CN112225716A - 一种鹰嘴豆牙素a的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，解决现有合成鹰嘴豆芽素A时使用危险性较高的试剂，反应不完全，且反应体系易结块，收率较低的问题。本发明将无水间苯三酚和对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中通入干燥的氯化氢气体发生Houben‑Hoesch缩合反应，将缩合产物水解得到中间体，然后将中间体在丙酮中用丙酰氯和甲酸钠环合得到鹰嘴豆牙素A。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种鹰嘴豆牙素A的合成方法。
背景技术
鹰嘴豆芽素A(Biochanin A，BCA)是一种氧甲基化异黄酮类化合物，广泛存在于一些可食用植物中，如大豆、红三叶草、苜蓿、花生和鹰嘴豆等，尤其以红三叶草中含量最高，但是也只有833mg/100g。鹰嘴豆芽素A的分子结构与动物雌性激素相似，能竞争性的与雌激素受体结合而发挥雌激素作用，是一种重要的植物雌激素，有益于人和动物的身体，可用于骨质疏松症、更年期综合征等疾病的预防和治疗。除此之外，鹰嘴豆芽素A还具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、抗氧化、神经保护等多种药理作用。
由于鹰嘴豆芽素A仅微存于红三叶等豆科多年生草本植物中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少、生长缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求，因此，长时间以来人们一直都在不断探索人工合成鹰嘴豆芽素A的方法。
现有人工合成鹰嘴豆芽素A的方法第一步缩合都是使用醚类等比较危险试剂，而且反应不够彻底，在通氯化氢气体几小时后，反应体系就会结块，导致无法搅拌，剩余原料不能再反应，所以整体收率比较低。
发明内容
本发明的目的在于解决现有合成鹰嘴豆芽素A时使用危险性较高的试剂，反应不完全，且反应体系易结块，收率较低的问题，而提供了一种鹰嘴豆牙素A的合成方法。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)缩合
将对甲氧基苯乙腈与乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应，至氯化氢处于饱和状态时，再加入无水间苯三酚，并持续通入干燥的氯化氢气体，继续反应，待反应结束，得到缩合产物；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，去除乙酸乙酯；加水进行水解反应，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体；
3)环合
将步骤2)得到的中间体与甲酸钠溶于丙酮中，室温滴加丙酰氯，滴加完毕后，室温反应，液相中控监测至完全环合后，向反应液中滴加三乙胺淬灭反应；反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；
进一步地，还包括以下步骤：
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A。
进一步地，为了使反应完全、节约物料成本，步骤1)中，对甲氧基苯乙腈、乙酸乙酯、无水间苯三酚的质量比为1.15～1.16∶5～6∶1。
进一步地，步骤1)中，通过液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％后，视为反应结束。
进一步地，步骤2)中，所述水的加入量为无水间苯三酚质量的10～12倍；所述水解反应的温度为70～72℃，时间为8h。
进一步地，步骤3)中，中间体、甲酸钠、丙酮、丙酰氯、三乙胺以及水的质量比为1∶1～1.5∶5～5.6∶1.57～1.62∶0.48～0.52∶7.8～8，该比例范围内，反应更加充分。
进一步地，步骤3)中，所述室温反应的时间为3h；
所述滴加三乙胺淬灭反应是指待三乙胺滴加完成后，搅拌反应2h。
本发明的反应机理为：
先将对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中和氯化氢气体发生反应，生成对甲氧基苯乙腈盐酸盐，然后再加入无水间苯三酚在氯化氢的催化下发生Houben-Hoesch缩合反应，将缩合产物水解得到中间体，然后将中间体在丙酮中用丙酰氯和甲酸钠环合得到鹰嘴豆牙素A。
具体路线如下：
本发明的优点是：
1.本发明先将对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中和氯化氢气体发生反应，生成对甲氧基苯乙腈盐酸盐，然后再加入无水间苯三酚在氯化氢的催化下发生Houben-Hoesch缩合反应，使工艺时间大大缩短，且不会出现结块现象，反应完全。
2.本发明在缩合反应中使用乙酸乙酯，使反应更容易进行，同时大大降低了缩合反应时间，由原来的通氯化氢气体反应三天降低到一天，便可反应完全；并且降低了反应温度，可延长反应器的使用寿命。
3.本发明由于缩合反应完全，省去了中间体重结晶步骤，制得中间体烘干后可以直接用于下一步环合，节约合成时间。
4.本发明中使用三乙胺淬灭反应不仅除掉了反应中过量的丙酰氯，同时还除去反应产生的杂质，使后处理更加容易得到高含量的鹰嘴豆牙素A。
5.本发明未使用醚类等比较危险的试剂，使制作过程、制作环境安全，没有危险。
附图说明
图1为本发明实施例一中通氯化氢气体缩合反应中控液相图谱；
图2为本发明实施例一中中间体水解反应中控液相图谱；
图3为本发明实施例一中环合反应中控液相图；
图4为本发明实施例二中通氯化氢气体缩合反应中控液相图谱；
图5为本发明实施例二中中间体水解反应中控液相图谱；
图6为本发明实施例二中环合反应中控液相图。
图7为本发明实施例三制得的鹰嘴豆牙素A液相图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：
实施例一
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，包括以下步骤：
1)缩合
将43.8g对甲氧基苯乙腈与200g乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入38g无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；其中，缩合反应中控液相图谱参见图1；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加400g水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体62g；其中，水解反应中控液相图谱参见图2；
3)环合
取步骤2)得到的中间体25g与甲酸钠32g一并溶于丙酮125g中，室温滴加40g丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加12g三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加200g水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；其中，环合反应中控液相图谱参见图3；
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A22g。
实施例二
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，包括以下步骤：
1)缩合
将21.9g对甲氧基苯乙腈与100g乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入19g无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；其中，缩合反应中控液相图谱参见图4；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加200g水72℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体30g；其中，水解反应中控液相图谱参见图5；
3)环合
取步骤2)得到的中间体12.5g与甲酸钠16g一并溶于丙酮70g中，室温滴加20g丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加6g三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加100g水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；其中，环合反应中控液相图谱参见图6；
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A10g。
实施例三
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，包括以下步骤：
1)缩合
将44kg对甲氧基苯乙腈与200kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入38kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加400kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体63kg；
3)环合
取步骤2)得到的中间体63kg与甲酸钠80kg一并溶于丙酮320kg中，室温滴加100.8kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加32kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加500kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A51kg，液相图参见图7。
实施例四
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，包括以下步骤：
1)缩合
将88kg对甲氧基苯乙腈与400kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入76kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加850kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体125kg；
3)环合
取步骤2)得到的中间体125kg与甲酸钠160kg一并溶于丙酮640kg中，室温滴加202kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加64kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加1000kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A103kg。
实施例五
一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，包括以下步骤：
1)缩合
将55kg对甲氧基苯乙腈与250kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入47.5kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加550kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体80kg；
3)环合
取步骤2)得到的中间体80kg与甲酸钠100kg一并溶于丙酮400kg中，室温滴加126kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加40kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加625kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A；
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A64kg。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)缩合
将对甲氧基苯乙腈与乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应，至氯化氢处于饱和状态时，再加入无水间苯三酚，并持续通入干燥的氯化氢气体，继续反应，待反应结束，得到缩合产物；
2)水解
对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，去除乙酸乙酯，加水进行水解反应，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体；
3)环合
将步骤2)得到的中间体与甲酸钠溶于丙酮中，室温滴加丙酰氯，滴加完毕后，室温反应，液相中控监测至完全环合后，向反应液中滴加三乙胺淬灭反应；反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素A。
2.根据权利要求1所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
4)精制
水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素A至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素A。
3.根据权利要求1或2所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于：
步骤1)中，对甲氧基苯乙腈、乙酸乙酯、无水间苯三酚的质量比为1.15～1.16∶5～6∶1。
4.根据权利要求3所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于：步骤1)中，通过液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％后，视为反应结束。
5.根据权利要求4所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于：
步骤2)中，所述水的加入量为无水间苯三酚质量的10～12倍；
所述水解反应的温度为70～72℃，时间为8h。
6.根据权利要求5所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于：
步骤3)中，所述中间体、甲酸钠、丙酮、丙酰氯、三乙胺以及水的质量比为1∶1～1.5∶5～5.6∶1.57～1.62∶0.48～0.52∶7.8～8。
7.根据权利要求6所述鹰嘴豆牙素A的合成方法，其特征在于：
步骤3)中，所述室温反应的时间为3h；
所述滴加三乙胺淬灭反应是指待三乙胺滴加完成后，搅拌反应2h。
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