CN101671290A - 格列美脲原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：它是以化合物A：4－[2－(3－乙基－4－甲基－2－氧－3－吡咯啉－1－甲酰胺基)乙基]－苯磺酰胺和化合物B：反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作：1.化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合反应；2.格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液；3.将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析出格列美脲粗品；4.格列美脲粗品中加入甲醇氨－甲醇精制，经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。本发明在化合物A与化合物B缩合反应中引入相转移催化剂，能够提高反应速度，酸化时采用乙酸中和，腐蚀及污染性都小。精制方法改为甲醇氨－甲醇体系，有效提高了格列美脲纯度及有机残留熔点，适合于工业化生产。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种化工原料的制备方法，具体地系一种格列美脲原料药的制备方法。
背景技术
格列美脲为磺酰类降糖药物，由德国Hoechst Marion Roussel公司80年代研制开发，首先在德国上市。后来在欧美等多个国家上市。1995年获得美国仪器药物管理局(FDA)批准，2000年在中国上市。格列美脲是新一代磺酰脲类口服降糖药，II型糖尿病的治疗措施主要是注射胰岛素和口服降血糖药。口服降血糖药由于比注射胰岛素更加方便，因此成为广大患者的首选治疗措施。
磺酰脲类降血糖药是最广泛使用的降血糖药物，主要通过刺激胰岛素的释放来发挥作用。格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖药，与其他磺酰脲类药物相比，具有降糖作用强、服用剂量小、作用时间长、副作用小、安全可靠等优点。国内该类药物的市场容量约为20亿人民币。随着人民生活水平的逐步提高，糖尿病患者将会越来越多，预计未来10年中，降糖药市场容量将以平均每年不低于5％的增长率不断扩大。经市场预测分析，格列美脲的产品寿命周期可达10-15年。
格列美脲原料药的合成在WO 2004\073585等专利文献中都有阐述，大多生产厂家采用化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式对甲基环己基异氰酸酯缩合，盐酸酸化再以纯丙酮或氯仿精制得到。以上方法使用有挥发性存在污染并对设备腐蚀严重的盐酸，不利于工业生产。采用有毒试剂并不能有效解决格列美脲的液相纯度及熔点等问题。格列美脲的精制，虽然文献中介绍了许多方法，如甲苯法，DMF-水法、无水乙醇法、丙酮-水法、甲醇-氨水-盐酸法、二甲亚砜-乙腈法等，但经实验证明，效果均不理想，且物料损失大。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种格列美脲原料的制备方法，其简单易行，污染排放少，减少有毒试剂的使用，有效提高格列美脲液相纯度，溶剂残留熔点等技术难题。
本发明所采用的技术方案为：以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作：
第一步：化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合反应，缩合用的无机碱为碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优选碳酸钠。反应式为：
化合物A
格列美脲
+K2CO3
第二步：格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液；
第三步：将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析出格列美脲粗品。
第四步：格列美脲粗品中加入甲醇氨-甲醇精制，经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。
以上方案第一步中化合物A、化合物B、碳酸钾、相转移催化摩尔比为1∶1.1∶1.1∶0.01，化合物A与丙酮比为1∶10-15，反应温度50-60℃为宜，反应时间2-2.5小时。
第二步中水与乙醇质量比为80∶20，格列美脲粗品与水乙醇质量比为1∶15-20，溶解温度40-50℃。
第三步中格列美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为1∶20-30，酸化温度小于20℃。
第四步中格列美脲粗品与甲醇氨-甲醇质量比为1∶10-15，回流温度为50-60℃，时间为1小时。降至室温下抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
本发明采取上述技术方案，具有以下的有益效果：经研究发现化合物A与化合物B缩合反应中引入新颖的相转移催化剂能够大幅度提高反应速度，液相检测化合物A彻底消耗完。酸化时采用乙酸中和，乙酸为酸性弱的有机酸，腐蚀及污染性都小。本发明采用了新颖的催化剂，解决了格列美脲缩合时间长的问题，避免了使用盐酸、丙酮、氯仿、DMF等有毒或易挥发试剂，精制方法改为甲醇氨-甲醇体系，有效提高了格列美脲纯度及有机残留熔点，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细介绍。
实施例1
以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，依序包括以下步骤：在反应釜中按比例依次投入化合物A，碳酸钾相转移催化剂，丙酮搅拌升温回流2小时后，匀速滴加化合物B，50-60℃反应2小时后液相监控化合物A全部耗尽。
将上述反应液过滤得格列美脲钾盐，将固体按比例投入水乙醇溶液中在50℃左右时全部溶清，滤除无机杂质。得格列美脲水乙醇溶液。
将上述溶液在小于10℃下缓慢加入到乙酸中中和，搅拌30分钟后，过滤此溶液，水洗至中性后得格列美脲粗湿品。
将上述格列美脲湿品投入反应釜中，抽入定量的甲醇氨-甲醇溶液，回流30分钟后降至室温，经抽虑真空干燥得高纯度格列美脲产品。
Claims (5)
1.格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：它是以化合物A：4一[2一(3一乙基一4一甲基一2一氧一3一吡咯啉一1一甲酰胺基)乙基]一苯磺酰胺和化合物B：反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料，按以下步骤操作：
第一步：化合物A与化合物B在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合反应，缩合用的无机碱为碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾之一，优选碳酸钠；
第二步：格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液；
第三步：将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化，析出格列美脲粗品；
第四步：格列美脲粗品中加入甲醇氨-甲醇精制，经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。
2.根据权利要求1所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：在第一步中，化合物A、化合物B、碳酸钾、相转移催化摩尔比为1∶1.1∶1.1∶0.01，化合物A与丙酮比为1∶10-15，反应温度50-60℃为宜，反应时间2-2.5小时。
3.根据权利要求1所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：在第二步中，水与乙醇质量比为80∶20，格列美脲粗品与水乙醇质量比为1∶15-20，溶解温度40-50℃。
4.根据权利要求1所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：在第三步中，格列美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为1∶20-30，酸化温度小于20℃。
5.根据权利要求1所述的格列美脲原料药的制备方法，其特征在于：在第四步中，格列美脲粗品与甲醇氨-甲醇质量比为1∶10-15。
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