CN103601661A - Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法 - Google Patents

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    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Abstract

本发明公开了一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法，由N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］-苯磺酰胺和反对甲基环己基胺在溶剂中，缚酸剂存在下，控制一定温度，慢慢滴加三光气反应后处理得到目标产品。本发明工艺简单，易操作，产品收率高，固体光气（三光气）的使用相比光气更加安全，便于操作。

Description

Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法
技术领域
本发明涉及一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法。
背景技术
格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快，较少引起较重低血糖。口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收。2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性，而M2没有此活性。
格列美脲的合成方法报道的有很多，山东化工38（6）,14-16; 2009等报道了其合成方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的不足，提供一种工艺简单，安全可靠的苯磺酰胺简便合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其创新点在于：在低温下将化合物3和化合物2搅拌混合，冷却,加入缚酸剂，将三光气用溶剂溶解后滴加到上述反应体系中，开始反应，反应2～10小时后，TLC分析，点板到原料3消失，冷却结晶搅拌，过滤后精制处理，得到合格产品，其反应式：
Figure 539303DEST_PATH_IMAGE001
。
所述化合物3和化合物2反应中用到的溶剂是醋酸乙酯或氯仿，滴加三光气的温度为-20～40℃，优选的为-20～5℃。
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
所述化合物3、化合物2、三光气和缚酸剂的摩尔比为1:0.8～1.5:0.2～0.8:0.5～2.5。
本发明的有益效果：本发明工艺简单，安全易操作，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
实施例1
在3000毫升的三口烧瓶中加入1000毫升醋酸乙酯，中间体3（0.6mol)211克，中间体2（0.6mol）66.8克，碳酸钠106克，控制温度-10到0℃加入计量的三光气60克（0.33mol)溶解于500毫升的醋酸乙酯中，大约4小时滴加完，加完后继续反应6小时，然后升温到室温搅拌2小时到反应结束，过滤，滤去不溶解的盐，滤液浓缩去溶剂850毫升醋酸乙酯，冷却后过滤，丙酮精制得到目标产品，白色固体205克（HPLC 98.9%）。
实施例2
在3000毫升的三口烧瓶中加入1000毫升醋酸乙酯，中间体3（0.6mol)211克，中间体2（0.6mol）66.8克，三乙胺202克，控制温度-10到0℃加入计量的三光气60克（0.33mol)溶解于500毫升的醋酸乙酯中，大约4小时滴加完，加完后继续反应6小时，然后升温到室温搅拌2小时到反应结束，过滤，滤去不溶解的盐，滤液浓缩去溶剂850毫升醋酸乙酯，冷却后过滤，丙酮精制得到目标产品，白色固体225克（HPLC 99.1%）。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (6)

1.Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：在低温下将化合物3和化合物2搅拌混合，冷却,加入缚酸剂，将三光气用溶剂溶解后滴加到上述反应体系中，开始反应，TLC分析原料消失，溶剂精制后得到产品，其反应式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：所述化合物3和化合物2反应中用到的溶剂是醋酸乙酯或氯仿，滴加三光气的温度为-20～40℃。
3. 根据权利要求1所述的Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：所述滴加三光气的温度为-20～5℃。
4. 根据权利要求1所述的Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
5. 根据权利要求1所述的Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：所述化合物3、化合物2、三光气和缚酸剂的摩尔比为1:0.8～1.5:0.2～0.8:0.5～2.5。
6. 根据权利要求1所述的Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法，其特征在于：所述反应是时间为2～10小时。
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