CN106220602A - 一种鹰嘴豆芽素a的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，包括以下步骤：在室温条件下，向间苯三酚、对甲氧基苯乙腈和异丙醚中加入氧氯化磷，待反应完全后，水解，活性炭脱色，即得中间体；将所得的中间体和甲基磺酰氯在DMF中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；将所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用乙醇重结晶，活性炭脱色，即得鹰嘴豆芽素A。本发明的合成方法工艺简单、成本低、节约时间、产率高、对设备腐蚀程度低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种鹰嘴豆芽素A的合成方法。
背景技术
鹰嘴豆芽素A(Biochanin A，BCA)是一种氧甲基化异黄酮类化合物，又称鸡黄豆素A、4'-甲氧基-5，7-二羟基异黄酮，广泛存在于一些可食用植物中，如大豆、红三叶草、苜蓿、花生和鹰嘴豆等，尤以红三叶草中含量最高，但是也只有833mg/100g。BCA的分子结构与动物雌性激素相似，能竞争性的与雌激素受体结合而发挥雌激素样作用，是一种重要的植物雌激素，对人和动物的健康有多方面的有益作用，可用于骨质疏松症、更年期综合征等疾病的预防和治疗。除此之外，其还具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、抗氧化、神经保护等多种药理作用。但是，由于鹰嘴豆芽素A仅微存于红三叶等豆科多年生草本植物中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少、生长缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求，因此，长时间以来人们一直都在不断探索人工合成鹰嘴豆芽素A的方法。
有关鹰嘴豆芽素A的合成早在上世纪四十年代已有相关文献报道，请参见J.Org.Chem.1945，10，288-291，但受当时反应条件的限制，该合成方法存在合成路线繁杂、反应条件苛刻、反应时间长、产物分离困难及原料利用率较低等问题，比如第一步缩合反应中是以易爆物乙醚作为溶剂，同时加入氯化氢气体作为催化剂，前者由于沸点较低而不利于大批量生产，而后者则因溶解度过小而导致收率偏低(只为47％)，其结果是产率难以提高，所以无法实现工业化生产"虽然后来大量的科研人员经过反复的实验和论证而在合成方法及生产技术上有所创新，但始终不能满足工业化生产的要求，如Wahala等在文献J.Chem.Soc.，PerkinTrans.工1991，3005-3008中提到，可以用更廉价的原料对甲氧基苯乙酸和间苯三酚采用一锅法来合成鹰嘴豆芽素A，以追求合成的便利和放大到工业化生产，但实际上该方法仍受第一步缩合反应的限制，所以完全行不通，Balasubramanian等在文献Synth.Cofnfnun.2000，469-484中已明确指出。此外，chang等人还曾提出(J.AgriC.Foodchem.1994，1869-1871)在第一步缩合反应中可使用微波加热的方法来加快反应速度，但在实际生产中若运用此法，不仅成本过高，而且在工艺的设计上难以实现，而有些研究人员还试图从原料入手进行突破，但没有考虑到经济效益，因此成本过于昂贵，所以难以达到工业生产的标准。
总之，现有的方法均无法实现鹰嘴豆芽素A的高产率大批量合成，这样无疑将会给相关药物的深入研究和临床上的广泛应用造成极大的影响，显然，探索更加科学合理的鹰嘴豆芽素A的合成方法并将之应用于实际生产，已成为学术界及工业界目前所共同面临的一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，主要解决了现有技术中合成工艺复杂，产率低的问题。
本发明的技术方案：所提供的鹰嘴豆芽素A的合成方法，包括以下步骤：
步骤1中间体的制备
在室温条件下，向间苯三酚、对甲氧基苯乙腈和异丙醚中加入氧氯化磷，待反应完全后，加适量水水解，采用活性炭脱色，即得中间体；
步骤2粗品的制备
将步骤1所得的中间体和甲基磺酰氯在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；
步骤3精制
将步骤2中所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用乙醇重结晶，活性炭脱色，即得鹰嘴豆芽素A。
上述步骤1中的间苯三酚、对甲氧基苯乙腈、异丙醚、氧氯化磷和水的质量比为1:1.3-1.4:2.2-2.3:1.04-1.06:5-5.5。
上述步骤2具体是：在70℃温度条件下，中间体和甲基磺酰氯在DMF中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；所述中间体、甲基磺酰氯和DMF质量比为1:1.2-1.5:3-5。
上述步骤3具体是：将步骤2中所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用质量浓度为80％的乙醇重结晶，活性炭脱色，即得鹰嘴豆芽素A；所述鹰嘴豆芽素A粗品和、乙醇和活性炭的质量比为1:10-12:0.12-0.15。
本发明的优点：
本发明的合成方法工艺简单、成本低、节约时间、产率高、对设备腐蚀程度低，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明的合成路线如下：
实施例1
第一步：中间体的合成
在装配有电动搅拌器的500毫升三口烧瓶中，加入无水间苯三酚37.8g，对甲氧基苯乙腈51g，100毫升异丙醚。常温下开动电磁搅拌器充分搅拌一小时后开始滴加氧氯化磷39.3g，2小时滴加完毕。继续搅拌反应48h后将200毫升水缓缓加入反应液中，回流2h，加入2克活性炭继续回流30min，趁热过滤。滤液冷却并放置24h，析出结晶。抽滤，滤饼干燥。得黄色针状产物80g。
第二步：鹰嘴豆芽素A的合成
将上述中间体80克，DMF250克，加入500毫升三口反应瓶中，升温到50℃后滴加甲基磺酰氯104克，加完后升温至70度反应，6小时后将反应液倒入1000毫升冰水中，搅拌八小时后抽滤。滤饼为鹰嘴豆芽素A粗品，湿重88克。
第三步：精制
上步所得到的鹰嘴豆芽素A粗品用80％的乙醇重结晶。88克粗品加入900毫升80％的乙醇水溶液中回流一小时，加入10克活性炭脱色30分钟后，趁热过滤除去活性炭，滤液减压浓缩至300ml，放置结晶24小时。抽滤，干燥得98％鹰嘴豆芽素A结晶63克。
实施例2
第一步：中间体的合成
在装配有电动搅拌器的250毫升三口烧瓶中，加入无水间苯三酚18.9g，对甲氧基苯乙腈25.5g，50毫升异丙醚。常温下开动电磁搅拌器充分搅拌一小时后开始滴加氧氯化磷19.5g，2小时滴加完毕。继续搅拌反应48h后，将100毫升水缓缓加入反应液中，回流2h，加入2克活性炭继续回流30min，趁热过滤。滤液冷却并放置24h，析出结晶。抽滤，滤饼干燥。得黄色针状产物38g。
第二步：鹰嘴豆芽素A的合成
将上述中间体38克，DMF125克，加入250毫升三口反应瓶中，升温到50℃后滴加甲基磺酰氯52克，加完后升温至70度反应，6小时后将反应液倒入500毫升冰水中，搅拌八小时后抽滤。滤饼为鹰嘴豆芽素A粗品，湿重26克。
第三步：精制
上步所得到的鹰嘴豆芽素A粗品用80％的乙醇重结晶。26克粗品加入300毫升80％的乙醇水溶液中回流一小时，加入5克活性炭脱色30分钟后，趁热过滤除去活性炭，滤液减压浓缩至100ml，放置结晶24小时。抽滤，干燥得98％鹰嘴豆芽素A结晶15克。
实施例3
第一步：中间体的合成
在装配有电动搅拌器的1000毫升三口烧瓶中，加入无水间苯三酚76g，对甲氧基苯乙腈103g，200毫升异丙醚。常温下开动电磁搅拌器充分搅拌一小时后开始滴加氧氯化磷80g，2小时滴加完毕。继续搅拌反应48h后将400毫升水缓缓加入反应液中，回流2h，加入4克活性炭继续回流30min，趁热过滤。滤液冷却并放置24h，析出结晶。抽滤，滤饼干燥。得黄色针状产物156g。
第二步：鹰嘴豆芽素A的合成
将上述中间体156克，DMF500克，加入1000毫升三口反应瓶中，升温到50℃后滴加甲基磺酰氯210克，加完后升温至70度反应，6小时后将反应液倒入2000毫升冰水中，搅拌八小时后抽滤。滤饼为鹰嘴豆芽素A粗品，湿重170克。
第三步：精制
上步所得到的鹰嘴豆芽素A粗品用80％的乙醇重结晶。170克粗品加入1800毫升80％的乙醇水溶液中回流一小时，加入20克活性炭脱色30分钟后，趁热过滤除去活性炭，滤液减压浓缩至600ml，放置结晶24小时。抽滤，干燥得98％鹰嘴豆芽素A结晶120克。
实施例4
第一步：中间体的合成
在装配有电动搅拌器的1000毫升三口烧瓶中，加入无水间苯三酚50.6g，对甲氧基苯乙腈68.7g，133毫升异丙醚。常温下开动电磁搅拌器充分搅拌一小时后开始滴加氧氯化磷53.3g，2小时滴加完毕。继续搅拌反应48h后将270毫升水缓缓加入反应液中，回流2h，加入4克活性炭继续回流30min，趁热过滤。滤液冷却并放置24h，析出结晶。抽滤，滤饼干燥。得黄色针状产物105g。
第二步：鹰嘴豆芽素A的合成
将上述中间体105克，DMF335克，加入1000毫升三口反应瓶中，升温到50℃后滴加甲基磺酰氯140克，加完后升温至70度反应，6小时后将反应液倒入1400毫升冰水中，搅拌八小时后抽滤。滤饼为鹰嘴豆芽素A粗品，湿重110克。
第三步：精制
上步所得到的鹰嘴豆芽素A粗品用80％的乙醇重结晶。110克粗品加入1100毫升80％的乙醇水溶液中回流一小时，加入15克活性炭脱色30分钟后，趁热过滤除去活性炭，滤液减压浓缩至600ml，放置结晶24小时。抽滤，干燥得98％鹰嘴豆芽素A结晶80克。
经过上述实验的验证，该合成方法的的生产工艺比较简单，整个工艺只需要不到一周时间，产率比较高，使用的原料为常规原料，比较适合大批量生产。
Claims (4)
1.一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1中间体的制备
在室温条件下，向间苯三酚、对甲氧基苯乙腈和异丙醚中加入氧氯化磷，待反应完全后，水解，活性炭脱色，即得中间体；
步骤2粗品的制备
将步骤1所得的中间体和甲基磺酰氯在DMF中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；
步骤3精制
将步骤2中所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用乙醇重结晶，活性炭脱色，即得鹰嘴豆芽素A。
2.根据权利要求1所述的鹰嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的间苯三酚、对甲氧基苯乙腈、异丙醚和氧氯化磷的质量比为1:1.3-1.4:1.8-2.3:1.04-1.06。
3.根据权利要求1所述的鹰嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于，所述步骤2具体是：在70℃温度条件下，中间体和甲基磺酰氯在DMF中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；所述中间体、甲基磺酰氯和DMF质量比为1:1.2-1.5:3-5。
4.根据权利要求1所述的鹰嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于，所述步骤3具体是：将步骤2中所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用质量浓度为80％的乙醇重结晶，活性炭脱色，即得鹰嘴豆芽素A；所述鹰嘴豆芽素A粗品和、乙醇和活性炭的质量比为1:10-12:0.12-0.15。
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