CN102030763B - 一种头孢呋辛酯化合物及其新制法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种高纯度的头孢呋辛酯化合物，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化道道精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢呋辛酯化合物及其新制法，属于药学技术领域。
背景技术
头孢呋辛酯又名头孢羟苄四唑甲酸酯、头孢呋辛乙酰氧乙酯，化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，分子式：C20H22N4O10S，结构式：
头孢呋辛酯是半合成第二代头孢菌素类药物，于1988年由葛兰素-威康公司推出，商品名为西力欣(CEFTIN)，国内仿制药品的商品名为新君灵。头孢呋辛酯具有广谱、杀菌力强、对β-内酰胺酶有内在稳定性，并有良好的人体药代动力学等特点。研究表明头孢呋辛酯的体外灭菌活性与它同若干关键靶向蛋白的结合抑制细胞壁的合成有关。
头孢呋辛酯可由头孢呋辛或其碱金属或铵盐与(R，S)-乙酸1-溴乙酯制得，经典的后处理方法是从乙酸乙酯与乙醚的混合溶剂中得到纯度较高的结晶，或者直接挥散溶剂而得到纯度较差的无定形粉末。通常要将结晶溶于有机溶剂并经由喷雾干燥、滚筒干燥或冷冻干燥等特定工艺转化为无晶型粉末，显然存在操作烦琐、消耗大量有毒或易爆溶剂且需专用设备等缺点。
另外一种合成方法是以头孢呋辛钠为原料，用与酯化反应相同的溶剂配套制备了(R，S)-乙酸1溴乙酯，改用价廉易得的乙酸，并简化了纯化步骤，具体反应过程为：
此合成过程操作简便、原料价廉易得较第一种合成方法有了很大的改进，但本方法仍存在药物纯度低的缺点，对临床用药的安全性有一定影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢呋辛酯化合物的精制方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全性。
本发明解决的技术方案如下：
一种如下所示结构的头孢呋辛酯化合物的精制方法，其步骤如下：
(1)将头孢呋辛酯与有机酸反应，得到头孢呋辛酯有机酸盐；
(2)将头孢呋辛酯有机酸盐溶于纯化水中，加入活性炭，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，逐渐析出固体，将所得固体过滤并干燥得到精制的头孢呋辛酯。
上述头孢呋辛酯的精制过程，所用的有机酸选自草酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、苯磺酸、酒石酸中的一种，优选为酒石酸。
上述头孢呋辛酯的精制过程，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
上述头孢呋辛酯的精制过程，色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温30-40℃。
根据本发明一个优选的实施方案，头孢呋辛酯的精制工艺的具体步骤为：
(1)将头孢呋辛酯粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于纯化水中，加入溶液总体积0.1-0.3％(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温30-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碳酸氢钠溶液中和酒石酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的头孢呋辛酯。
上述头孢呋辛酯的精制过程，所用的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种，优选为体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂。
本发明提供的头孢呋辛酯化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了头孢呋辛酯的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 头孢呋辛酯的精制
(1)将100g头孢呋辛酯粗品溶于1000ml体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂 中，缓慢加入5％酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于2000ml纯化水中，加入2g活性炭，70℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为2.8ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入10％碳酸氢钠溶液，80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到头孢呋辛酯87.8g，收率87.8％，纯度为99.7％。
元素分析确证：
理论数值：C：47.05％；H：4.34％；N：10.97％；O：31.34％；S：6.28％
实际数值：C：47.02％；H：4.38％；N：10.99％；O：31.32％；S：6.30％
实施例2 头孢呋辛酯的精制
(1)将100g头孢呋辛酯粗品溶于1000ml体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂中，缓慢加入10％酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于3000ml纯化水中，加入4g活性炭，70℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速为4.5ml/min，柱温35℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入5％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到头孢呋辛酯89.2g，收率89.2％，纯度为99.8％。
元素分析确证：
理论数值：C：47.05％；H：4.34％；N：10.97％；O：31.34％；S：6.28％
实际数值：C：47.08％；H：4.32％；N：10.93％；O：31.31％；S：6.34％
实施例3 头孢呋辛酯的精制
(1)将100g头孢呋辛酯粗品溶于1000ml体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂中，缓慢加入5％酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于2000ml纯化水中，加入6g活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为3.0ml/min，柱温40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入8％碳酸氢钠溶液，80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应3h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到头孢呋辛酯89.9g，收率89.9％，纯度为99.7％。
元素分析确证：
理论数值：C：47.05％；H：4.34％；N：10.97％；O：31.34％；S：6.28％
实际数值：C：47.04％；H：4.33％；N：10.95％；O：31.36％；S：6.32％
实施例4 头孢呋辛酯的精制
(1)将100g头孢呋辛酯粗品溶于1000ml体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂中，缓慢加入8％酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于2000ml纯化水中，加入6g活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速为5.0ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入10％碳酸氢钠溶液，80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到头孢呋辛酯87.2g，收率87.2％，纯度为99.8％。
元素分析确证：
理论数值：C：47.05％；H：4.34％；N：10.97％；O：31.34％；S：6.28％
实际数值：C：47.08％；H：4.32％；N：10.93％；O：31.31％；S：6.34％
Claims (9)
1.一种如下所示结构的头孢呋辛酯化合物的精制方法，
其特征在于包括以下步骤：
(1)将头孢呋辛酯与有机酸反应，得到头孢呋辛酯有机酸盐；
(2)将头孢呋辛酯有机酸盐溶于纯化水中，加入活性炭，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，逐渐析出固体，将所得固体过滤并干燥得到精制的头孢呋辛酯。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯的精制方法，所用的有机酸选自草酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、苯磺酸、酒石酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯的精制方法，色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温30-40℃。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯的精制方法，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的头孢呋辛酯的精制方法，其特征在于具体的精制步骤为：
(1)将头孢呋辛酯粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢呋辛酯酒石酸盐固体；
(2)将头孢呋辛酯酒石酸盐溶于纯化水中，加入溶液总体积0.1-0.3％g/ml的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的三氯甲烷和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温30-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碳酸氢钠溶液中和酒石酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的头孢呋辛酯。
6.根据权利要求5所述的头孢呋辛酯的精制方法，其特征在于所用的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯的精制方法，所用的有机酸为酒石酸。
8.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯的精制方法，所用的碱为碳酸氢钠。
9.根据权利要求5所述的头孢呋辛酯的精制方法，其特征在于所用的有机溶剂为体积比为1∶3的环己烷和异丙醇的混合溶剂。
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