CN113248465A - 一种鹰嘴豆芽素a的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，包括：（1）对甲氧基苯乙酮和N‑溴代丁二酰亚胺在无水乙醇存在下进行缩合反应得到Alpha‑溴‑4‑甲氧基苯乙酮；（2）以无水乙醇为反应溶剂，将2,4,6‑三羟基苯甲醛、Alpha‑溴‑4‑甲氧基苯乙酮在催化剂存在下进行缩合反应，将反应液蒸发，固体产物用柱层析分离纯化得到鹰嘴豆芽素A。本发明采用新型催化剂进行催化，产物产率高，反应条件温和，催化剂原料易得，价格便宜。本发明的合成方法工艺简单、成本低、节约时间、产率高、对设备腐蚀程度低，适合工业化生产。

Description

一种鹰嘴豆芽素A的合成方法
技术领域
本发明涉及氧甲基化异黄酮类化合物的合成方法，尤其涉及鹰嘴豆芽素A的合成方法，属于鹰嘴豆芽素A的合成领域。
背景技术
鹰嘴豆芽素A(Biochanin A，BCA)是一种氧甲基化异黄酮类化合物，广泛存在于一些可食用植物中，如大豆、红三叶草、苜蓿、花生和鹰嘴豆等，尤以红三叶草中含量最高，但是也只有833mg/100g，因此从植物中提取BCA产率低、成本高和耗时长，难以满足大规模应用需求。BCA的分子结构与动物雌性激素相似，能竞争性的与雌激素受体结合而发挥雌激素样作用，是一种重要的植物雌激素，对人和动物的健康有多方面的有益作用，可用于骨质疏松症、更年期综合征等疾病的预防和治疗。除此之外，其还具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、抗氧化、神经保护等多种药理作用。
专利CN106220602A提供一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，包括以下步骤：在室温条件下,向间苯三酚、对甲氧基苯乙腈和异丙醚中加入氧氯化磷,待反应完全后,水解,活性炭脱色,即得中间体；将所得的中间体和甲基磺酰氯在DMF中关环生成鹰嘴豆芽素A粗品；将所得的鹰嘴豆芽素A粗品采用乙醇重结晶,活性炭脱色,即得鹰嘴豆芽素A。
专利CN101717387A提供了一种鹰嘴豆芽素A的合成方法。该方法是以对甲氧基苯乙腈和间苯三酚作为原料进行缩合,关环,然后经过提纯而获得产物鹰嘴豆芽素A。
现有的鹰嘴豆芽素A的合成方法不同程度的存在催化剂原料价格昂贵、产物产率低，反应过程复杂等缺陷，有待改进。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种鹰嘴豆芽素A的合成方法；
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，包括：
（1）对甲氧基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺在无水乙醇存在下反应得到Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮；
Figure 616131DEST_PATH_IMAGE001
（2）以无水乙醇为反应溶剂，将2,4,6-三羟基苯甲醛、Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮在催化剂存在下进行反应，得到鹰嘴豆芽素A。
Figure 143058DEST_PATH_IMAGE002
作为本发明一种优选的具体实施方案，步骤（1）中对甲氧基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1：1.2；所述的反应是在回流条件下进行反应。将反应产物过滤得到滤液，将滤液减压蒸发得到的固体混合物用柱层析（EA/PE=1:30）分离纯化，得到纯化的Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮。
作为本发明一种优选的具体实施方案，步骤（2）中2,4,6-三羟基苯甲醛、Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮以及催化剂的摩尔比优选为1.2：1.0：0.2。
作为本发明一种优选的具体实施方案，步骤（2）中在氮气保护下，先依次加入2,4,6-三羟基苯甲醛和无水乙醇，再依次加入Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮和催化剂后进行反应：所述的反应条件优选为在50 oC的温度下搅拌反应6 h。
作为本发明一种优选的具体实施方案，步骤（3）中将反应液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:2）分离纯化得到鹰嘴豆芽素A的纯品。
作为本发明一种优选的具体实施方案，所述的催化剂的结构式为
Figure 922796DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 52426DEST_PATH_IMAGE004
其中，R选自2-Me或4-CF3。
本发明采用新型催化剂进行催化，产率高，反应条件温和，催化剂原料易得，价格便宜(4,5-二氢-2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-羧酸甲酯 30元/g)。本发明的合成方法工艺简单、成本低、节约时间、产率高、对设备腐蚀程度低,适合工业化生产。
附图说明
图1 本发明的鹰嘴豆芽素A的合成方法的工艺路线图。
图2为合成的鹰嘴豆芽素A的HPLC纯度图。
图3为合成的鹰嘴豆芽素A的核磁共振谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1 鹰嘴豆芽素A的合成
1.第一步合成反应
Figure 601219DEST_PATH_IMAGE005
合成步骤：
(1)向500 mL三颈烧瓶中依次加入对甲氧基苯乙酮（45 g，300mmol），无水甲醇（300 mL）；
(2)室温下，再加入NBS（64g，360mmol）；
(3)反应液在回流条件下反应，TLC跟踪反应，直至原料反应完全
(4)过滤，得到滤液
(5)将滤液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:30）分离纯化，得到固体。产率81%
2.第二步合成反应
Figure 158102DEST_PATH_IMAGE006
合成步骤：
(1)氮气保护下，向500 mL三颈烧瓶中依次加入2,4,6-三羟基苯甲醛（18.5 g，120mmol），无水乙醇（200 mL）；
(2)室温下，再依次加入Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮（22.8 g，100 mmol）和催化剂（20 mmol），催化剂的结构式为
Figure 284190DEST_PATH_IMAGE007
；
(3)反应液在50 oC下搅拌6 h，反应过程中用EA/PE=1:2点板检测，原料点消失即可停止反应；
(4)反应液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:2）分离纯化，得到黄色固体，经检测，本实施例合成产物鹰嘴豆芽素A的产率82%。HPLC纯度为98%（图2为HPLC色谱图），图3为合成产物鹰嘴豆芽素A为质谱共振谱。
实施例2鹰嘴豆芽素A的合成
1.第一步合成反应
Figure 217511DEST_PATH_IMAGE008
合成步骤：
(1)向500 mL三颈烧瓶中依次加入对甲氧基苯乙酮（45 g，300mmol），无水甲醇（300 mL）；
(2)室温下，再加入NBS（64g，360mmol）；
(3)反应液在回流条件下反应，TLC跟踪反应，直至原料反应完全
(4)过滤，得到滤液
(5)将滤液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:30）分离纯化，得到固体。产率81%
2.第二步合成反应
Figure 886389DEST_PATH_IMAGE009
合成步骤：
(1)氮气保护下，向500 mL三颈烧瓶中依次加入2,4,6-三羟基苯甲醛（18.5 g，120mmol），无水乙醇（200 mL）；
(2)室温下，再依次加入Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮（22.8 g，100 mmol）和催化剂（20 mmol），催化剂的结构式为
Figure 614174DEST_PATH_IMAGE010
；
(3)反应液在50 oC下搅拌6 h，反应过程中用EA/PE=1:2点板检测，原料点消失即可停止反应；
(4)反应液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:2）分离纯化，得到黄色固体，经检测，本实施例合成的产物鹰嘴豆芽素A的产率为73%。HPLC纯度为98%。
实施例3鹰嘴豆芽素A的合成
1.第一步合成反应
Figure 102924DEST_PATH_IMAGE012
合成步骤：
(1)向500 mL三颈烧瓶中依次加入对甲氧基苯乙酮（45 g，300mmol），无水甲醇（300 mL）；
(2)室温下，再加入NBS（64g，360mmol）；
(3)反应液在回流条件下反应，TLC跟踪反应，直至原料反应完全
(4)过滤，得到滤液
(5)将滤液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:30）分离纯化，得到固体。产率81%
2.第二步合成反应
Figure 839936DEST_PATH_IMAGE013
合成步骤：
(1)氮气保护下，向500 mL三颈烧瓶中依次加入2,4,6-三羟基苯甲醛（18.5 g，120mmol），无水乙醇（200 mL）；
(2)室温下，再依次加入Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮（22.8 g，100 mmol）和催化剂（20 mmol），催化剂的结构式为
Figure 471643DEST_PATH_IMAGE004
；
(3)反应液在50 oC下搅拌6 h，反应过程中用EA/PE=1:2点板检测，原料点消失即可停止反应；
(4)反应液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析（EA/PE=1:2）分离纯化，得到黄色固体，经检测，本实施例合成产物鹰嘴豆芽素A的产率70%。HPLC纯度为98%。

Claims (10)

1.一种鹰嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于，包括：
（1）对甲氧基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺在无水乙醇存在下进行缩合反应得到Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮；
Figure 496360DEST_PATH_IMAGE001
（2）以无水乙醇为反应溶剂，将2,4,6-三羟基苯甲醛、Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮在催化剂存在下进行缩合反应，得到鹰嘴豆芽素A；
Figure 755303DEST_PATH_IMAGE002
。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂的结构式为
Figure 509632DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 512223DEST_PATH_IMAGE004
。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，R选自2-Me或4-CF3。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中对甲氧基苯乙酮和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.2。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应是在回流条件下进行反应。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中将反应产物过滤得到滤液，将滤液减压蒸发得到的固体混合物用柱层析分离纯化，得到纯化的Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，按摩尔比计，2,4,6-三羟基苯甲醛：Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮：催化剂=1.2：1.0：0.2。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中在氮气保护下，先依次加入2,4,6-三羟基苯甲醛和无水乙醇，再依次加入Alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮和催化剂后进行反应。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（2）中反应的条件为在50 oC的温度下搅拌反应6 h。
10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中将反应液减压蒸发，所得固体混合物用柱层析分离纯化得到鹰嘴豆芽素A的纯品。
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