CN107382813A - 格列美脲关键中间体的合成方法 - Google Patents

格列美脲关键中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107382813A
CN107382813A CN201710719291.3A CN201710719291A CN107382813A CN 107382813 A CN107382813 A CN 107382813A CN 201710719291 A CN201710719291 A CN 201710719291A CN 107382813 A CN107382813 A CN 107382813A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
glimepiride
preparation
stated
institute
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710719291.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382813B (zh
Inventor
郭维军
王庆辉
牛明玉
马立金
史登健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Original Assignee
Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group filed Critical Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Priority to CN201710719291.3A priority Critical patent/CN107382813B/zh
Publication of CN107382813A publication Critical patent/CN107382813A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382813B publication Critical patent/CN107382813B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于格列美脲关键中间体的合成方法，包括如下步骤：1）将化合物A 3‑乙基‑4‑甲基‑2‑吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B 异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；2）再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C 3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑1‑（N‑苯乙基）‑甲酰胺。本发明采取上述技术方案，具有以下的技术效果：本发明解决了无溶剂反应剧烈放热无法大生产的问题，避免使用了闪点低的有机溶剂，有效提高了格列美脲关键中间体的大生产制备效益。

Description

格列美脲关键中间体的合成方法
技术领域
本发明设计一种化工原料的制备方法，具体地系一种格列美脲关键中间体的制备方法。
背景技术
格列美脲为磺酰类降糖药物，由德国Hoechst Marion Roussel公司80年代研制开发，首先在德国上市。后来在欧美多个国家上市。1995年获得FDA批准，2000年在中国上市。格列美脲是新一代磺酰类降血糖药物，Ⅱ型糖尿病的治疗措施主要是注射胰岛素和口服降血糖药物。口服降血糖药物比胰岛素更方便，因此成为广大患者的首选治疗措施。
磺酰脲类降血糖药是最广泛的降血糖药物，主要是通过刺激胰岛素的释放来发挥作用，格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖药，与其他磺酰脲类药物相比，具有降糖作用强、服用剂量小、作用时间长、副作用小、安全可靠等优点。国内该药物的市场约为20亿人民币。随着人们生活水平的逐渐提高，糖尿病患者将会越来越多，预计未来10年中，降血糖药市场容量将以每年不低于5％的增长率不断扩大。经市场预测分析，格列美脲的产品寿命周期可达20-30年。
格列美脲关键中间体化合物C的合成在US4379785等专利中都有报道，大多数都是将化合物A和化合物B一起加热到130-150℃反应，反应完成后将熔融状态的反应液倒入到石油醚和乙醚的混合热中，搅拌，过滤得到化合物C。以上方法制备为无溶剂参加的反应，当放大批量到100g以上升温到120-130℃反应引发后剧烈升温至180-200℃，反应存在安全隐患。有的专利也报道用甲苯做反应溶剂，我们考虑到当化合物C中如果有甲苯残留会和后续格列美脲制备中的氯磺酸反应持续生成苯磺酸酯基因毒性杂质，增加了精品中的杂质风险。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种格列美脲关键中间体的制备方法，其操作简单、反应温和、污染排放少、得到的中间体收率和纯度均很高，有效的解决了该步反应因放热剧烈而无法放大生成的技术难题。
本发明所采用的技术方案如下：
一种格列美脲中间体化合物C的制备方法，包括如下步骤：
1)将化合物A 3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；
2)再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺；
反应路线如下：
所述的步骤1)中，化合物A和化合物B的投料摩尔比为1:1.1-1.5。
所述的步骤1)中，用于溶解化合物A的有机溶剂为高沸点的非极性溶剂，溶剂质量为化合物A质量的6-10倍。
所述的步骤1)中，所述的高沸点的非极性溶剂为正庚烷、N-甲基吡咯烷酮或N-N-二甲基甲酰胺。
所述的步骤1)中，所述的高沸点的非极性溶剂为正庚烷。
所述的步骤1)中，溶解化合物A的温度为70-90℃。
所述的步骤1)中，反应温度为90-100℃。
所述的步骤1)中，反应时间为7-10h。
所述的步骤1)中，降温后的温度为15-45℃。
所述的步骤2)中，打浆的温度为15-45℃，降温后所加另外溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或乙酸乙酯，溶剂质量为化合物A质量的6-10倍。
所述的步骤2)中，降温后所加另外溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明采取上述技术方案，具有以下的技术效果：本发明解决了无溶剂反应剧烈放热无法大生产的问题，避免使用了闪点低的有机溶剂，有效提高了格列美脲关键中间体的大生产制备效益。
具体实施方式
实施例1
一种格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，该中间体为由化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和化合物B：异氰酸苯乙酯为起始物料，依次包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照质量比为1:6加入化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和正庚烷，搅拌加热到70℃使固体全部溶解，控制温度为90-100℃缓慢滴加化合物B：异氰酸苯乙酯，其中化合物B与化合物A的摩尔比为1.5:1，在该温度下反应7小时，HPLC中控检测化合物A含量小于5.0％，停止加热，自然搅拌降温至15℃。
第二步：将和正庚烷等质量的甲基叔丁基醚滴加到混合液中，在该温度下搅拌5小时，将混合液过滤，滤饼用正庚烷：甲基叔丁基醚的混合液(质量比为1:1)洗涤两次，每次用量为化合物A质量的1倍，45℃下真空干燥得到化合物C，收率为90.0％以上,化合物C的HPLC纯度大于99.5％,[M+H]+＝273.1。
实施例2
一种格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，该中间体为由化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和化合物B：异氰酸苯乙酯为起始物料，依次包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照质量比为1:6.8加入化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和正庚烷，搅拌加热到82℃使固体全部溶解，控制温度为90-100℃缓慢滴加化合物B：异氰酸苯乙酯，其中化合物B与化合物A的摩尔比为1.1:1，在该温度下反应8小时，HPLC中控检测化合物A含量小于5.0％，停止加热，自然搅拌降温至25℃。
第二步：将和正庚烷等质量的甲基叔丁基醚滴加到混合液中，在该温度下搅拌5小时，将混合液过滤，滤饼用正庚烷：甲基叔丁基醚的混合液(质量比为1:1)洗涤两次，每次用量为化合物A质量的1.5倍，45℃下真空干燥得到化合物C，收率为90.0％以上,化合物C的HPLC纯度大于99.5％，[M+H]+＝273.1。
实施例3
一种格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，该中间体为由化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和化合物B：异氰酸苯乙酯为起始物料，依次包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照质量比为1:10加入化合物A：3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮和正庚烷，搅拌加热到90℃使固体全部溶解，控制温度为90-100℃缓慢滴加化合物B：异氰酸苯乙酯，其中化合物B与化合物A的摩尔比为1.3:1，在该温度下反应10小时，HPLC中控检测化合物A含量小于5.0％，停止加热，自然搅拌降温至45℃。
第二步：将和正庚烷等质量的甲基叔丁基醚滴加到混合液中，在该温度下搅拌7小时，将混合液过滤，滤饼用正庚烷：甲基叔丁基醚的混合液(质量比为1:1)洗涤两次，每次用量为化合物A质量的1.5倍，45℃下真空干燥得到化合物C，收率为90.0％以上,化合物C的HPLC纯度大于99.5％，[M+H]+＝273.1。

Claims (11)

1.一种格列美脲中间体化合物C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将化合物A 3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；
2)再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺；
反应路线如下：
2.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，化合物A和化合物B的投料摩尔比为1:1.1-1.5。
3.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，用于溶解化合物A的有机溶剂为高沸点的非极性溶剂，溶剂质量为化合物A质量的6-10倍。
4.根据权利要求3中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，所述的高沸点的非极性溶剂为正庚烷、N-甲基吡咯烷酮或N-N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求4中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，所述的高沸点的非极性溶剂为正庚烷。
6.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，溶解化合物A的温度为70-90℃。
7.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，反应温度为90-100℃。
8.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，反应时间为7-10h。
9.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，降温后的温度为15-45℃。
10.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，降温后所加另外溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或乙酸乙酯，溶剂质量为化合物A质量的6-10倍。
11.根据权利要求1中所述的格列美脲关键中间体化合物C的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，降温后所加另外溶剂为甲基叔丁基醚。
CN201710719291.3A 2017-08-21 2017-08-21 格列美脲关键中间体的合成方法 Active CN107382813B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710719291.3A CN107382813B (zh) 2017-08-21 2017-08-21 格列美脲关键中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710719291.3A CN107382813B (zh) 2017-08-21 2017-08-21 格列美脲关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382813A true CN107382813A (zh) 2017-11-24
CN107382813B CN107382813B (zh) 2019-12-17

Family

ID=60354015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710719291.3A Active CN107382813B (zh) 2017-08-21 2017-08-21 格列美脲关键中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382813B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114264765A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013014548A (ja) * 2011-07-05 2013-01-24 Shionogi Pharma Chemicals Co Ltd アシルスルホンアミド誘導体
CN103420891A (zh) * 2013-06-09 2013-12-04 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN103601661A (zh) * 2013-09-22 2014-02-26 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013014548A (ja) * 2011-07-05 2013-01-24 Shionogi Pharma Chemicals Co Ltd アシルスルホンアミド誘導体
CN103420891A (zh) * 2013-06-09 2013-12-04 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN103601661A (zh) * 2013-09-22 2014-02-26 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘胜高: "格列美脲的制备工艺研究", 《山东化工》 *
程能林 编著: "《溶剂手册》", 31 December 1994, 化学工业出版社 *
马世昌主编: "《化学物质辞典》", 31 December 1999, 陕西科学技术出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114264765A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法
CN114264765B (zh) * 2020-09-16 2023-10-03 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382813B (zh) 2019-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103435518B (zh) 一种盐酸二甲双胍的制备方法
CN101607955B (zh) 一种低残留硫辛酸的制备方法
CN102516130A (zh) 一种盐酸二甲双胍的制备方法
WO2013020460A1 (zh) 一种阿扎那韦的制备方法
CN103420891B (zh) Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN107337618A (zh) 一种同时提高盐酸二甲双胍纯度及收率的生产方法
CN107382813A (zh) 格列美脲关键中间体的合成方法
CN109988132B (zh) 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN107778202A (zh) 一种盐酸二甲双胍的制备方法
CN103224469A (zh) 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN105085396B (zh) 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
CN103265449A (zh) 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成
CN107445869A (zh) 一种盐酸二甲双胍的合成方法
CN105523962B (zh) 氟代苯腈类化合物的制备方法
CN112624951B (zh) 一种氨磺必利的制备方法
CN103613568A (zh) 一种萘托酮及其类似物的制备方法
CN100467452C (zh) 一种制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法
CN107936045B (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN105646324A (zh) 一种高纯度吲哚的制备方法
CN101914055A (zh) 一种亚酰胺还原制备方法
CN106278911A (zh) 3,5‑二氯‑4‑（1,1,2,2‑四氟乙氧基）苯胺的生产工艺
CN102633624B (zh) 对甲基肉桂酸的制备方法
CN104072362A (zh) 一种抗病毒化合物原儿茶酸的合成工艺
CN103288762B (zh) 酮色林中间体3-氯乙基-2，4（1h，3h）喹唑啉二酮的制备方法
JP2019524811A (ja) ヒドロニドンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 225321 No. 8, Tai Zhen Road, Taizhou medical hi tech Zone, Jiangsu

Applicant after: Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co., Ltd. of Yangtze River Pharmaceutical Group

Address before: 225321 No. 8 Tai Zhen Road, Binjiang Industrial Park, Taizhou Economic Development Zone, Taizhou, Jiangsu.

Applicant before: Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co., Ltd. of Yangtze River Pharmaceutical Group

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant