-15 3-溴-5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：285.0,286.9(M+H+ )。
中間體A-16 6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶(中間體A-3[A])與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：385.2,387.2(M+H+ )。
[B]6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶偶合，獲得呈灰白色蠟狀固體狀之標題化合物。MS：352.3(M+H+ )。
中間體A-17 (S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。MS：299.2,301.1(M+H+ )。
中間體A-18 6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A](S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-2-酮
以類似於中間體A-3[A]之製備所述之程序，使(S)-5-羥甲基-吡咯啶-2-酮與TBDMS-Cl在TEA存在下反應，獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS：230.3(M+H+ )。
[B](S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-2-酮
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-2-酮與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈無色油狀之標題化合物。MS：399.2,401.2(M+H+ )。
[C]6-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與(S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-吡咯啶-2-酮偶合，獲得呈棕色泡沫狀之標題化合物。MS：480.3(M+H+ )。
中間體A-19 3-溴-5-[(S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶
[A](S)-1-苯甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶
向氫化鈉(60%，存於礦物油中，0.314 g，7.84 mmol)於THF(20 mL)中之懸浮液中添加(S)-(1-苯甲基-吡咯啶-2-基)-甲醇(1.0 g，5.23 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。接著，添加甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.4 g，7.84 mmol)並在室溫下持續攪拌隔夜。反應混合物用H2 O(10 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物以0至5% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺黃色液體狀之標題化合物(0.706 g，37%)。MS：274.3(M+H+ )。
[B](S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶
向(S)-1-苯甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-吡咯啶(0.5 g，1.83 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(1.18 g，9.15 mmol)。用Ar淨化燒瓶三次並添加10% Pd/C(0.487 g，0.457 mmol)至混合物中。用氫氣淨化燒瓶三次並在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物經由Celite墊過濾，用MeOH(20 mL)洗滌且真空濃縮所得溶液，獲得呈無色半固體狀之標題化合物(0.250 g，75%)。MS：184.1(M+H+ )。
[C]3-溴-5-[(S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使(S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：353.1，355.1(M+H+ )。
中間體A-20 2-(6-氯-吡嗪-2-基胺基)-乙醇
在密封管中，將2,6-二氯吡嗪(1 g，6.71 mmol)與2-胺基乙醇(0.492 g，8.05 mmol)、許尼希氏鹼(1.13 g，8.73 mmol)於BuOH(7 mL)中混合，且加熱反應混合物至80℃隔夜。真空濃縮混合物，且殘餘物分配於NaHCO3 (20 mL)與EtOAc(100 mL)之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(0.583 g，50%)。MS：174.1(M+H+ )。
中間體A-21 苯甲基-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺
以類似於中間體A-20之製備所述之程序，使苯甲基胺與2,6-二氯吡嗪在許尼希氏鹼存在下反應，獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。MS：220.1(M+H+ )。
中間體A-22 7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-1[A]之製備所述之程序，使6-溴-7-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與碘甲烷在第三丁醇鉀存在下反應，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。MS：258.0,259.9(M+H+ )。
[B]7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-1[B]之製備所述之程序，使6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)在乙酸鉀及PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 存在下反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：306.1(M+H+ )。
中間體A-23 1,4,4-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-1[B]之製備所述之程序，使6-溴-1,4,4-三甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)在乙酸鉀及PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 存在下反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：316.1(M+H+ )。
中間體A-24 6-(6-氯-吡嗪-2-基)-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-20之製備所述之程序，使2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯與2,6-二氯吡嗪在許尼希氏鹼存在下反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。
中間體A-25 6-[5-溴-吡啶-3-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-3[B]之製備所述之程序，使2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯與3,5-二溴吡啶在Pd2 (dba)3 、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。
中間體A-26 (S)-2-(5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-醇與(S)-2-羥甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈非晶形無色固體狀之標題化合物。MS：343.1及345.1(M+H+ )。
中間體A-27 (R)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-醇與(S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈白色固體之標 題化合物。MS：343.1及345.1(M+H+ )。
中間體A-28 3-(5-溴吡啶-3-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向5-溴吡啶-3-酚(0.285 g，1.64 mmol)於DMF(2.5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.453 g，3.28 mmol)，隨後添加3-溴-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.425 g，1.8 mmol)之DMF溶液(0.5 mL)，且加熱反應混合物至60℃並攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中並用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈無色結晶固體狀之標題化合物(0.539 g，100%)。MS：329.1(M+H+ )。
中間體A-29 (S)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-酚與(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈無色油狀之標 題化合物。MS：343.1及345.1(M+H+ )。
中間體A-30 (S)-3-(5-溴吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-醇與(R)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。MS：357.1及359.1(M+H+ )。
中間體A-31 4-(5-溴吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-酚與4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：357.0及359.0(M+H+ )。
中間體A-32 (S)-2-((5-溴吡啶-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-酚與(S)-2-(羥甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈無色油狀之標題化合物。MS：357.0及359.0(M+H+ )。
中間體A-33 (R)-N -(3-(5-溴吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
[A](R)-2-甲基-N -(氧雜環丁烷-3-亞基)-丙烷-2-亞磺醯胺
向Ti(OEt)4 (2.02 g，7.53 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.854 g，7.05 mmol)，隨後添加氧雜環丁烷-3-酮(0.493 g，6.84 mmol)之THF溶液(5 mL)並加熱反應混合物至50℃隔夜。冷卻後，反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋且在攪拌下緩慢添加飽和鹽水溶液 (20 mL)。15分鐘後，混合物經由Dicalite塞過濾並用EtOAc洗滌。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾。殘餘物以0至40% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(0.242 g，20%)。MS：176.2(M+H+ )。
[B](R)-N -(3-(5-溴吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
經5分鐘向在-78℃冷卻之3-溴-5-碘吡啶(0.14 g，0.493 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中逐滴添加nBuLi(462 μl，0.74 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著逐滴添加(R)-2-甲基-N -(氧雜環丁烷-3-亞基)-丙烷-2-亞磺醯胺(0.1 g，0.567 mmol)之THF溶液(1 mL)。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著使其升溫至室溫。混合物用水(2 mL)淬滅並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至100% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(0.096 g，58%)。MS：333.0及335.1(M+H+ )。
中間體A-34 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮
以類似於中間體A-1[B]之製備所述之程序，使6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)在乙酸鉀及PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 存在下反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：274.4(M+H+ )。
中間體A-35 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S及R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺 [A](R,E)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(1.01 g，5.04 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.555 g，4.58 mmol)，隨後逐滴添加Ti(OEt)4 (1.23 g，4.58 mmol)，且加熱反應混合物至40℃隔夜。冷卻後，在真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(80 mL)中。劇烈攪拌此溶液，同時緩慢添加飽和鹽水溶液(20 mL)。15分鐘 後，混合物經由Dicalite塞過濾並用EtOAc洗滌。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾。殘餘物以0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.964 g，69%)。MS：303.1及305.0(M+H+ )。
[B](R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S及R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
向0℃冰浴冷卻之(R,E)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.3 g，0.989 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (0.075 g，1.98 mmol)，且在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌另外30分鐘。混合物用飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅，蒸發有機溶劑並用EtOAc(2×25 mL)萃取所得水溶液。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.293 g，97%)，其為兩種非對映異構體之2：1混合物。MS：305.0及307.1(M+H+ )。
中間體A-36 6-(6-(2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向6-[6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡嗪-2-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(實例28，0.231 g，0.53 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TFA(0.605 g，5.3 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物與甲苯一起蒸發若干次且接著以20至98% MeOH-H2 O(0.05% TEA)梯度溶離在Gemini-NX管柱上藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(TFA鹽)(0.203 g，99%)。MS：336.3(M+H+ )。
中間體A-37 (外消旋)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)乙基)乙磺醯胺
以類似於中間體A-11之製備所述之程序，使1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮與乙磺醯胺在四異丙醇鈦且接著NaBH4 存在下反應，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。MS：293.1及295.3(M+H+ )。
中間體A-38 (外消旋)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)丙基)乙磺醯胺
將5-溴菸鹼醛(0.5 g，2.69 mmol)、乙磺醯胺(0.367 g，3.36 mmol)及甲苯(25 mL)裝入燒瓶，接著逐滴添加四異丙醇鈦(1.53 g，5.38 mmol)。加熱反應混合物至110℃隔夜且接著真空濃縮。將殘餘物溶解於THF(25 mL)中並冷卻至-40℃。在此溫度下逐滴添加溴化乙基鎂於乙醚中之3 M溶液(2.24 mL，6.72 mmol)，且所得混合物緩慢升溫至-20℃並攪拌2.5小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl溶液(15 mL)中，過濾所得懸浮液並用DCM(2×50 mL)萃取濾液。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(0.5 g，56%)。MS：307.1及308.9。
中間體A-39 (外消旋)-N -((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙磺醯胺
以類似於中間體A-38之製備所述之程序，使5-溴菸鹼醛與乙磺醯胺在四異丙醇鈦且接著溴化環丙基鎂(0.5 M之THF 溶液)存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：319.0及320.9(M+H+ )。
中間體A-40 (外消旋)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙基)乙磺醯胺
以類似於中間體A-38之製備所述之程序，使5-溴菸鹼醛與乙磺醯胺在四異丙醇鈦且接著氯化異丙基鎂(2 M之THF溶液)存在下反應，獲得呈紅色油狀之標題化合物。MS：321.0及323.0(M+H+ )。
中間體A-41 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N -甲基乙磺醯胺
向0℃冰浴冷卻之乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，0.21 g，0.752 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(0.039 g，0.98 mmol)，且攪拌混合物15分鐘。接著，添加MeI(0.136 g，0.96 mmol)且在0℃下攪拌反應物另外15分鐘，隨後用氨水溶液(2 mL)淬滅。混合物進一步用鹽水稀釋且接著用EtOAc(2×15 mL) 萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.209 g，85%)，其未經進一步純化即使用。MS：293.1及295.1(M+H+ )。
中間體A-42 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N -乙基乙磺醯胺
向0℃冰浴冷卻之乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，0.051 g，0.182 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(0.011 g，0.274 mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著，添加碘乙烷(0.045 g，0.292 mmol)且攪拌反應混合物3小時，隨後用水(5 mL)淬滅。用EtOAc(2×15 mL)萃取水溶液。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈橙色油狀之標題化合物(0.051 g，82%)，其未經進一步純化即使用。MS：307.1及309.2(M+H+ )。
中間體A-43 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N -異丙基乙磺醯胺
以類似於中間體A-42之製備所述之程序，使乙烷磺酸(5- 溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11)與2-碘丙烷在NaH(60%，存於礦物油中)存在下反應，在Gemini-NX管柱上藉由逆相HPLC純化後獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：323.1(M+H+ )。
中間體A-44 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N -2-乙氧基-乙基乙磺醯胺
以類似於中間體A-42之製備所述之程序，使乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11)與2-溴乙基乙醚在NaH(60%，存於礦物油中)存在下反應，在藉由Gemini-NX管柱上藉由逆相HPLC純化後獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：351.0及353.1(M+H+ )。
中間體A-45 (外消旋)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)乙基)-N -甲基乙磺醯胺
以類似於中間體A-41之製備所述之程序，使N -(1-(5-溴吡啶-3-基)乙基)乙磺醯胺(中間體A-37)與MeI在NaH(60%， 存於礦物油中)存在下反應，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：307.1及309.2(M+H+ )。
中間體A-46 (外消旋)-N -(1-(5-溴吡啶-3-基)乙基)-N -乙基乙磺醯胺
以類似於中間體A-42之製備所述之程序，使N -(1-(5-溴吡啶-3-基)乙基)乙磺醯胺(中間體A-37)與碘乙烷在NaH(60%，存於礦物油中)存在下反應，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：321.0及323.1(M+H+ )。
中間體A-47 1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使(5-溴吡啶-3-基)甲胺與1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：297.1及295.0(M+H+ )。
中間體A-48 2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-異噻唑啶1,1-二氧化物
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序，使異噻唑啶1,1-二氧化物與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。MS：292.8及290.9(M+H+ )。
中間體A-49 N -(2-(5-溴吡啶-3-基)丙烷-2-基)乙磺醯胺
將1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(0.5 g，2.5 mmol)、乙磺醯胺(0.341 g，3.12 mmol)及甲苯(25 mL)裝入燒瓶，接著逐滴添加四異丙醇鈦(1.42 g，5 mmol)。加熱反應混合物至110℃隔夜且接著真空濃縮，獲得呈淺棕色油狀之亞胺中間體(0.73 g)。將一部分此亞胺中間體(0.4 g)溶解於THF(10 mL)中且將混合物冷卻至-78℃。在此溫度下逐滴添加3 M溴化甲基鎂於乙醚中之溶液(1.14 mL，3.43 mmol)，且在-70℃下攪拌所得混合物3小時。接著使其升溫至0℃，隨後用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)淬滅。過濾所得懸浮液並用DCM(2×30 mL)萃取濾液。合併之有機物經 Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.1 g，17%)，其未經進一步純化即使用。MS：307.1及309.1(M+H+ )。
中間體A-50 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N ,3,5-三甲基異噁唑-4-甲醯胺
以類似於中間體A-41之製備所述之程序，使3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲基-醯胺(如中間體A-47之製備中所述而製備)與MeI在NaH(60%於礦物油中)存在下反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：326.3及324.2(M+H+ )。
中間體A-51 3-溴-5-[2-(1,1-二側氧基-1λ 6 -異噻唑啶-2-基)-乙氧基-吡啶
[A]2-(2-氯-乙基)-異噻唑啶-1,1-二氧化物
向2-(1,1-二側氧基-1λ6 -異噻唑啶)-乙醇(0.14 g，0.847 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加SOCl2 (0.151 g，1.27 mmol)，且加熱反應混合物至40℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中並用DCM(2×20 mL)萃取水層。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈橙色油狀之標題化合物(0.046 g，30%)，其未經進一步純化即使用。MS：184.1(M+H+ )。
[B]3-溴-5-[2-(1,1-二側氧基-1λ 6 -異噻唑啶-2-基)-乙氧基]-吡啶
向2-(2-氯-乙基)-異噻唑啶-1,1-二氧化物(0.046 g，0.253 mmol)及5-溴吡啶-3-醇(0.04 g，0.230 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.064 g，0.46 mmol)，隨後添加KI(0.008 g，0.046 mmol)，且加熱反應混合物至60℃並攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(5 mL)中並用EtOAc(2×10 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.015 g，20%)，其未經進一步純化即使用。MS：321.3及323.2(M+H+ )。
中間體A-52 N -((5-溴-4-甲基吡啶-3-基)甲基)乙磺醯胺
以類似於中間體A-11之製備所述之程序，首先使5-溴-4-甲基-吡啶-3-甲醛與乙磺醯胺反應，隨後用NaBH4 之MeOH溶液還原因此形成之亞胺，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：293.1及295.3(M+H+ )。
中間體A-53 N -((5-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基)乙磺醯胺
以類似於中間體A-11之製備所述之程序，首先使5-溴-4-氯-吡啶-3-甲醛與乙磺醯胺反應，隨後用NaBH4 之MeOH溶液還原因此形成之亞胺，獲得呈淺橙色固體狀之標題化合物。MS：313.2及315.1(M+H+ )。
中間體A-54 (反)-4-(5-溴吡啶-3-基氧基)環己基甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-酚與(順)-(4-羥基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：371.3及373.3(M+H+ )。
中間體A-55 (R)-2-((5-溴吡啶-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-7之製備所述之程序，使5-溴吡啶-3-酚與(R)-2-(羥甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在雙(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯及三苯基膦存在下反應，獲得呈橙色油狀之標題化合物。MS：357.3及359.3(M+H+ )。
中間體A-56 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-3-環吡啶甲醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使(5-溴吡啶-3-基)甲胺與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：326.2及328.2(M+H+ )。
中間體A-57 N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-3-氯-N -甲基吡啶甲醯胺
以類似於中間體A-41之製備所述之程序，使N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-3-環吡啶甲醯胺(中間體A-56)與MeI在NaH(60%於礦物油中)存在下反應，獲得呈深棕色油狀之標題化合物。MS：340.2及342.2(M+H+ )。
中間體A-58 (R)-N -((5-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
以類似於中間體A-35[B]之製備所述之程序，將(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-亞甲-(E)-基醯胺(以類似於中間體A-35[A]之製備所述之程序自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及5-溴-4-氯-吡啶-3-甲醛製備)用NaBH4 之MeOH溶液還原，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：325.2(M+H+ )。
中間體A-59 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-醯胺
以類似於中間體A-35[B]之製備所述之程序，將(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-亞甲-(E)-基醯胺(以類似於中間體A-35[A]之製備所述之程序自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及5-溴-4-甲基-吡啶-3-甲醛製備)用NaBH4 之MeOH溶液還原，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：305.3及307.4(M+H+ )。
中間體A-60 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R或S)-1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於自相應亞胺中間體製備中間體A-49所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-亞甲-(E)-基醯胺(以類似於中間體A-35[A]之製備所述之程序自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及5-溴-4-甲基-吡啶-3-甲醛製備)與溴化甲基鎂反應，獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：319.2及321.3(M+H+ )。
中間體A-61 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R或S)-1-(5-溴-4-氯-吡啶-3- 基)-乙基]-醯胺
以類似於自相應亞胺中間體製備中間體A-49所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-亞甲-(E)-基醯胺(以類似於中間體A-35[A]之製備所述之程序自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及5-溴-4-氯-吡啶-3-甲醛製備)與溴化甲基鎂反應，獲得呈橙色油狀之標題化合物。MS：341.2(M+H+ )。
實例1 乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-醯胺
向6-(5-胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-2，0.02 g，0.079 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.024 g，0.237 mmol)，隨後添加乙磺醯氯(0.01 g，0.079 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物用DCM稀釋，倒入水(5 mL)中並用DCM(2×20 mL)萃取水層。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至10% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.007 g，23%)。MS：346.0(M+H+ )。
實例2 乙酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基胺甲醯基]-甲酯
向6-(5-胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(中間體A-2，0.045 g，0.155 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液中添加TEA(0.039 g，0.388 mmol)，隨後添加乙酸2-氯-2-側氧乙酯(0.017 g，0.124 mmol)之DCM溶液(1 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物用DCM稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並用DCM(2×25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.025 g，46%)。MS：354.2(M+H+ )。
實例3 2-羥基-N -[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡 啶-3-基]-乙醯胺
向乙酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基胺甲醯基]-甲酯(實例2，0.025 g，0.071 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 M Na2 CO3 水溶液(0.354 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物蒸發至乾，將殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中並用NaHCO3 水溶液(5 mL)洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.02 g，91%)。MS：312.1(M+H+ )。
實例4 6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基胺基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向6-(5-胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(中間體A-2，0.062 g，0.214 mmol)於MeOH(1.5 mL)中之溶液中添加AcOH(0.154 g，2.57 mmol)，隨後添加2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(0.039 g，0.225 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著，添加NaBH3 CN(0.027 g，0.428 mmol)之THF溶液(0.6 mL)至反應混合物中並在室溫下持續攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並用EtOAc(2×25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.06 g，68%)。MS：412.3(M+H+ )。
[B]6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基胺基]-吡啶-3- 基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.06 g，0.146 mmol)於MeOH(2.5 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(0.255 ml，1.02 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物真空濃縮，將殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中並用NaHCO3 水溶液(5 mL)洗滌。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至2% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.01 g，22%)。MS：298.3(M+H+ )。
下表1中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於實例4[B]之製備所述之程序來製備。
實例9 6-[5-((S)-2-乙胺基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-[5-((S)-2-氯甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-5[B]之製備所述之程序，使6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例5)與亞硫醯氯反應，獲得呈橙色油狀之標題化合物。MS：356.1(M+H+ )。
[B]6-[5-((S)-2-乙胺基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在密封管中，將6-[5-((S)-2-氯甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.066 g，0.185 mmol)於CH3 CN(2.5 mL)中之溶液與K2 CO3 (0.064 g，0.464 mmol)、TEA(0.188 g，1.85 mmol)、碘化鈉(0.028 g，0.185 mmol)及乙胺鹽酸鹽(0.151 g，1.85 mmol)混合。接著加熱反應混合物至80℃隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至15% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈橙色膠狀之標題化合物(0.02 g，30%)。MS：365.2(M+H+ )。
實例10 6-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基- 3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與3-溴-5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基]-吡啶(中間體A-6)偶合，獲得呈黃色油狀之標題化合物。MS：352.3(M+H+ )。
下表2中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序來製備。
實例30 6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-{5-[(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-2-甲基-丙胺基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-3[B]及A-3[C]之製備所述之程序：i)使(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-2-甲基-丙胺與3,5-二溴吡啶反應而獲得(5-溴-吡啶-3-基)-[(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-2-甲基-丙基]-胺；ii)隨後與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)縮合，獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：454.3(M+H+ )。
[B]6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在10 mL圓底燒瓶中，將6-{5-[(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧甲基)-2-甲基-丙胺基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(60 mg，132 μmol)溶解於THF(1.5 mL)中，獲得淺黃色溶液且冷卻至0℃。逐滴添加1 M TBAF於THF中之溶液(132 μl，132 μmol)。在0℃下攪拌溶液1.5小時並分配於飽和NaHCO3 水溶液及AcOEt(3×)之間。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥並真空蒸發。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，100% EtOAc，隨後1% MeOH/EtOAc)純化，獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(22 mg，49%)。MS：340.2(M+H+ )。
實例31 6-[6-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-20及A-3[C]之製備所述之程序：i)使(R)-2-胺基-3-甲基-丁烷-1-醇與2,6-二氯吡嗪反應而獲得(R)-2-(6-氯-吡嗪-2-基胺基)-3-甲基-丁烷-1-醇；ii)隨後與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)縮合，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：341.2(M+H+ )。
實例32 乙烷磺酸[5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5] 啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A]6-溴-3-硝基-2-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶
及2-溴-5-硝基-4-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶
在-78℃下向2-溴-5-硝基-吡啶(3.4 g，25.0 mmol)及1-氯甲烷磺醯基-4-甲基-苯(3.4 g，25 mmol)於THF(100 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK溶液(1.0 M於THF中，55 mL)。攪拌30分鐘後，添加AcOH(3.0 mL)至上述溶液中且使反應混合物升溫至室溫並攪拌另外20分鐘。在用EtOAc萃取反應混合物後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥乾燥，過濾並真空濃縮，獲得懸浮液(50 mL)，過濾該懸浮液後獲得呈蒼白色固體狀之2-溴-5-硝基-4-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶(3.25 g，35%)；真空濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之6-溴-3-硝基-2-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶(4.2 g，45%)。MS：371.1及373.1(M+H+ )。
[B]3-(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-4-磺醯基)-丙酸甲酯
將6-溴-3-硝基-2-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶(3.3 g，9.0 mmol)、溴-乙酸甲酯(2.1 mL，22.5 mmol)及K2 CO3 (8.4 g，60.8 mmol)之混合物懸浮於DMF(18.0 mL)中，且在40℃下攪拌1小時，隨後倒入水(50 mL)中。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之3-(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-4-磺醯基)-丙酸甲酯(3.9 g，quant.)。MS：443.1及445.1(M+H+ )。
[C]6-(2-甲氧羰基-乙烯基)-5-硝基-[2,3']聯吡啶-5'-甲酸甲酯
將3-(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-4-磺醯基)-丙酸甲酯(1.2 g，2.7 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (190 mg，0.27 mmol)、Na2 CO3 (572 mg，5.4 mmol)及3-(甲氧羰基)吡啶-5-酸頻哪醇(926 mg，3.5 mmol)溶解於1,4-二噁烷(4.0 mL)中且在120℃下加熱所得反應混合物3小時，隨後將其倒入H2 O(50 mL)中。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之6-(2-甲氧羰基-乙烯基)-5-硝基-[2,3']聯吡啶-5'-甲酸甲酯(926 mg，quant.)。MS：344.1(M+H+ )。
[D]5-(6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5] 啶-2-基)-菸鹼酸甲酯
將6-(2-甲氧羰基-乙烯基)-5-硝基-[2,3']聯吡啶-5'-甲酸甲酯(926 mg，2.7 mmol)、10% Pd/C(300 mg)及AcOH(1.3 mL)懸浮於甲醇(300 mL)中，且在50℃下、在50 psi H2 壓力下攪拌反應混合物13小時。過濾後，將反應混合物真空濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之粗產物5-(6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-菸鹼酸甲酯(500 mg，65.4%)。MS：284.1(M+H+ )。
[E]5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5] 啶-2-基)-菸鹼酸甲酯
在0℃下向5-(6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-菸鹼酸甲酯(430 mg，1.52 mmol)於THF(15.0 mL)中之攪拌溶液中添加60% NaH(91 mg，2.28 mmol)，且在2-5℃下攪拌反 應混合物0.5小時，隨後添加CH3 I(0.3 mL，4.56 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，將其倒入水(5.0 mL)中。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-菸鹼酸甲酯(383.7 mg，85%)。MS：298.1(M+H+ )。
[F]6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5] 啶-2-酮
在室溫下向5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-菸鹼酸甲酯(270 mg，0.91 mmol)於MeOH(10 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(300 mg，8.0 mmol)。攪拌隔夜後，藉由添加水(5.0 mL)來將反應混合物淬滅。接著將其真空濃縮而獲得淺黃色油狀物。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈白色固體狀之6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5]啶-2-酮(190 mg，77.6%)。MS：270.1(M+H+ )。
[G]6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5] 啶-2-酮
在0℃下，將6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5]啶-2-酮(170 mg，0.63 mmol)之DCM溶液(15 mL)用亞硫醯氯(0.32 mL，4.0 mmol)處理。添加後，使反應混合物在2-5℃下攪拌2小時，隨後將其倒入飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈黃色油狀之6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5]啶-2-酮(156 mg，86.3%)。MS：288.1(M+H+ )。
[H]乙烷磺酸[5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5] 啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
在室溫下向乙烷磺酸醯胺(118 mg，1.08 mmol)於DMF(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加60% NaH(35 mg，0.81 mmol)，且攪拌所得反應混合物0.5小時，隨後添加6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -[1,5]啶-2-酮(156 mg，0.54 mmol)。在室溫下持續攪拌另外2小時後，添加水(1.0 mL)。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得粗產物，藉由製備型 HPLC純化，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(15 mg，7.7%)。MS：361.1(M+H+ )。
實例33 6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H -[1,5] 啶-2-酮
以類似於實例32(步驟[C]至[D])之製備所述之程序，使用3-(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-4-磺醯基)-丙酸甲酯及3-吡啶酸作為相應起始物質來製備標題化合物。MS：226.1(M+H+ )。
實例34 1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H -[1,5] 啶-2-酮
以類似於實例32(步驟[E])之製備所述之程序，使用6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H -[1,5]啶-2-酮(實例33)作為相應起始物質來製備標題化合物。MS：240.2(M+H+ )。
實例35 1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H -[1,7] 啶-2-酮
以類似於實例32(步驟[B]至[E])之製備所述之程序，使用2-溴-5-硝基-4-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶(實例32[A])及3-吡啶酸作為相應起始物質來製備標題化合物。MS：240.1(M+H+ )。
實例36 6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將5-溴-吡啶-3-基-甲基胺(0.5 g，2.67 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1，0.845 g，2.94 mmol)及EtOH(48 mL)裝入圓底燒瓶中。接著，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.093 g，0.080 mmol)，隨後添加Na2 CO3 水溶液(8 mL，0.312 g，2.94 mmol)，且加熱反應混合物至85℃隔夜。將混合物蒸發至乾，將殘餘物溶解於EtOAc中，經由Dicalite過濾並用EtOAc(2×50 mL)洗滌。將濾液蒸發至乾。接著，殘餘物以0至20% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層 析純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.7 g，94%)。MS：268.2(M+H+ )。
實例37 N -[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺
向6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例36，0.05 g，0.187 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加EDCI(0.039 g，0.206 mmol)、許尼希氏鹼(0.060 g，0.468 mmol)及丙酸(0.021 g，0.282 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NH4 Cl溶液(5 mL)中並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至10% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.029 g，48%)。MS：324.4(M+H+ )。
實例38 丙烷-2-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
向冷卻至0℃之6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例36，0.05 g，0.187 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.038 g，0.374 mmol)及異丙磺醯氯(0.029 g，0.206 mmol)。在0℃下攪拌所得懸浮液4小時且接著使其升溫至室溫並持續攪拌2小時。反應混合物用DCM稀釋，倒入H2 O(5 mL)中並用DCM(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至10% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(0.023 g，33%)。MS：374.1(M+H+ )。
實例39 {2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間體A-3[C]之製備所述之程序，將1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉- 2-酮(中間體A-1)與[2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(中間體A-7)偶合，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：398.1(M+H+ )。
實例40 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
向6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例36，0.05 g，0.187 mmol)於無水DCM(1 mL)中之溶液中添加EDCI(0.039 g，0.206 mmol)、羥基苯并三唑(0.032 g，0.206 mmol)、許尼希氏鹼(0.060 g，0.468 mmol)及3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸(0.040 g，0.281 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(5 mL)中並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至10% MeOH(1% NH4 OH)-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.03 g，41%)。MS：393.1(M+H+ )。
實例41 環丙烷甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)- 吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例37之製備所述之程序，使6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例36)與環丙烷甲酸反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：336.3(M+H+ )。
實例42 6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
向{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯(實例39，0.06 g，0.151 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(0.151 mL，0.604 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濾出所得懸浮液且固體物質在乙醚中濕磨，濾出並在高真空中進一步乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.046 g，91%)。MS：298.3(M+H+ )。
實例43 N -{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-丙醯胺
以類似於實例37之製備所述之程序，使6-5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例42)與丙酸反應，獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：354.3(M+H+ )。
實例44 6-[5-(1,1-二側氧基-1λ 6 -[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於中間體A-12[B]之製備所述之程序及中間體A-3[C]之製備所述之程序，使[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A])在NaH存在下反應，獲得2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物，其隨 後與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：386.2(M+H+ )。
實例45 (S)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間體A-26，0.260 g，0.76 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1，0.239 g，0.83 mmol)及DMF(3 mL)裝入密封管。接著添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.053 g，0.076 mmol)，隨後添加1 N Na2 CO3 水溶液(2.27 mL，2.27 mmol)，且加熱反應物至110℃(預熱油浴)維持1小時。混合物用EtOAc稀釋，經由Dicalite過濾並用EtOAc(20 mL)洗滌。將所得濾液倒入NaHCO3 水溶液(20 mL)中並用EtOAc(20 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘餘物以0至100% EtOAc-庚烷梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淺棕色泡沫狀之標題化合物(0.277 g，86%)。MS：424.1(M+H+ )。
下表3中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於實例45之製備所述之程序來製備。
實例59 6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯
向0℃冰浴冷卻之2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4 g，17.4 mmol)於DMF(80 mL)中之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(0.918 g，38.3 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。接著，在0℃下添加1,2-二溴乙烷(3.27 g，17.4 mmol)於DMF(16 mL)中之溶液。添加後，在室溫下攪拌混 合物1小時。依序添加另兩份存於礦物油中之60% NaH(2×0.2 g)，直至轉化完成。接著，將反應混合物倒入H2 O(50 mL)中並用EtOAc(3×125 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈棕色油狀之標題化合物(4.764 g，99%)，其未經進一步純化即使用。MS：256.0及258.0(M+H+ )。
[B]1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸鉀
向1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(4.764 g，18.6 mmol)於THF(190 mL)中之溶液中添加90%三甲基矽烷醇鉀(2.65 g，18.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著，過濾混合物並用THF洗滌，獲得呈淺棕色固體狀之所要產物(2.668 g)。將母液濃縮至約50 mL之THF。添加另一份90%三甲基矽烷醇鉀(0.43 g)並在室溫下持續攪拌5小時。接著，過濾混合物並再次用THF洗滌，獲得第二批所要產物(0.953 g)，將其與第一批合併，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物(3.621 g，59.1%)。MS：242.0及244.1(M+H+ )。
[C]1-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3基)環丙烷二甲酸
將1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸鉀(0.5 g，1.52 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1，0.479 g，1.67 mmol)及DMF(7 mL)裝入燒瓶。接著，添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.106 g，0.152 mmol)，隨後添加1 N Na2 CO3 水溶液(3.64 mL，2.4 mmol)，且加熱反應物至120℃(預熱油浴)維持1小時。將混合物蒸發至乾且殘餘物以0至15% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.551 g，100%)。MS：323.4(M+H+ )。
[D]6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向1-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸(0.551 g，1.52 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加TEA(0.185 g，1.83 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.419 g，1.52 mmol)，且接著加熱反應混合物至回流維 持4小時。冷卻至0℃後，添加1 M三甲基矽烷酸鈉之THF溶液(3.04 mL，3.04 mmol)，且在室溫下攪拌混合物45分鐘。在用0.1 M HCl水溶液(40 mL)淬滅後，用乙醚洗滌水溶液(2次)，接著用1 M NaOH水溶液鹼化且接著用DCM(2×100 mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(0.333 g，71%)。MS：294.4(M+H+ )。
下表4所列之化合物係以類似於實例42之製備所述之程序(藉由直接蒸發或藉由鹼性萃取隨後矽膠或逆相層析分離呈HCl鹽形式之化合物)、藉由HCl甲醇溶液處理適當起始物質來製備：
實例72 6-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
向0℃冰浴冷卻之2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.7 g，3.04 mmol)於DMF(14 mL)中之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(0.244 g，6.09 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。接著，在0℃下逐滴添加MeI(0.864 g，6.09 mmol)之DMF溶液(16 mL)。添加後，在室溫下攪拌混合物1小時。添加另一份存於礦物油中之60% NaH(0.073 g)至混合物中，在室 溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入H2 O(15 mL)中並用EtOAc(3×50 mL)萃取水層。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈棕色油狀之標題化合物(0.617 g，75%)，其未經進一步純化即使用。MS：258.2及260.3(M+H+ )。
[B]2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸鉀
以類似於實例59[B]之製備所述之程序，使2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(實例72[A])與90%三甲基矽烷醇鉀反應，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS：244.3(M+H+ )。
[C]2-甲基-2-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)丙酸
以類似於實例59[C]之製備所述之程序，使2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸鉀(實例72[B])與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)在氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及Na2 CO3 (1 M水溶液)存在下反 應，獲得呈棕色泡沫狀之標題化合物。MS：325.4(M+H+ )。
[D]6-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例59[D]之製備所述之程序，使2-甲基-2-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)丙酸(實例72[C])與二苯基磷醯基疊氮化物在TEA且接著三甲基矽烷酸鈉(1 M THF溶液)存在下反應，獲得呈淺棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS：296.5(M+H+ )。
實例73 6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例45之製備所述之程序，使3-胺基甲基-5-溴吡啶與7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22)反應，獲得呈淺黃色 固體狀之標題化合物。MS：286.7(M+H+ )。
實例74
6-{6-[6-(3-甲氧基-異噁唑-5-羰基)-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚-2-基]-吡嗪-2-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向6-(6-(2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮2,2,2-三氟乙酸酯(中間體A-36，0.030 g，0.067 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加3-甲氧基異噁唑-5-甲酸(0.014 g，0.1 mmol)及TBTU(0.024 g，0.073 mmol)，隨後添加許尼希氏鹼(0.022 g，0.167 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(5 mL)中並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.007 g，20%)。MS：461.3(M+H+ )。
實例75 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
向6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例36，0.047 g，0.177 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加3,5-二甲基異噁唑-4-甲酸(0.037 g，0.266 mmol)及TBTU(0.063 g，0.195 mmol)，隨後添加許尼希氏鹼(0.048 g，0.372 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物在Gemini-NX管柱上以20至98% MeOH-H2 O(0.05% TEA)梯度溶離藉由逆相HPLC直接純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.041 g，59%)。MS：391.3(M+H+ )。
實例76 6-[5-((S)-1-環丙烷羰基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例60，0.05 g，0.139 mmol)於無水DCM(1.5 mL)中之溶液中添加環丙烷甲醯氯(0.015 g，0.139 mmol)，隨後添加TEA(0.035 g，0.347 mmol)，且在 室溫下攪拌反應混合物1小時。接著，反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中並用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈無色泡沫狀之標題化合物(0.032 g，59%)。MS：392.2(M+H+ )。
下表5中所列之化合物係藉由在如實例40、74、75或76中所述之適當偶合條件下處理適當起始物質來製備。
實例146 7-氟-1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例42之製備所述之程序，使(S)-3-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例52)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：342.1(M+H+ )。
實例147 (R)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於實例45之製備所述之程序，使(R)-2-((5-溴吡啶-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間體A-55)與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：438.6(M+H+ )。
實例148 1-甲基-6-[5-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例147)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：338.2(M+H+ )。
實例149 6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例45之製備所述之程序，使3-胺基甲基-5-溴吡啶與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮(中間體A-34)反應，獲得呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：254.4(M+H+ )。
實例150 6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例59之製備所述之程序，使1-(5-溴吡啶-3-基) 環丙烷甲酸鉀(實例59[B])與7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22)反應且隨後與二苯基磷醯基疊氮化物及三甲基矽醇化鈉反應，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：312.5(M+H+ )。
下表6中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於實例38之製備所述之程序來製備。
下表7中所列之化合物係以使用適當起始物質類似於實例45之製備所述之程序來製備。
實例195 乙烷磺酸甲基-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉- 6-基)-吡啶-3-基氧基}-醯胺
向0℃冰浴冷卻之乙烷磺酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺(實例151，0.06 g，0.154 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(0.008 g，0.2 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。接著，添加MeI(0.026 g，0.185 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物另外30分鐘。混合物用氨水溶液(1 mL)淬滅，用鹽水(5 mL)稀釋且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物(0.050 g，80%)。MS：404.4(M+H+ )。
下表8中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於實例195之製備所述之程序來製備。
實例203 乙烷磺酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
向加熱至65℃之乙烷磺酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例55，0.681 g，0.197 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加N-氯-丁二醯亞胺(0.034 g，0.256 mmol)，且在此溫度下攪拌反應混合物隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5 mL)中並用EtOAc(2×10 mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘餘物在Gemini-NX管柱上以MeOH-H2 O(0.05% TEA)梯度溶離藉由逆相HPLC純化，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物(0.025 g，33%)。MS：380.4(M+H+ )。
下表9中所列之化合物係使用適當起始物質以類似於實例203之製備所述之程序來製備。
實例206 6-{5-[(3-乙基-氧雜環丁烷-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
[A]6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(376 mg，2.0 mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)(574 mg，2.0 mmol)及DMF(4 mL)裝入微波瓶中。用氬氣淨化反應混合物後，添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(140 mg，0.2 mmol)及2 N Na2 CO3 水溶液(2.0 mL，4 mmol)，且在微波中在120℃下加熱反應物50分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，經由Dicalite過濾並用EtOAc(2×20 mL)洗滌。所得濾液用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(198 mg，74%)。MS：269.2(M+H+ )。
[B]6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在0℃下，用亞硫醯氯(0.32 mL，4.0 mmol)緩慢處理6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(190 mg，0.7 mmol)之DCM溶液(15 mL)。添加後，使反應混合物在2-5℃下攪拌2小時，隨後將其倒入飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中。在用EtOAc萃取後，用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(190 mg，93.5%)。MS：287.1(M+H+ )。
[C]6-{5-[(3-乙基-氧雜環丁烷-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在室溫下向6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(190 mg，0.66 mmol)於DMF(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (276 mg，2.0 mmol)及3-乙基-氧雜環丁烷-3-基胺(415 mg，3.0 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物另外12小時。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得粗產物，藉由 製備型HPLC純化，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(35 mg，17.2%)。MS：352.1(M+H+ )。
實例207 乙烷磺酸[5-(7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A]N -(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙醯胺
在15℃下向4-溴-3-氯苯胺(6.0 g，29.1 mmol)及吡啶(3.45 g，43.6 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(5.53 g，43.6 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，混合物用水且接著鹽酸(2 N，水溶液)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑。獲得呈油狀之產物N -(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙醯胺(8.20 g，產率：95%)。MS：298.0(M+H)+ 。
[B]6-溴-7-氯-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將N -(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙醯胺(1.0 g，3.36 mmol)及氯化鋁(0.67 g，5.04 mmol)裝入裝有磁性攪拌棒之經火焰乾燥之50 mL燒瓶中。在預熱油浴中，燒瓶在135至140℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，用冰水緩慢處理反應混合物，接著用EtOAc萃取。將有機層依次用水及鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑後，殘餘物藉由自EtOAc(2 mL)再結晶純化，獲得呈固體狀之標題化合物(0.44 g，50%)。MS：260.0(M+H)+ 。
[C]6-溴-7-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在0℃下，添加第三丁醇鉀(0.45 g，4.0 mmol)至6-溴-7-氯-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.52 g，2.0 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中。接著，在0℃下攪拌反應混合物30分鐘並添加碘甲烷(0.18 g，1.29 mmol)。攪拌所得混合物2小時，隨後添加水。用EtOAc萃取反應混合物後，有機層依次用水及鹽水洗滌。接著，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，獲得呈白色固體狀之粗產物(0.49 g，90%)。MS：274.0(M+H)+ 。
[D]7-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將6-溴-7-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.1 g，0.36 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.13 g，0.55 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯-鈀(II)(14.7 mg，0.018 mmol)及乙酸鉀(0.11 g，1.08 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在微波中在100℃下加熱3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(82 mg，70%)。MS：322.1(M+H)+ 。
[E]乙烷磺酸[5-(7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
將7-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(20 mg，0.06 mmol)、乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，26 mg，0.09 mmol)、氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(4.2 mg，0.006 mmol)及碳酸鈉(2 N水溶液，0.06 mL)於DMF(1 mL)中之混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水 洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題產物(7.1 mg，30%)。MS：394.2(M+H)+ 。
實例208 乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A]3-氯-N -(2-氟-苯基)-丙醯胺
在15℃下向2-氟苯胺(6.67 g，60 mmol)及吡啶(5.21 g，66 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(8.38 g，66 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，混合物用水且接著鹽酸(2 N，水溶液)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈油狀之標題化合物(10.9 g，產率：90%)。MS：202.1(M+H)+ 。
[B]8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將3-氯-N -(2-氟-苯基)-丙醯胺(5.33 g，26.5 mmol)及氯化鋁(5.30 g，39.7 mmol)裝入裝有磁性攪拌棒之經火焰乾燥之50 mL燒瓶中。在預熱油浴中，燒瓶在160℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫後，用冰水緩慢處理混合物並用EtOAc萃取。有機層依次用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著所得殘餘物藉由急驟層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(3.1 g，70%)。MS：166.0(M+H)+ 。
[C]6-溴-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在0℃下，逐滴添加NBS(0.62 g，3.5 mmol)至8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.52 g，3.2 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得反應混合物12小時，隨後將其用水處理。經由過濾收集沈澱固體，用乙醚洗滌並真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.65 g，85%)。MS：244.1(M+H)+ 。
[D]6-溴-8-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在0℃下，將6-溴-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.21 g，0.86 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液用第三丁醇鉀(0.19 g，1.72 mmol)處理。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨後添加碘甲烷(0.18 g，1.29 mmol)。攪拌2小時後，反應混合物用水處理，用EtOAc萃取，依次用水及鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑後，獲得呈白色固體狀之粗產物(0.18 g，80%)。MS：258.0(M+H)+ 。
[E]8-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將6-溴-8-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.18 g，0.36 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.25 g，1.05 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)(28.6 mg，0.035 mmol)及乙酸鉀(0.21 g，2.1 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在微波中在100℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋後，有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀 之標題化合物(0.15 g，70%)。MS：306.2(M+H)+ 。
[F]乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
將8-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(20 mg，0.066 mmol)、乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，27.4 mg，0.098 mmol)、氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(4.6 mg，0.0066 mmol)及碳酸鈉水溶液(2 N，0.07 mL)於DMF(1 mL)中之混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。接著所得反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.4 mg，50%)。MS：378.1(M+H)+ 。
實例209 乙烷磺酸[5-(8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A]N -(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙醯胺
在15℃下向4-溴-2-氯-苯胺(32 g，0.15 mol)及吡啶(13.45 g，0.17 mol)於DCM(200 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(21.65 g，0.17 mol)。在室溫下攪拌1小時後，混合物用水且接著鹽酸(2 N，水溶液)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.9 g，產率：90%)。
[B]6-溴-8-氯-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將N -(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙醯胺(29.7 g，0.1 mol)及氯化鋁(53.3 g，0.4 mol)裝入裝有磁性攪拌棒之經火焰乾燥之500 mL燒瓶中。在預熱油浴中，燒瓶在140℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用冰水緩慢處理並用EtOAc萃取。有機層依次用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著所得殘餘物藉由急驟層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.0 g，27%)。
[C]6-溴-8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
在0℃下，將6-溴-8-氯-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(7.0 g，26.9 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液用第三丁醇鉀(6.0 g，53.8 mmol)逐份處理。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨後添加碘甲烷(5.0 g，35.0 mmol)。攪拌12小時後，反應混合物用水處理，用EtOAc萃取，依次用水及鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑後，獲得呈白色固體狀之粗產物(3.3 g，45%)。
[D]8-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
將6-溴-8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(0.23 g，0.84 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.255 g，1.01 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵-二氯鈀(II)(30.7 mg，0.04 mmol)及乙酸鉀(0.247 g，2.52 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在微波中在80℃下加熱隔夜。用EtOAc稀釋後，有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體 狀之標題化合物(0.17 g，63%)。
[E]乙烷磺酸[5-(8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
在氬氣保護下，將氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(4 mg，0.05 mmol)隨後1 N Na2 CO3 水溶液(1 mL)添加至8-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(160 mg，0.5 mmol)及乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，158 mg，0.6 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中。所得反應混合物接著在微波中在110℃下加熱45分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc(5 mL)稀釋並倒入飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中。用EtOAc(3×5 mL)萃取水層。合併之有機層用水及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得粗產物，接著藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，45%)。MS：394.1(M+H)+ 。
實例210 乙烷磺酸[5-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A]3-氯-N -(3-氟-苯基)-丙醯胺
向3-氟苯胺(10 mL，104.02 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中添加吡啶(21 mL，260.2 mmol)及3-氯丙醯氯(12 mL，124.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時直至藉由LC-MS分析顯示所有起始物質皆已消失。反應混合物接著用H2 O稀釋並用EtOAc萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到呈固體之標題化合物。其未經進一步純化即用於下一步驟。
[B]7-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(化合物A)及5-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(化合物B)
將3-氯-N -(3-氟-苯基)-丙醯胺(10 g，49.6 mmol)及AlCl3 (23.1 g，173.6 mmol)裝入裝有磁性攪拌棒之經火焰乾燥之 50 mL燒瓶中。在預熱油浴上，在120至125℃下加熱燒瓶2小時直至LC-MS指示反應完成。冷卻至室溫後，用冰水緩慢處理混合物。在用EtOAc萃取後，依次用水及鹽水洗滌合併之有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到白色固體，其為5.3：1比率之兩種區位異構產物(A：B)之粗混合物(7.63 g，93.2%)。
[C]7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮及5-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向7-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與5-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(16.5 g，0.1 mol)之混合物於DMF(200 mL)中之冰冷溶液中分2份添加第三丁醇鉀(22.4 g，0.2 mol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加MeI(25.4 g，0.18 mol)。添加後，使反應混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。接著將其用EtOAc(500 mL)稀釋並倒入200 mL之1 M HCl水溶液中。在用EtOAc(200 mL，3次)萃取後，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈油狀之標題化合物(16.0 g，89%)。其未經進一步純化即用於下一步驟。
[D]6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮及6-溴-5-氟- 1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與5-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(16.0 g，89.4 mmol)之混合物於DMF(200 mL)中之冰冷溶液中添加NBS(16.0 g，89.4 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。當LC-MS指示反應完成時，混合物用EtOAc(500 mL)稀釋並倒入500 mL水中。接著用EtOAc(200 mL，3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，獲得呈油狀之粗標題化合物(18.0 g，78%)。其未經進一步純化即用於下一步驟。
[E]乙烷磺酸[5-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於中間體A-1[B]之製備所述之程序，使6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮與6-溴-5-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮之混合物與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'- 雙(1,3,2-二氧硼)在乙酸鉀及PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 存在下反應，且隨後以類似於實例45之製備所述之程序使反應產物與乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11)反應。藉由製備型HPLC分離粗反應產物，獲得乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例16)以及呈白色固體狀之標題化合物。MS：378.1(M+H)+ 。
實例211 乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺
在0℃下向乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例16，0.15 g，0.39 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(67.2 mg，0.60 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(84.6 mg，0.6 mmol)。攪拌2小時後，用水處理混合物並用EtOAc萃取。合併之有機層接著依次用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟層析(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(93 mg，60%)。MS：392.1(M+H)+ 。
實例212 N -[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺
[A]N -(5-溴-吡啶-3-基甲基)-丙醯胺
在0℃下向丙醯胺(146 mg，2.0 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(61 mg，2.4 mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間體A-12[A]，412 mg，2.0 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，隨後添加水。接著，用EtOAc萃取反應混合物且合併之有機層藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟層析純化，獲得呈固體狀之標題化合物(400 mg，82%)。
[B]N -[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺
向經氬氣淨化1分鐘之7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22，168 g，0.55 mmol)及N -(5-溴-吡啶-3-基甲基)-丙醯胺(122 mg，0.5 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(38 mg，0.054 mmol)及1 N Na2 CO3 水溶液(2.5 mL)。接著，在微波中在110℃下加熱所得反應混合物45分鐘。冷卻至室溫後，將其用EtOAc(5 mL)稀釋並倒入飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中。用EtOAc(3×5 mL)萃取水層且合併之有機物用水及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，18%)。MS：342.1(M+H)+ 。
實例213 (外消旋)-N -{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺
[A]5-溴-N -甲氧基-N -甲基-菸鹼醯胺
向5-溴-菸鹼酸(2.02 g，10 mmol)及O,N -二甲基-羥胺(670 mg，11 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加HOBt(400 mg，0.3 mmol)、EDCI(2.09 g，11 mmol)及Et3 N(1.11 g，11 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加水至反應混合物中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟層析純化，獲得呈固體狀之標題化合物(2.08 g，85%)。
[B]1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮
在-78℃下向5-溴-N -甲氧基-N -甲基-菸鹼醯胺(2.08 g，8.5 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加MeMgBr(1.52 g，12.75 mmol)。添加後，在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用水淬滅。在用EtOAc萃取後，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。接著殘餘物藉由急驟柱層析純化，得到標題化合物(1.5 g，88%)。
[C](外消旋)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙胺
向1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(400 mg，2 mmol)於甲醇氨(10 mL)中之溶液中添加Ti(O-i Pr)4 (1.14 g，4 mmol)。所得反應混合物加熱至回流並攪拌隔夜。在0℃下冷卻後，添加NaBH4 至混合物中且使其升溫至室溫並攪拌3小時。添加水並用EtOAc萃取反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
[D](外消旋)-N -[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-丙醯胺
在0℃下，逐滴添加丙醯氯(138 mg，1.5 mmol)至(外消旋)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙胺(201 mg，1 mmol)及Et3 N(153 mg，1.5 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後將其濃縮至乾。將殘餘物再溶解於EtOAc中並用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，獲得標題化合物(200 mg，78%)。
[E](外消旋)-N -{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺
向經氬氣淨化1分鐘之7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22，168 g，0.55 mmol)及(外消旋)-N -[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-丙醯胺(125 mg，0.5 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(38 mg，0.054 mmol)及1 N Na2 CO3 水溶液(2.5 mL)。接著，在微波中在100℃下加熱所得反應混合物45分鐘。冷卻至室溫後，將其用EtOAc(5 mL)稀釋並倒入飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)中。用EtOAc(3×5 mL)萃取水層且合併之有機物用水及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，20%)。MS：356.3(M+H)+ 。
實例214 (S)-3-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-yl)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於實例45之製備所述之程序，使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮(中間體A-34)與(S)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間體A-29)偶合，獲得呈深灰色非晶形固體狀之標題化合物。MS：410.6(M+H+ )。
實例215 3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮(中間體A-34)與N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-3-氯-N -甲基吡啶甲醯胺(中間體A-57)偶合，獲得呈淺棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS：407.5(M+H+ )。
實例216 3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺
以類似於實例203之製備所述之程序，使3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例215)與N -氯-丁二醯亞胺反應，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS：441.5(M+H+ )。
實例217 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與(R)-N -((5-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(中間體A-58)偶合，獲得呈橙色固體狀之標題化合物。MS：406.4(M+H+ )。
實例218 6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例217)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：302.4(M+H+ )。
實例219 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
向6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例218，0.05 g，0.148 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加EDCI(0.034 g，0.077 mmol)、羥基苯并三唑(0.017 g，0.077 mmol)、許尼希氏鹼(0.057 g，0.443 mmol)及3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸(0.021 g，0.148 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中並用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物以0至5% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03 g，48%)。MS：425.4(M+H+ )。
實例220 3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例218)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：441.3(M+H+ )。
實例221 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-59)偶合，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：386.5(M+H+ )。
實例222 6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例221)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：282.5(M+H+ )。 實例223 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，使6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例222)與3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：405.5(M+H+ )。 實例224 3-氯-吡啶-2-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例222)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：421.5(M+H+ )。
實例225 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22)與(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-59)偶合，獲得呈棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS：404.5(M+H+ )。
實例226 6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例225)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS：300.5(M+H+ )。
實例227 3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例226)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀 之標題化合物。MS：439.4(M+H+ )。
實例228 3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺
以類似於實例195之製備所述之程序，使3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例220)與氫化鈉及碘甲烷反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：455.1(M+H+ )。
實例229 3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例195之製備所述之程序，使3-氯-吡啶-2-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例224)與氫化鈉及碘甲烷反應，獲得呈淺棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS：435.5(M+H+ )。
實例230 3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例74之製備所述之程序，將6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例65)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：421.4(M+H+ )。
實例231 5'-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-5,6-二氫-4H -[3,3']聯吡啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於實例45之製備所述之程序，將6-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(亦用製備實例45所用之程序，自1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)及3,5-二溴吡啶製備)與 5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯偶合，獲得呈非晶形無色固體狀之標題化合物。MS：420.5(M+H+ )。
實例232 {2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯
以類似於之實例45製備所述之程序，將7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22)與[2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(中間體A-7)偶合，獲得呈黃色蠟狀固體狀之標題化合物。MS：416.4(M+H+ )。
實例233 3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，將6-[5-(2-胺基-乙氧 基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例42)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈淺黃色黏性油狀之標題化合物。MS：437.4(M+H+ )。
實例234 乙烷磺酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，將8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫-1H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H )-酮與乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11)偶合，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：372.2(M+H+ )。
實例235 乙烷磺酸[5-(3-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H ,5H -吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-9-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，將9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H )-酮(以類似於中間體A-1[B]之製備所述之程序自9-溴-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H )-酮及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)製備)與乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11)偶合，獲得呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物。MS：386.2(M+H+ )。
實例236 3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，將8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫-1H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H )-酮與N -((5-溴吡啶-3-基)甲基)-3-氯吡啶甲醯胺(中間體A-56)偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：419.3(M+H+ )。
實例237 3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例195之製備所述之程序，使3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(實例236)發生N-甲基化，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：433.4(M+H+ )。
實例238 6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯(實例232)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：316.5(M+H+ )。
實例239 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R或S)-1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(中間體A-60)反應，獲得呈深棕色非晶形固體狀之標題化合物。MS：400.5(M+H+ )。
實例240 6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺(實例239)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS：296.5(M+H+ )。
實例241 3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例240)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：435.6(M+H+ )。
實例242 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，將6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例240)與3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：419.6(M+H+ )。
實例243 乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺
以類似於實例38之製備所述之程序，由6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例238)及乙烷磺醯氯獲得呈橙色非晶形固體狀之標題化合物。MS：408.4(M+H+ )。
實例244 3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，將6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例238)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：455.3(M+H+ )。
實例245 N -{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-甲烷磺醯胺
以類似於實例38之製備所述之程序，由6-[5-((反)-4-胺基-環己氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例71)及甲烷磺醯氯獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：430.4(M+H+ )。
實例246 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，將6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例226)與3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：423.6(M+H+ )。
實例247 5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H -[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
以類似於實例45之製備所述之程序，將6-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(亦用製備實例45所用之程序，自1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)及3,5-二溴吡啶製備)與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯偶合，獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：420.5(M+H+ )。
實例248 乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-甲基-醯胺
以類似於實例195之製備所述之程序，使乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺(實例243)與氫化鈉及碘甲烷反應，獲得 呈橙色非晶形固體狀之標題化合物。MS：422.4(M+H+ )。
實例249 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-1)與(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R或S)-1-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(中間體A-61)反應，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：420.4(M+H+ )。
實例250 6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫- 喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺(實例249)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS：316.4(M+H+ )。
實例251 3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例250)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：455.5(M+H+ )。
實例252 (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例45之製備所述之程序，使7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(中間體A-22)與(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R或S)-1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(中間體A-60)反應，獲得呈黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：418.5(M+H+ )。
實例253 6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
以類似於實例42之製備所述之程序，使(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺(實例252)與氯化氫(於二噁烷中)於甲醇中反應，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS：314.5(M+H+ )。
實例254 6-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
以類似於實例76中所述之程序，使1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例60)與乙醯氯反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：366.4(M+H+ )。
實例255 1-甲基-6-{5-[(S)-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
向1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(0.04 g，0.111 mmol，實例60)、1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸(0.021 g，0.167 mmol)及許尼希氏鹼(0.036 g，0.278 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中逐滴添加丙基膦酸酐(環狀三聚體)溶液(50%於EtOAc中，0.177 mL，0.25 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 溶液(5 mL)中並用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘餘物以0至10% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物(0.036 g，75.1%)。MS：432.4(M+H+ )。
實例256 (S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸甲酯
以類似於實例76中所述之程序，使1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例60)與氯甲酸甲酯反應，獲得呈淺黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS：396.5(M+H+ )。
實例257 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例250)與3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物。MS：439.4(M+H+ )。
實例258 3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於實例75之製備所述之程序，將6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例253)與3-氯-吡啶-2-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：453.4(M+H+ )。
實例259 5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四 氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，將6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例226)與5-甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：409.6(M+H+ )。
實例260 5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H -[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
使5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H -[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯(實例247，0.128 g，0.305 mmol)之MeOH溶液(50 mL)流經H-cube 2小時(流速：0.5毫升/分鐘；溫度：60℃；催化劑：10% Pd/C(THS 01111)；全氫模式)。所得溶液蒸發至乾，獲得呈黃色非晶形固體狀之標題化合物(0.106 g，74%)。MS：422.5(M+H+ )。
實例261 N-{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺
以類似於實例76中所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例250)與丙醯氯反應，獲得呈無色固體狀之標題化合物。MS：372.5(M+H+ )。
實例262 6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H -喹啉-2-酮
向1-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸(實例59[C]，0.3 g，0.931 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TEA(0.141 g，1.4 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.384 g，1.4 mmol)，且接著加熱反應混合物至回流維持4小時。真空濃縮混合物，將殘餘物溶解於 THF(30 mL)中且將溶液冷卻至0℃。接著，添加KOtBu(0.627 g，5.58 mmol)於THF(13 mL)中之溶液且在0℃下攪拌混合物1小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物，殘餘物預吸附於矽膠上並以0至10% MeOH-DCM梯度溶離藉由矽膠急驟層析純化，獲得黃色非晶形固體(0.104 g)。接著將此物質以MeOH-H2 O(0.05% TEA)梯度溶離在Gemini-NX管柱上藉由逆相HPLC進一步純化，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物(0.02 g，7%)。MS：292.3(M+H+ )。
實例263 乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
將8-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(實例208[E]，20 mg，0.066 mmol)、乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺(中間體A-11，27.4 mg，0.098 mmol)、氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(4.6 mg，0.0066 mmol)及碳酸鈉水溶液(2 N，0.07 mL)於DMF(1 mL)中之混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。在用EtOAc稀釋反應混合物後，有機層用水洗滌，經無水 Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5 mg，10%)。MS：376.3(M+H)+ 。
實例264 N-{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺
以類似於實例76中所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例253)與丙醯氯反應，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：370.6(M+H+ )。
實例265 N-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺
以類似於實例76中所述之程序，使6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例218)與 丙醯氯反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：358.4(M+H+ )。
實例266 N-{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺
以類似於實例76中所述之程序，使6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例240)與丙醯氯反應，獲得呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS：352.5(M+H+ )。
實例267 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺
以類似於實例219之製備所述之程序，使6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽(實例238)與3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸偶合，獲得呈無色 固體狀之標題化合物。MS：439.4(M+H+ )。
實例A
式(I)化合物可作為活性成分以本身已知之方式用於製備具有以下組成之錠劑：
實例B
式I化合物可作為活性成分以本身已知之方式用於製備具有以下組成之膠囊：

Claims (102)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R2 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R5 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R6 為H或R8 ，其中若R6 為H，則A1 及A3 中至少一者為N；R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R1 及R7 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經一至三個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 ；R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R11 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R12 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；R13 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -；R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基(oxo)、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1；或R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代；或R13 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R11 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；R17 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；R19 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；A1 為CR20 或N；A2 為CR21 或N；A3 為CR22 或N； R20 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R21 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R22 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R23 、R24 及R25 係各獨立地選自H、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；其中若m為零，且R9 及R15 ，或R11 及R15 ，或R13 及R15 ，或R15 及R16 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，則R23 、R24 、R25 及R16 中至少一者不同於H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、經取代之胺基、胺羰基、經取代之胺羰基，其 中經取代之胺基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個烷基取代；及-C(O)R18 、-S(O)2 R18 ，其中R18 為烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基；m 為零或1，其中若m為1，則n與p之總和為2、3或4；n 為零、1或2；p 為零、1或2；q 為零、1或2；r 為零、1或2，其中若m為零，則r為零；t 為零、1或2；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R2 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R5 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R6 為H或R8 ，其中若R6 為H，則A1 及A3 中至少一者為N；R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 、-Nm R17 -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 或-Sm (O)r -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 ；R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R12 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基；R13 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；或R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -；R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺 基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1；或R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代；或R13 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R11 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；或R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代；R17 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、鹵羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之 雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；R19 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；A1 為CR20 或N；A2 為CR21 或N；A3 為CR22 或N；R20 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R21 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；R22 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； R23 、R24 及R25 係各獨立地選自H、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基；其中若m為零，則R23 、R24 及R25 中至少一者不同於H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、經取代之胺基、胺羰基或經取代之胺羰基，其中經取代之胺基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個烷基取代；m 為零或1，其中若m為1，則n與p之總和為2、3或4；n 為零、1或2；p 為零、1或2；q 為零、1或2； r 為零、1或2，其中若m為零，則r為零；t 為零、1或2；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為H或烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為H。
  7. 如請求項1之化合物，其中R3 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3 為H。
  9. 如請求項1之化合物，其中R4 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R4 為H或烷基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4 為H。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R5 為H或烷基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R5 為H。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R6 為R8 。
  15. 如請求項1之化合物，其中R7 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R7 為H。
  17. 如請求項1之化合物，其中R1 及R7 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經一至三個獨立地選自以下之取代基取代的雜環烷基：H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R8 為-Om -(CR9 R10 )n -(CR11 R12 )p -(CR13 R14 )q -NR15 R16 。
  19. 如請求項1之化合物，其中R9 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中R9 為H、烷基或環烷基。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中R9 為H或烷基。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中R9 為H。
  23. 如請求項1之化合物，其中R10 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  24. 如請求項1或2之化合物，其中R10 為H或烷基。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中R10 為H。
  26. 如請求項1或2之化合物，其中R11 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  27. 如請求項1或2之化合物，其中R11 為H。
  28. 如請求項1之化合物，其中R10 及R11 與其所連接之碳原子一起形成雙鍵。
  29. 如請求項1或2之化合物，其中R12 為H。
  30. 如請求項1或2之化合物，其中R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成環烷基。
  31. 如請求項1或2之化合物，其中R13 為H。
  32. 如請求項1或2之化合物，其中R14 為H、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。
  33. 如請求項1或2之化合物，其中R14 為H。
  34. 如請求項1或2之化合物，其中R10 及R14 一起形成-(CH2 )t -。
  35. 如請求項1或2之化合物，其中R15 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥基烷基。
  36. 如請求項1或2之化合物，其中R15 為H、烷基或烷氧基烷基。
  37. 如請求項1或2之化合物，其中R15 為H或烷基。
  38. 如請求項1或2之化合物，其中R15 為H。
  39. 如請求項1或2之化合物，其中R9 及R15 與其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經R23 、R24 及R25 取代。
  40. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、-S(O)2 R18 、-S(O)2 OR18 、-S(O)2 NR18 R19 、-C(O)R18 、-C(O)OR18 或-C(O)NR18 R19 ，其中經取代之苯基烷基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、三唑基烷基、四唑基烷基、 胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、胺羰基、經取代之胺羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷基羰胺基烷基及環烷基羰胺基烷基，其中經取代之胺基、經取代之胺基烷基及經取代之胺羰基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
  41. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為H、羥烷基、苯基烷基、經烷基取代之雜環烷基、-S(O)R18 、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 ，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
  42. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為H、羥烷基、苯基烷基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 ，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
  43. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為H、羥烷基或苯基烷基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H或烷基，則n、p及q之總和至少為1。
  44. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為羥烷基、-S(O)2 R18 、-C(O)R18 或-C(O)OR18 。
  45. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為H、羥乙基、羥甲基丁基或苯甲基，其中若R15 為H或烷基且R16 為H，則n、p及q之總和至少為1。
  46. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為羥烷基或-S(O)2 R18 。
  47. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為羥烷基。
  48. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為羥乙基、羥甲基丁基或苯甲基。
  49. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為-S(O)2 R18 。
  50. 如請求項1或2之化合物，其中R16 為-C(O)R18 。
  51. 如請求項1或2之化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經R23 、R24 及R25 取代。
  52. 如請求項1或2之化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
  53. 如請求項1或2之化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成經取代之雜環烷基，其中經取代之雜環烷基係經一至三個獨立地選自羥烷基及側氧基之取代基取代。
  54. 如請求項1或2之化合物，其中由R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成之該雜環烷基係選自吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、異噻唑啶基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
  55. 如請求項1或2之化合物，其中由R15 及R16 與其所連接之 氮原子一起形成之該雜環烷基係選自吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
  56. 如請求項1或2之化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成2-羥甲基-吡咯啶-1-基、2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基或在硫原子上經兩個側氧基取代之異噻唑啶基。
  57. 如請求項1或2之化合物，其中R15 及R16 與其所連接之氮原子一起形成2-羥甲基-吡咯啶-1-基或2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基。
  58. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基、芳基、經取代之芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基，其中經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基係經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基及鹵素。
  59. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為烷基、環烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基或經一至三個烷氧基取代之雜環烷基。
  60. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為烷基、環烷基、羥烷基、烷基羰氧基烷基或經一至三個烷氧基取代之雜芳基。
  61. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為烷基或經一至三個獨立地選自烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基。
  62. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為經一至三個獨立地選自烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基。
  63. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為烷基。
  64. 如請求項1或2之化合物，其中R18 為乙基。
  65. 如請求項1或2之化合物，其中A1 為CR20 。
  66. 如請求項1或2之化合物，其中A2 為CR21 。
  67. 如請求項1或2之化合物，其中A3 為CR22 。
  68. 如請求項1或2之化合物，其中R20 為H或鹵素。
  69. 如請求項1或2之化合物，其中R20 為H。
  70. 如請求項1或2之化合物，其中R21 為H、烷基或鹵素。
  71. 如請求項1或2之化合物，其中R21 為H或烷基。
  72. 如請求項1或2之化合物，其中R21 為H。
  73. 如請求項1或2之化合物，其中R22 為H或鹵素。
  74. 如請求項1或2之化合物，其中R22 為H。
  75. 如請求項1或2之化合物，其中R23 、R24 及R25 係各獨立地選自氫、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
  76. 如請求項1或2之化合物，其中R23 、R24 及R25 係各獨立地選自氫、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、側氧基、三唑基烷基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基烷基係在氮原子上經一至兩個烷基取代。
  77. 如請求項1或2之化合物，其中R23 、R24 及R25 係各獨立地 選自氫、羥烷基及側氧基。
  78. 如請求項1或2之化合物，其中R23 、R24 及R25 中之至少一者不同於氫。
  79. 如請求項1或2之化合物，其中A1 為N。
  80. 如請求項1或2之化合物，其中A2 為N。
  81. 如請求項1或2之化合物，其中A3 為N。
  82. 如請求項1或2之化合物，其中m為零或1，其中若m為1，則n、p及q之總和為2、3、4、5或6。
  83. 如請求項1或2之化合物，其中m為1。
  84. 如請求項1或2之化合物，其中m為零。
  85. 如請求項1或2之化合物，其中n為零或1。
  86. 如請求項1或2之化合物，其中n為零。
  87. 如請求項1或2之化合物，其中p為零或1。
  88. 如請求項1或2之化合物，其中q為零或1。
  89. 如請求項1或2之化合物，其中q為零。
  90. 如請求項1或2之化合物，其中r為零且m為零。
  91. 如請求項1或2之化合物，其中t為2。
  92. 如請求項1或2之化合物，其中t為零。
  93. 如請求項1或2之化合物，其中R6 為H，且A1 及A3 中至少一者為N。
  94. 如請求項1或2之化合物，其選自：乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-醯胺；乙酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡 啶-3-基胺甲醯基]-甲酯；2-羥基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-乙胺基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-((S)-2-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(5-苯甲基胺基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4- 二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(1,4,4-三甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫代嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯；1-甲基-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(6-苯甲基胺基-吡嗪-2-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；7-氟-6-[6-(2-羥基-乙基胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4- 二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(6-苯甲基胺基-吡嗪-2-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡嗪-2-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；6-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[6-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡嗪-2-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-[1,5]啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,5]啶-2-酮；1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,5]啶-2-酮；1-甲基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-[1,7]啶-2-酮；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；丙烷-2-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；環丙烷甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；N-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-丙醯胺；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6 -[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  95. 如請求項1或2之化合物，其選自：(S)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(R)-3-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯； (S)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-3-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(R)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-氧雜環丁烷-3-基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S或R)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(R)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((S)-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H- 喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((S)-1-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S或R)-1-胺基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；1-甲基-6-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(3-胺基-氧雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((反)-4-胺基-環己氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-{6-[6-(3-甲氧基-異噁唑-5-羰基)-2,6-二氮雜-螺[3.3] 庚-2-基]-吡嗪-2-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-((S)-1-環丙烷羰基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丁醯胺；3,3,3-三氟-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；2-羥基-2-甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；嘧啶-5-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6- 基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-(1-丙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-1-環丙烷羰基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；4-氟-2,6-二甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-苯甲醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3,6-二氯-噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-環丙基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；嘧啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-甲氧基-噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；6-氯-噠嗪-3-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-6-甲基-噠嗪-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-環丙基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 5-環丙基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2,5-二甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；6-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,6-二氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氟-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 7-氟-1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-氯-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-[5-(1-丙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；N-{3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-氧雜環丁烷-3-基}-丙醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,6-二氯-噠嗪-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 5-氯-3-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-丙醯胺；5-三氟甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 7-氟-1-甲基-6-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1-甲基-6-[5-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺；6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；環丙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,4-二氯-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺醯胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-吡啶-3-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹 啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-乙磺醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；2,2,2-三氟-乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；6-[5-((S)-1-乙磺醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-乙磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(1-乙磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]- 1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；乙烷磺酸{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-醯胺；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{2-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{環丙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-甲基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(外消旋)-乙烷磺酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-丙基}-醯胺；乙烷磺酸乙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉 -6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸異丙基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸(2-乙氧基-乙基)-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸甲基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(外消旋)-乙烷磺酸乙基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-{5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6 -異噻唑啶-2-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹 啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸甲基-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-甲基-N-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-丙醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺6-{5-[(3-乙基-氧雜環丁烷-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3- 基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；N-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；(外消旋)-N-{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；(S)-3-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(8-氯-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H- 喹啉-2-酮鹽酸鹽；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-(5-胺基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(1-甲基-2-側氧基- 1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；5'-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-5,6-二氫-4H-[3,3']聯吡啶-1-甲酸第三丁酯；{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯；3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(3-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H,5H-吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-9-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸甲基-[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-[5-(2-胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-甲基-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-氯-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙 基}-醯胺；6-[5-((R或S)-1-胺基-乙基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽；6-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6-{5-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(S)-3-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸乙酯；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；N-{(R或S)-1-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；6-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6- 基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；N-[4-氯-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-{(R或S)-1-[4-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  96. 如請求項1或2之化合物，其選自：6-[5-(2-羥基-乙基胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 1-甲基-6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙胺基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  97. 如請求項1或2之化合物，其選自：3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-6-[5-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；5-甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；7-氟-1-甲基-6-[5-((R)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺； 3-氯-吡啶-2-甲酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺；乙烷磺酸{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸{1-甲基-1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；6-{5-[2-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；乙烷磺酸{(R或S)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸{(S或R)-1-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸甲基-{2-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；乙烷磺酸[5-(4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-{(反)-4-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯；乙烷磺酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-甲基-醯胺；3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{2-[5-(7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-醯胺；1-甲基-6-{5-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  98. 一種製備如請求項1至97中任一項之化合物之方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應； 其中A1 、A2 、A3 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係如請求項1中所定義，且其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯，R101 及R102 為烷基、環烷基或與其連接之硼原子一起形成硼基(borolanyl)。
  99. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至97中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  100. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群 (Cushing syndrom)。
  101. 一種如請求項1至97中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之藥物。
  102. 如請求項1或2之化合物，其係如請求項98之方法製造。
TW101133381A 2011-09-15 2012-09-12 新穎二氫喹啉－２－酮衍生物 TWI462914B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011079673 2011-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201315724A TW201315724A (zh) 2013-04-16
TWI462914B true TWI462914B (zh) 2014-12-01

Family

ID=46829775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101133381A TWI462914B (zh) 2011-09-15 2012-09-12 新穎二氫喹啉－２－酮衍生物

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9260408B2 (zh)
EP (2) EP3653618A1 (zh)
JP (1) JP6012735B2 (zh)
KR (1) KR101785143B1 (zh)
CN (1) CN103814021B (zh)
AR (1) AR087901A1 (zh)
AU (1) AU2012307509B2 (zh)
BR (1) BR112014006283B1 (zh)
CA (1) CA2846785C (zh)
CL (1) CL2014000604A1 (zh)
CO (1) CO6890099A2 (zh)
CR (1) CR20140091A (zh)
DK (1) DK2755963T3 (zh)
EA (1) EA035757B1 (zh)
EC (1) ECSP14013245A (zh)
ES (1) ES2763332T3 (zh)
HR (1) HRP20192323T1 (zh)
HU (1) HUE047771T2 (zh)
IL (1) IL231229A0 (zh)
LT (1) LT2755963T (zh)
MX (1) MX358376B (zh)
MY (1) MY169043A (zh)
PE (1) PE20141372A1 (zh)
PL (1) PL2755963T3 (zh)
PT (1) PT2755963T (zh)
RS (1) RS59737B1 (zh)
SG (1) SG11201400679WA (zh)
SI (1) SI2755963T1 (zh)
TW (1) TWI462914B (zh)
UA (1) UA111626C2 (zh)
WO (1) WO2013037779A1 (zh)
ZA (1) ZA201401884B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6574705B2 (ja) * 2013-03-08 2019-09-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
CN105073732B (zh) * 2013-03-14 2017-07-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物
EP2970311A4 (en) 2013-03-14 2016-11-23 Brigham & Womens Hospital BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE
RU2015138961A (ru) * 2013-03-14 2017-04-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные дигидрохинолин-2-она для применения в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
WO2014179186A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
AR096424A1 (es) * 2013-05-27 2015-12-30 Hoffmann La Roche Compuestos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolin-1-ona y 2,3-dihidro-isoindol-1-ona
CA2902848C (en) * 2013-05-27 2021-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
TWI642668B (zh) * 2013-05-27 2018-12-01 赫孚孟拉羅股份公司 新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物
WO2015125858A1 (ja) * 2014-02-24 2015-08-27 日本曹達株式会社 ヘテロアリール化合物およびその用途
US20170190705A1 (en) * 2014-03-26 2017-07-06 The Brigham And Woman's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting BMP
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
US10513521B2 (en) 2014-07-15 2019-12-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting BMP
CN106660998B (zh) 2014-10-31 2019-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 吡唑基-3,4-二氢喹啉-2-酮醛固酮合酶抑制剂
WO2016066662A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6622300B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規なジヒドロキノリンピラゾリル化合物
KR102663118B1 (ko) 2015-08-31 2024-05-03 동아쏘시오홀딩스 주식회사 헤테로아릴 화합물 및 치료 약물로서의 이의 용도
JP6314196B2 (ja) * 2015-10-22 2018-04-18 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2017069226A1 (ja) * 2015-10-23 2017-04-27 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素芳香族複素環化合物
EP3523292B1 (en) 2016-10-10 2021-12-15 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
JP7084405B2 (ja) * 2016-12-08 2022-06-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ ａ ａｌｐｈａ５ ｐａｍとしての新規イソキサゾリルエーテル誘導体
JP2022530775A (ja) 2019-05-01 2022-07-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート
WO2023063851A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
WO2024102026A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
WO2024109885A1 (zh) * 2022-11-23 2024-05-30 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶多环类化合物抑制剂、及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110112067A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Universitat Des Saarlandes Inhibitors of the Human Aldosterone Sythase CYP11B2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
GB8334282D0 (en) * 1983-12-22 1984-02-01 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
CN85100796A (zh) * 1985-04-01 1986-10-01 辉瑞公司 喹啉酮衍生物的制备方法
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
MA33358B1 (fr) 2009-05-15 2012-06-01 Novartis Ag Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase
JP5654572B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110112067A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Universitat Des Saarlandes Inhibitors of the Human Aldosterone Sythase CYP11B2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012307509A1 (en) 2014-03-13
CO6890099A2 (es) 2014-03-10
HRP20192323T1 (hr) 2020-03-20
SI2755963T1 (sl) 2020-01-31
PE20141372A1 (es) 2014-10-13
ES2763332T3 (es) 2020-05-28
CL2014000604A1 (es) 2014-10-17
EP2755963A1 (en) 2014-07-23
RS59737B1 (sr) 2020-02-28
UA111626C2 (uk) 2016-05-25
MX2014002770A (es) 2014-06-05
CA2846785C (en) 2020-09-22
CN103814021A (zh) 2014-05-21
PL2755963T3 (pl) 2020-07-27
IL231229A0 (en) 2014-04-30
US20130072679A1 (en) 2013-03-21
KR20140067121A (ko) 2014-06-03
ECSP14013245A (es) 2014-07-31
WO2013037779A1 (en) 2013-03-21
JP2014527077A (ja) 2014-10-09
KR101785143B1 (ko) 2017-10-12
AR087901A1 (es) 2014-04-23
MX358376B (es) 2018-08-16
CA2846785A1 (en) 2013-03-21
NZ621599A (en) 2016-07-29
EP3653618A1 (en) 2020-05-20
US9260408B2 (en) 2016-02-16
JP6012735B2 (ja) 2016-10-25
HUE047771T2 (hu) 2020-05-28
LT2755963T (lt) 2020-01-27
CN103814021B (zh) 2016-12-21
SG11201400679WA (en) 2014-04-28
ZA201401884B (en) 2019-11-27
PT2755963T (pt) 2020-01-10
CR20140091A (es) 2014-06-03
TW201315724A (zh) 2013-04-16
AU2012307509B2 (en) 2017-06-29
BR112014006283A2 (pt) 2017-04-11
DK2755963T3 (da) 2020-01-13
MY169043A (en) 2019-02-07
EA035757B1 (ru) 2020-08-05
EP2755963B1 (en) 2019-10-30
BR112014006283B1 (pt) 2021-11-03
EA201490596A1 (ru) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI462914B (zh) 新穎二氫喹啉－２－酮衍生物
AU2012344041B2 (en) New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
AU2015330141B2 (en) Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JP6012737B2 (ja) 新規な二環式ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
TWI642668B (zh) 新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物
NZ621599B2 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives