CN117143171B - 一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用，本发明以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，雷公藤红素和N‑(3‑溴丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，碳酸钾为碱，通过成酯反应，经后处理制备得到含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物；该化合物能够显著抑制肿瘤细胞的体外增值，并且在裸鼠肿瘤模型中表现出明显的体内抗肿瘤活性，活性强度高于对照药物氟尿嘧啶，其水溶性是先导物雷公藤红素的3倍，制备过程反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂廉价易得。

Description

一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来全球肿瘤的发病率和死亡率正在迅速增长。世界卫生组织发布了2020年全球癌症负担数据的估计，2020年全球新增癌症病例19292789例，癌症死亡9958133人。在新增癌症病例中，全世界有226万乳腺癌症病例，成为世界上最大的癌症。恶性肿瘤严重危害人们的健康，影响人们的正常生活。在漫长的进化过程中，天然植物建立了完善的防御系统，在这个过程中发现了许多有毒的天然产物，并将其用于开发抗癌药物。天然产物通常具有广谱效应、多靶点和化学新颖性的优点，以及毒性高、溶解度低和生物利用度低的缺点。因此，对天然产物进行结构修饰以寻找有效和高选择性的抗癌药物是很有前途的。
雷公藤红素，来自卫矛科植物雷公藤。近年来已被报道具有抗炎、抗病毒、免疫调节、抗癌等多种药理活性。其中抗癌作用特别显著，引起了全球关注。尽管雷公藤红素具有显著的抗癌作用，但它也存在水溶性差、生物利用度低和毒性高等缺点。到目前为止，还没有关于雷公藤红素作为单体药物上市的报道。因此，对雷公藤红素进行结构修饰以提高其溶解度和生物利用度，来获得广谱的抗肿瘤候选药物成为抗肿瘤研究领域的研究热点。
发明内容
针对现有技术中雷公藤红素存在水溶性差、生物利用率低和毒性高等缺点，本发明的目的是提供一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物，该化合物是一种新的化合物，其水溶性是先导物雷公藤红素的3倍，表现出广谱的体外抗肿瘤活性和较强的体内抗肿瘤作用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个目的是提供一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物，其结构式如下式(I)所示：
化合物(I)的分子式为C40H47NO6，分子量为637.82。
本发明的另一个目的是提供一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，雷公藤红素和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，碳酸钾为碱，通过成酯反应，经后处理制备得到含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物；
具体操作步骤如下：
(1)称取雷公藤红素、碳酸钾和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺混合；
(2)将步骤(1)混合后的物质加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌2-4小时，TLC监测反应完全后，倒入冰水后置于4℃环境下储藏；
(3)储藏结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，将有机层洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩后，硅胶柱层析分离提纯，得到化合物(I)。
优选的，步骤(1)中雷公藤红素、碳酸钾、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺摩尔比为1:5～7:4～6。
优选的，步骤(2)中倒入的冰水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1。
优选的，步骤(3)中分离纯化的洗脱液为体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯。
本发明还保护一种由上述任一所述制备方法制备得到的含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1、本发明的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物(化合物(I))，能够显著抑制肿瘤细胞的体外增殖，并且在裸鼠肿瘤模型中表现出明显的体内抗肿瘤活性，活性强度高于对照药物氟尿嘧啶。
2、本发明的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物(化合物(I))的水溶性是先导物雷公藤红素的3倍，对人体正常肝细胞(LO2)的毒性低于先导物雷公藤红素。
3、本发明制备化合物(I)的反应条件温和，反应过程操作简单，且试剂便宜易得。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物(I)对裸鼠肿瘤的生长抑制效果图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，用以较佳的实施例及附图配合详细的说明。
下述各实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物(化合物(I))的制备：
合成路线如下所示：
实施例1
一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
称取雷公藤红素(0.1mmol)，碳酸钾(0.6mmol)，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，混合于4ml的N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌2小时，TLC监测反应完全后，倒入16mL冰水混合物，放置在温度为4℃的冰箱中30min后取出，通过在一个较低的温度下，减少产物在溶剂中的溶解度，进而达到提高化合物产率的目的，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为2：1)，得到式(I)化合物。
实施例2
一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
称取雷公藤红素(0.1mmol)，碳酸钾(0.5mmol)，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.4mmol)，混合于4ml的N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌3小时，TLC监测反应完全后，倒入16mL冰水混合物，放置在温度为4℃的冰箱中30min后取出，通过在一个较低的温度下，减少产物在溶剂中的溶解度，进而达到提高化合物产率的目的，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为2：1)，得到式(I)化合物。
实施例3
一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
称取雷公藤红素(0.1mmol)，碳酸钾(0.7mmol)，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.6mmol)，混合于4ml的N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌4小时，TLC监测反应完全后，倒入16mL冰水混合物，放置在温度为4℃的冰箱中30min后取出，通过在一个较低的温度下，减少产物在溶剂中的溶解度，进而达到提高化合物产率的目的，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为2：1)，得到式(I)化合物。
实施例1中化合物(I)的核磁共振数据如下：
Red solid；收率58％；熔点90-91℃.1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ7.83-7.86(m,2H),7.72-7.74(m,2H),7.09(s,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.1Hz,1H),3.92-4.15(m,3H),3.76-3.81(m,2H),2.42(d,J＝15.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.57-2.10(m,15H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H),0.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ178.3,178.1,170.1,168.2,164.7,146.0,134.2,134.0,132.0,127.4,123.3,119.6,118.1,117.2,61.7,45.1,44.3,43.0,40.4,39.5,38.2,36.4,35.1,34.8,33.5,32.7,31.6,30.8,30.5,29.8,29.6,28.6,27.7,21.6,18.5,10.3.ESI-HRMS(m/z):calcdfor C40H48NO6 +([M+H]+):638.3476；found:638.3477.Purity:98.51％by HPLC(A:0.1％Phosphoric acid in water:B:Acetonitrile,grade:B,85-95％),tR＝15.169min,λ＝254nm.
下面对实施例1中式(I)化合物的抗肿瘤作用进行说明
1、MTT法检测化合物(I)对胃癌细胞(AGS)，肝癌细胞(BEL-7402,HepG-2)，肺癌细胞(A549)，结肠癌细胞(HCT-116)的抗增值作用和对人正常肝细胞(LO2细胞)的毒性。
取对数期生长的细胞，以30％-50％的密度接种于96孔板，待到细胞生长到密度60％-75％后，接下来，以每种化合物的五种连续浓度(0.1、0.3、1、3和10μM)处理细胞。孵育48h后，更换培养基，每孔加入15μL，2mg/mL的MTT溶液，继续孵育4h，弃去MTT溶液，每孔再加入150μL的二甲基亚砜，将96孔板放置于微孔板震荡器上震荡5min以确保生成的甲瓒完全溶解。然后用酶标仪在492nm处测得吸光度。根据测得的吸光度值来计算出抑制率与IC50值。
表1式(I)化合物的体外抗肿瘤作用
表1结果显示，化合物(I)具有广谱的体外抗细胞增殖活性，且其对正常细胞LO2的毒性要低于先导物雷公藤红素(Celastrol)。
2、化合物(I)的体内抗肿瘤活性测定
从GemPharmatech Co.,Ltd.公司购买8周龄雌性Balb/c裸鼠，并在22-24℃和40-70％的光/暗条件下维持12小时。将对数HCT116细胞调整到1×108/mL的密度，并以每只小鼠0.1mL的体积注射到裸鼠的右腋下，将接种的小鼠随机分为四组，每组六只小鼠。大豆油中的5％二甲基亚砜(DMSO)用作测试药物的载体。当小鼠的肿瘤体积增加到约100mm3时，给药组腹腔注射化合物I(1mg/kg和2.5mg/kg)和阳性对照组5-FU(10mg/kg)，注射量为5mL/kg，阴性对照组注射相同的体积，小鼠每天治疗一次，连续15天，每天测量肿瘤体积的体积和长短直径，第16天，处死小鼠并称重肿瘤，用游标卡尺测量肿瘤的大小。使用下方的公式计算肿瘤体积(mm3)：肿瘤体积＝(L×W2)/2，其中，L为长度，W为宽度；肿瘤抑制率＝(1-药物组平均肿瘤量/对照组平均肿瘤量)×100％。
图1是化合物(I)对裸鼠肿瘤的生长抑制效果图，如图1所示，阳性对照药氟尿嘧啶(10mg/kg)能够显著抑制小鼠体内肿瘤生长，抑制率为35.65％；式(I)化合物的高低剂量均够显著抑制小鼠体内肿瘤生长，抑制率分别为56.82％和57.63％；式(I)化合物在更低剂量下表现出比氟尿嘧啶更强的肿瘤抑制活性。
3、化合物(I)与雷公藤红素的水溶性测定
使用HPLC测定化合物(I)和雷公藤红素的水溶性，在MeOH中制备不同浓度(2.5g/mL、10g/mL、40g/mL、160g/mL和640g/mL)的化合物(I)，并在37℃下超声处理10min，对溶液进行HPLC分析以获得化合物(I)的吸收峰，记录峰面积，每种溶液进样三次，通过平均峰面积和相应浓度之间的回归分析获得回归方程。在相同的条件下，制备化合物(I)在水中的过饱和溶液，将其单独放置1小时，然后用微孔膜过滤上层澄清液体，随后进行HPLC分析，获得化合物(I)吸收峰的峰面积。将峰面积应用与之前获得的回归方程，计算化合物(I)的水溶性，用同样的方法测定先导物雷公藤红素的水溶性。
表2化合物(I)与雷公藤红素的水溶性
Compound WaterSolubility(μg/mL)
Celastrol 6.2
I 18.8
表2结果显示，化合物(I)的水溶解度是先导物雷公藤红素(Celastrol)的3倍，说明其具有更好的水溶性，从而可能具备比雷公藤红素更好的生物利用度。
综上所述，本发明的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的体外增值，并且在裸鼠肿瘤模型中表现出良好的体内抗肿瘤活性，活性强度高于对照物氟尿嘧啶，且该化合物的水溶性是先导物雷公藤红素的3倍，对人体正常肝细胞的毒性低于先导物雷公藤红素。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (7)

1.一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物，其特征在于，其结构式如下式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，雷公藤红素和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，碳酸钾为碱，通过成酯反应，经后处理制备得到含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
(1)称取雷公藤红素、碳酸钾和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺混合；
(2)将步骤(1)混合后的物质加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌2-4小时，TLC监测反应完全后，倒入冰水后置于4℃环境下储藏；
(3)储藏结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，将有机层洗涤，干燥，抽滤，滤液浓缩后，硅胶柱层析分离提纯，得到化合物(I)。
4.根据权利要求3所述的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中雷公藤红素、碳酸钾、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺摩尔比为1:5～7:4～6。
5.根据权利要求3所述的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中倒入的冰水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1。
6.根据权利要求3所述的一种含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中分离纯化的洗脱液为体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯。
7.一种权利要求1所述的含有邻苯二甲酰亚胺的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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