TWI642668B - 新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物 - Google Patents

新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A、B、m、n及p如本文所述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮及2,3-二氫異吲哚-1-酮化合物
本發明係關於適用於哺乳動物之治療或預防之有機化合物，且特定言之係關於用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣(Cushing)症候群之醛固酮合成酶抑制劑。
本發明提供新穎式(I)化合物
其中R1、R2、R3及R4係獨立選自H、烷基及環烷基；R5、R6、R7及R9係獨立選自H、烷基、鹵素及羥基；R8及R11一起形成-CH2-CH2-；R10為H或R10及R11一起形成-(CH2)w-；A為-C(O)-或-S(O)2-；B為-C-或-N-；R12為烷基、環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜芳基經一至三個獨立選自以下之取代基取代：H、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基及鹵素； R13為鹵素、氰基、烷氧基或鹵烷氧基；R14為H、烷基或鹵素；m、n及p獨立選自0及1；w為1、2或3；其限制條件為排除2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮及2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
本文描述之醛固酮合成酶抑制劑有防禦由絕對或相對過量之醛固酮所引起之對器官/組織之損傷的潛力。高血壓影響已開發國家中約20%的成年人口。在60歲及60歲以上之人員中，此百分比增加至高於60%。高血壓個體展現包括中風、心肌梗塞、心房微顫、心臟衰竭、周邊血管疾病及腎損害在內之其他生理性併發症的風險增加。腎素血管收縮素醛固酮系統為已與高血壓、體積與鹽平衡相關聯且最近直接促成晚期心臟衰竭或腎病之終末器官損傷的路徑。ACE抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑(ARB)成功用於改善患者存活時間及生活品質。此等藥物未產生最大保護。在相對較大數目之患者中，ACE及ARB導致所謂之醛固酮逃逸(aldosterone breakthrough)，此為一種醛固酮含量在第一次初步下降之後回到病理學含量之現象。已表明不當增加之醛固酮含量(與鹽攝入/含量有關)之有害後果可因以礦皮質素受體拮抗劑阻斷醛固酮而降至最小。預期直接抑制醛固酮合成可提供甚至更佳之保護，儘管此舉亦減少醛固酮之非基因組效應。
醛固酮對Na/K運輸之影響導致鈉及水之再吸收增加及腎中鉀分泌。總體而言，此導致血容量增加，且因此血壓增加。醛固酮除了在調節腎鈉再吸收中之作用之外，其尤其在「高鈉」情形下亦對腎、心臟及血管系統施加有害作用。已顯示在此類條件下醛固酮導致氧化應 力增加，其最終可促成器官損傷。將醛固酮輸注至腎功能不全大鼠(藉由高鹽處理或藉由單側腎切除術)誘發了對腎之一系列廣泛損傷，包括腎小球擴張、足細胞損傷、間質性發炎、系膜細胞增殖及由蛋白尿所反映之纖維化。更具體而言，顯示醛固酮可增加黏著分子ICAM-1在腎中的表現。ICAM-1關鍵性地與腎小球發炎有關。類似地，顯示醛固酮可增加諸如介白素IL-1b與IL-6、MCP-1及骨橋蛋白之發炎性細胞激素之表現。在細胞層面上，表明在血管纖維母細胞中，醛固酮增加I型膠原蛋白mRNA(一種纖維化介體)之表現。醛固酮亦刺激IV型膠原蛋白在大鼠系膜細胞中之積聚且誘導平滑肌細胞中纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1(PAI-1)之表現。總之，醛固酮作為與腎損傷有關之關鍵激素出現。醛固酮在介導心血管風險中起到同樣重要的作用。
有足夠的臨床前證據表明MR-拮抗劑(螺內酯及依普利酮(eplerenone))在各種臨床前模型中改善血壓、心臟及腎功能。
最近，臨床前研究強調了CYP11B2對於心血管及腎罹病率及死亡率之重要促成作用。CYP11B2抑制劑FAD286及MR拮抗劑螺內酯在慢性腎病(高血管收縮素II暴露；高鹽及單腎切除)大鼠模型中評估。血管收縮素II及高鹽處理導致白蛋白尿、氮血症、腎血管肥大、腎小球損傷、增加之PAI-1及骨橋蛋白mRNA表現，以及腎小管間質性纖維化。兩種藥物均防止此等對腎之影響且削弱心臟及主動脈內側肥大。用FAD286處理4週後，血漿醛固酮降低，而螺內酯在處理4週及8週時增加醛固酮。類似地，僅螺內酯而非FAD286增強血管收縮素II及鹽刺激之PAI-1 mRNA在主動脈及心臟中之表現。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286改善患有實驗性心臟衰竭之大鼠的血壓及心血管功能與結構。在同樣的研究中，顯示FAD286可改善腎功能及形態。
向患有原發性醛固酮症之患者投與經口活性CYP11B2抑制劑 LCI699得到如下結論，其有效抑制患有原發性醛固酮症之患者的CYP11B2，導致顯著降低循環醛固酮含量且其克服低鉀血症且適度降低血壓。對於糖皮質激素軸之作用與化合物之選擇性較差及對皮質醇合成之潛在抑制相一致。總之，此等資料支持如下概念：CYP11B2抑制劑可降低不適當高的醛固酮含量。獲得針對CYP11B1之較佳選擇性對於不對HPA軸產生不當副作用十分重要且將區分不同CYP11B2抑制劑。
根據式(I)之本發明化合物為CYPB11B2之有效抑制劑且對於CYP11B2相對於CYP11B1呈現出改良之選擇性以及改良之代謝穩定性。
本發明之目標為式(I)化合物及及其上述鹽及酯；及其作為治療活性物質之用途；製造該等化合物之方法；中間物；含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯的醫藥組合物、藥劑；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病，尤其用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之用途；及該等化合物、鹽或酯用於製造供治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群用之藥劑的用途。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中，具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基。特定烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。更特定烷基為甲基及乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環烴基。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。特定環烷基為環丙基。
術語「鹵素」及「鹵代」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。特定鹵素為氯。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，該等環原子包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹噁啉基。特定雜芳基為吡啶基。特定雜芳基亦為咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基及嘧啶基。其他特定雜芳基為吡啶基及吡唑基。
術語「羥基」表示-OH基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其不為生物學上或其他方面不合需要的。鹽可與以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其鹽酸，及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸。此外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)如下之鹽：一級、二級及三級胺，包括天然產生之經取代胺之經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、 哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠活體內轉化回到母體化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，能夠活體內生成通式(I)之母體化合物之類似於代謝不穩定酯之通式(I)化合物的任何生理學上可接受之等效物在本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性阻斷多官能化合物之反應位點之基團，如此使得化學反應可選擇性地在另一在於合成化學中習知與其締合之意義上未受保護之反應位點處進行。保護基可在適當點移除。例示性保護基為胺基-保護基、羧基-保護基或羥基-保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意謂微莫耳濃度且等效於μM。
本發明化合物亦可在一或多個構成此類化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦涵蓋本發明之同位素標記變體，其與本文所述相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於該原子自然界中通常可見之主要原子質量或質量數的原子替換。任何特定原子或元素之所有同位素及其使用涵蓋在本發明化合物的範疇內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H(「D」)、3H(「T」)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。本發明之特定同位素標記之化合物(例如彼等經3H或14C標記者)用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氚化 (3H)及碳-14(14C)同位素因其易製備及可偵測性而可用。其他以諸如氘(亦即2H)之較重同位素進行之取代可提供由更大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或減少之劑量要求)所引起之特定治療優勢，因此在一些環境下較佳。諸如諸如15O、13N、11C及18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔用。本發明之經同位素標記化合物通常可按照類似於下文流程及/或實例中所揭示程序之程序藉由用同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。特定言之，其中一或多個H原子已經2H原子置換的式(I)化合物亦為本發明之實施例。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物形式存在。
根據順序規定(Cahn-Ingold-Prelog Convention)，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
本發明之又一實施例為如本文所述之式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，特定言之如本文所述之式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之如本文所述之式(I)之化合物。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中
其中R1、R2、R3及R4係獨立選自H、烷基及環烷基； R5、R6、R7及R9係獨立選自H、烷基、鹵素及羥基；R8及R11一起形成-CH2-CH2-；R10為H或R10及R11一起形成-(CH2)w-；A為-C(O)-或-S(O)2-；R12為烷基、環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜芳基經一至三個獨立選自H、烷基及鹵素之取代基取代；R13為鹵素；R14為H、烷基或鹵素；m、n及p獨立選自0及1；w為1、2或3；其限制條件為排除2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮及2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1及R2係獨立選自H及烷基。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1及R2為烷基。
本發明之再一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1及R2為甲基。
本發明之再一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中m及n為0。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中p為1。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H或鹵素。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H或氟。
本發明之再一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R10為H。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A為-S(O)2-。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中B為-C-。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12為烷基或環烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12為烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12為乙基、丙基、異丙基。
本發明之再一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12為乙基。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R13為氰基或鹵素。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R13為氯。本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14為H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1及 R2為甲基，R7、R9、R10及R14為H，R13為氯，A為-S(O)2-，m及n為0，p為1且R12為烷基或環烷基。
本發明之再一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1及R2為甲基，R7、R9、R10及R14為H，R13為氯，A為-S(O)2-，m及n為0，p為1且R12為烷基。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自：5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮； 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基- 3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自：5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例亦選自：5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；2-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈；6-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(4-氟-1-丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-[4-氟-1-(1-甲基咪唑-2-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基- 7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(1-乙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(2-甲基吡唑-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例亦選自：(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例亦選自：(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；2-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-1-側 氧基-異吲哚啉-5-甲腈；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之更特定實例為5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之製造式(I)化合物之方法為本發明之目標。
本發明式(I)化合物之製備可以依序或收斂(convergent)合成路徑進行。本發明之合成顯示於以下通用流程中。進行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者所知。在於反應期間生成對映異構體或非對映異構體之混合物的情況下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者所知的方法分離，諸如對掌性層析或結晶法。用於以下製程描述中之取代基及指標具有本文所提供之意義。
以下縮寫用於本文中：AcOH=乙酸，BOC=第三丁氧基羰基，BuLi=丁基鋰，CDI=1,1-羰基二咪唑，DCM=二氯甲烷，DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯，DCE=1,2-二氯乙烷，DIBALH=氫化二異丁基鋁，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DMA=N,N-二甲基乙醯胺，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，EDCI=N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2O=二乙基醚，Et3N=三乙胺，eq=當量，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基，HPLC=高效液相層析，HOBT=1-羥基苯并三唑，Huenig鹼=iPr2NEt=N-乙基二異丙基胺，IPC=過程控制，LAH=氫化鋰鋁，LDA=二異丙基胺化鋰，LiBH4=硼氫化鋰，MeOH=甲醇，NaBH3CN，氰基硼氫 化鈉，NaBH4=硼氫化鈉，NaI=碘化鈉，Red-Al=雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，RT=室溫，TBDMSCl=氯化第三丁基二甲基矽烷基，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，quant=定量。
如流程1a(步驟a)中所述，在高溫下，較佳藉助於微波加熱，在碘化銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫、如N,N'-二甲基乙二胺或反式-1,2-二胺基-環己烷之螯合1,2-二胺基化合物或如2-異丁醯基-環己酮之螯合β酮基酯化合物存在下，在如1,4-二噁烷之溶劑中使經鹵素或三氟甲磺酸酯，較佳經碘取代之吡啶化合物2與芳基內醯胺1反應，形成經內醯胺取代之雜環化合物3。化合物3可藉由i)在較佳介於室溫與約130℃之間的溫度範圍下，在諸如二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中且在諸如氬氣或氮氣之惰性氛圍中，在諸如呈二氯甲烷錯合物(1：1)形式之三-鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、肆-(三苯基膦)-鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)的催化劑存在下且在諸如水性或非水性磷酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼存在下，與烯基酸酯4、5、6或7(已知或易於藉由此項技術中已知之方法製備的化合物)之鈴木(Suzuki)反應；ii)催化氫化反應(步驟b，c)轉化為化合物8。具有保護基R103之化合物8接著可藉由移除保護基R103及與適當之活化羧基或磺醯基化合物反應(步驟d，e)而轉化為化合物9。或者，烯基酸酯4、5、6或7可在流程1a中關於化合物3與烯基酸酯4、5、6或7之間的反應所述的條件下與胺基-吡啶10反應，生成胺基-吡啶化合物11(流程1b，步驟b，c)。胺基-吡啶化合物11接著可例如在介於0℃與溶劑回流溫度之間的溫度下，在如乙腈、甲醇或乙醇之溶劑中藉由使用t-BuNO2、CuBr2或碘化鉀、亞硝酸鈉、對甲苯磺酸而轉化為相應鹵代化合物12(流程1b，步驟f)。鹵代化合物12轉化為化合物9(流程1c)接著如流程1a中所述進行。
X為鹵素或OSO2CF3
R101及R102為H或烷基，或R101及R102與其所連接之硼原子一起形 成
R103為適合保護基或A-R12
流程1b
X為鹵素或OSO2CF3
R101及R102為H或烷基，或R101及R102與其所連接之硼原子一起形 成
R103為適合保護基或A-R12
流程1c
R103為適合保護基或A-R12
胺基甲酸酯101(流程2a)與聚磷酸在高溫(例如100-180℃)下反應形成3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物102(步驟a)。三氟乙醯胺103可藉由較佳在約室溫下在濃硫酸與乙酸之混合物中以多聚甲醛處理而環化為1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮化合物104(步驟b)。藉由在約室溫下之溫度下以存於如乙醇之溶劑中之氫氧化鉀處理移除三氟乙醯基，得到四氫異喹啉化合物105(步驟c)。例如以較佳存於水中之氧碘苯及溴化鉀氧化四氫異喹啉化合物105，得到3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮化合物102(步驟d)。較佳在約0℃下在如THF之溶劑中使異吲哚-1,3-二酮化合物106(流程2b)與格林納(Grignard)試劑R1MgX 反應，得到加合物107(步驟e)。隨後在如二氯甲烷之溶劑中且在較佳介於-25℃與RT之溫度範圍內以三乙基矽烷及醚合三氟化硼處理，得到異吲哚酮化合物108(步驟f)。將甲氧基苄基保護基引入異吲哚酮化合物109(例如藉由介於0℃與RT之間以THF中之雙(三甲基矽烷基)胺化鈉及1-溴甲基-4-甲氧基-苯處理)，得到經保護之化合物110(步驟g)；類似地，甲氧基苄基保護基可引入化合物108中。較佳在RT與溶劑回流溫度之間在如THF之溶劑中以如氫化鈉之鹼接著以烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理帶有另外甲氧基苄基保護基之化合物108或化合物110，得到具有結構上不同或結構上相同之R1及R2基的化合物111(步驟h)。或者，較佳介於-78℃與溶劑回流溫度之間以存於如DMF、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中之如NaH、LDA或LiHMDS之鹼接著以一種或依序以兩種不同烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理帶有另外甲氧基苄基保護基之化合物108或化合物110，得到具有結構上不同或結構上相同之R1及R2基的化合物111(步驟h)。例如藉由在高溫下以三氟乙酸處理來移除保護基，得到異吲哚酮化合物112(步驟i)。或者(流程2c)，R1及R2為烷基之化合物114可自氰基化合物113及適合格林納試劑獲得，較佳在介於0℃與RT之間的溫度範圍內，在如THF之溶劑中，較佳在四異丙醇鈦存在下，藉由依序添加兩種不同試劑或過量添加一種格林納試劑(獲得R1及R2相同之化合物)(步驟k)。R1=H且R2為烷基之化合物114可自氰基化合物113及適合格林納試劑在介於0℃與RT之間的溫度範圍內，在如THF之溶劑中(步驟k)隨後在約RT下在例如甲醇中以硼氫化鈉還原所形成之亞胺(步驟k)。化合物114可藉由於高壓釜中在一氧化碳存在下，在介於約100℃與150℃之間的溫度範圍內，在如iPr2NEt之鹼存在下，在如DMF之溶劑中，與如二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)之催化劑反應而經歷閉環，從而形成化合物115(步驟1)。
流程2c
用於製備化合物12(流程1b)之其他或另外選項描述於流程3a及3b中：較佳在微波輻射下，較佳在80℃附近，在如異丙醇之溶劑中，在作為催化劑之NiI2及反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽及如雙(三甲基矽烷)胺基鈉之鹼存在下使吡啶酸酯化合物201與碘代化合物202反應，得到加合物203(步驟a)。
碘代化合物202，當以鋅粉、TMSCl、1,2二溴乙烷在如二甲基乙醯胺之溶劑中處理，隨後在100℃附近的溫度下，在CuI及PdCl2(dppf)存在下與二鹵代吡啶化合物204反應時，得到加合物203(步驟b)。
在介於-78℃與RT之溫度下，在如THF或乙醚之溶劑中，在n-BuLi存在下，使二鹵代吡啶化合物204與羰基化合物205反應，得到加合物206(步驟c)。以如DAST或SOCl2之試劑處理加合物206，接著將OH官能基轉化為鹵素原子，得到化合物207(步驟d)。
在100℃附近的溫度下，在如DMF之溶劑中，在甲酸、如三乙胺之鹼及如肆(三苯基膦)鈀(0)之催化劑存在下，使二鹵代吡啶化合物204與烯烴208反應，得到加合物209及210(步驟e)。
因此，化合物203、206、207、209及210代表化合物12之其他實例(流程1)。
流程3a
X為鹵素或OSO2CF3
R101及R102為H或烷基，或R101及R102與其所連接之硼原子一起形 成
R103為適合保護基或A-R12
R及q獨立選自1及2
X為鹵素或OSO2CF3
R103為適合保護基或A-R12
q為1或2
本發明之實施例亦為一種製備如上所定義之式(I)化合物的方法，其包含在式(III)化合物存在下，使式(II)化合物反應；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10,R11、R12、R13、R14、A、m、n及p如本文所述且X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
特定言之，在碘化銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫、如N,N'-二甲基乙二胺或反式-1,2-二胺基環己烷之螯合1,2-二胺基化合物存在下，在高溫下，較佳藉助於微波加熱且在如1,4-二噁烷之溶劑中。
本發明之一目標亦為如本文所述用作治療活性物質之式(I)化合物。
本發明之一目標亦為一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)化合物及治療學上惰性之載劑。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防糖尿病腎病變之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防腎臟或心臟纖維化之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防慢性腎病之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防充血性心臟衰竭之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防高血壓之用途。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防原發性醛固酮症之用途。
本發明之一特定實施例為如本文所述用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之式(I)化合物。
本發明之又一特定實施例為如本文所述用於治療或預防糖尿病腎病變之式(I)化合物。
本發明之另一特定實施例為如本文所述用於治療或預防腎臟或心臟纖維化之式(I)化合物。
本發明之又一特定實施例為如本文所述用於治療或預防慢性腎病之式(I)化合物。
本發明之又一特定實施例為如本文所述用於治療或預防充血性心臟衰竭之式(I)化合物。
本發明之又一特定實施例為如本文所述用於治療或預防高血壓之式(I)化合物。
本發明之又一特定實施例為如本文所述用於治療或預防原發性醛固酮症之式(I)化合物。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群用之藥劑。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防糖尿病腎病變用之藥劑。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防腎臟或心臟纖維化用之藥劑。
本發明之又一實施例如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防慢性腎病用之藥劑。
本發明之又一實施例如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防充血性心臟衰竭用之藥劑。
本發明之又一實施例如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防高血壓用之藥劑。
本發明之又一實施例如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防原發性醛固酮症用之藥劑。
本發明之目標亦為一種用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之目標亦為一種用於治療或預防糖尿病腎病變之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之目標亦為一種用於治療或預防腎臟或心臟纖維化之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之實施例亦為一種用於治療或預防慢性腎病之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之實施例亦為一種用於治療或預防充血性心臟衰竭之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之實施例亦為一種用於治療或預防高血壓之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之實施例亦為一種用於治療或預防原發性醛固酮症之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之實施例亦為一種如本文所述之式(I)化合物，其根據任 一所描述之方法製造。
分析程序
本文中吾人鑑別出G-402細胞株作為宿主細胞異位表現(暫時或穩定)CYP11家族之酶。特定言之，吾人開發出異位表現人類CYP11B1、人類CYP11B2、人類CYP11A1、獼猴CYP11B1或獼猴CYP11B2酶活性之穩定G-402細胞。重要的是，所鑑別之細胞株G-402表現對於CYP11家族之活性重要的輔因子(皮質鐵氧還蛋白及皮質鐵氧還蛋白還原酶)且未在此等細胞中偵測到CYP11家族(與H295R細胞相比較)之相關酶活性。因此，G-402細胞株獨特地適用作異位表現來自CYP11家族之酶的宿主細胞。
G-402細胞可得自ATCC(CRL-1440)且最初來源於腎平滑肌母細胞瘤。
表現質體含有在適合啟動子(CMV-啟動子)及適合抗性標記(新黴素)的控制下用於人類/獼猴CYP11B1或CYP11B2之開放閱讀框架(ORF)。使用標準技術，將表現質體轉染至G-402細胞中接著選擇該等細胞以表現既定抗性標記。接著使用11-去氧皮質固酮(Cyp11B2)或11-去氧皮質醇(Cyp11B1)作為受質針對展現所需之酶活性來選擇且評價個別細胞純系。
如上所述建立表現CYP11構築體之G-402細胞且在37℃下，在5% CO2/95%空氣之氛圍下維持於含有10% FCS及400μg/ml G418(遺傳黴素(Geneticin))的ATCC目錄第30-2007號之改良麥科伊氏5a培養基(McCoy's 5a Medium Modified)中。在含有2.5%經木炭處理之FCS及適當濃度之受質(0.3-10uM 11-去氧皮質固酮、11-去氧皮質醇或皮質固酮)的DMEM/F12培養基中進行細胞酶分析。為分析酶活性，將細胞塗於96孔板上且培育16h。接著轉移一個等分試樣之上清液且分析預期產物(醛固酮(CYP11B2)；皮質醇(CYP11B1))之濃度。此等類固醇 之濃度係使用來自CisBio之分析醛固酮或皮質醇之HTRF分析法確定。
對所生成之類固醇的釋放的抑制可用作在細胞酶分析期間所添加之測試化合物各別酶抑制的量度。化合物對酶活性之劑量依賴性抑制係藉由繪製所添加抑制劑濃度(x軸)相對於量測到之類固醇/產物含量(y軸)的曲線來計算。接著藉由使用最小平方法將下列4參數S形函數(摩根-默塞-弗朗丁(Morgan-Mercer-Flodin)(MMF)模型)與原始資料點擬合來計算抑制：
其中，A為最大y值，B為使用XLFit確定之EC50因子，C為最小y值且D為斜率值。
最大值A對應於在抑制劑不存在下所生成之類固醇的量，值C對應於酶受到完全抑制時所偵測到之類固醇的量。
使用所述基於G402之分析系統測試本文所主張之化合物的EC50值。在1μM去氧皮質固酮及可變量之抑制劑的存在下測試Cyp11B2酶活性；在1μM去氧皮質醇及可變量之抑制劑的存在下測試Cyp11B1酶活性。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有介於0.000001uM與1000uM之間的EC50(CYP11B2)值，特定化合物具有介於0.00005uM與500uM之間的EC50(CYP11B2)值，其他特定化合物具有介於0.0005uM與50uM之間的EC50(CYP11B2)值，更特定化合物具有介於0.0005uM與5uM之間的EC50(CYP11B2)值。此等結果已藉由使用所述酶分析法獲得。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如鼻用噴霧形式)或經直腸(例如栓劑形式)。然而，投藥亦可以非經腸方式，諸如以肌肉內或靜脈內方式(例如注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與用於製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥學上惰性之無機或有機佐劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此類佐劑。。
適用於軟明膠膠囊之佐劑例如為植物油、蠟、脂肪、半脂肪物質及液體多元醇等。
適用於製備溶液及糖漿之佐劑例如為水、多元醇、蔗糖、轉化 糖、葡萄糖等。
適用於製備注射溶液之佐劑例如為水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用於製備栓劑之佐劑例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值的物質。
劑量可在廣泛限度內變化，且當然將適於每個特定情況下之個別要求。通常，在經口投與的情況下，每公斤體重約0.1mg至20mg的日劑量，較佳每公斤體重約0.5mg至4mg(例如每人約300mg)，分成較佳1-3次例如由相同量組成之個別劑量，將為合適的。然而，顯然本文所提供之上限在顯示需要超出時將會超出。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防醛固酮介導之疾病。
本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯為CYP11B2之抑制劑。本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦展示對CYP11B1之可變抑制但對於CYP11B2相對於CYP11B1呈現出改良之選擇性。此類化合物可用於治療或預防展現過度皮質醇產量/含量或過度皮質醇與醛固酮含量(例如庫欣症候群、燒傷患者、抑鬱、創傷後壓力症、慢性壓力、促腎上腺皮質腺瘤、庫欣病(Morbus Cushing))之病狀。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防心血管病狀(包括高血壓及心臟衰竭)、血管病狀、內皮細胞功能不良、壓力受體功能不良、腎病狀、肝病狀、纖維化疾病、發炎性病狀、視網膜病、神經病(諸如周邊神經病)、疼痛、胰島素病、 水腫、水腫病狀、抑鬱及其類似疾病。
心血管病狀包括充血性心臟衰竭、冠心病、心律不整、心房顫動、心臟損害、降低之射血分數、舒張性及收縮性心臟功能不良、冠狀動脈之類纖維素性壞死、心臟纖維化、肥厚性心肌症、動脈順應性異常、舒張性充盈異常、局部缺血、左心室肥大、心肌及血管纖維化、心肌梗塞、心肌壞死病變、心律不整、預防心源性猝死、再狹窄、中風、血管損傷。
腎病狀包括急性及慢性腎衰竭、腎病變、末期腎病、糖尿病腎病變、降低之肌酸酐清除、降低之腎絲球濾過率、顯著細胞過多或不顯著細胞過多之網狀系膜基質之擴張、腎小球毛細血管之局部栓塞、整體類纖維素性壞死、腎小球硬化、缺血性病變、惡性腎硬化(諸如局部缺血性收縮、微量白蛋白尿、蛋白尿、降低之腎血流、腎動脈病、毛細血管內(內皮及系膜)及/或毛細血管外細胞(新月體)之腫脹及增殖。
腎病狀亦包括絲球體腎炎(諸如彌漫增殖性、局部增殖性、系膜增殖性、膜增殖性、最小變化膜絲球體腎炎)、狼瘡腎炎、非免疫性基底膜異常(諸如奧爾波特(Alport)症候群)、腎纖維化及腎小球硬化(諸如結節性或整體及局部區段性腎小球硬化)。
肝病狀包括(但不限於)肝脂肪變性、非酒精性脂肝炎、肝硬化、肝腹水、肝充血及其類似疾病。
血管病狀包括(但不限於)血栓性血管病(諸如壁性類纖維素性壞死、紅血球噴溢及破裂及內腔及/或附壁栓塞)、增生性動脈病(諸如由黏液性細胞外基質包圍之腫脹肌內膜細胞及結節性增厚)、動脈粥樣硬化、降低之血管順應性(諸如僵硬、降低之心室順應性及降低之血管順應性)、內皮細胞功能不良及其類似疾病。
發炎性病狀包括(但不限於)關節炎(例如骨關節炎)、發炎性氣管 疾病(例如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD))及其類似疾病。
疼痛包括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛(例如關節痛)及其類似疾病。
水腫包括(但不限於)周邊組織水腫、肝充血、肝腹水、脾充血、呼吸道或肺充血及其類似疾病。
胰島素病包括(但不限於)胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、前期糖尿病狀態(pre-diabetic state)、前期糖尿病、症候群X及其類似疾病。
纖維化疾病包括(但不限於)心肌及腎內纖維化、腎間質纖維化及肝臟纖維化。
此外，如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦可用於治療或預防選自由以下組成之群的心血管病狀：高血壓、心臟衰竭(尤其心肌梗塞後心臟衰竭)、心室肥大及中風。
在另一實施例中，心血管病狀為高血壓。
在特定實施例中，心血管病狀為抗治療性高血壓。
在另一實施例中，心血管病狀為心臟衰竭。
在另一實施例中，心血管病狀為左心室肥大。
在另一實施例中，心血管病狀為充血性心臟衰竭，更特定言之在左心室射血分數保留之患者中。
在另一實施例中，心血管病狀為中風。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防腎症狀。
在另一實施例中，腎病狀為腎病變。
在另一實施例中，腎病狀為自體免疫絲球體腎炎。
在另一實施例中，慢性腎病為糖尿病腎病變。
在另一實施例中，纖維化疾病為腎臟或心臟纖維化。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防II型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防I型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防糖尿病性視網膜病變。
在下文中藉由實例說明本發明，其不具有限制性特徵。
在以對映異構體之混合物形式獲得製備實例的情況下，可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者所知的方法分離純對映異構體，諸如對掌性層析或結晶。
實例
若未另外規定，則所有實例及中間物係在氬氣氛圍下製備。
中間物A-1 6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A][2-(3-氯-苯基)-乙基]-胺基甲酸甲酯
在0℃，將氯甲酸甲酯(4.6g，48mmol)逐滴添加至2-(3-氯-苯基)-乙胺(5.0g，32mmol)及Et3N(6.4g，64mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。添加後，混合物在室溫下攪拌0.5小時。用水(3×30mL)、1N HCl(20mL)及鹽水(30mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。真空乾燥後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.49g， 95%)。MS：214.1(M+H)+。
[B]6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在N2保護下，在120℃有力地攪拌[2-(3-氯-苯基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(5.0g，23.4mmol)及PPA(聚磷酸)(20g)於250mL圓底燒瓶中之混合物2小時。冷卻至室溫後，用冰水及氨水溶液處理反應混合物以調節pH值至8。接著，用EtOAc萃取混合物，且用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。減壓下移除溶劑之後，進一步以乙醚洗滌所獲得之粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.66g，39%)。MS：182.0(M+H)+。
中間物A-2 5-氯-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙胺
在0℃，向2-溴-5-氯苄腈(80g，370mmol)於THF(1000mL)之攪拌溶液中逐滴添加EtMgBr(370mL，1110mmol)。在0-5℃攪拌反應混合物5小時，然後逐滴添加MeOH(500mL)。溶液再攪拌15min後，小心添加NaBH4(28g，740mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應溶液接著傾入水中，用EtOAc(3×)萃取。有機合併層經無水 Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其藉由管柱(石油醚：EtOAc=3：1)純化，得到呈微黃色油狀之標題化合物(30g，35%)。MS：235.5(M+H)+。
[B]5-氯-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
在130℃，在2MPa CO下在高壓釜中攪拌1-(2-溴-5-氯苯基)乙胺(30g，127.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.2g，12.79mmol)及DIPEA(49.5g，383.7mmol)於DMF(1.2L)中之混合物24小時。在其冷卻至室溫後，用EtOAc(500mL)稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機層，過濾且真空濃縮得到粗產物，其藉由層析法(石油醚：EtOAc=3：1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.2g，23%)。MS：181.6(M+H)+。
中間物A-3 5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺
在0℃，向2-溴-5-氯-苄腈(10g，46mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr(77mL，230mmol)。允許反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。添加Ti(Oi-Pr)4(13g，46mmol)且溶液又攪拌16小時，然後其用HCl水溶液淬滅且用EtOAc洗滌。用NaOH水溶液將水相 調節至pH約10，且用EtOAc(3×)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈油狀之粗標題產物(3.8g，33%)，其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：249.30(M+H)+。
[B]5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
在130℃，在2MPa CO下在高壓釜中攪拌1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(3.8g，15.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.55mmol)及DIPEA(6g，45.9mmol)於DMF(20mL)中之混合物16小時。在其冷卻至室溫後，用EtOAc(300mL)稀釋反應混合物。有機層用鹽水(80mL×2)洗滌，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其藉由層析法純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.13g，38%)。MS：195.70(M+H+)。
中間物A-4 3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
[A]4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基-苯甲酸(30.0g，0.14mol)於115mL甲醇中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(20.25mL，0.28mol)且反應混合物在70℃攪拌2小時，然後其經濃縮，得到粗產物，接著其藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之標題化合物(30.03g，93.6%)。
[B]4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(26.0g，113.5mmol)與CuCN(12.48g，140.7mmol)之混合物在180℃加熱5小時，然後其傾入冰水中。藉由真空過濾收集固體沈澱，得到粗產物，接著其藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之標題化合物(12.53g，63%)。
[C]2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯
將4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.5g，71.35mmol)、NBS(12.7g，71.35mmol)與過氧化二苯甲醯(BPO)(0.8g，3.28mmol)於CCl4(200mL)中之混合物加熱至回流溫度歷時3小時。接著，將其冷卻至室溫且過濾反應混合物。真空濃縮濾液，得到粗產物(18.2g)，其未經進一步純化即可用於下一步驟反應。
[D]2-(4-甲氧基-苄基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
在0℃，向2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯(18.1g，71.24mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加PMBNH2(23.4g，178.1mmol)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空過濾後，真空濃縮濾液。將所獲得之殘餘物再溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法純化，得到呈 固體狀之標題化合物(11.69g，56.0%)。
[E]2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
向2-(4-甲氧基-苄基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(11.6g，41.7mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加NaH(8.34g，208.4mmol，60%於礦物油中)且反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加碘代甲烷(35.5g，250.1mmol)。添加後，反應混合物在70℃攪拌2小時，直至消耗所有起始物質。接著，其冷卻至室溫，添加飽和NH4Cl水溶液且用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之標題化合物(7.22g，56.5%)。
[F]3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
在0℃，向2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(3.5g，11.42mmol)於MeCN(70mL)中之溶液中添加存於30mL水中之CAN(18.79g，34.27mmol)。在0℃攪拌所得反應混合物1小時，直至消耗所有起始物質。反應混合物在水與EtOAc之間萃取且合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.06g，49.8%)。
中間物A-5 2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物
在0℃，向2-甲基菸鹼酸甲酯(95g，629mmol)於DCM(1.5L)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(119g，692mmol)。接著，反應混合物在室溫下攪拌16小時；隨後，其用飽和Na2SO3與NaHCO3水溶液之混合物洗滌。有機層接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物(60g，產率57%)，其未經進一步純化即可用於下一步驟反應。
[B]2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下向POCl3(300g)中分小份添加粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(35g，210mmol)。添加後，反應混合物回流3小時，然後真空濃縮。殘餘物傾入冰水中，用NaHCO3水溶液中和且用AcOEt(125mL×3)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其接著藉由管柱層析法純化，得到標題化合物(12g，產率30%)。
[C]2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
在0℃，向2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯(20g，108mmol)於DCM(300mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(20.5g，119mmol)。接著，其在室溫下攪拌16小時；隨後，反應混合物用飽和Na2SO3與NaHCO3水溶液之混合物洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗標題產物(20g，產率92%)，其未經進一步純化即可用於下一步驟反應。
[D]6-氯-2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下向POCl3(200g)中分小份添加粗2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(20g，99.5mmol)。混合物回流3小時，然後真空濃縮。殘餘物傾入冰水中，用NaHCO3溶液中和且用AcOEt(125mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，得到粗標題產物(17g，產率78%)，其未經進一步純化即可用於下一步驟反應。
[E]2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃，向粗6-氯-2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯(10g，45.4mmol)於THF(150mL)之攪拌溶液中添加PMBNH2(15.5g，113.5mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後減壓濃縮，得到粗產物。在用 MTBE(100mL×3)洗滌後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.8g，產率67%)。MS：288.8(M+H+,1Cl)。
[F]2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.8g，20.0mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.7g，42.0mmol)。攪拌所得反應混合物30min，然後添加碘代甲烷(6.0g，42.0mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。有機層接著用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其接著藉由急驟管柱層析法(矽膠20g，5%至20%乙酸乙酯於DCM中)純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.8g，57%)。MS：316.2(M+H+)。
[G]2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(3.15g，10mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.813g，15mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，接著用水 淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(2.8g，90%)。MS：313.1(M+H+)。
[H]2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.31g，1.0mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(1.64g，3.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後將水及EtOAc添加至混合物中。有機層經分離，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其接著藉由矽膠管柱層析純化，得到呈固體狀之標題化合物(0.12g，63%)。MS：193.1(M+H+)。
實例1 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
[A]1-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-1-酮
向於1,2,3,6-四氫-哌啶(800mg，9.6mmol)及三乙胺(1.82g，18mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加丙醯氯(1.06g，11.5mmol)。添加後，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加水。有機層 依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑後，獲得呈黃色油狀之粗產物(1.1g)且未經進一步純化即可用於下一步驟中。MS：140.1(M+H)+。
[B]1-(5-溴-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-基)-丙-1-酮
在90℃下，在氮氣下，將1-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-1-酮(708mg，5.1mmol)、3-溴-5-碘-吡啶(2.5g，8.8mmol)、三乙胺(1.03g，10.2mmol)、甲酸(350mg，7.65mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(360mg，0.51mmol)於DMF(12mL)中之混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，混合物經水處理且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑後，殘餘物藉由急驟層析法純化，得到呈與其少量區位異構體(比率=約9：1)之混合物形式且呈黃色油狀的標題化合物(200mg)。MS：298.6(M+H)+。
[C]5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
將5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(中間物A-3，200mg，1.02mmol)、1-(5-溴-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-基)-丙-1-酮(200mg，0.67mmol)、CuI(40mg，0.21mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(48mg，0.42mmol)及Cs2CO3(460mg，1.41mmol)之混合物溶解於二噁烷(5mL)中。反應混合物在150℃經歷微波反應2.5小時，然後 將其傾入NaHCO3(20mL)水溶液中且用EtOAc(30mL，3×)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其接著藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(36mg，13%)。MS：412.3(M+H)+。
實例2 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]1-乙磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶
以類似於用於製備實例1[A]所述之程序，使用乙磺醯氯得到呈白色固體狀之粗產物(89%)。MS：176.1(M+H)+。
[B]5-溴-1'-乙磺醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶
以類似於用於製備實例1[B]所述之程序，使用1-乙磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶得到呈與其區位異構體(比率：約1：1)之混合物形式且呈微黃色油狀的標題化合物(250mg)。MS：335.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例1[C]所述之程序，使用5-溴-1'-乙磺醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶得到呈白色固體狀之標題化合物(9mg)。MS：448.2(M+H)+。
實例3 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例1所述之程序，使用甲磺醯基氯(步驟A)、1-甲磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶(步驟B)及5-溴-1'-甲磺醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶(步驟C)得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg)。MS：434.3(M+H)+。
實例4 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]5'-溴-1-乙磺醯基-1,2,3,4,5,6-六氫-[3,3']聯吡啶
以類似於用於製備實例1[B]所述之程序，使用1-乙磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶得到呈與其區位異構體(比率：約1：1)之混合物形式的呈微黃色油狀之標題化合物(250mg)。MS：335.1(M+H)+。
[B]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例1[C]所述之程序，使用5-溴-1'-乙磺醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶得到呈白色固體狀之標題化合物(8mg)。MS：448.2(M+H)+。
實例5及實例6 (+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
及
使5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺醯基哌啶-3-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(以類似於用於製備實例4所述之程序製備)之對映異構混合物 經歷SFC分離(AD 250mm×30mm，20um，移動相A：超臨界CO2，B：EtOH(0.05% NH3.H2O)，A：B=55：45，80mL/min)，得到(+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(2.4mg，實例5)，MS：434.2(M+H)+及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(2mg，實例6)。MS：434.2(M+H)+。
實例7 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]3,5-二碘-吡啶
在110℃，將3,5-二溴-吡啶(20g，84mmol)、CuI(4.76g，25mmol)、KI(83.7g，504mmol)及N,N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺(4.4g，50.4mmol)於二噁烷(400mL)中之混合物攪拌16小時。過濾反應溶液且在減壓下濃縮濾液，得到粗固體，其用EtOAc(100mL)及DCM(100mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題產物(13g，47%)。MS：331.5(M+H)+。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。
[B]3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向鋅粉(1.1g，16.6mmol)於DMA(15mL)之懸浮液中添加TMSCl與1,2-二溴乙烷之混合物(1.2mL，7：5)。混合物在40℃攪拌15min，然後添加3-碘-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，15.1mmol)於DMA(15mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，添加3,5-二碘-吡啶(6g，18.1mmol)、CuI(435mg，2.3mmol)及PdCl2(dppf)(1.42g，1.8mmol)之混合物且所得混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物傾入水(200mL)中，用EtOAc(100mL，3×)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到粗產物，其藉由製備性HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80mg，1.4%)。MS：327.2(M+H)+。
[C]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在150℃，在微波下攪拌3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.21mmol)，5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(49mg，0.25mmol)、N,N-二甲基苯-1,2-二胺(19mg，0.13mmol)、CuI(12mg，0.064mmol)及Cs2CO3(137mg，0.42mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物2小時。所得混合物傾入水中(50mL)且水層經EtOAc萃取(30mL，3×)。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到粗標題產物(70mg，74%)。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
在0℃攪拌3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.16mmol)及TFA(5mL)於DCM(25mL)中之溶液2小時。反應混合物在減壓下濃縮，然後添加水(20mL)。pH值用Na2CO3水溶液調節至9且混合物用DCM(30mL，3×)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到油狀物。在0℃攪拌於DCM(25mL)中之此棕色油狀物及TEA(32.3mg，0.32mmol)，然後添加乙磺醯氯(41mg，0.32mmol)。攪拌30min後，減壓濃縮反應溶液，得到粗產物，其藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg，18%)。MS：433.8(M+H)+。
實例8及實例9 (+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
及
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在N2下，在-78℃，向3,5-二溴-吡啶(30g，0.13mol)於Et2O(500mL)之攪拌溶液中添加n-BuLi(50mL，0.13mol)。混合物在-78℃攪拌1小時。接著在-78℃添加3-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(23.7g，0.13mol)於Et2O(100mL)中之溶液且允許混合物溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20g，44%)。MS：343.1(M+H)+。
[B]3-(5-溴-吡啶-3-基)-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯
在0℃，向3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(15g，0.044mol)於DCM中之溶液中添加Et3N(8.9g，0.088mol)及MsCl(15.1g，0.132mol)。允許混合物溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。混合物傾入冰水中且用DCM萃取。有機層用飽和NH4Cl水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(10g，67%)。MS：325.1(M+H)+。
[C]3-(5-胺基-吡啶-3-基)-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯
在螺旋蓋壓力管中，向CuI(0.1g，3mmol)、H-Hyp-OH(0.11g， 0.62mmol)及3-(5-溴-吡啶-3-基)-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.5mmol)於DMSO(25mL)中之混合物中添加濃NH3.H2O(20mL)。其在80℃加熱隔夜。冷卻至室溫後，用飽和NH4Cl水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之粗標題化合物(0.35g，86%)。MS：261.3(M+H)+。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。
[D]3-(5-胺基-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
用Pd/C(0.1g)處理3-(5-胺基-吡啶-3-基)-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯(0.3g，0.011mol)於MeOH(10mL)中之溶液。抽空燒瓶且用H2回填三次，且在25℃在H2氛圍(50psi)下攪拌隔夜。過濾且濃縮混合物，得到呈油狀之標題化合物(0.3g，定量)。MS：264.2(M+H+)。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。
[E]3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，向3-(5-胺基-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯於MeCN(50mL)之攪拌溶液中添加t-BuNO2(1.2g，9.4mmol)。混合物在0℃攪拌1小時，然後添加CuBr2(1.6g，7.2mmol)且允許混合物溫至室溫且攪拌隔夜。混合物傾入鹽水，用DCM萃取。有機層用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.08g，48%)。MS：329.1(M+H)+。
[F]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在150℃，在微波下攪拌3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.21mmol)、5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(49mg，0.25mmol)、N,N-二甲基苯-1,2-二胺(19mg，0.13mmol)、CuI(12mg，0.064mmol)及Cs2CO3(137mg，0.42mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物2小時。所得混合物傾入水中(50mL)。水層經EtOAc(30mL，3×)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗標題產物(70mg，74%)，其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。
[G](+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例7(步驟D)所述之程序，使用丙烷-1-磺醯 氯得到標題化合物之外消旋混合物(10mg)，其在SFC分離(管柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；移動相：對於CO2為A且對於甲醇(0.1%NH3.H2O)為B；梯度：40% B；流動速率：50mL/min)後，得到(+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(2.9mg，實例8)，MS：448.2(M+H)+及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(2.5mg，實例9)。MS：448.2(M+H)+。
實例10及實例11 (+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例7(步驟D)所述之程序，使用丙烷-2-磺醯氯得到標題化合物之外消旋混合物(13mg)，其在SFC分離(管柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；移動相：對於CO2為且對於甲醇(0.1%NH3.H2O)為B；梯度：40% B；流動速率：50mL/min)後，得到標題化合物(+)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮(4mg，實例10)，MS：448.1(M+H)+及(-)-5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶 -3-基]異吲哚-1-酮(3.1mg，實例11)。MS：448.1(M+H)+。
實例12及實例13 (+)-5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮及(-)-5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例7(步驟D)所述之程序，使用環丙烷磺醯氯得到標題化合物之外消旋混合物(17mg)，其在SFC分離(管柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；移動相：對於CO2為A且對於甲醇(0.1%NH3.H2O)為B；梯度：40%B；流動速率：50mL/min)後，得到標題化合物(+)-5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮(4.7mg，實例12)，MS：446.1(M+H)+及(-)-5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮(4.1mg，實例13)。MS：446.1(M+H)+
實例14 5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃將Dast(1.3g，8mmol)逐滴添加至3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例8[A])(1.37g，4mmol)於DCM中之溶液中。允許反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。在LC-MS及TLC顯示起始物質結束後，將NaHCO3水溶液緩慢引入反應混合物中。分離之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗殘餘物，其藉由管柱層析法(彼得醚(peter ether)：EA=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(410mg，30%)。
[B]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-3-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例7[C]所述之程序，使用3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯得到呈粗產物形式之標題化合物。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：345.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例7[D]所述之程序，使用丙烷-2-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物。MS：466.2(M+H)+。
實例15 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
[A]5-胺基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
在回流溫度下加熱5-溴吡啶-3-胺(5.5g，31.79mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(9.83g，31.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(1g)，Cs2CO3(20.72g)於二噁烷(80mL)及H2O(2mL)之混合物12小時。在其冷卻至室溫後，用EtOAc(300mL)稀釋反應混合物且有機層用鹽水(80mL，2×)洗滌，過濾且真空濃縮得到粗產物，其藉由層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7g)。MS：276.5(M+H)+。
[B]5-胺基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
在室溫下，在35psi H2下攪拌5-胺基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(7g，25.4mmol)及Pd/C(700mg)於MeOH(50mL)中之混合物8小時。在TLC(石油醚：EtOAc=3：1)顯示起始物質完全消耗後，混合物經過濾且真空濃縮濾液，得到粗產物(7g)。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：278.0(M+H)+。
[C]5-碘-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
在-10℃，向4-(5-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7g，25.2mmol)及p-TsOH(8.7g，50.48mmol)於MeCN(100mL)中之混合物中逐滴添加KI(6.28g，37.86mmol)及NaNO2(2.61g，37.86mmol)於水(20mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌2小時。在TLC(石油醚：EtOAc=3：1)顯示起始物質完全消耗後，用EtOAc(300mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3水溶液鹼化至pH=8。水溶液用EtOAc(300mL，3×)萃取且合併之有機層用水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(EA：石油醚=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.5g)。MS：332.7(M+H)+。
[D]5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例7[C]所述之程序，使用5-碘-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯得到呈粗產物形式之標題化合物。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：456.1(M+H)+。
[E]5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例7[D]所述之程序，使用丙烷-1-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物。MS：462.1(M+H)+
列於表1中之以下實例係以類似於用於製備實例15所述之程序，使用適當起始物質製備：
實例21 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
[A]5-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4'] 聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
在120℃攪拌5-氯-2,3-二氫異吲哚-1-酮(71mg，0.43mmol)、5-碘-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯(150mg，0.38mmol)(實例15[C])、CuI(22mg，0.11mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(0.03mL，0.22mmol)及K3PO4(165mg，0.77mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物2小時。所得混合物傾入水中(50mL)且水溶液用EtOAc(30mL，3×)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法純化(EtOAc：PE=1：1)，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(100mg，61%)。MS：428.1(M+H)+。
[B]5-氯-2-(1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮
在室溫下攪拌5-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯(100mg)及乙醯氯(0.56mL)於甲醇(12mL)中之混合物2小時。在真空濃縮後，其產生粗產物，其未經進一步純化即可以淺黃色泡沫形式使用。MS：328.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
在0℃，向5-氯-2-(1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(33mg，0.1mmol)及Et3N(0.50mL)於DCM(5mL)中之攪拌棕色溶液中添加乙磺醯氯(0.014mL，0.13mmol)且混合物在0℃攪拌1小時。所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取且合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(18mg，43%)。MS：420.1(M+H)+。
實例22 5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例21[C]所述之程序，使用丙烷-2-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物。MS：434.1(M+H)+。
實例23 5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例21[C]所述之程序，使用4-甲基-菸鹼醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物。MS：447.1(M+H)+。
實例24及實例25 (+)-(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮及(-)-(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例21所述之程序，使用5-氯-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(中間物A-2)(步驟A)及乙磺醯氯(步驟C)得到呈粗外消旋混合物形式之標題化合物(50mg)，其在SFC分離(IC 250mm×50mm，5um，移動相A：超臨界CO2，B：乙醇(0.05% NH3.H2O)，A：B=50：50，2mL/min)後，得到呈灰白色泡沫狀之(+)-(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮(12mg，實例24)，MS：434.1(M+H)+及呈灰白色泡沫狀之(-)-(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮(15mg，實例25)。MS：434.1(M+H)+。
實例26及實例27 (+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮及(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯 基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例21所述之程序，使用5-氯-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(中間物A-2)(步驟A)及丙烷-2-磺醯氯(步驟C)得到呈粗外消旋混合物形式之標題化合物(20mg)，其在SFC分離(IC 250mm×50mm，5um，移動相A：超臨界CO2，B：乙醇(0.05% NH3H2O)，A：B=50：50，2mL/min)後，得到呈灰白色泡沫狀之(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮(4mg，實例26)，MS：448.1(M+H)+及呈灰白色泡沫狀之(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮(5mg，實例27)。MS：448.1(M+H)+。
實例28及實例29 (+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮及(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮
及
以類似於用於製備實例21所述之程序，使用5-氯-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(中間物A-2)(步驟A)及4-甲基-菸鹼醯氯(步驟C)得到呈粗外消旋混合物形式之標題化合物(50mg)，其在SFC分離(IC 250mm×50mm，5um，移動相A：超臨界CO2，B：乙醇(0.05% NH3.H2O)，A：B=50：50，2mL/min)後，得到呈暗黃色泡沫狀之(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮(13mg，實例28)，MS：461.1(M+H)+及呈暗黃色泡沫狀之(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮(17mg，實例29)。MS：461.1(M+H)+。
實例30 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]5-溴-4'-羥基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例8[A]所述之程序，使用4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯得到呈白色固體狀之標題化合物(2g，56%)。MS：357.0(M+H)+
[B]5-溴-4'-氟-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例14[A]所述之程序，使用5-溴-4'-羥基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯得到呈白色固體狀之標題化合物(500mg，48%)。MS：359.1(M+H)+
[C]5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-4'-氟-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例7[C]所述之程序，使用5-溴-4'-氟-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯得到呈粗產物形式之標題化合物。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：474.1(M+H)+。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異 吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例7[D]所述之程序，使用乙磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg)。MS：466.2(M+H)+。
實例31 5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例30[D]所述之程序，使用丙烷-2-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg)。MS：480.2(M+H)+。
實例32 5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
在110℃攪拌5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(中間物A-3)(2.3g，11.8mmol)、3,5-二碘-吡啶(實例7[A])(6.9g，21mmol)、CuI(673mg，3.54mmol)、K3PO4(5.0g，23.6mmol)及反式-環己烷-1,2-二胺(810mg，7.1mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物2小時。過濾反應且濾液在減壓下濃縮，得到粗固體，其藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之標題產物(1.7g，36%)。MS：398.7(M+H)+。
[B]5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫異吲哚-1-酮
5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(200mg，0.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(153mg，0.6mmol)、KOAc(98mg，1.0mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及DMSO(5mL)中之混合物用氮氣淨化10min，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀DCM加合物(11mg，0.015mmol)。混合物又用氮氣淨化5min，接著在回流下加熱2小時。在冷卻至室溫後，混合物用乙醚及鹽水洗滌，且有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈微黃色油狀之粗產物。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：339.0(M+H)+。
[C]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2下攪拌5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫異吲哚-1-酮(170mg，0.5mmol)、NiI2(5mg，0.015mmol)、反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(3mg，0.015mmol)及NaHMDS(92mg，0.5mmol)於無水iPrOH(5mL)中之混合物5min。添加3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(141mg，0.5mmol)於無水iPrOH(1mL)中之溶液且所得混合物在微波輻射下加熱至80℃歷時30min。反應溶液在減壓下濃縮，得到粗混合物，其藉由急驟層析法純化，得到呈微淺黃色油狀之標題產物(15mg，7%歷經兩個步驟)。MS：428.3(M+H)+。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
在0℃，向3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(15mg，0.04mmol)於MeOH(7mL)中之溶液中添加AcCl(58mg，1mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶液真空濃縮，得到微黃色油狀物。高真空乾燥2小時後，其直接用於下一步驟。在0℃攪拌存於DCM(25mL)中之微黃色油狀物及TEA(1g，10mmol)且添加乙磺醯氯(64mg，0.5mmol)。攪拌隔夜後，反應溶液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題產物(2.7mg)。MS：420.2(M+H)+。
實例33 2-[5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2下攪拌3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡啶(1.18g，5.8mmol)、NiI2(200mg，0.64mmol)、反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(100mg，0.66mmol)及NaHMDS(2.2g，12mmol)於無水iPrOH(10mL)中之混合物5min。接著添加3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.6g，8.8mmol)於無水iPrOH(1mL)中之溶液。所得混合物在微波輻射下加熱至80℃歷時50min。反應溶液在減壓下濃縮，得到棕色混合物，其藉由急驟層析法純化，得到呈無色油狀之標題產物(400mg，22%)。MS：313.1(M+H)+。
[B]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在110℃下攪拌3-(5-溴-吡啶-3-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (400mg，1.3mmol)、5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(396mg，2mmol)、CuI(100mg，0.52mmol)、Cs2CO3(700mg，2mmol)及反式-環己烷-1,2-二胺(100mg，0.88mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物隔夜。過濾溶液且濾液在減壓下濃縮，得到粗固體，其藉由急驟層析法純化，得到呈微淺黃色油狀之標題產物(100mg，19%)。MS：428.3(M+H)+。
[C]2-(5-氮雜環丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽
在0℃，向3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(140mg，0.33mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加AcCl(5mL，7.1mmol)且混合物接著在室溫下攪拌1小時。反應溶液真空濃縮，得到微黃色油狀物，其高真空乾燥2小時。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：328.2(M+H)+。
[D]2-[5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
在0℃，向2-(5-氮雜環丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽(35mg，0.096mmol)及TEA(101mg，1mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加AcCl(30mg，0.38mmol)。在0℃ 攪拌30min後，反應溶液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題產物(4.8mg)。MS：370.2(M+H)+。
實例34 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例33之程序，使用丙烷-1-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(5.1mg)。MS：434.2(M+H)+。
實例35 5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮
以類似於用於製備實例33之程序，使用環丙烷磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(19.4mg)。MS：432.2(M+H)+。
實例36 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮
在0℃，向2-(5-氮雜環丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽(實例33[C])(30mg，0.082mmol)及DIEPA(50mg，0.39mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加4-甲基-菸鹼酸(30mg，0.22mmol)及HATU(50mg，0.13)。在0℃攪拌2小時後，反應溶液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.8mg)。MS：447.3(M+H)+。
實例37 5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮
以類似於用於製備實例30[D]所述之程序，使用丙烷-1-磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg)。MS：480.1(M+H)+。
實例38 5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮
以類似於用於製備實例30[D]所述之程序，使用環丙烷磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg)。MS：478.2(M+H)+。
實例39 2-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-1-側氧基 -異吲哚啉-5-甲腈
以類似於用於製備實例30所述之程序，使用3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(步驟C)及丙烷-2-磺醯氯(步驟D)得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg)。MS：471.2(M+H)+。
實例40 6-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]4-氟-4-[5-(2-甲氧基-7,7-二甲基-5-側氧基-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
以類似於用於製備實例7[C]所述之程序，使用4-(5-溴-3-吡啶基)-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-甲氧基-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮得到呈粗產物形式之標題化合物。其未經進一步純化即可直接用於下一步驟。MS：471.1(M+H)+。
[B]6-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲 基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
以類似於用於製備實例7[D]所述之程序，使用乙磺醯氯得到呈白色固體狀之標題化合物(14mg，30%)。MS：463.1(M+H)+。
實例41 6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃，向4-氟-4-[5-(2-甲氧基-7,7-二甲基-5-側氧基-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(47.0mg，0.1mmol)(實例40[A])於MeOH(10mL)中之溶液中添加AcCl(0.5mL，0.71mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。反應溶液真空濃縮，得到呈微黃色油狀之粗中間物MS：371.1(M+H)+。其在高真空下乾燥2小時，然後再溶解於5mL DCM中，隨後在0℃添加DIEPA(0.5mL)、1-甲基吡唑-4-甲酸(28mg，0.22mmol)及HATU(50mg，0.13)。所得混合物在0℃攪拌2小時且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到所需呈白色固體狀之標題化合物(13mg，27%)。MS：479.1(M+H)+。
列於表2中之以下實例係以類似於用於製備實例40及41所述之程序使用適當起始物質製備：表2
實例A
式(I)化合物可以自身已知之方式用作用於製備具有以下組成之錠劑的活性成分：
實例B
式(I)化合物可以自身已知之方式用作用於製備具有以下組成之 膠囊的活性成分：

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI642668B_C0001
    其中R1、R2、R3及R4係獨立選自H、C1-12烷基及C3-10環烷基；R5、R6、R7及R9係獨立選自H、C1-12烷基、鹵素及羥基；R8及R11一起形成-CH2-CH2-；R10為H或R10及R11一起形成-(CH2)w-；A為-C(O)-或-S(O)2-；B為-C-或-N-；R12為C1-12烷基、C3-10環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜芳基經一至三個獨立選自以下之取代基取代：H、C1-12烷基、C3-10環烷基、羥基、C1-12烷氧基、氰基及鹵素；R13為鹵素、氰基、C1-12烷氧基或鹵烷氧基；R14為H、C1-12烷基或鹵素；m、n及p獨立選自0及1；w為1、2或3；其限制條件為排除2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮及2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1及R2係獨立選自H及C1-12烷基。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中R1及R2為C1-12烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2為甲基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中m及n為0。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中p為1。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H或鹵素。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R9為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R10為H。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中A為-S(O)2-。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R12為C1-12烷基或C3-10環烷基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R12為C1-12烷基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R12為乙基、丙基、異丙基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R12為乙基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R13為氯。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R14為H。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2為甲基，R7、R9、R10及R14為H，R13為氯，A為-S(O)2-，m及n為0，p為1且R12為C1-12烷基或C3-10環烷基。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2為甲基，R7、R9、R10及R14為H，R13為氯，A為-S(O)2-，m及n為0，p為1且R12為C1-12烷基。
  20. 如請求項1或2之化合物，其選自5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺醯基哌啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-環丙基磺醯基吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基]吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；2-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈；6-[5-(1-乙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(4-氟-1-丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-[4-氟-1-(1-甲基咪唑-2-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-[5-(1-乙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(2-甲基吡唑-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1或2之化合物，其選自5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-環丙基磺醯基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-異吲哚啉-1-酮；2-[5-(4-氟-1-異丙基磺醯基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3,3-二甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈；及其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為5-氯-2-[5-(1-乙基磺醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種製備如請求項1至22中任一項之化合物的方法，其包含在式(III)化合物存在下使式(II)化合物反應；
    Figure TWI642668B_C0002
    其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A、m、n及p如請求項1中所定義且X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物及治療學上惰性之載劑。
  25. 如請求項1或2之化合物，其用於治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣(Cushing)症候群。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物的用途，其用於製備供治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性醛固酮症及庫欣症候群用之藥劑。
  27. 如請求項1或2之化合物，其根據如請求項23之方法製造。
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