CN107325112A - 具有抗肝炎活性的2H‑苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法 - Google Patents

具有抗肝炎活性的2H‑苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肝炎活性的2H‑苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且所合成的

Description

具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制 备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，主要涉及一种具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法。
背景技术
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，约占65％以上，而且在自然界分布也十分广泛，其化学结构千变万化，各自有着特殊的性质和重要用途。苯并噁嗪类物质(benzoxazinoid,Bx)是一类广泛存在于乔本科植物中的次生代谢物，具有广谱抗病抗虫活性。这些化合物以丁布为代表，是研究昆虫和植物相互关系的重要化合物。基于苯并噁嗪化合物的重要作用，近年来人们对这类化合物进行了广泛的研究，合成了不少具有生物活性的化合物。吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用上吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，吡唑类药物具有广阔的研究和开发前景。吡唑也可作为某些光敏材料单体的侧链，具有广泛的应用。结合两种结构的优势，我们设计合成出一系列新的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物，并对其进行了抗肝炎活性测试。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖，具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、邻氨基苯甲醚与一氧化碳，在醋酸钯作为催化剂，碳酸钠作为碱性物质，甲苯作为溶剂，反应得到1,4-苯并噁嗪酮。
B、1,4-苯并噁嗪酮在劳森试剂作用下，甲苯作为溶剂，反应得到1,4-苯并噁嗪硫酮。
C、1,4-苯并噁嗪硫酮在乙二胺作用下经过烯醇式转变得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇。
D、2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇与溴代丙醛在三乙胺作用下得到
E、与水合肼发生取代反应得到化合物
F、在氧气条件下发生自身成环，得到化合物
G、与一氧化碳，在醋酸钯作为催化剂，碳酸钠作为碱性物质，甲苯作为溶剂，反应得到
进一步限定，步骤A的具体过程为：在高压釜中，把邻氨基苯甲醚、一定量的醋酸钯和一定量的碳酸钠加入甲苯中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到1,4-苯并噁嗪酮。
进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应瓶中加入1,4-苯并噁嗪酮、劳森试剂和甲苯，加热回流10h，把反应液加入冰水中冷却，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏出二氯甲烷，得到1,4-苯并噁嗪硫酮。
进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把1,4-苯并噁嗪硫酮加入丙酮中，再加入一定量的二乙胺，加入回流一点时间后，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇加入到DMF中，再加入一定量的三乙胺和溴代丙醛，升温至110℃反应1h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMSO中，再加入一定量的水合肼，加热至60℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMSO中，在O2氛围下加热至100℃，反应3h后经TLC监控，原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
进一步限定，步骤A的具体过程为：在高压釜中，把一定量的醋酸钯和一定量的碳酸钠加入甲苯中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到
本发明所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法中的合成路线为：
本发明合成了一种具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物，发现该化合物对急、慢性肝损伤有显著的预防或治疗作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在高压釜中，把邻氨基苯甲醚12.3g(0.1mol)、醋酸钯2.5g和碳酸钠20g加入甲苯100mL中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷100mL中，再用纯净水50mL洗涤三次，有机相经无水硫酸钠50g干燥后，蒸除溶剂得到1,4-苯并噁嗪酮14g
实施例2
在反应瓶中加入1,4-苯并噁嗪酮15g(0.1mol)、劳森试剂30g和甲苯200mL，加热回流10h，把反应液加入冰水200mL中，用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，减压蒸馏出二氯甲烷，得到1,4-苯并噁嗪硫酮16g
实施例3
在反应瓶中，把1,4-苯并噁嗪硫酮16.5g加入丙酮200mL中，再加入二乙胺50mL，加热回流一段时间后，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇16g
实施例4
在反应瓶中，把2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇16g加入到DMF100mL中，再加入三乙胺30mL和溴代丙醛12g(0.1mol)，升温至110℃反应1h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
实施例5
在反应瓶中，把28g(0.1mol)加入到DMSO50mL中，再加入水合肼50mL，加热至60℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
实施例6
在反应瓶中，把28g(0.1mol)加入到DMSO50mL中，在O2氛围下加热至100℃，反应3h后经TLC监控，原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物27g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.28-7.27(m,1H),7.16(t,J＝4Hz,1H),6.99-6.97(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.01-2.00(m,2H)；MS-ESI(m/z):281.1[M+H+]。
实施例7
在高压釜中，把28g、醋酸钯2.8g和碳酸钠20g加入甲苯100mL中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到20g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.28-7.27(m,2H),7.16(t,J＝4Hz,1H),7.01-7.00(m,1H),2.24(d,J＝4Hz,2H),2.22(d,J＝4Hz,2H),2.01(s,1H)；MS-ESI(m/z):228.3[M+H+]。
实施例8
药效学研究
为了评价和比较硫普罗宁及的药效学，采用四氯化碳、D-氨基半乳糖(DAG)引起急、慢性肝损伤模型，以血清中转氨酶GOT、GPT，总蛋白T-P、白蛋白ALB、白球比例A/G以及组织中羟脯氨酸、唾液酸、肝胶原含量的变化作为肝功能变化、肝组织纤维化的评价指标，并结合病理组织学检查，对二者的药效学进行评价。药物设计一系列同等剂量进行比较观察，以注射途径进行给药，观察在预防性给药和慢性治疗性给药方式下二者的作用情况，结果显示：
对急性肝损伤模型的作用：
(1)对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的作用：经注射给药后，37.5-150mg/kg能明显抑制CCl4引起的急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高(P<0.05、P<0.01)，表明对CCl4引起的急性肝损伤有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁150mg/kg对CCl4引起的急性肝损伤同样具有显著的保护作用。
(2)对D-氨基半乳糖(DAG)致小鼠急性肝损伤的作用
预防作用：经预防性注射给药后，高剂量150mg/kg能明显抑制DAG引起的急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高(P<0.05、P<0.01)，表明能抑制DAG引起的急性肝损伤，有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的急性肝损伤同样具有显著的保护作用。
治疗作用：治疗32h后，37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤所致的血清GPT的升高(P<0.05、P<0.01)，表明短期治疗后，对损伤的肝功能有部分的恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，短期治疗后，对损伤的肝功能同样具有部分的恢复作用。
治疗7d后，37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤所致的血清GPT、GOT的升高(P<0.05、P<0.01)，表明长期治疗后，对损伤的肝功能有较好的恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁37.5-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，长期治疗后，对损伤的肝功能同样具有较好的恢复作用。
对慢性肝损伤模型的作用：
连续注射给药1个月后，50-100mg/kg剂量使升高的转氨酶ALT、AST显著降低(P<0.05、P<0.01)，100mg/kg剂量使降低的ALB显著升高(P<0.01)，显著升高A/G倒转的比例(P<0.01)；25-100mg/kg剂量显著降低升高的唾液酸含量(P<0.01)，100mg/kg剂量显著降低升高的羟脯氨酸含量(P<0.01)。表明对四氯化碳致慢性肝损伤有显著的治疗作用。同样试验条件下，硫普罗宁100mg/kg对四氯化碳致慢性肝损伤同样有显著的治疗作用。
结论：注射给药对于四氯化碳、D-氨基半乳糖引起的急、慢性肝损伤有显著的预防或治疗作用，作用的剂量和强度与硫普罗宁相当或近似。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、邻氨基苯甲醚与一氧化碳，在醋酸钯作为催化剂，碳酸钠作为碱性物质，甲苯作为溶剂，反应得到1,4-苯并噁嗪酮；
B、1,4-苯并噁嗪酮在劳森试剂作用下，甲苯作为溶剂，反应得到1,4-苯并噁嗪硫酮；
C、1,4-苯并噁嗪硫酮在乙二胺作用下经过烯醇式转变得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇；
D、2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇与溴代丙醛在三乙胺作用下得到
E、与水合肼发生取代反应得到化合物
F、在氧气条件下发生自身成环，得到化合物
G、与一氧化碳，在醋酸钯作为催化剂，碳酸钠作为碱性物质，甲苯作为溶剂，反应得到
2.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在高压釜中，把邻氨基苯甲醚、一定量的醋酸钯和一定量的碳酸钠加入甲苯中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到1,4-苯并噁嗪酮。
3.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中加入1,4-苯并噁嗪酮、劳森试剂和甲苯，加热回流10h，把反应液加入冰水中冷却，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏出二氯甲烷，得到1,4-苯并噁嗪硫酮。
4.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把1,4-苯并噁嗪硫酮加入丙酮中，再加入一定量的二乙胺，加入回流一点时间后，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂得到化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇。
5.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把2H-苯并[b][1,4]噁嗪硫醇加入到DMF中，再加入一定量的三乙胺和溴代丙醛，升温至110℃反应1h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
6.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMSO中，再加入一定量的水合肼，加热至60℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
7.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMSO中，在O2氛围下加热至100℃，反应3h后经TLC监控，原料反应完全，把反应液倒入水中，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼为纯品化合物
8.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在高压釜中，把一定量的醋酸钯和一定量的碳酸钠加入甲苯中，用氮气置换反应釜中的气体后，在真空条件下通入一氧化碳使反应釜中的压力达到0.2MPa；缓慢升高温度至50℃，反应4h后TLC监控原料反应完全，过滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到
9.根据权利要求1所述的具有抗肝炎活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
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