CN1235888C - 氯唑沙宗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及口服强效肌肉松弛药氯唑沙宗的制备方法，其包括步骤：首先采用2，5-二氯硝基苯为原料，以Ranney/Ni为催化剂在3Mpa压力下发生还原反应生成2，5-二氯苯胺(3)，经氢氧化钠/钾在85℃的温度下水解生成2-氨基-4-氯苯酚，不经精制直接与脲素在盐酸存在下发生环合反应，生成氯唑沙宗(1)粗品，最后在50%的乙醇精制得到纯品氯唑沙宗(1)。
Description
技术领域
本发明涉及化合物氯唑沙宗(5-氯-2-苯并噁唑酮)的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术
氯唑沙宗(Chlorzoxazon)是5-氯-2-苯并噁唑酮的通用名，其结构式为：
氯唑沙宗是一种口服强效肌肉松弛药，由美国McNeil药厂研制，并于二十世纪六十年代中期上市，临床用于治疗腰背痛、神经痛、风湿性关节炎、急慢性软组织挫伤、扭伤及脊椎疾病引起的肌肉痉挛、强直等病，总有效率高达98.59％。它对儿童大脑功能失调也有一定疗效。
国外报道氯唑沙宗的合成法主要有五种：
上述的合成方法分别有其各自的特点和存在的问题。比如，有的对设备要求较高，且需用贵金属作催化剂；有的虽然反应条件温和，但起始原料难以得到；有的采用光气等有毒气体，容易对人体造成毒害；有的虽然原料易得，但容易氧化难以储存，且产品需精制两到三次含量才达到99％，而且产品为类白色，难以达到质量要求。
除上述的合成路线外，韩宝来等人在《开封医学专报》Vol.19(3)2000中还报道了一种将对氯苯酚经重氮化、偶合，用连二亚硫酸钠在乙醇中还原，继而在醋酸丁酯中环合得到氯唑沙宗(1)，再经乙醇重结晶得到纯化的产品的路线。
此方法的优点在于起始原料易得，价格较低，整条路线采用的介质溶剂及原料也易得，较为便宜，但NaNO2剧毒，对人体毒害较大，而且整条路线共四步，路线较长，成本稍高，而且中间体2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化变色，不宜贮存，也没有解决得到的氯唑沙宗(1)长时间放置易变色的问题。这些又都使其在工业化生产及医药领域上的应用造成了困难。
发明内容
针对上述情况，本发明采用先还原，再水解，最后环合的工艺路线，提供了一种成本低、操作简便、对环境污染小、中间体及最后产品纯度和稳定性更好的合成氯唑沙宗的方法。
本发明的氯唑沙宗制备方法包括如下步骤：
a 2，5-二氯硝基苯的还原反应：该反应采用Fe/HCl、Sn/HCl、LiAlH4、Na2S、Na2S2、Pd/C、Ranney/Ni或Red-Al为还原剂，以水、醇、醚或四氢呋喃为溶剂，得到还原物(2)。
b 2，5-二氯苯胺的水解反应：该反应采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠(钾)或醇化钠(钾)为水解剂，以水或醚或芳香类为溶剂进行水解反应，得到化合物(4)粗品。
c 环合反应：该反应采用脲素为环合剂，使2-氨基-4-氯苯酚发生环合反应，得到氯唑沙宗粗品，以乙醇/水体系为溶剂加入适量保险粉精制得到纯品。
上述反应路线如下：
本发明的优越性在于：
1.整条合成路线，采用先将化合物(2)还原生成化合物(3)，再进行水解合成2-氨基-4-氯苯酚(4)，有效减少了副反应的发生，提高了2-氨基-4-氯苯酚(4)的纯度，从而使制备的氯唑沙宗纯度较高，氯唑沙宗粗品仅精制一次即达到质量要求。
2.步骤a中采用Ranney/Ni作为还原剂，避免采用Fe/HCl、Na2S或Na2S2对环境造成污染及采用Pd/C、Red-Al或Sn/HCl造成成本过高，不利于大生产的弊端。
3.步骤b制备的化合物(4)粗品纯度较好，不经精制即可投入下一步反应。
具体实施方式
以下通过实验例进一步阐述本发明的制备方法，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的具体实施方式。
实例一：2，5-二氯苯胺(3)的制备
200毫升乙醇加入48克化合物(2)，5克Ranney/Ni，3Mpa压力下通入氢气，5小时后反应完毕，过滤以滤除催化剂，浓缩至干，得到化合物(3)，mp＝51℃，收率91％。
实例二：2-氨基-4-氯苯酚(4)的制备
化合物(3)260克、水650毫升、30％氢氧化钠330克投入2000毫升反应瓶内，搅拌，升温至85℃，反应2小时后，降至室温，加入小苏打饱和溶液调溶液pH值在8-9之间，过滤得化合物(4)粗品，mp＝140℃，收率86％。
实例三：氯唑沙宗(1)的制备
化合物(4)100克、尿素180克、30％盐酸150克加入1000毫升反应瓶内，升温至回流反应一小时，加入30％盐酸110克继续回流反应30分钟，之后加入30％盐酸100克继续回流反应至反应完全(TLC检测)，降温至40℃，过滤得灰白色氯唑沙宗粗品。50％乙醇450克精制，得精品氯唑沙宗(1)，mp＝191-192℃，收率85％，纯度大于99.5％。
Claims (2)
1.一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
a 2，5-二氯硝基苯的还原反应：该反应采用LiAlH4或Ranney/Ni为还原剂，以水、醇、醚或四氢呋喃为溶剂，得到还原物(3)；
b 2，5-二氯苯胺的水解反应：该反应采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、醇化钠或醇化钾为水解剂，以水、醚或芳香类为溶剂进行水解反应，得到化合物(4)；
c 环合反应：该反应采用脲素为环合剂，使2-氨基-4-氯苯酚发生环合反应，得到氯唑沙宗粗品(1)，以乙醇/水体系为溶剂加入适量保险粉精制得到纯品；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b得到的化合物(4)粗品不经精制直接投入下一步反应。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Application publication date: 20050105 Assignee: LUNNAN BETTER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp. Contract record no.: 2013370000261 Denomination of invention: Preparation process of chlorazol thazone Granted publication date: 20060111 License type: Exclusive License Record date: 20131210 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060111 |
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| CX01 | Expiry of patent term |