CN105073732B - 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型化合物，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰和R¹¹如本文所述。

Description

用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉-2-酮衍生物

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、高血压(hypertension)、原发性醛固酮过多症(primary aldosteronism)和库欣综合征(Cushingsyndrom)的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

本发明提供式(I)的新型化合物

其中

R¹是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R²是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R³是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R⁴是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成双键；

R⁵是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R⁶是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R⁷是H、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

或R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基，所述杂芳基被氧代取代基和一至三个独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基的取代基取代；

R¹⁰是H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

R¹¹是H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；

或药用盐或酯。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中、心肌梗死、心房纤维性颤动、心力衰竭、外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。

醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到肾损害的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性涉及于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。

存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。

近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。

向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同CYP11B2抑制剂。

根据式(I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂并且相对于CYP11B1，对CYP11B2呈现提高的选择性。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、仲-丁基。并且，特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基。

术语“双环体系”表示两个环，其经由公用的单键或双键(稠环双环体系)，经由一系列三个以上共用原子(桥接双环体系)或经由共用单一原子(螺双环体系)彼此稠合。双环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。双环体系可以包含选自N，O和S的杂原子。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环表示由两个具有两个共有碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁烷基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。

术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。

术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟、氯、溴、或碘。特别的卤素是氯和氟。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基包括苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。更特别的杂芳基是吡啶基。

由R⁸和R⁹与它们连接的氮原子一起形成的并且被氧代基团取代的特别的杂芳基是基团A、B、C和D。

进一步由R⁸和R⁹与它们连接的氮原子一起形成的并且被氧代基团取代的杂芳基是基团C。

术语“氧代”表示＝O基团。

“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，所述衍生物能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。

缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。

式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

此外，本发明实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基。

本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²是H。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³是H。

本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴是H。

本发明的另一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵是H。

本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁶是H。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁷是H。

本发明的一个进一步特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基，所述杂芳基被氧代取代基和一至三个独立地选自H、卤素、氰基、烷基和卤代烷基的取代基取代。

本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基或取代的苯并噻唑基，其中取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基和取代的苯并噻唑基被氧代取代基和一至三个独立地选自H、卤素、氰基、烷基和卤代烷基的取代基取代。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至三个独立地选自H、卤素、氰基、烷基和卤代烷基的取代基取代。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至两个独立地选自H、卤素和烷基的取代基取代。

本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氟-氧代-2H-吡啶基、氯-氧代-2H-吡啶基或甲基-氧代-2H-吡啶基。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁰是H或烷基。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁰是烷基。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹¹是H或卤素。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹¹是卤素。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的并且R¹²和R¹³独立地选自H、卤素和烷基。

或其药用盐。

本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自

1-甲基-6-[5-(2-氧代-苯并噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲腈；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(6-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

和其药用盐。

本文所述的式(I)的化合物的更特别实例选自

1-甲基-6-[5-(2-氧代-苯并噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

和其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目标。

本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

以下缩写用于本文中：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH₂Cl₂＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二-异-丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝二乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝等价物，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并三唑，许尼希碱＝iPr₂NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝过程质量控制，LAH＝氢化锂铝，LDA＝二异丙基氨基化锂，HMDS＝六甲基二硅胺烷，LiBH₄＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠，NaBH₄＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量的。

方案1

内酰胺化合物1(方案1)是已知的或可以通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法制备。化合物1可以使用碱如氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，接着加入式R¹-Y的烷基化剂(其中Y是卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)，在溶剂如DMF或THF中，优选在0℃至约80℃之间的温度，在氮处烷基化，产生N-烷基化的内酰胺2(步骤a)。

内酰胺2与例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-5二氧杂硼杂环戊烷)，在溶剂如二甲基亚砜或二烷中，在乙酸钾和催化剂如(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与二氯甲烷的1∶1络合物)的存在下，在高至约100℃的温度反应，产生硼酸酯化合物3(步骤b)。将硼酸酯化合物3与合适的芳基卤化物4或6(对于芳基卤化物4或6可能的合成，参见方案3)的缩合，可以使用Suzuki条件，例如在催化剂，如三-邻甲苯基膦/醋酸钯(II)、四-(三苯基膦)-钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)(任选地以二氯甲烷络合物(1∶1)的形式)的存在下，和在碱，如含水或无水磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂，如二甲基亚砜、甲苯、乙醇、二烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在惰性气氛如氩或氮中，在优选室温至约130℃的温度范围内进行，产生加合物5或7(步骤c)。化合物7可以通过以下方案，实施例所述的方法或通过本领域技术人员公知的方法进一步转化为通式5的化合物(步骤d)。

方案2

HET表示本文所定义的杂芳基

羟基-烷基取代的卤代芳基化合物100(方案2)与芳基-硼酸衍生物3，在对于步骤c(方案1)所述条件下Suzuki反应，接着例如通过在溶剂如DCM中，在大约室温用亚硫酰氯处理将OH转化如氯官能团，产生氯烷基化合物102(步骤a，b)。当用碱如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾在溶剂如DMF、乙腈或DMSO中，在约0℃至溶剂回流温度的温度下处理时，NH-杂芳基103与氯烷基化合物102反应，产生加成物104(步骤c)。

方案3

X是卤素或OS₂CF₃

A²表示任选地取代的碳或任选地取代的杂原子

HET表示本文所定义的杂芳基

羟基-烷基化合物100(方案3)是已知的或可以例如由二-卤代吡啶化合物150和醛或酮151来制备，例如，通过用nBuLi在-78℃处理二-卤代吡啶化合物150，接着与醛或酮151在溶剂如THF中再次在约-78℃的温度反应并随后加温至室温(步骤a)。

氯烷基化合物152可以通过例如通过在溶剂如DCM中在大约室温用亚硫酰氯处理将OH转化为氯官能团而由羟基-烷基化合物100获得(步骤b)。用碱如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾在溶剂如DMF、乙腈或DMSO中，在约0℃至溶剂回流温度的温度处理时，NH-杂环103与氯烷基化合物152反应，产生加成物153(步骤c)。任选地，R⁶和/或R⁷不是氢的化合物153可以通过将R⁶和R⁷等于氢的化合物153用碱如LDA或HMDS，在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入单烷基卤化物，α，ω二卤化烷烃或接着两种不同烷基卤化物来制备，反应优选在-78℃至室温进行。

卤代芳基化合物153是化合物4的实例和对于步骤c(方案1)所述的用于Suzuki反应的合适的底物。

方案4

氯丙酰苯胺202(方案4)可以由氯丙酰氯200和苯胺201通过在溶剂如DCM中，在碱如吡啶的存在下，优选在大约室温反应来制备(步骤a)。当用AlCl₃处理时(优选无溶剂，在例如100至150℃的升高的温度)，氯丙酰苯胺202经历闭环产生内酰胺化合物203(步骤b)。内酰胺化合物203可以使用碱如氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，接着加入式R¹-Y的烷基化剂(其中Y是卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)，在溶剂如DMF或THF中，优选在0℃至约80℃的温度范围内在氮处烷基化，产生N-烷基化的内酰胺204(步骤c)。N-烷基化的内酰胺204的卤化可以例如通过使用N-溴或N-氯琥珀酰亚胺，在溶剂如DMF中，优选在大约室温进行，产生卤代内酰胺化合物2，其中X分别等于溴或氯(步骤d)。

此外，本发明的一个实施方案是一种制备如上文所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物的存在下的反应；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹和A如上文所定义，R¹⁰¹和R¹⁰²独立地选自烷基和环烷基，或R¹⁰¹和R¹⁰²与它们连接的硼原子一起形成环戊硼烷并且X是卤素或三氟甲磺酸酯。

尤其是，在溶剂，如任选地具有水的二甲基亚砜、甲苯、乙醇、二烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，特别是乙醇或DMF中，在催化剂，如三-邻甲苯基膦/醋酸钯(II)、四-(三苯基膦)-钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)，特别是四-(三苯基膦)-钯或双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下，在碱，如含水或无水磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾，特别是碳酸钠水溶液的存在下，在惰性气氛如氩或氮中，优选室温至回流，特别是室温至130℃的温度范围内。

此外，本发明的目的是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

同样，本发明的目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：慢性肾病、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、高血压(hypertension)、原发性醛固酮过多症(primary aldosteronism)和库欣综合征(Cushing syndrom)。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。

本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

此外，本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病。

此外，本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

此外，本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防高血压。

此外，本发明的一个特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。

此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

此外，本发明的目的是一种治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案是治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案是治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案治疗或预防高血压的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一个实施方案是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。

测试程序

本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。

G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。

表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。

表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的McCoy 5a改良培养基(Medium Modified)，ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM 11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。

对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：

其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。

本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。

如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以针剂形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性、无机或有机辅料一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅料。

用于软明胶胶囊的合适的辅料是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅料是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。

用于针剂的合适辅料是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓剂的合适辅料是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。

本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还显示CYP11B1的可变抑制。这些化合物可以用于与CYP11B2的可变抑制组合的CYP11B1抑制。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病(MorbusCushing))。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，肾病症，肝病症，血管病症，炎性病症，疼痛，视网膜病，神经病(如外周神经病)，胰岛素病，水肿，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍；纤维变性病，抑郁症等。

心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心力衰竭，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心肌坏死损害心脏心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。

肾病症包括急性和慢性肾衰竭，末期肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，糖尿病肾病，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，肾病，蛋自尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖)。

肝病症包括，但不限于，肝硬化，肝腹水，肝充血，非酒精性脂肪肝炎等。

血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。

炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。

水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，脾充血，肝腹水，呼吸或肺充血，等。

胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，综合征X，等。

纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。

在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。

在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。

在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。

在另一个实施方案中，肾病症是肾病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。

以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。

假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。

实施例

如果没有另外说明，所有实施例和中间体均在氩气氛下制备。

中间体A-1

1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

[A]6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向冷却至0℃的6-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5g，22.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液分部分加入叔丁醇钾(4.96g，44.2mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌15min。然后，加入甲基碘(4.08g，28.8mmol)并让反应混合物加温至室温并持续搅拌过夜。加入更多MeI(1.25g，8.86mmol)并且将反应混合物加热至40℃，直到反应完成。将混合物用EtOAc稀释，倒入100mL的1M HCl中并且将水相用EtOAc萃取(2x 200mL)。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脱，产生标题化合物(4.23g，80％)，为灰白色固体。MS：240.0，242.1(M+H⁺)。

[B]1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢- 1H-喹啉-2-酮

将烧瓶装载6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3g，12.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.81g，15.0mmol)、乙酸钾(3.68g，37.5mmol)和二烷(48mL)。将混合物用Ar吹扫，随后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)[PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加成物](457mg，0.625mmol)并且将产生的混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，经Dicalite过滤并用EtOAc洗涤(2x 150mL)。将产生的滤液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱，产生标题化合物(2.63g，73％)，为灰白色固体。MS：288.0(M+H⁺)。

中间体A-2

1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-6-氯-1H-吡啶-2-酮

[A]3-溴-5-氯甲基-吡啶

向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(1g，5.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴加入亚硫酰氯(2.53g，21.3mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，倒入20％NaOH水溶液(20mL)中并且将产生的溶液用DCM萃取(2x 25mL)。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，产生标题化合物(1.02g，93％)，为浅棕色固体。MS：208.3(M+H⁺)。

[B]2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶和1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-6-氯- 1H-吡啶-2-酮

向3-溴-5-氯甲基-吡啶(0.05g，0.242mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入6-氯-1H-吡啶-2-酮(0.031g，0.242mmol)和K₂CO₃(0.067g，0.484mmol)并且将反应混合物在室温搅拌6H。将混合物用EtOAc稀释，倒入H₂O(3mL)中并且将水层用EtOAc萃取(2x 10mL)。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱，产生2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶(0.05g，69％)，为无色液体，MS：301.3(M+H+)；和1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-6-氯-1H-吡啶-2-酮(0.011g，15％)，为黄色固体。MS：301.3(M+H⁺)。

中间体A-3

6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

[A]6-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将密封管装载(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(1g，5.32mmol)、1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)(1.6g，5.58mmol)和DMF(15mL)。用氩吹扫反应混合物后，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.373g，0.532mmol)和1M Na₂CO₃水溶液(13.3mL，13.3mmol)并且将反应物加热至120℃1.5h。将混合物经Dicalite过滤，用EtOAc洗涤并且将产生的滤液蒸发至干燥。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用3至10％MeOH-DCM梯度洗脱，产生标题化合物(1.392g，97.5％)，为棕色固体。MS：269.5(M+H⁺)。

[B]6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.39g，5.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴缓慢加入亚硫酰氯(2.47g，20.8mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3.5h。将混合物用DCM稀释，倒入用冰浴冷却至0℃的20％NaOH水溶液(20mL)中并且将产生的溶液用DCM萃取(2x 50mL)。将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物用Et₂O研磨，将固体沉淀过滤出并进一步干燥，产生标题化合物(1.37g，90％)，为黄色固体。MS：287.4(M+H⁺)。

类似于制备中间体A-2[B]所描述的过程，使用适当的反应伙伴，由3-溴-5-氯甲基-吡啶(中间体A-2[A])制备表1中列出的以下中间体：

表1

中间体A-9

7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

[A]3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺

向3-氟苯胺(10mL，104.02mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(21mL，260.2mmol)和3-氯丙酰氯(12mL，124.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌3hr，直到通过LC-MS分析显示起始材料消失。随后将反应混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为固体。不纯化即将其用于下一步骤。

[B]7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将装有磁力搅拌棒的火焰-干燥的50-mL烧瓶装载3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺(10g，49.6mmol)和AlCl₃(23.1g，173.6mmol)。在预热的油浴上，将烧瓶在120～125℃加热2hr，直到LC-MS分析表明反应完全。冷却至室温后，将混合物用冰水缓慢处理。在用EtOAc萃取后，将合并的有机层用水和盐水顺序洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供白色固体(7.63g)，为两个区域异构产物(7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和5-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮)以5.3∶1的比例的粗混合物。随后将该混合物在EtOAc(70mL)中回流30min，之后将其冷却至室温并浓缩至～35mL。将沉淀的固体(5.83g)通过真空过滤收集，提供富集到95.8％的所需7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。重复三次以上上述重结晶步骤后，获得4.12g的标题化合物，为白色固体，纯度＞99.5％。

[C]7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.5g，0.1mol)在DMF(200mL)中的冰冷的溶液中以2部分加入叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，之后加入MeI(25.4g，0.18mol)。加入后，让反应混合物缓慢加温至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，随后倒入200mL的1N HCl水溶液中。在用EtOAc萃取(200mL，3x)后，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，产生粗制标题化合物，为油状物(16.0g，89％产率)。不纯化即将其用于下一步骤。

[D]6-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮

向7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.0g，89.4mmol)在DMF(200mL)中的冰冷溶液加入NBS(16.0g，89.4mmol)。加入后，将反应混合物加温至室温并搅拌3hr。在LC-MS分析表明反应完成后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释并倒入水(500mL)中。随后将水层用EtOAc萃取(200mL，3x)并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，产生粗制标题化合物，为油状物(18.0g，78％产率)。不进一步纯化即将其用于下一步骤。

[E]7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮

向6-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(18.0g，69.8mmol)在无水二烷(400mL)的混合物中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(20.0g，83.8mmol)、乙酸钾(20.5g，209.4mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)[PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加成物](2.55g，3.49mmol)。在氩保护下，将反应混合物在85℃加热过夜。用EtOAc稀释后，将混合物经C盐垫过滤并且将滤饼用另外的EtOAc洗涤几次。随后将合并的滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶柱色谱分离(己烷中0至30％EtOAc)，提供粗制标题化合物，为白色粘性物质。用己烷研磨数次，产生粗制产物，为浅棕色固体(10.0g，47％产率)。MS：306.1(M+H⁺)。

中间体A-10

6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于对于制备中间体A-3所述的步骤，将(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇与7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)反应，产生7-氟-6-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；进一步用亚硫酰氯处理，随后产生标题化合物，为黄色固体。MS：305.5(M+H⁺)。

中间体A-11

6-(5-氯甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于对于制备中间体A-3所述的步骤，将(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇与7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)反应，产生7-氟-6-(5-羟基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；进一步用亚硫酰氯处理，随后产生标题化合物，为浅棕色固体。MS：319.4(M+H⁺)。

实施例1

1-甲基-6-[5-(2-氧代-苯并噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将密封管装载3-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-3H-苯并噻唑-2-酮(中间体A-4)(0.04g，0.125mmol)、1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)(0.039g，0.137mmol)和DMF(1mL)。在将反应混合物用氩吹扫后，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.009g，0.012mmol)和1M Na₂CO₃水溶液(0.31mL，0.31mmol)并且将反应物加热至100℃1h。将反应混合物用EtOAc稀释，倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc洗涤(2x 10mL)。将产生的滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱，产生标题化合物(0.026g，52％)，为浅红色固体。MS：402.5(M+H⁺)。

实施例2

6-[5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-3[B])(0.05g，0.147mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入5-氟-1H-吡啶-2-酮(0.019g，0.174mmol)和K₂CO₃(0.048g，0.349mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并且将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至5％MeOH-DCM梯度洗脱，产生6-[5-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.016g，25％)，为无色固体，MS：364.5(M+H⁺)；和6-[5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.045g，71％)，为无色固体。MS：364.5(M+H⁺)。

类似于对于实施例1或实施例2的制备所描述的步骤，使用适当的起始材料，制备表2中列出的以下实施例。

表2

类似于对于实施例2的制备所描述的步骤，通过将6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-10)与下面列出的反应伙伴反应，制备表3中列出的以下实施例：

表3

类似于对于实施例2的制备所描述的步骤，通过将6-(5-氯甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-11)与下面列出的反应伙伴反应，制备表4中列出的以下实施例：

表4

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：

Claims (20)

1.式(I)的化合物

其中

R¹是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R²是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R³是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R⁴是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R⁵是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R⁶是H、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R⁷是H，C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基或取代的苯并噻唑基，其中取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基和取代的苯并噻唑基被氧代取代基和一至三个独立地选自H、卤素、氰基、烷基和卤代烷基的取代基取代；

R¹⁰是H、卤素、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

R¹¹是H、卤素、C_1-7烷基或卤代C_1-7烷基；

条件是不包括6-[5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，

或药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是C_1-7烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R²是H。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R³是H。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁴是H。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁵是H。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁶是H。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁷是H。

9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至三个独立地选自H、卤素、氰基、C_1-7烷基和卤代C_1-7烷基的取代基取代。

10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至两个独立地选自H、卤素和C_1-7烷基的取代基取代。

11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成氟-氧代-2H-吡啶基、氯-氧代-2H-吡啶基或甲基-氧代-2H-吡啶基。

12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹⁰是H或C_1-7烷基。

13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹⁰是C_1-7烷基。

14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹¹是H或卤素。

15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹¹是卤素。

16.化合物，所述化合物选自：

1-甲基-6-[5-(2-氧代-苯并噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲腈；

1-甲基-6-[5-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(6-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

和其药用盐。

17.化合物，所述化合物选自：

1-甲基-6-[5-(2-氧代-苯并噻唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

和其药用盐。

18.一种制备根据权利要求1至17任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物的存在下的反应；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如上文所定义，R¹⁰¹和R¹⁰²独立地选自C_1-7烷基和C_3-7环烷基，或R¹⁰¹和R¹⁰²与它们所连接的硼原子一起形成环戊硼烷，并且X是卤素或三氟甲磺酸酯。

19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。