KR102217285B1 - 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 - Google Patents
신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, B, m, n 및 p는 본원에 기술된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, B, m, n 및 p는 본원에 기술된 바와 같다.
Description
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는, 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5, R6, R7 및 R9은, 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R8 및 R11는 함께 -CH2-CH2-를 형성하고;
R10은 H이거나, R10 및 R11은 함께 -(CH2)w-를 형성하고;
A는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
B는 -C- 또는 -N-이고;
R12은 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 이때 치환된 헤테로아릴은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R13은 할로겐, 시아노, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R14은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
w는 1, 2 또는 3이되, 단,
2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
은 제외된다.
고혈압은 선진국에서 성인 인구의 약 20%에서 발생한다. 60세 이상의 개인에서는 이러한 비율이 60% 초과로 증가한다. 고혈압 개체는 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 손상을 비롯한 다른 생리적 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템은, 고혈압, 체적 및 염분 평형과 관련되고 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행된 단계에서 말단 장기 손상에 직접적으로 기여하는 경로이다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 생존 기간 및 삶의 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이 약물은 최대 보호를 제공하지는 못한다. 비교적 다수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 파과(breakthrough)(알도스테론 수준이 먼저 초기 감소 후 병적 수준으로 되돌아가는 현상)를 유발한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(염분 섭취량/수준 관련)의 유해한 결과는 광물 코르티코이드 수용체 길항제를 사용하는 알도스테론 차단에 의해 최소화될 수 있음이 입증되었다. 알도스테론 합성의 직접적 억제는 훨씬 더 우수한 보호를 제공할 뿐만 아니라 알도스테론의 비-유전적 효과를 감소시킬 것으로 예상된다.
Na/K 수송에 대한 알도스테론의 영향은 신장에서 나트륨 및 수분의 증가된 재흡수 및 칼륨의 분비를 유발한다. 이는 대체로, 증가된 혈량 및 이에 따른 증가된 혈압을 제공한다. 신장에서 나트륨 재흡수 제어의 역할을 넘어서, 알도스테론은 특히 "고 나트륨" 맥락에서 신장, 심장 및 혈관계에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 증가된 산화 스트레스(이는 궁극적으로 장기 손상에 기여할 수 있음)를 유발할 수 있는 것으로 나타났다. 신장-절충된(renally compromised) 래트에 알도스테론을 주입하면(고 염분 처리 또는 편측(unilaterally) 신장절제술에 의해), 사구체 확장, 발세포 손상, 간질성 염증, 혈관사이세포 증식 및 단백뇨로 나타나는 섬유증을 비롯한 다수의 신장 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 결정적으로 관여한다. 유사하게 알도스테론은 염증성 사이토카인(예컨대, 인터루킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에서, 알도스테론은 혈관 섬유모세포에서 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 알도스테론은 또한, 래트 혈관사이세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고, 평활근세포에서 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상에 관여하는 중요 호르몬으로 드러났다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 동일하게 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 임상-전 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 임상-전 증거가 있다.
보다 최근의 임상-전 연구는 심혈관 및 신장의 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델에서 평가하였다(고 앤지오텐신 II 노출; 고 염분 및 편측 신장절제술). 앤지오텐신 II 및 고 염분 처리는 단백뇨증, 질소혈, 신혈관 비대증, 사구체 손상, 증가된 PAI-1, 및 오스테오폰틴 mRNA 발현뿐만 아니라 요세관간질 섬유증을 유발하였다. 이들 약물은 둘 다 이러한 신장 효과를 방지하고, 심장 및 대동맥 내측 비대증을 약화시켰다. FAD286로 치료한 지 4주 후에, 세포질 알도스테론이 감소하고, 치료 4주 및 8주차에 스피로노락톤은 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아닌 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서 앤지오텐신 II 및 염분-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 증가시켰다. 다른 연구에서는, CYP11B2 억제제 FAD286가 실험적 심부전을 갖는 래트에서 혈압 및 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286는 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 활성 CYP11B2 억제제 (LCI699)를 경구 투여하면, 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 더 낮은 순환 알도스테론 수준을 제공하며, 저칼륨혈증 및 다소 감소된 혈압을 바로잡는다는 결론에 도달한다. 글루코코르티코이드 축(axis)에 대한 영향은 화합물의 불량한 선택도 및 코르티솔 합성의 잠재적 억제와 일치한다. 이러한 데이터를 함께 취합하면, CYP11B2 억제제가 고 알도스테론 수준을 부적합하게 낮출 수 있다는 개념을 뒷받침한다. CYP11B1에 대한 우수한 선택도를 달성하는 것은 HPA 축에 대한 바람직하지 않은 부작용을 없애는데 중요하고, 상이한 CYP11B2 억제제들을 구분지을 것이다.
화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물은 CYPB11B2의 잠재적인 억제제이고, 개선된 대사 안정성과 함께 CYP11B1 대비 CYP11B2에 대한 개선된 선택성을 제시한다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 전술된 염 및 에스터; 치료 활성 성분으로서 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물 및 약제; 질병, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
"알킬"이라는 용어는, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 다른 특정 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 등을 포함한다. 특히, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특히, 알킬 기는 메틸 및 에틸이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
"할로겐" 및 "할로"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 특정 할로겐은 클로로이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 특정 헤테로 기는 피리딘일이다. 또한, 특정 헤테로아릴 기는 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일 및 피리미딘일이다. 추가의 특정 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 피라졸일이다.
"하이드록시"이라는 용어는, -OH 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 자유 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(천연 치환된 아민 포함), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)을 포함한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란, 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는, 상기 대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다.
"보호기"(PG)라는 용어는, 통상적으로 합성 화학과 관련된 의미로, 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 지칭한다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐 (Fmoc) 및 벤질 (Bn)이다. 또한 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐 (Fmoc)이다. 더욱 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc)이다.
"uM"이라는 약어는 마이크로몰을 의미하며, μM과 동일하다.
본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 동위원소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가, 그 원자에 대해 일반적으로 자연에서 발견되는 주된 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 변형도 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 모든 동위원소 및 그의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H ("D"), 3H ("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C으로 표지된 화합물)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소 (3H) 및 탄소-14 동위원소 (14C)는 제조 및 검출 용이성으로 인해 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H))로 치환하는 것은, 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 생체내에서 증가된 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F은 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 하기 반응식 및/또는 본원 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소-비표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다. 특히, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 대체된 화학식 (I)의 화합물도 본 발명의 실시양태이다.
화학식 (I)의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질성 라세미체 또는 부분입체 이성질성 라세미체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5, R6, R7 및 R9은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R8 및 R11은 함께 -CH2-CH2-를 형성하고;
R10은 H이거나 R10 및 R11은 함께 -(CH2)w-를 형성하고;
A는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R12은 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 이때 치환된 헤테로아릴은, 독립적으로 H, 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R13은 할로겐이고;
R14은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
w는 1, 2 또는 3이되; 단,
2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
은 제외된다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2은 알킬이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2은 메틸이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 m 및 n은 0이다.
본 발명의 추가의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 p는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7은 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7은 H 또는 플루오로이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R9은 H이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R10은 H이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 A는 -S(O)2-이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 B는 -C-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R12은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R12은 알킬이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R12은 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R12은 에틸이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R13은 시아노 또는 할로겐이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R13은 클로로이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R14은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2은 메틸이고, R7, R9, R10 및 R14은 H이고, R13은 클로로이고, A는 -S(O)2-이고, m 및 n은 0이고, p는 1이고, R12은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1 및 R2는 메틸이고, R7, R9, R10 및 R14은 H이고, R13은 클로로이고, A는 -S(O)2-이고, m 및 n은 0이고, p는 1이고, R12은 알킬이다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로파노일피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피롤리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(3-플루오로-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(3-클로로피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(3-클로로피리딘-2-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐-4-플루오로피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)아제티딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
2-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
6-[5-(1-에틸설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-[4-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(4-플루오로-1-프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-[4-플루오로-1-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(1-에틸설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(2-메틸피라졸-3-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐-4-플루오로피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
2-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 더욱 특정한 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 연속적이거나 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 일반적인 반응식에 도시하였다. 반응 및 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 본원에 기술되거나 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 하기 공정의 기술에서 사용된 치환체 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
하기 약어들이 본원에 사용된다:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카보닐, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카보닐다이이미다졸, DCM = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니그 염기(Huenig's base) = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPC= 공정 제어, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아마이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN, 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, quant = 정량적.
반응식 1a에 기술된 바와 같이, 승온에서, 바람직하게는 마이크로파 가열의 도움으로 구리(I) 요오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-사이클로헥산과 같은 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물 또는 2-이소부티릴-사이클로헥산온과 같은 킬레이트화 베타 케토 에스터 화합물의 존재 하에서, 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서, 할로겐 또는 트라이플레이트, 바람직하게는 요오도 치환된 피리딘 화합물 2를 아릴 락탐 1과 반응시켜 락탐 치환된 헤테로환형 화합물 3을 형성한다(단계 a). 화합물 3을, i) 실온 내지 약 130℃의 온도 범위에서, 비활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 내에서, 용매 예컨대 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서, 염기 예컨대 수성 또는 비수성 칼륨 포스페이트, 세슘, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서, 촉매, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)(임의적으로 다이클로로메탄 착물(1:1) 형태)의 존재 하에서, 알켄일 보로네이트 4, 5, 6 또는 7(공지되거나 당업계 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있는 화합물)과 스즈키(Suzuki) 반응시키고, ii) 접촉 수소화시켜 화합물 8로 전환시킬 수 있다(단계 b, c). R103이 보호기인 화합물 8을 이어서, 보호기 R103을 제거하고 적합한 활성화된 카복실 또는 설포닐 화합물과 반응시켜 화합물 9로 전환시킬 수 있다(단계 d, e). 달리, 알켄일 보로네이트 4, 5, 6 또는 7을, 반응식 1a에서 화합물 3과 알켄일 보로네이트 4, 5, 6 또는 7의 반응에 대해 기술된 조건 하에서, 아미노-피리딘 10과 반응시켜 아미노-피리딘 화합물 11을 유도할 수 있다(반응식 1b, 단계 b, c). 아미노-피리딘 화합물 11은 이어서, 예컨대 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 t-BuNO2, CuBr2 또는 칼륨 요오다이드, 나트륨 나이트레이트, p-톨루엔 설폰산을 사용하여 상응하는 할로 화합물 12로 전환될 수 있다(반응식 1b, 단계 f). 이어서 할로 화합물 12의 화합물 9로의 전환(반응식 1c)이 반응식 1a에 기술된 바와 같이 수행된다.
반응식 1a
(상기 반응식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R101 및 R102는 H 또는 알킬이거나, 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착되는 보론 원자와 함께 
를 형성하고,
R103은 적합한 보호기 또는 A-R12이다)
반응식 1b
(상기 반응식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R101 및 R102는 H 또는 알킬이거나, 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착되는 보론 원자와 함께 
를 형성하고,
R103은 적합한 보호기 또는 A-R12이다)
반응식 1c
(상기 식에서,
R103은 적합한 보호기 또는 A-R12이다)
반응식 2a에서는 승온(예컨대 100 내지 180℃)에서 카바메이트 101을 폴리인산과 반응시켜 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체 102를 형성한다(단계 a). 트라이플루오로아세트아마이드 103은, 바람직하게는 실온 근처에서 농축된 황산과 아세트산의 혼합물 중에서 파라포름알데하이드로 처리됨으로써 1-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 화합물 104로 고리화될 수 있다(단계 b). 실온 근처의 온도에서, 에탄올과 같은 용매 중에서, 예컨대 칼륨 하이드록사이드로 처리함으로써 트라이플루오로아세틸 기를 제거하여 테트라하이드로-이소퀴놀린 화합물 105를 제공한다(단계 c). 바람직하게는 물 중에서, 예컨대 요오도소 벤젠 및 칼륨 브로마이드로 테트라하이드로-이소퀴놀린 화합물 105를 산화시켜 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물 102를 제공한다(단계 d). 이소인돌-1,3-다이온 화합물 106을 바람직하게는 0℃ 부근에서 THF와 같은 용매 중에서 그리냐르 시약 R1MgX와 반응시켜 부가체 107을 제공한다(단계 e). 이어서, 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 -25℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 트라이에틸실란 및 트라이플루오로보론 에터레이트로 처리하여 이소인돌온 화합물 108을 제공한다(단계 f). 메톡시벤질 보호기를 이소인돌온 화합물 109에 도입하여(예컨대 0℃ 내지 실온에서 THF 중에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로 처리하는 것에 의해) 보호된 화합물 110(단계 g)을 제공하고; 유사하게, 메톡시벤질 보호기를 화합물 108에 도입할 수 있다. THF와 같은 용매 중에서, 추가의 메톡시벤질 보호기를 갖는 화합물 108 또는 화합물 110을 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, 이어서 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여, 구조적으로 상이하거나 또는 구조적으로 동일한 R1 및 R2 기를 갖는 화합물 111을 제공한다(단계 h). 달리, 추가의 메톡시벤질 보호기를 갖는 화합물 108 또는 화합물 110을 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 바람직하게는 -78℃ 및 용매의 환류 온도에서, 하나 또는 연이어 2개의 상이한 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여 구조적으로 상이하거나 구조적으로 동일한 R1 및 R2 기를 갖는 화합물 111을 제공한다(단계 h). 승온에서 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 보호기를 제거하여 이소인돌온 화합물 112를 제공한다(단계 i). 반응식 2c를 참조하면, 달리 시아노 화합물 113 및 적합한 그리냐르 시약으로부터, 바람직하게는 티타늄 테트라-이소프로폭사이드의 존재 하에서, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 사이의 온도 범위에서, 예컨대 THF와 같은 용매 중에서, 2개의 상이한 시약을 연속적으로, 또는 과량의 단일 그리냐르 시약(동일한 R1 및 R2을 갖는 화합물을 수득하기 위해)을 첨가하여 화합물 114(R1 및 R2가 알킬 기임)를 수득할 수 있다(단계 k). R1이 H이고 R2이 알킬 기인 화합물 114는, 시아노 화합물 113 및 적합한 그리냐르 시약으로부터, 바람직하게는 0℃ 내지 RT의 온도 범위에서 용매 예컨대 THF 중에서 반응시킨 후(단계 k), 형성된 이민을 RT 부근에서 예컨대 메탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킴으로써 수득될 수 있다(단계 k). 화합물 114는 일산화탄소의 존재 하에서 오토클레이브(autoclave) 내에서 바람직하게는 약 100℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 iPr2NEt와 같은 염기의 존재 하에서 DMF와 같은 용매 중에서 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)과 같은 촉매와 반응시킴으로써 폐환시켜 화합물 115를 형성할 수 있다(단계 l).
반응식 2a
반응식 2b
반응식 2c
화합물 12(반응식 1b)의 제조를 위한 추가 및 대안적인 옵션이 하기 반응식 3a 및 3b에 묘사되어 있다.
피리딘 보론산 에스터 화합물 201을, 바람직하게는 마이크로파 조사 하에서, 바람직하게는 80℃ 부근에서, 이소프로판올과 같은 용매 중에서, NiI2 및 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드와 같은 촉매 및 나트륨 헥사메틸-다이실라자이드와 같은 염기의 존재 하에서, 요오도 화합물 202와 반응시켜 부가체 203을 제공한다(단계 a).
요오도 화합물 202를, 100℃ 부근의 온도에서, CuI 및 PdCl2(dppf)의 존재 하에서, 다이메틸아세트아미드와 같은 용매 중에서 아연 분말, TMSCl, 1,2 다이브로모에탄으로 처리하고, 이어서 다이할로피리딘 화합물 204와 반응시켜 부가체 203을 제공한다(단계 b).
다이할로-피리딘 화합물 204를, -78℃ 내지 RT 범위의 온도에서, THF 또는 에터와 같은 용매 중에서, n-BuLi의 존재 하에서 카보닐 화합물 205와 반응시켜 부가체 206을 제공한다(단계 c). 부가체 206을 DAST 또는 SOCl2과 같은 시약으로 처리하고, 이어서 OH 작용기를 할로겐 원자로 변환시켜 화합물 207을 제공한다(단계 d).
다이할로-피리딘 화합물 204를, 100℃ 부근의 온도에서, 용매 예컨대 DMF 중에서, 포름산, 트라이에틸아민과 같은 염기 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재 하에서, 올레핀 208과 반응시켜 부가체 209 및 210을 제공한다(단계 e).
따라서, 화합물 203, 206, 207, 209 및 210은 화합물 12(반응식 1b)의 추가의 예를 나타낸다.
반응식 3a
(상기 반응식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R101 및 R102는 H 또는 알킬이거나, 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착되는 보론 원자와 함께 
를 형성하고,
R103은 적합한 보호기 또는 A-R12이고,
r 및 q는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다)
반응식 3b
(상기 반응식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R103은 적합한 보호기 또는 A-R12이고,
q는 1 또는 2이다)
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, m, n 및 p는 본원에 기술된 바와 같고, X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
특히, 승온에서, 바람직하게는 마이크로파 가열의 도움으로 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서, 구리(I) 요오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-사이클로헥산과 같은 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물의 존재 하에서 제조된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 본 발명의 실시양태는 상기 기술된 방법들 중 어느 하나에 따라 제조되는 경우, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
본원에서 본 발명자들은 CYP11 족의 효소를 외부적으로 발현시키기 위해(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주로서 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 특히, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 게먹이원숭이 CYP11B1 또는 게먹이원숭이 CYP11B2 효소 활성을 외부적으로 발현시키는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 족의 활성도에 중요한 공-요소(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현시키고, CYP11 족의 어떠한 관련 효소 활성도(H295R 세포와 비교하여)도 이러한 세포 내에서 관측되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 족으로부터의 효소의 외부적 발현을 위한 숙주 세포로서 유일하게 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 본래 신장 평활근모세포종으로부터 유래되었다.
발현 플라스미드는 적합한 촉진제(CMV-촉진제) 및 적합한 저항 표지자(네오마이신)의 조절 하에서, 인간/개 CYP11B1 또는 CYP11B2 중 하나를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 감염시키고, 이어서 이러한 세포를 주어진 저항 표지자를 발현시키기 위해 선택하였다. 개별 세포복제가 이어서 선택되고, 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티졸(Cyp11B1)을 기질로 사용하여 목적 효소 활성도를 나타내기 위해 평가하였다.
CYP11 구성물을 발현시키는 G-402 세포를 상술된 바와 같이 설정하고, 10% FCS 및 400 μg/ml G418(게네티신(Geneticin))을 포함하는 맥코이(McCoy's 5a) 배지 개질된 ATCC 카탈로그 번호 30-2007을 37℃에서 5% CO2/95% 공기 분위기 하에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5 % 차콜 처리된 FCS 및 적합한 기질 농도(0.3 내지 10 μM의 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티졸 또는 코르티코스테론)를 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 16시간 동안 배양하였다. 상층액의 분취액을 이어서 이동시키고, 예상 생성물(CYP11B2를 위한 알도스테론; CYP11B1을 위한 코르티졸)의 농도를 위해 분석하였다. 이러한 스테로이드의 농도는 알도스테론 또는 코르티졸 중 하나를 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터 HTRF 분석을 이용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출 억제는 세포 효소 분석을 하는 동안 첨가된 시험 화합물에 의해 개별적인 효소 억제의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소적 활성도의 약물 의존적 억제는 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 레벨(y-축)을 플로팅함으로써 계산된다. 이어서 상기 억제는 최소 자승법을 이용하여 원 데이터 포인트에 하기 4-변수 S자 함수(모르간-메르서-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) 모델)를 피팅함으로써 측정된다:
상기 식에서, A는 최대 y 값이고, B는 XLFit을 이용하여 결정된 EC50 인자이고, C는 최소 y 값이고, D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에서 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 충분히 억제된 경우 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구한 화합물에 대한 EC50 값을 기술된 G402-기반의 분석 시스템으로 분석하였다. Cyp11B2 효소 활성도를 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하고; Cyp11B1 효소 활성도를 1 μM 데옥시코르티졸 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하였다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스터는 0.000001 uM 내지 1000 uM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특히 화합물은 0.00005 uM 내지 500 uM의 EC50(CYP11B2) 값, 추가로 특히 화합물은 0.0005 uM 내지 50 uM의 EC50(CYP11B2) 값, 더욱 특히 화합물은 0.0005 uM 내지 5 uM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는 기술된 효소 분석을 이용하여 수득되어진다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대 약학 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내복용으로, 예를 들면 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강내로(예컨대, 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사액 형태로) 가해질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐의 생산을 위해 약학적 불활성 무기 또는 유기 보존제와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당(invert sugar), 글루코오스 등이다.
주사액으로 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 다른 치료적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 이는 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구사항에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 당(kg) 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대 한 사람 당 약 300 mg)이고, 바람직하게는 1 내지 3회의 개별 투여 분량으로 나눠지고, 이는 예컨대, 동일한 양으로 이루어질 수 있는 것이 적당하다. 그러나, 지시가 있을 때, 본원에 주어진 상한 값을 초과할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 CYP11B2의 억제제이다. 본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 또한 유용한 CYP11B1 억제를 보여주면서도, CYP11B1 대비 CYP11B2에 대한 개선된 선택성을 나타낸다. 이러한 화합물은 과도한 코르티졸 생산/레벨 또는 코르티졸 및 알도스테론 둘 모두 과도한 레벨을 나타내는 증상(예컨대 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 피질자극 선종, 쿠싱병(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 심혈관 증상(고혈압 및 심부전 포함), 혈관 증상, 내피 기능이상, 압수용기 기능이상, 신장 증상, 간 증상, 섬유증 질환, 염증성 증상, 망막증, 신경병(예컨대 말초 신경병), 통증, 인슐린질환, 부종, 부종 증상, 우울증 등의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
심혈관 증상은 울혈성 심부전, 관상동맥 심장병, 부정맥, 비판막성 심방세동, 심장 장애, 감소된 박출 계수, 이완기 및 수축기 심장 기능 장애, 관상 동맥의 섬유소성괴사, 신장 섬유증, 비대형 심근증, 손상된 동맥 탄성, 손상된 확장 작용, 허혈, 좌심실비대, 심근 및 혈관 섬유화증, 심근 경색, 심근 괴저 병변, 심장 부정맥, 갑작스런 심장사의 방지, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 증상은 급성 및 만성 신부전, 신장병, 말기 신장 질환, 당뇨병성 신증, 감소된 크레아티닌 제거, 감소된 사구체 여과율, 중요한 과세포질이 있거나 없는 망상 혈관사이 매트릭스, 사구체 모세관의 중심 혈전증, 전역 섬유소성괴사, 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증(예컨대 허혈 수축, 미세알부민뇨, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥질환, 모세혈관내 (내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관외성 세포(크레센트(crescents))의 팽창 및 증식을 포함한다.
신장 증상은 또한, 사구체신염(예컨대 미만성 증식, 국소 증식, 혈관사이 증식, 막성 증식, 미세 변화 막성 사구체신염), 루푸스 신염, 비면역 기반 막 기형(예컨대 알포트 증후군), 신장 섬유화증 및 사구체경화증(예컨대 결절성 또는 전역 및 국부 체절 사구체경화증)을 포함한다.
간 증상은 비제한적으로, 간 지방종, 비알콜 지방간염, 간 경변증, 간 복수, 간장 충혈 등을 포함한다.
혈관 증상은 비제한적으로, 혈전 혈관 질환(예컨대 벽 섬유소성괴사, 적혈구의 분출 및 분쇄, 및 관강내 및/또는 벽 혈전증), 증식 동맥병증(예컨대 점액 세포외 매트릭스에 의해 부어오른 근내막 세포 및 결절성 농축), 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대 강직, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능이상 등을 포함한다.
염증성 증상은 비제한적으로, 관절염(예컨대, 골관절염), 염증성 기도 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로, 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로, 말단 조직 부종, 간장 충혈, 간 복수, 비장 충혈, 호흡기 또는 폐충혈 등을 포함한다.
인슐린질환은 비제한적으로, 인슐린 저항, 제 I형 당뇨병, 제 II형 당뇨병, 포도당 민감성, 당뇨병 전증 상태, 당뇨병 전증, X 증후군 등을 포함한다.
섬유 질환은 비제한적으로, 심근 및 신장내 섬유화증, 신장 사이 섬유화증 및 간 섬유화증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히 심부전 심근경색후 증후군), 좌심실비대, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 고혈압이다.
특정 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 치료 저항성 고혈압이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 좌심실비대이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 더욱 특히 보존된 좌심실 박출계수를 갖는 환자에게 있는 울혈성 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 뇌졸중이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신장 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 신장 증상은 신장병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 신장 증상은 자가-면역 사구체 신염이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 만성 신장 질환은 당뇨병성 신증이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 섬유성 질환은 신장 또는 심장 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 I형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 당뇨성 망막증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에 실시예로 설명되며, 이는 제한적인 특성을 갖지 않는다.
상기 제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
달리 특정하지 않는 한, 모든 실시예 및 중간체를 아르곤 기체 하에서 제조하였다.
중간체 A-1
6-
클로로
-3,4-
다이하이드로
-2
H
-이소퀴놀린-1-온
[A] [2-(3-
클로로
-
페닐
)-에틸]-
카르밤산
메틸
에스터
0℃에서, 메틸 클로로포르메이트(4.6 g, 48 mmol)를 DCM(100 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민(5.0 g, 32 mmol) 및 Et3N(6.4 g, 64 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 물(3 x 30 mL), 1N HCl(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 진공 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 고체(6.49 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 214.1(M+H)+.
[B] 6-
클로로
-3,4-
다이하이드로
-2
H
-이소퀴놀린-1-온
N2 보호 하에서, 250 mL 환저 플라스크 내에서 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스터(5.0 g, 23.4 mmol) 및 PPA(폴리인산)(20 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 및 수성 암모니아 용액으로 처리하여 pH를 8로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 수득된 조질 생성물을 추가로 에틸 에터로 세척하여 표제 화합물(1.66 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 182.0(M+H)+.
중간체 A-2
5-
클로로
-3-
메틸
-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
[A] 1-(2-
브로모
-5-
클로로
-
페닐
)-
에틸아민
0℃에서 THF(1000 mL) 중의 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(80 g, 370 mmol)의 교반된 용액에 EtMgBr(370 mL, 1110 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, MeOH(500 mL)를 적가하였다. 용액을 또 다른 15분 동안 교반시킨 후, NaBH4(28 g, 740 mmol)를 조심스럽게 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 이어서 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼으로 정제하여(석유 에터: EtOAc =3: 1) 표제 화합물(30 g, 35%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 235.5(M+H)+.
[B] 5-
클로로
-3-
메틸
-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
DMF(1.2 L) 중의 1-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄아민(30 g, 127.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(3.2 g, 12.79 mmol), 및 DIPEA(49.5 g, 383.7 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 내에서 2 MPa의 CO 하에서 130℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하여 이를 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc = 3: 1)로 정제하여 표제 화합물(5.2 g, 23%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 181.6(M+H)+.
중간체 A-3
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
[A] 1-(2-
브로모
-5-
클로로
-
페닐
)-1-
메틸
-
에틸아민
0℃에서 THF(200 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-벤조니트릴(10 g, 46 mmol)의 교반된 용액에, MeMgBr(77 mL, 230 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. Ti(Oi-Pr)4(13 g, 46 mmol)을 가하고, 용액을 또 다른 16 시간 동안 교반시킨 후, 이를 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 수성 NaOH 용액으로 pH 약 10으로 조절하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 농축시켜서 조질 표제 생성물(3.8 g, 33%)을 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 249.30(M+H)+.
[B] 5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
DMF(20 mL) 중의 1-(2-브로모-5-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(3.8 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.4 g, 0.55 mmol) 및 DIPEA(6 g, 45.9 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 내에서 2 MPa의 CO 하에서 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(80 mL x2)로 세척하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.13 g, 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 195.70(M+H+)
중간체 A-4
3,3-
다이메틸
-1-옥소-2,3-
다이하이드로
-1
H
-
이소인돌
-5-
카보니트릴
[A] 4-
브로모
-2-
메틸
-벤조산
메틸
에스터
115 mL의 메탄올 중의 4-브로모-2-메틸-벤조산(30.0 g, 0.14 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(20.25 mL, 0.28 mol)를 천천히 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.03 g, 93.6%)을 고체로서 수득하였다.
[B] 4-
시아노
-2-
메틸
-벤조산
메틸
에스터
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(26.0 g, 113.5 mmol) 및 CuCN(12.48 g, 140.7 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 가열한 후, 이를 얼음물에 부었다. 고체 침전물을 진공 여과로 수집하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.53 g, 63%)을 고체로서 수득하였다.
[C] 2-
브로모메틸
-4-
시아노
-벤조산
메틸
에스터
CCl4(200 mL) 중의 4-시아노-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(12.5 g, 71.35 mmol), NBS(12.7 g, 71.35 mmol) 및 다이-벤조일 퍼옥사이드(BPO)(0.8 g, 3.28 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물(18.2 g)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
[D] 2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-2,3-
다이하이드로
-1
H
-
이소인돌
-5-
카보니트릴
THF(300 mL) 중의 2-브로모메틸-4-시아노-벤조산 메틸 에스터(18.1 g, 71.24 mmol)의 용액에 PMBNH2(23.4 g, 178.1 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 진공 여과 후에, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc 중에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11.69 g, 56.0%)을 고체로서 제공하였다.
[E] 2-(4-
메톡시
-벤질)-3,3-
다이메틸
-1-옥소-2,3-
다이하이드로
-1
H
-
이소인돌
-5-카
보니트
릴
THF(300 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(11.6 g, 41.7 mmol)의 용액에 NaH(8.34 g, 208.4 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 요오도메탄(35.5 g, 250.1 mmol)을 가하였다. 첨가 후, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc(200 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.22 g, 56.5%)을 고체로서 수득하였다.
[F] 3,3-
다이메틸
-1-옥소-2,3-
다이하이드로
-1
H
-
이소인돌
-5-
카보니트릴
MeCN(70 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(3.5 g, 11.42 mmol)의 용액에 30 mL의 물 중의 CAN(18.79 g, 34.27 mmol)을 0℃에서 가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.06 g, 49.8%)을 고체로서 수득하였다.
중간체 A-5
2-
메톡시
-7,7-
다이메틸
-6,7-
다이하이드로
-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
[A] 3-(
메톡시카보닐
)-2-
메틸피리딘
1-
옥사이드
DCM(1.5 L) 중의 메틸-2-메틸니코티네이트(95 g, 629 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(119 g, 692 mmol)를 0℃에서 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서, 이를 포화 수성 Na2SO3 및 NaHCO3 용액의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물(60 g, 수율 57%)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
[B]
메틸
2-(
클로로메틸
)
니코티네이트
조질 3-(메톡시카보닐)-2-메틸피리딘-1-옥사이드(35 g, 210 mmol)를 실온에서 POCl3(300 g)로 소량 나누어 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 얼음물에 붓고, 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, AcOEt(125 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 g, 수율 30%)을 수득하였다.
[C] 2-(
클로로메틸
)-3-(
메톡시카보닐
)피리딘 1-
옥사이드
DCM(300 mL) 중의 메틸-2-(클로로메틸)니코티네이트(20 g, 108 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(20.5 g, 119 mmol)를 0℃에서 가하였다. 이어서, 이를 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 및 NaHCO3 용액 의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 생성물(20 g, 수율 92%)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
[D]
메틸
6-
클로로
-2-(
클로로메틸
)
니코티네이트
조질 2-(클로로메틸)-3-(메톡시카보닐)피리딘-1-옥사이드(20 g, 99.5 mmol)를 실온에서 POCl3(200 g)에 소량 나누어 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 얼음물에 붓고, NaHCO3 용액으로 중화시키고, AcOEt(125 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 농축시켜서 조질 표제 생성물(17 g, 수율 78%)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
[E] 2-
클로로
-6-(4-메톡시벤질)-6,7-
다이하이드로
-5H-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
THF(150 mL) 중의 조질 메틸 6-클로로-2-(클로로메틸)니코티네이트(10 g, 45.4 mmol)의 교반된 용액에 PMBNH2(15.5 g, 113.5 mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이를 감압 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하였다. MTBE(100 mL x 3)로 세척한 후, 표제 화합물을 백색 고체(8.8 g, 수율 67%)로서 수득하였다. MS: 288.8(M+H+, 1Cl).
[F] 2-
클로로
-6-(4-
메톡시
-벤질)-7,7-
다이메틸
-6,7-
다이하이드로
-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
THF(50 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(5.8 g, 20.0 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 1.7 g, 42.0 mmol)를 실온에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 요오도메탄(6.0 g, 42.0 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20 g, DCM 중의 5% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(3.8 g, 57%)로서 수득하였다. MS: 316.2(M+H+).
[G] 2-
메톡시
-6-(4-
메톡시
-벤질)-7,7-
다이메틸
-6,7-
다이하이드로
-
피롤
로[
3,4-b]피리딘
-5-온
DMF(30 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(3.15 g, 10 mmol)의 용액에 나트륨 메탄올레이트(0.813 g, 15 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(2.8 g, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS: 313.1(M+H+).
[H] 2-
메톡시
-7,7-
다이메틸
-6,7-
다이하이드로
-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
CH3CN(5 mL) 중의 2-메톡시-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.31 g, 1.0 mmol)의 용액에 세릭 암모늄 나이트레이트(1.64 g, 3.0 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물과 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하여 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 63%)을 고체로서 제공하였다. MS: 193.1(M+H+).
실시예
1
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
프로파노일피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]
이소
인돌-1-온
[A] 1-(3,6-
다이하이드로
-2
H
-피리딘-1-일)-프로판-1-온
DCM(20 mL) 중의 1,2,3,6-테트라하이드로-피페리딘(800 mg, 9.6 mmol) 및 트라이에틸아민(1.82 g, 18 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(1.06 g, 11.5 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 물을 가하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 이어서 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 황색 오일(1.1 g)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 140.1(M+H)+.
[B] 1-(5-
브로모
-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-일)-프로판-1-온
DMF(12 mL) 중의 1-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-프로판-1-온(708 mg, 5.1 mmol), 3-브로모-5-요오도-피리딘(2.5 g, 8.8 mmol), 트라이에틸 아민(1.03 g, 10.2 mmol), 포름산(350 mg, 7.65 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(360 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 질소 하에 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 이의 소량의 입체이성질체(비율 = 약 9: 1) 및 황색 오일(200 mg)의 혼합물로서 수득하였다. MS: 298.6(M+H)+.
[C] 5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
프로파노일피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온
5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-3, 200 mg, 1.02 mmol), 1-(5-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-일)-프로판-1-온(200 mg, 0.67 mmol), CuI(40 mg, 0.21 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(48 mg, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3(460 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5 시간 동안 마이크로파 반응에 적용시킨 후, 이를 수성 NaHCO3(20 mL) 내로 붓고, EtOAc(30 mL, 3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 412.3(M+H)+.
실시예
2
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소
인돌-1-온
[A] 1-
에탄설포닐
-1,2,3,6-
테트라하이드로
-피리딘
실시예 1[A]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 조질 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(89%). MS: 176.1(M+H)+.
[B] 5-
브로모
-1'-
에탄설포닐
-1',2',3',4',5',6'-
헥사하이드로
-[3,4']
바이피
리딘일
실시예 1[B]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 1-에탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 사용하여 표제 화합물을 이의 입체이성질체(비율: ca 1: 1)와의 혼합물로서 수득하고, 황색빛 오일로서 수득하였다(250 mg). MS: 335.1(M+H)+.
[C] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸
이소인돌-1-온
실시예 1[C] 의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-브로모-1'-에탄설포닐-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일을 사용하여 표제 화합물(9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 448.2(M+H)+.
실시예
3
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
메틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]
이소
인돌-1-온
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 메탄 설포닐 클로라이드(단계 A), 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(단계 B), 및 5-브로모-1'-메탄설포닐-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일(단계 C)을 사용하여 표제 화합물(26 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 434.3(M+H)+.
실시예
4
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소
인돌-1-온
[A] 5'-
브로모
-1-
에탄설포닐
-1,2,3,4,5,6-
헥사하이드로
-[3,3']
바이피리딘일
실시예 1[B]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 1-에탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 사용하여 표제 화합물을 이의 입체이성질체와의 혼합물(비율: 약 1: 1)로서 황색빛 오일로서 수득하였다(250 mg). MS: 335.1(M+H)+.
[B] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸
이소인돌-1-온
실시예 1[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-브로모-1'-에탄설포닐-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일을 사용하여 표제 화합물(8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 448.2(M+H)+.
실시예
5 및
실시예
6
(+)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-
메틸설포닐피페리딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온 및 (-)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-메틸설포닐피페리딘-3-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온의 거울상 이성질체(실시예 4의 제조에 기술된 절차와 유사하게 제조됨)를 SFC 분리(AD 250 mm x 30 mm, 20 um, 유동상 A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.05% NH3.H2O), A : B = 55: 45, 유속: 80 mL/min)에 적용시켜서, (+)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(2.4 mg, 실시예 5)[MS: 434.2(M+H)+] 및 (-)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(2 mg, 실시예 6)[MS: 434.2(M+H)+]을 수득하였다.
실시예
7
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피롤리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소
인돌-1-온
[A] 3,5-
다이요오도
-피리딘
다이옥산(400 mL) 중의 3,5-다이브로모-피리딘(20 g, 84 mmol), CuI(4.76 g, 25 mmol), KI(83.7 g, 504 mmol) 및 N,N'-다이메틸-에탄-1,2-다이아민(4.4 g, 50.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켜서 조질 고체를 제공하고, 이를 EtOAc(100 mL) 및 DCM(100 mL)으로 세척하여 표제 생성물을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다(13 g, 47%). MS: 331.5(M+H)+. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
[B] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
DMA(15 mL) 중의 Zn 분말(1.1 g, 16.6 mmol)의 현탁액에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄의 혼합물(1.2 mL, 7 : 5)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반시킨 후, DMA(15 mL) 중의 3-요오도-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4.5 g, 15.1 mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 3,5-다이요오도-피리딘(6 g, 18.1 mmol), CuI(435 mg, 2.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)(1.42 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL, 3×)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(80 mg, 1.4%)로서 수득하였다. MS: 327.2(M+H)+.
[C] 3-[5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-피리딘-3-일]-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸
에스
다이옥산(5 mL) 중의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터(80 mg, 0.21 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(49 mg, 0.25 mmol), N,N-다이메틸벤젠-1,2-다이아민(19 mg, 0.13 mmol), CuI(12 mg, 0.064 mmol) 및 Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc(30 mL, 3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 생성물(70 mg, 74%)을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
[D] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피롤리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸
이소인돌-1-온
DCM(25 mL) 중의 3-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(70 mg, 0.16 mmol) 및 TFA(5 mL)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 물(20 mL)을 가하였다. 수성 Na2CO3 용액으로 pH를 9로 조절하고, 혼합물을 DCM(30 mL, 3x)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 진공 하에 농축시켜서 오일을 제공하였다. DCM(25 mL) 중의 갈색 오일 및 TEA(32.3 mg, 0.32 mmol)를 0℃에서 교반시킨 후, 에탄설포닐 클로라이드(41 mg, 0.32 mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하여 이를 분취용-HPLC로 정제하고, 표제 화합물(12 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 433.8(M+H)+.
실시예
8 및
실시예
9
(+)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-
프로필설포닐피롤리딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온 및 (-)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프
로필설포닐피롤리
딘-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
[A] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-3-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
Et2O(500 mL) 중의 3,5-다이브로모-피리딘(30 g, 0.13 mol)의 교반 용액에 n-BuLi(50 mL, 0.13 mol)를 -78℃에서 N2 하에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 Et2O(100 mL) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(23.7 g, 0.13 mol)의 용액을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 g, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 343.1(M+H)+.
[B] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-2,5-
다이하이드로
-피롤-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
DCM 중의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(15 g, 0.044 mol)의 용액에 Et3N(8.9 g, 0.088 mol) 및 MsCl(15.1 g, 0.132 mol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 325.1(M+H)+.
[C] 3-(5-아미노-피리딘-3-일)-2,5-
다이하이드로
-피롤-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
스크류 마개 압력 튜브 내에서, DMSO(25 mL) 중의 CuI(0.1 g, 3 mmol), H-Hyp-OH(0.11 g, 0.62 mmol), 및 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.5 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 농축된 NH3.H2O(20 mL)를 가하였다. 이를 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물(0.35 g, 86%)을 오일로서 수득하였다. MS: 261.3(M+H)+. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
[D] 3-(5-아미노-피리딘-3-일)-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-
부틸 에스터
MeOH(10 mL) 중의 3-(5-아미노-피리딘-3-일)-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.3 g, 0.011 mol)의 용액을 Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 플라스크를 진공처리하고, H2로 3회 역충전하고, H2 기체(50 psi) 하에서 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜서 표제 화합물을 오일(0.3 g, 당량)로서 수득하였다. MS: 264.2(M+H+). 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
[E] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
MeCN(50 mL) 중의 3-(5-아미노-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 교반된 용액에 t-BuNO2(1.2 g, 9.4 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, CuBr2(1.6 g, 7.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.08 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 329.1(M+H)+.
[F] 3-[5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-피리딘-3-일]-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(5 mL) 중의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(80 mg, 0.21 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(49 mg, 0.25 mmol), N,N-다이메틸벤젠-1,2-다이아민(19 mg, 0.13 mmol), CuI(12 mg, 0.064 mmol) 및 Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 하에 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(30 mL, 3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 생성물(70 mg, 74%)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
[G] (+)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-
프로필설포닐피롤리딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온 및 (-)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프
로필설포닐피
롤리딘-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
실시예 7(단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물의 라세미 혼합물(10 mg)을 수득하고, 이후 SFC 정제(컬럼: 키랄팩(ChiralPak) AD-H, 250 ×30 mm ID; 유동상 A: CO2; 유동상 B: 메탄올(0.1%NH3.H2O); 구배: 40% B; 유속: 50mL /min)하여, (+)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(2.9 mg, 실시예 8)[MS: 448.2(M+H)+] 및 (-)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(2.5 mg, 실시예 9)[MS: 448.2(M+H)+]을 수득하였다.
실시예
10 및
실시예
11
(+)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로판-2-
일설포닐피롤리딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온 및 (-)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로판-2-
일설포닐피롤리딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
실시예 7(단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물의 라세미 혼합물(13 mg)을 제공하고, 이후 SFC 정제(컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 ×30 mm ID; 유동상 A: CO2; 유동상 B: 메탄올(0.1%NH3.H2O); 구배: 40% B; 유속: 50mL /min)하여 표제 화합물 (+)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(4 mg, 실시예 10)[MS: 448.1(M+H)+] 및 (-)-5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온(3.1 mg, 실시예 11)[MS: 448.1(M+H)+]을 수득하였다.
실시예
12 및
실시예
13
(+)-5-
클로로
-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-
사이클로프로필설포닐피롤리딘
-3-일]피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소인돌
-1-온 및 (-)-5-
클로로
-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소인돌
-1-온
실시예 7(단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물의 라세미 혼합물(17 mg)을 제공하고, 이후 SFC 정제(컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 ×30 mm ID; 유동상 A: CO2; 유동상 B: 메탄올(0.1%NH3.H2O); 구배: 40% B; 유속: 50mL /min)하여 표제 화합물 (+)-5-클로로-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온(4.7 mg, 실시예 12)[MS: 446.1(M+H)+] 및 (-)-5-클로로-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온(4.1 mg, 실시예 13)[MS: 446.1(M+H)+]을 수득하였다.
실시예
14
5-
클로로
-2-[5-(3-
플루오로
-1-프로판-2-
일설포닐피롤리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다
이메틸이소
인돌-1-온
[A] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-3-
플루오로
-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
Dast(1.3 g, 8 mmol)를 DCM 중의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 8[A])(1.37 g, 4 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. LC-MS 분석 후 TLC가 출발 물질이 소모되었음을 나타내고, 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 천천히 도입하였다. 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(410 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
[B] 3-[5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-피리딘-3-일]-3-
플루오로
-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 7[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 조질 생성물로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 345.1(M+H)+.
[C] 5-
클로로
-2-[5-(3-
플루오로
-1-프로판-2-
일설포닐피롤리딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소인돌
-1-온
실시예 7[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 466.2(M+H) +.
실시예
15
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
프로필설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]
이
소인돌-1-온
[A] 5-아미노-3',6'-
다이하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
tert-
부틸 에스터
다이옥산(80 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 5-브로모피리딘-3-아민(5.5 g, 31.79 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9.83 g, 31.79 mmol), Pd(dppf)Cl2(1 g), Cs2CO3(20.72 g)의 혼합물을 환류 온도 하에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 유기 층을 염수(80 mL, 2x)로 세척하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하여 이를 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트= 10: 1)로 정제하고, 표제 화합물(7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 276.5(M+H)+.
[B] 5-아미노-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복
실산
tert
-
부틸 에스터
MeOH(50 mL) 중의 tert-부틸 5-아미노-5',6'-다이하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(7 g, 25.4 mmol) 및 Pd/C(700 mg)의 혼합물을 35 psi의 H2 하에서 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. TLC(석유 에터: EtOAc = 3: 1)가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물(7 g)을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 278.0(M+H)+.
[C] 5-
요오도
-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복
실산
tert
-부틸 에스터
MeCN(100mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-3-일) 피페리딘-1-카복실레이트(7 g, 25.2 mmol) 및 p-TsOH(8.7 g, 50.48 mmol)의 혼합물에 물(20 mL) 중의 KI(6.28 g, 37.86 mmol) 및 NaNO2 (2.61 g, 37.86 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC(석유 에터: EtOAc = 3: 1)가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 pH= 8로 염기성화시켰다. 수성을 EtOAc(300 mL, 3x)로 추출하고, 합친 유기 상을 물(200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA: 석유 에터 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 332.7(M+H)+.
[D] 5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 7[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-요오도-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 조질 생성물로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 456.1(M+H)+.
[E] 5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
프로필설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
실시예 7[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 462.1(M+H)+
실시예 15의 제조에 기술된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 하기 표 1에 나열된 실시예 화합물들을 제조하였다:
표 1
실시예
21
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온
[A] 5-(5-
클로로
-1-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-3',4',5',6'-
테트
라하이드로-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(10 mL) 중의 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(71 mg, 0.43 mmol), 5-요오도-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(150 mg, 0.38 mmol)(실시예 15[C]), CuI(22 mg, 0.11 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(0.03 mL, 0.22 mmol) 및 K3PO4(165 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 수성을 EtOAc(30 mL, 3x)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 제공하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: PE = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움(100 mg, 61%)으로서 수득하였다. MS: 428.1(M+H)+.
[B] 5-
클로로
-2-(1',2',3',4',5',6'-
헥사하이드로
-[3,4']
바이피리딘일
-5-일)-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
메탄올(12 mL) 중의 5-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(100 mg) 및 아세틸 클로라이드(0.56 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 조질 생성물을 제공하고, 이를 연한 황색 포움으로서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 328.1(M+H)+.
[C] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온
DCM(5 mL) 중의 5-클로로-2-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(33 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N(0.50 mL)의 교반된 갈색 용액에 에탄설포닐 클로라이드(0.014 mL, 0.13 mmol)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움(18 mg, 43 %)으로서 수득하였다. MS: 420.1(M+H)+.
실시예
22
5-
클로로
-2-[5-(1-프로판-2-
일설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3
H
-
이소인
돌-1-온
실시예 21[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 434.1(M+H)+.
실시예
23
5-
클로로
-2-[5-[1-(4-
메틸피리딘
-3-
카보닐
)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3
H
-이소인돌-1-온
실시예 21[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 4-메틸-니코티노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 447.1(M+H)+.
실시예
24 및
실시예
25
(+)-(3R 또는 3S)-5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3
H
-
이소인돌
-1-온 및 (-)-(3S 또는 3R)-5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐피페리
딘-4-일)피리딘-3-일]-3-
메틸
-3H-
이소인돌
-1-온
실시예 21의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-2)(단계 A) 및 에탄설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 표제 화합물을 조질 라세미 혼합물(50 mg)로서 수득하고, 이를 SFC 정제(IC 250 mm x 50 mm, 5 um, 유동상 A: 초임계 CO2, B: 에탄올(0.05% NH3.H2O), A: B = 50:50, 유속: 2 mL/min)한 후, (+)-(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온(12 mg, 실시예 24)를 회백색 포움으로서 수득하고[MS: 434.1(M+H)+], 및 (-)-(3S 또는 3R)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온(15 mg, 실시예 25)을 회백색 포움으로서 수득하였다[MS: 434.1(M+H)+].
실시예
26 및
실시예
27
(+)-(3R 또는 3S)-5-
클로로
-3-
메틸
-2-[5-(1-프로판-2-
일설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온 및 (-)-(3S 또는 3R)-5-
클로로
-3-
메틸
-2-[5-(1-프로판-2-
일설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온
실시예 21의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-2)(단계 A) 및 프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 표제 화합물을 조질 라세미 혼합물(20 mg)로서 수득하고, SFC 정제한 후(IC 250 mm x 50 mm, 5 um, 유동상 A: 초임계 CO2, B: 에탄올(0.05% NH3H2O), A: B = 50:50, 유속: 2 mL/min), (+)-(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온(4 mg, 실시예 26)을 회백색 포움으로서 수득하고[MS:448.1(M+H)+], (-)-(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온(5 mg, 실시예 27)을 회백색 포움으로서 수득하였다[MS: 448.1(M+H)+].
실시예
28 및
실시예
29
(+)-(3R 또는 3S)-5-
클로로
-3-
메틸
-2-[5-[1-(4-
메틸피리딘
-3-
카보닐
)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온 및 (-)-(3S 또는 3R)-5-
클로로
-3-
메틸
-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-
카보닐
)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3
H
-
이소인돌
-1-온
실시예 21의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-2)(단계 A) 및 4-메틸-니코티노일 클로라이드(단계 C)를 사용하여 표제 화합물을 조질 라세미 혼합물(50 mg)로서 수득하고, SFC 정제한 후(IC 250 mm x 50 mm, 5 um, 유동상 A: 초임계 CO2, B: 에탄올(0.05% NH3.H2O), A: B = 50:50, 유속: 2 mL/min), (+)-(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온(13 mg, 실시예 28)을 황백색 포움으로서 수득하고[MS:461.1(M+H)+], (-)-(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온(17 mg, 실시예 29)을 황백색 포움으로서 수득하였다[MS: 461.1(M+H)+].
실시예
30
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐
-4-
플루오로피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소인돌
-1-온
[A] 5-
브로모
-4'-
하이드록시
-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피
리딘일-1'-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 8[A]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물(2 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 357.0(M+H)+
[B] 5-
브로모
-4'-
플루오로
-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 14[A]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-브로모-4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물(500 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 359.1(M+H)+
[C] 5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-4'-플루오로-3',4',5',6'-
테트라하이드로
-2'
H
-[3,4']
바이피리딘일
-1'-
카복실산
tert
-
부틸 에스터
실시예 7[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 5-브로모-4'-플루오로-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 조질 생성물로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 474.1(M+H)+.
[D] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐
-4-
플루오로피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다
이메틸이소
인돌-1-온
실시예 7[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 466.2(M+H)+.
실시예
31
5-
클로로
-2-[5-(4-
플루오로
-1-프로판-2-
일설포닐피페리딘
-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다
이메틸이소
인돌-1-온
실시예 30[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 480.2(M+H)+.
실시예
32
5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸이소
인돌-1-온
[A] 5-
클로로
-2-(5-
요오도
-피리딘-3-일)-3,3-
다이메틸
-2,3-
다이하이드로
-
이
소인돌-1-온
다이옥산(50 mL) 중의 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-3)(2.3 g, 11.8 mmol), 3,5-다이요오도-피리딘(실시예 7[A])(6.9 g, 21 mmol), CuI(673 mg, 3.54 mmol), K3PO4(5.0 g, 23.6 mmol) 및 트랜스-사이클로헥산-1,2-다이아민(810 mg, 7.1 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켜서 조질 고체를 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다(1.7 g, 36%). MS: 398.7(M+H)+.
[B] 5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
다이옥사보롤
란-2-일)-피리딘-3-일]-2,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-1-온
1,4-다이옥산(1 mL) 및 DMSO(5 mL) 중의 5-클로로-2-(5-요오도-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(200 mg, 0.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(153 mg, 0.6 mmol), KOAc(98 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐 DCM 부가체(11 mg, 0.015 mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소로 또 다른 5분 동안 퍼지시키고, 이어서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에터와 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 339.0(M+H)+.
[C] 3-[5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-피리딘-3-일]-
아제티딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
건조 iPrOH(5 mL) 중의 5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(170 mg, 0.5 mmol), NiI2(5 mg, 0.015 mmol), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(3 mg, 0.015 mmol) 및 NaHMDS(92 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 5분 동안 교반시켰다. 건조 iPrOH(1 mL) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(141 mg, 0.5 mmol)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜서 조질 혼합물을 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하고, 밝은 연황색 오일(15 mg, 두 단계에 걸쳐 7%)로서 수득하였다. MS: 428.3(M+H)+.
[D] 5-
클로로
-2-[5-(1-
에틸설포닐아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다이메틸
이소인돌-1-온
MeOH(7 mL) 중의 3-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(15 mg, 0.04 mmol)의 용액에 AcCl(58 mg, 1 mmol)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 하에 농축시켜서 황색빛 오일을 제공하였다. 2시간 동안 고 진공 하에서 건조시킨 후, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. DCM(25 mL) 중의 황색빛 오일 및 TEA(1 g, 10 mmol)를 0℃에서 교반시키고, 에탄설포닐 클로라이드(64 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물(2.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 420.2(M+H)+.
실시예
33
2-[5-(1-
아세틸아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]-5-
클로로
-3,3-
다이메틸이소인돌
-1-온
[A] 3-(5-
브로모
-피리딘-3-일)-
아제티딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
건조 iPrOH(10 mL) 중의 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(1.18 g, 5.8 mmol), NiI2(200 mg, 0.64 mmol), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(100 mg, 0.66 mmol) 및 NaHMDS(2.2 g, 12 mmol)를 실온에서 N2 하에 5분 동안 교반시켰다. 건조 iPrOH(1 mL) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.6 g, 8.8 mmol)의 용액을 이어서 가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 50분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜서 갈색 혼합물을 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색의 오일(400 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 313.1(M+H)+.
[B] 3-[5-(6-
클로로
-1,1-
다이메틸
-3-옥소-1,3-
다이하이드로
-
이소인돌
-2-일)-피리딘-3-일]-
아제티딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(5 mL) 중의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(400 mg, 1.3 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(396 mg, 2 mmol), CuI(100 mg, 0.52 mmol), Cs2CO3(700 mg, 2 mmol) 및 트랜스-사이클로헥산-1,2-다이아민(100 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켜서 조질 고체를 제공하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하고, 밝은 황색빛 오일(100 mg, 19%)을 수득하였다. MS: 428.3(M+H)+.
[C] 2-(5-
아제티딘
-3-일-피리딘-3-일)-5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2,3-
다이하이
드로-
이소인돌
-1-온
하이드로클로라이드
MeOH(10 mL) 중의 3-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(140 mg, 0.33 mmol)의 용액에 AcCl(5 mL, 7.1 mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜서 황색빛 오일을 제공하고, 이를 고 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 328.2(M+H)+.
[D] 2-[5-(1-
아세틸아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]-5-
클로로
-3,3-
다이메틸이소
인돌-1-온
DCM(5 mL) 중의 2-(5-아제티딘-3-일-피리딘-3-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드(35 mg, 0.096 mmol) 및 TEA(101 mg, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 AcCl(30 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(4.8 mg)로서 수득하였다. MS: 370.2(M+H)+.
실시예
34
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-(1-
프로필설포닐아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]
이
소인돌-1-온
실시예 33의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(5.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 434.2(M+H)+.
실시예
35
5-
클로로
-2-[5-(1-
사이클로프로필설포닐아제티딘
-3-일)피리딘-3-일]-3,3-
다
이메틸이소인돌-1-온
실시예 33의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(19.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 432.2(M+H)+.
실시예
36
5-
클로로
-3,3-
다이메틸
-2-[5-[1-(4-
메틸피리딘
-3-
카보닐
)
아제티딘
-3-일]피리딘-3-일]
이소인돌
-1-온
DCM(5 mL) 중의 2-(5-아제티딘-3-일-피리딘-3-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드(실시예 33[C])(30 mg, 0.082 mmol) 및 DIEPA(50 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸-니코틴산(30 mg, 0.22 mmol) 및 HATU(50 mg, 0.13)를 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10.8 mg)로서 수득하였다. MS: 447.3(M+H)+.
실시예
37
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
실시예 30[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 480.1(M+H)+.
실시예
38
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
실시예 30[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 478.2(M+H)+.
실시예
39
2-[5-(4-
플루오로
-1-
이소프로필설포닐
-4-
피페리딜
)-3-
피리딜
]-3,3-
다이메틸
-1-옥소-
이소인돌린
-5-
카보니트릴
실시예 30의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(단계 C) 및 프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 D)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. MS: 471.2(M+H)+.
실시예
40
6-[5-(1-
에틸설포닐
-4-
플루오로
-4-
피페리딜
)-3-
피리딜
]-2-
메톡시
-7,7-
다이메
틸-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
[A]
tert
-부틸 4-
플루오로
-4-[5-(2-
메톡시
-7,7-
다이메틸
-5-옥소-
피롤로[3,4-
b]피리딘-6-일)-3-
피리딜
]피페리딘-1-
카복실레이트
실시예 7[C]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, tert-부틸 4-(5-브로모-3-피리딜)-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메톡시-7,7-다이메틸-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온을 사용하여 표제 화합물을 조질 생성물로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 471.1(M+H)+.
[B] 6-[5-(1-
에틸설포닐
-4-
플루오로
-4-
피페리딜
)-3-
피리딜
]-2-
메톡시
-7,7-
다
이메틸-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
실시예 7[D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(14 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 463.1(M+H)+.
실시예
41
6-[5-[4-
플루오로
-1-(1-
메틸피라졸
-4-
카보닐
)-4-
피페리딜
]-3-
피리딜
]-2-
메톡
시-7,7-
다이메틸
-
피롤로[3,4-b]피리딘
-5-온
MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-[5-(2-메톡시-7,7-다이메틸-5-옥소-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(47.0 mg, 0.1 mmol)(실시예 40 [A])의 용액에 AcCl(0.5 mL, 0.71 mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜서 조질 중간체를 연황색 오일로서 제공하였다(MS: 371.1(M+H)+. 이를 2시간 동안 고 진공 하에 건조시킨 후, 이를 5 mL의 DCM 중에 재용해시키고, 이어서 DIEPA(0.5 mL)를 첨가하여, 1-메틸피라졸-4-카복실산(28 mg, 0.22 mmol) 및 HATU(50 mg, 0.13)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 목적 표제 화합물을 백색 고체(13 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: 479.1(M+H)+.
적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 40 및 41의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 하기 표 2에 나열된 실시예 화합물들을 제조하였다:
표 2
실시예
A
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 정제 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
실시예
B
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Claims (31)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는, 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5, R6, R7 및 R9은, 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R8 및 R11은 함께 -CH2-CH2-를 형성하고;
R10은 H이거나, R10 및 R11은 함께 -(CH2)w-를 형성하고;
A는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
B는 -C- 또는 -N-이고;
R12는 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 이때 치환된 헤테로아릴은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R13은 할로겐, 시아노, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R14은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
w는 1, 2 또는 3이되, 단,
2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
은 제외된다. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2가 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2가 알킬인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
m 및 n이 0인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
p가 1인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R7이 H 또는 할로겐인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R7이 H인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R9이 H인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R10이 H인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A가 -S(O)2-인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R12가 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R12가 알킬인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R12가 에틸, 프로필, 이소프로필인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R12가 에틸인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R13이 클로로인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R14이 H인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸이고, R7, R9, R10 및 R14이 H이고, R13이 클로로이고, A가 -S(O)2-이고, m 및 n이 0이고, p가 1이고, R12가 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸이고, R7, R9, R10 및 R14이 H이고, R13이 클로로이고, A가 -S(O)2-이고, m 및 n이 0이고, p가 1이고, R12가 알킬인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로파노일피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-메틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-메틸설포닐피페리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피롤리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[(3R 또는 3S)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[(3S 또는 3R)-1-사이클로프로필설포닐피롤리딘-3-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(3-플루오로-1-프로판-2-일설포닐피롤리딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(3-클로로피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(3-클로로피리딘-2-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]피리딘-3-일]-3H-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐-4-플루오로피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)아제티딘-3-일]피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-플루오로-1-프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
2-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
6-[5-(1-에틸설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-[4-플루오로-1-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(4-플루오로-1-프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-[4-플루오로-1-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-[5-(1-에틸설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(2-메틸피라졸-3-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[1-(4-메틸피리딘-3-카보닐)-4-피페리딜]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염
으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로판-2-일설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3-메틸-3H-이소인돌-1-온
5-클로로-2-[5-(1-사이클로프로필설포닐-4-플루오로-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
2-[5-(4-플루오로-1-이소프로필설포닐-4-피페리딜)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염
으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물이 5-클로로-2-[5-(1-에틸설포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-3,3-다이메틸이소인돌-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다. - 삭제
- 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성(primary) 알도스테론증 또는 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 23 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
- 삭제
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