FI71942C - Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71942C FI71942C FI833334A FI833334A FI71942C FI 71942 C FI71942 C FI 71942C FI 833334 A FI833334 A FI 833334A FI 833334 A FI833334 A FI 833334A FI 71942 C FI71942 C FI 71942C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- haloacetyl
- formula
- demethyl
- ethylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 71942
Menetelmä valmistaa 4 ' -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-etylideeni-glukosidia ja menetelmässä käytettävä välituote
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa 5 4 ' -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-etylideeni-glukosidia , jolla on kaava (II): 10 H0 OH | <T (II) 15 CH30-^nJ-OCH3
OH
(A) antamalla 4’-halogeeniasetyyli-4’-demetyyli-epipodo-fyllotoksiini-/3-D-2,3-di-0-halogeeniasetyyli-4 ,6-O-etyli-20 deeni-glukosidin, jolla on kaava (I):
RO^ OR
coco - 3 o CH30 —OCH3 30 Tr,
OR
jossa R on halogeeniasetyyliryhmä, jolla on kaava -COCH2X, jossa X on halogeeniatomi, reagoida amiinin ja/tai ammoniakin kanssa; tai (b) suoritetaan asyylijohdannaiselle (I) alko-35 holyysi katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan poistetuksi halogeeniasetyyliryhmät ja saadaan yhdistettä (II); 2 71942 asyylijohdannaiseen (I); ja asyylijohdannaisen (I) käyttöön kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Yhdiste, jota kuvataan kaavalla (II) on nimeltään "ETOPOSIDI". Yhdisteellä (II) on kasvainten vastaista vai-5 kutusta ja se on käyttökelpoinen syövän vastaisena lääkeaineena .
Menetelminä yhdisteen (II) valmistamiseksi tunnetaan US-patentissa 3 524 844 ja kanadalaisessa patentissa 956 939 esitetyt menetelmät. Kuitenkin näissä menetelmissä 10 suojaryhmä aglykonille yhdisteessä (I) ja suojaryhmä soke-riosalle poikkeavat toinen toisistaan ja näin tarvitaan kaksi vaihetta näiden kahden eri tyyppisen suojaryhmän poistamiseksi. Nimittäin bentsyylioksikarbonyyliryhmän, joka on suojaryhmä aglykonin 4'-asemassa, poistamiseksi lähtöayh-15 disteelle suoritetaan hydraus katalyyttinä toimivan palladium-hiilen läsnäollessa ja edelleen asetyyli- tai formyyli-ryhmän, joka on suojarynmä sokeriosalle, poistamiseksi yhdisteelle, josta bentsyylioksikarbonyyliryhmä on poistettu, suoritetaan alkoholyysi sinkkiasetaattia käyttäen. Erityi-20 sesti suojaryhmien poisto sokeriosasta vaatii korkeaa lämpötilaa ja pitkää reaktioaikaa, esimerkiksi reaktio ei ole mennyt loppuun edes 20-30 tunnin kuumennuksella. Lisäksi sivutuotteiden määrä kasvaa pidemmän reaktioajan kuluessa ja tästä johtuen tuotteen saanto pienenee. Niinpä tunnetut 25 menetelmät eivät ole edullisia teollisina menetelminä.
Tuloksena esillä olevan keksinnön keksijöiden tutkimuksista tunnettujen menetelmien haittojen välttämiseksi ovat nämä havainneet, että halogeeniasetyyliryhmät (R), jotka ovat suojaryhmiä aglykonin 4'-asemassa ja myös suoja-30 ryhmiä sokeriryhmän 2- ja 3-asemissa yhdisteessä (I), voidaan poistaa turvallisesti yhdessä vaiheessa, jossa yhdisteen (I) annetaan reagoida amiinin ja/tai ammoniakin kanssa muutaman tunnin ajan lämpötilassa 0°C:sesta huoneen lämpötilaan ja yhdiste (II) saadaan erittäin puhtaana ja kor-35 kealla saannolla.
3 71942
Edelleen keksijät havaitsivat, että halogeeniase-tyyliryhmät (R), jotka suojaavat aglykonin 4'-asemassa ja sokeriryhmän 2- ja 3-asemissa, voidaan poistaa yhdisteestä (I) yhdessä vaiheessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen alkoho-5 lyysillä niin lyhyessä ajassa kuin 1-5 tuntia katalyytin läsnäollessa, edullisesti yhden tai useamman seuraavista yhdisteistä läsnäollessa, sinkkikloridi, sinkkiasetaatti, sinkkinitraatti, sinkkipulveri, lyijyasetaatti, lyijyjauhe, kadmiumasetaatti, kobolttiasetaatti, magnesiumasetaatti, 10 kalsiumasetaatti, strontiumasetaatti, bariumasetaatti ja seriumasetaatti, ja että kaavan (II) mukainen yhdiste saadaan erittäin puhtaana ja korkealla saannolla.
Halogeeniasetyyliryhmät (R) aglykonin 4'-asemassa ja sokeriryhmän 2- ja 3-asemissa voivat olla samoja tai erilai-15 siä. Halogeeniatomina X kloori ja bromi ovat edullisimpia.
Esillä olevaa keksintöä voidaan selvittää yksityiskohtaisesti seuraavasti: (A) Menetelmä halogeeniasetyyliryhmien poistamiseksi antamalla yhdisteen (I) reagoida amiinin ja/tai ammoniakin 20 kanssa
Esillä olevassa keksinnössä käytettävinä amiineina voidaan mainita alifaattinen primäärinen amiini, kuten me-tyyliamiini, etyyliamiini, n-propyyliamiini, n-butyyliamii-ni jne.; alifaattinen sekundäärinen amiini, kuten dimetyy-25 liamiini, dietyyliamiini, di-n-propyyliamiini, di-n-butyy-liamiini jne.; syklinen amiini, kuten pyrrolidiini, pipe-ridiini, morfOliini jne.; ja alifaattinen diamiini, kuten etyleenidiamiini jne. Tapauksissa, joissa yhtä näistä amiinista ja/tai ammoniakkia käytetään, on luonnollista lisätä 30 ne (se) reaktiosysteemiin sellaisenaan ja myös amiinin ja/tai ammoniakin asetaatti, hydrokloridi- jne. voidaan lisätä reaktiosysteemiin emäksen, kuten pyridiinin, tri-etyyliamiinin jne. läsnäollessa, jolloin saadaan vapaata amiinia ja/tai ammoniakkia tuotettua reaktiosysteemissä 35 käytettäväksi näin vapautuneena. Amiinin ja/tai ammoniakin 4 71942 määrä käytettäväksi reaktiossa on sopivasti 3-10 kertaa se moolimäärä, joka on yhdistettä (I).
Reaktion lämpötila riippuu amiinin laadusta. Reak-tiolämpötila on edullisesti -10 - 100°C ja erityisesti 5 0-70°C on suositeltava. Aika, jonka reaktio menee loppuun, riippuu amiinin laadusta ja reaktiolämpötilasta ja tavallisesti se vie 0,5-5 tuntia.
Esillä olevassa keksinnössä käytettävälle liuottimelle ei ole muita rajoituksia kuin että liuottimena ei 10 saa olla haitallista vaikutusta reaktioon ja esimerkkeinä mahdollisista liuottimista voidaan mainita kloroformi, ety-leenidikloridi, metanoli, etanoli ja pyridiini.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä halogeeni-asetyyliryhmien (R) poisto voidaan suorittaa helposti ly-15 hyessä ajassa miedoissa reaktio-olosuhteissa, jolloin saadaan yhdistettä (II) korkealla saannolla yhdisteestä (I). Niinpä tuotteen puhdistus reaktion jälkeen on helppo suorittaa. Esimerkiksi puhdistus suoritetaan vain pesemällä reaktioseos vedellä, jota seuraa yksinkertainen uudelleen-20 kiteytys ja näin saadaan puhdasta yhdistettä (II). Tästä johtuen yllä esitetty menetelmä on erityisen sopiva teolliseksi prosessiksi.
(B) Menetelmä halogeeniasetyyliryhmien poistamiseksi suorittamalla yhdisteelle (I) alkoholyysi katalyytin .läsnä-25 ollessa
Esillä olevassa keksinnössä käytettävinä katalyytteinä sinkkikloridi, sinkkiasetaatti, sinkkinitraatti, sinkki jauhe, lyijyasetaatti, lyijyjauhe, kadmiumasetaatti, ko-bolttiasetaatti, magnesiumasetaatti, kalsiumasetaatti, 30 strontiumasetaatti, bariumasetaatti, seriumasetaatti jne. ovat edullisia ja yhtä niistä tai useamman kuin yhden yhdistelmää käytetään katalyyttinä.
Vaikkakin katalyyttiä voidaan käyttää hydraatti-muodossa, on edullista käyttää sen anhydridiä. Reaktiossa 35 käytetyn katalyytin määrä on edullisesti 10-150 % yhdisteen (I) painosta.
s 71942
Esillä olevan keksinnön mukaisessa reaktiossa käytettävinä alkoholeina voidaan mainita metanoli, etanoli, propanoli jne. ja on teollisesti edullista käyttää metano-lia. Vaikkakin tässä käytetyn alkoholin määrä ei ole eri-5 tyisen rajattua, on edullista käyttää 20-200 kertaisesti yhdisteen (I) painoon verrattuna.
Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 4 0-100°C ja erityisesti on edullista suorittaa reaktio alkoholin palautusjäähdytyslämpötilassa 1-5 tunnissa.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä, koska halogeeniasetyyliryhmien poisto suoritetaan helposti lyhyessä ajassa, sivutuotteita tuskin muodostuu ja yhdiste (II) saadaan korkealla saannolla yhdisteestä (I). Niinpä reaktiotuotteen puhdistus reaktion loputtua on helppo suo-15 rittaa. Esimerkiksi puhdistus suoritetaan pesemällä reak-tioseosta vedellä, johon on sekoitettu hydrofobista liuotinta, kuten kloroformia tai vastaavaa ja uudelleenkiteyt-tämällä raakatuote, joka saadaan haihduttamalla liuotin, jolloin saadaan puhdasta yhdistettä (II) . Niinpä esillä 20 olevan keksinnön mukainen menetelmä on erittäin sopiva teolliseksi prosessiksi.
Yhdiste (I), jota käytetään lähtöaineena esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä, syntetisoidaan 4'-de-metyyli-epipodofyllotoksiinista (III) (viitataan US-patent-25 tiin 3 542 844), jota saadaan kasvainten vastaisesta aineesta, podofyllotoksiinista, jota tuottaa kasvi,
Podophyllum emodi Wall, esimerkiksi seuraavan reaktiotien kautta: 03¾ - 03¾ » I xo = o 35 CH30-CpLoCH3 CH30-^jl— 0CH3
OH OR
(III) (IV) 71942 jossa R on sama kuin yllä määritelty.
Niinpä kaavan (I) mukaista yhdistettä saadaan konden-soimalla 41-halogeeniasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllotok-siini (IV), joka saadaan antamalla halogeeniasetyylikloridin 5 reagoida 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiinin (III) kanssa inertissä liuottimessa, 4/6-0-etylideeni-2,3-di-0-halogeeni-asetyy 1 i-/3~D-glukopyranoosin (V) kanssa alle 0°C:n lämpötilassa inertissä liuottimessa ja booritrifluoridi-etyyli-eteraatin läsnäollessa. Yhdiste (V) on uusi yhdiste ja se 10 syntetisoidaan 4,6-0-etylideeni-1-0-bentsyylioksikarbonyy-li-/3~D-glukopyranoosi (VI) lähtöaineena, esimerkiksi seuraa-van reaktiotien mukaisesti:
,s Ϊ — O
15 hoWV°COCH2C6H5 -- RQWUi0CH2C H.
0H OR
(VI) (VII) hydraus (VII) —---(V) 20 jossa R on sama kuin yllä määritelty.
Niinpä yhdiste (V) saadaan hydrolysoimalla 4,6-0-etylideeni-1-0-bentsyylioksikarbonyyli-2,3-di-0-halogeeni-25 asetyyli-/S-D-glukopyranoosia (VII) . Yhdiste (VII) saadaan antamalla 4,6-0-etylideeni-1-O-bentsyylioksikarbonyyli- -D-glukopyranoosin (VI) reagoida halogeeniasetyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa.
Esillä olevaa keksintöä selvitetään yksityiskohtai-30 semmin seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 1-1 : 4 1 -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/J-D-etylidee-ni-glukosidin (II) synteesi 8,2 g 4'-klooriasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllo-35 toksiini-/3~D-2,3-di-0-klooriasetyyli-4 ,6-O-etylideeni-glu-kosidia (I) (R = -COCH2Cl) liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä 7 71942 ja saatu liuos jäähdytettiin 0°C:seen. 4,5 g etyyliamiinia (puhtaus 70 %) lisättiin tipoittain tähän ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa. Kun reaktio oli lopussa, reak-tioseokseen lisättiin 200 ml kloroformia ja reaktioseos 5 neutraloitiin 2N kloorivetyhapolla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Raakakiteet, jotka saatiin haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa kuivatusta reaktioseoksesta, uudelleenkiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 4,9 g kiteitä saannolla 83,1 %.
10 Näin saadun kiteisen yhdisteen R^-arvon TLC:llä (si- likageeli, kehitysliuoksena kloroformin ja metanolin seos tilavuussuhteena 9:1), IR-spektri, NMR-spektri ja optinen kiertokyky olivat samoja kuin yhdisteellä, joka oli saatu kanadalaisessa patentissa 956 939 esitetyllä menetelmällä.
15 R^ oli 0,44 ja sulamispiste 259-262°C.
1-2: 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiini- -D-etylide-deeni-glukosidin (II) synteesi
Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1-1, paitsi että käytettiin 4,5 g pyrrolidiinia ety-20 leeniamiinin sijaan. 4,6 g yhdistettä (II) saatiin saannolla 78 %.
1-3: 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiini- -D-etyli-deeni-glukosidin (II) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkis-25 sä 1-1, paitsi että käytettiin 2,0 g etyleeniamiinia, jonka puhtaus oli 98 % esimerkissä 1-1 käytetyn etyyliamiinin sijaan. 4,9 g yhdistettä (II) saatiin saannolla 83,1 %.
1-4: 41-demetyyli-epipodofyllotoksiini- -D-etylidee-ni-glukosidin (II) synteesi 30 Liuotinseokseen, joka sisälsi 150 ml kloroformia ja 50 ml metanolia, liuotettiin 3,2 g yhdistettä (I) (R = -C0CH2C1) ja sen jälkeen, kun saatuun liuokseen oli lisätty 6,6 g dietyyliamiinia, seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä näin sekoitettua reak-35 tioseosta samalla tavalla kuin esimerkissä 1-1, saatiin yhdistettä (II) saannolla 61,0 %.
8 71942 1 -5 : 4 ' -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-etylidee-ni-glukosidin (II) synteesi 150 mliaan metanolia suspendoitiin 8,2 g yhdistettä (I) (R = -COCH2CI), suspensioon lisättiin 10 ml pyridiiniä 5 ja 5,0 g ammoniumasetaattia, jonka jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sen jälkeen, kun reaktioseoksesta oli haihdutettu metanoli alennetussa paineessa, jäännöstä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-1 ja yhdistettä (II) saatiin 4,5 g saannon ollessa 10 76,3%.
1 -6 : 4 1 -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/i-D-etylidee-niglukosidin (II) synteesi
Liuotinseokseen, joka sisälsi 150 ml kloroformia ja 50 ml metanolia, liuotettiin 8,2 g yhdistettä (I) (R = 15 -COCH2CI), liuokseen lisättiin 10 ml trietyyliamiinia ja 3,5 g ammoniumkloridia ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Kun reaktio oli lopussa, reaktio-seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-1 ja yhdistettä (II) saatiin 4,9 g saannon ollessa 83,1 %.
20 1-7: 4 1-demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-etylidee- ni-glukosidin (II) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-6, paitsi että käytettiin 9,5 g 4'-bromiasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-2,3-di-O-bromiasetyyli-25 4,6-O-etylideeni-glukosidia (I) (R = -COCH2Br) yhdisteen (I) (R = -COCH2CI) sijaan ja yhdistettä (II) saatiin 4,8 g saannon ollessa 81,8 %.
Esimerkki 2 2-1 : 4 1-demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-etyli-30 deeni-glukosidin (II) synteesi
Liuosta, joka sisälsi 8,2 g 4'-klooriasetyyli-4'-deme-tyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-2,3-di-0-klooriasetyyli-4,5-0-etylideeni-glukosidia (I) (R = -COCI^Cl) ja 1,6 g vedetöntä sinkkikloridia 300 ml:ssa metanolia, kuumennettiin palautus-35 jäähdyttäen tunnin ajan. Kun reaktio oli lopussa, metanoli tislattiin pois reaktioseoksesta ja 200 ml kloroformia lisättiin 9 71942 jäännökseen ja seosta pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin alennetussa paineessa, saatiin raakakiteitä, joista saatiin metano-lista uudelleenkiteyttämällä kiteitä saannolla 83,1 %.
5 Rf-arvo TLC:llä (silikageeli, kehitysliuoksena klo roformin ja metanolin seos, tilavuussuhde 9:1), IR-spektri, NMR-spektri ja optinen kiertokyky oli näin saadulla kiteisellä yhdisteellä sama kuin yhdisteellä, joka oli saatu kanadalaisessa patentissa 956 939 kuvatulla menetelmällä.
10 R^ oli 0,44 ja sulamispiste 259-262°C.
2-2 - 2-14: 4 ' -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3~D-etylideeni-glukosidin (II) synteesi 8,2 g:n yhdistettä (I) (R = -COCI^Cl) annettiin reagoida seuraavassa taulukossa esitetyissä olosuhteissa, jon-15 ka jälkeen reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2-1, jolloin yhdistettä (II) saatiin seuraavassa taulukossa esitetyllä saannolla: 10 71 942 ,_Katalyytti__Metano- Refluk- Yndisteen
Esimerkki — .... 7 Iin määrä sointi- II saanto nro maara nimi (g) (ml) aika (h) (%) 2-2 Zn(OAc)2 4 300 3 81,9 2-3 Zn (NO-J ~ 0,8 300 2 81,0 5 32 2-4 Zn jauhe 4 300 5 78,3 2-5 Pb(OAc)2 1,6 300 1 81,4 2-6 Pb jauhe 1,6 300 2 76;5 10 2-7 Cd(OAc)2*2H20 1,6 300 3 79,1 2-8 Co(OAc)2-4H20 4 800 4 69,6 2-9 Mg(OAc)2 12 800 4 72,2 2-10 Ca(OAc)2-H20 9,6 800 4 67,3 15 2-11 Sr(OAc)2·1/2H20 8 800 2 69,7 2-12 Ba(OAc)2 8 500 2 70,6 2-13 Ce(0Ac)2-H20 8 800 2 66,4
ZnCl- 0,8 20 2-14 300 1 82,0
Pb(OAc)2 0,8 2-15: 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiini- -D-etylee-25 ni-glukosidin (II) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2-1, paitsi että käytettiin 9,5 g 4'-bromiasetyyli-41 -demetyyli-epipodofyllotoksiini- -D-2,3-di-O-bromiasetyyli-4,6-O-etylideeni-glukosidia (I) (R = -COCH2Br) yhdisteen (I) 30 (R = -C0CH2C1) esimerkissä 2-1 sijaan ja näin saatiin 4,8 g yhdistettä (II) saannon ollessa 81,8 %.
71 942 1 1
Esimerkki A
4'-klooriasetyyli-41-demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-2,3-di-0-klooriasetyyli-4 ,6-0-etylideeni-glukosidin (I) (R = -C0CH2C1) synteesi 5 (a) 4'-klooriasetyyli-41-demetyyli-epipodofyllotok- siinin (IV) (R = -COC^Cl) synteesi 11,9 g vedetöntä pyridiiniä lisättiin suspensioon, joka sisälsi 40,0 g 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiinia (III) 750 ml:ssa vedetöntä etyleenidikloridia, jonka jälkeen seos 10 jäähdytettiin -20°C:seen ja sitten jäähdytettyyn seokseen lisättiin tipoittain 15,4 g 95-%:ista klooriasetyyliklo-ridia 1,5 tunnin kuluessa, jonka jälkeen seosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia. Kun reaktio oli lopussa, reaktio-seosta pestiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivattiin ve-15 dettömällä natriumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla liuotin alennetussa paineessa kuivatusta orgaanisesta kerroksesta, uudelleenkiteytettiin metanolista ja sitten 4 3,4 g yhdistettä (IV) (R = -COC^Cl) saatiin saannolla 91,1 %.
20 Näin saadun yhdisteen sulamispiste oli 238-240°C ja IR-absorptionauhat KBr-tabletilla mitattuna on esitetty alla .
IR: KBr 3550, 1783, 1765 (sh), 1383, 1230 ja 1130 cm"1,
max J
(b) 4,6-0-etylideeni-1-O-bentsyylioksikarbonyyli-25 2,3-di-0-klooriasetyyli-/3r-D-glukopyranoosin (VII) (R = -COCH2CI) synteesi
Suspensioon, joka sisälsi 51,0 g 4,6-O-etylideeni-1 -0-bentsyylioksikarbonyyli-/3-D-glykopyranoosia (VI) 500 ml:ssa vedetöntä kloroformia, lisättiin 35,6 g vedetön-30 tä pyridiiniä ja saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin tipoittain 42,8 g 95-%:ista kloo-riasetyylikloridia, jonka jälkeen saatua seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun reaktio oli ohi, reaktioseosta pestiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivat-35 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla liuotin pois kuivatusta orgaanisesta 12 71 942 kerroksesta alennetussa paineessa, uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 66,6 g yhdistettä (VII) (R = -C0CH2C1) saannolla 90,1 %. Näin saadaan yhdisteen (VII) sulamispiste oli 130-131°C, IR-absorptionauhat 5 KBr-tabletista mitattuna on esitetty alla.
IR:ϋ KBr 1765, 1255, 1098, 700 cm"1, max (c) 4,6-0-etylideeni-2, 3-di-0-klooriasetyyli-/3-D-glukopyranoosin (V) (R = -COCI^Cl) synteesi 500 ml:aan kuivaa asetonia liuotettiin 49,3 g yh-10 distettä (VII) (R = -C0CH2C1), ja liuokseen lisättiin 10 g palladiumhiiltä. Sitten seos hydrattiin normaalipaineessa lämpötilassa -15 - -10°C. Kun reaktio oli lopussa, katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin kuivalla asetonilla ja sitten yhdistetyt suodos ja pesuliuokset kondensoi-15 tiin 30°C:ssa alennetussa paineessa. Jäännös kuivattiin 30°C:ssa erittäin alhaisessa paineessa ja näin saatiin 35,6 g yhdistettä (V) (R = -COCI^Cl) valkoisena vaahtomai-sena aineena saannon ollessa 99,2 %, IR-absorptionauhat mitattuna kloroformissa on esitetty seuraavassa.
20 IR: 3600, 1765, 1282, 1 130 ja 1 095 cm'1.
(d) 41-klooriasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllotok-siini-/i-D-2,3-di-0-klooriasetyyli-4 ,6-Q-etylideeni-gluko-sidin (I) (R = -COCH2Cl) synteesi 150 ml:aan vedetöntä etyleenidikloridia liuotettiin 25 11,9 g yhdistettä (IV) R = -COCI^Cl), sitten liuokseen li sättiin 9,9 g yhdistettä (V) (R = -COCH2Cl) ja seos jäähdytettiin -20°C:seen, jonka jälkeen näin jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tipoittain 5,3 g booritrifluoridietyyliete-raattia ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia -20°C:ssa. Kun 30 reaktio oli lopussa, 4,0 g pyridiiniä lisättiin tipoittain reaktioseokseen. Saatu seos pestiin vedellä, jonka jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla liuotin pois kuivatusta orgaanisesta kerroksesta, uudelleenkiteytettiin me-35 tanolista, jolloin saatiin 16,4 g yhdistettä (I) (R = -COCH2Cl) saannolla 80,3 %.
13 71 942 Näin saadun yhdisteen (I) sulamispiste oli 244-246°C. IR-absorptionauhat mitattuna KBr-tabletista on esitetty alla.
IR: 4>KBr 1775, 1601 , 1483, 1232 ja 1126 cm'1, max J
Esimerkki B
5 4 ' -bromiasetyyli-4 1 -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3- D-2,3-di-0-bromiasetyyli-4,6-0-etylideeniglukosidin (X) (R = -COCt^Br) synteesi (a) 41-bromiasetyyli-41-demetyyli-epipodofyllotok-siinin (IV) (R = -COCX^Br) synteesi 10 Raaktuote, joka saatiin samalla reaktiolla kuin esi merkissä A-(a), paitsi että käytettiin 20,9 g 98-%:ista bromiasetyylikloridia esimerkissä A-(a) käytetyn kloori-asetyylikloridin sijaan, uudelleenkiteytettiin bentseenistä, ja näin saatiin 47,0 g yhdistettä (IV) (R = -COCI^Br) saan-15 non ollessa 90,2 %. Näin saadun yhdisteen sulamispiste oli 220-222°C ja sillä oli seuraavat IR-absorptionauhat mitattuna KBr-tabletista.
IR: V>KBr 3540, 1782, 1765, 1601 , 1483, 1232 ja , max rtiii j 1124 cm '.
20 (b) 4,6-0-etylideeni-1-O-bentsyylioksikarbonyyli- 2,3-di-0-bromiasetyyli-/4-D-glukopyranoosin (VII) (R = -COCH2Br) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä A-(b), paitsi että käytettiin 53,0 g 98-%:ista bromiase-25 tyylikloridia esimerkissä A-(b) käytetyn klooriasetyyliklo-ridin sijaan ja näin saatiin 76,2 g yhdistettä (VII) (R = -C0CH2Br) saannolla 87,3 %. Näin saadulla yhdisteellä (VII) oli sulamispiste 140-142°C. IR-absorptionauhat mitattuna KBr-tabletista on esitetty alla.
30 IR: v>KBr 1770, 1760, 1243 ja 1122 cm"1.
max (c) 4 ,6-0-etylideeni-2,3-di-0-bromiasetyyli-/J-D-glukopyranoosin (V) (R = -COCH2Br) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä A-(c), paitsi että käytettiin 58,2 g yhdistettä (VII) 35 (R = -COCH2Br) esimerkissä A-(c) käytetyn yhdisteen (VII) (R = -COCH2Cl) sijaan ja näin saatiin 44,4 g yhdistettä (V) 14 71 942 IR = -COCH^Br) valkoisena vaahtoinaisena aineena saannon ollessa 98,9 %. Näin saadulla yhdisteellä oli seuraavat IR-absorptionauhat kloroformissa.
IR:VCHC13 3575, 1785, 1275, 1125 ja 1095 cm"1.
5 (d) 4’-bromiasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllotok- siini-/3-D-2,3-di-0-bromiasetyyli-4 ,6-0-etylideeni-glukosidin (I) (R = -C0CH2Br) synteesi
Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä A-(d), paitsi että käytettiin 13,0 g yhdistettä (IV) 10 (R = -COCH2Br) yhdisteen (IV) (R = -C0CH2C1) sijaan ja 12,4 g yhdistettä (V) (R = -COCH2Br) yhdisteen (V) (R = -C0CH2C1) sijaan ja näin saatiin 18,8 g yhdistettä (I) (R = -COCH2Br) saannolla 79,1 %. Näin saadun yhdisteen sulamispiste oli 201-203°C ja sillä oli seuraavat IR-absorp-15 tionauhat KBr-tabletista mitattuna.
IR: 1770' 176 3 (sh) , 1603, 1483, 1232 ja 1120 cm"1.
iUclX
Claims (13)
1 O . 41-halogeeniasetyyli-4'-demetyyli-epipodofyllo- toksiini-/3-D-2,3-di-0-halogeeniasetyyli-4,6-0-etylideeni-glukosidi, tunnettu siitä, että sillä on kaava: RO OR f 10 Λ0 CH30-^Ji-0CH3 OR jossa R on halogeeniasetyyliryhmä, jolla on kaava -COCH2X, 15 jossa X on halogeeniatorni.
1. Menetelmä valmistaa 4'-demetyyli-epipodofyllo-toksiini-/3-D-etylideeni-glukosidia, jolla on kaava (II): Ä' CH30—OCH3 OH 15 tunnettu siitä, että (A) annetaan 4'-halogeeniase-tyyli-4 1 -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-2, 3-di-0-halo-geeniasetyyli-4,6-0-etylideeni-glukosidin, jolla on kaava (I):
20 CH3T°-\ o °^V°Vo RO "or I (I) CXCQ
25. I % CHjO—^JL-°CH3 OR 30 jossa R on kaavan -C0CH2X mukainen halogeeniasetyyliryhmä, jossa X on halogeeniatorni, reagoida amiinin ja/tai ammoniakin kanssa näiden kaavassa (I) olevien halogeeniasetyyli-ryhmien poistamiseksi tai (B) suoritetaan 4'-halogeeniase-tyyli-4 ' -demetyyli-epipodofyllotoksiini-/3-D-2,3-di-0-halo- 35 geeniasetyyli-4,6-O-etylideeni-glukosidille alkoholyysi katalyytin läsnäollessa näiden halogeeniasetyyliryhmien 16 71 942 poistamiseksi ja näin saadaan 4'-demetyyli-epipodofyllo-toksiini-/3-D-etylideeni-glukosidia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on kloori tai bromi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä olevat halogeeniasetyyliryhmät poistetaan antamalla tämän kaavan (I) mukaisen yhdisteen reagoida amiinin ja/tai ammoniakin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että amiini on metyyliamiini, etyyliamii-ni, n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, dimetyyliamiini, di-etyyliamiini, di-n-propyyliamiini, di-n-butyyliamiini, pyrrolidiini, piperidiini, morfOliini tai etyleenidiamiini.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa -10 - 100°C.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdis- 20 teessä olevat halogeeniasetyyliryhmät poistetaan suorittamalla tälle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle alkoholyysi katalyytin läsnäollessa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinä käytetään yhtä tai useam- 25 paa seuraavan ryhmän jäsenistä, sinkkikloridi, sinkkiase-taatti, sinkkinitraatti, sinkkijauhe, lyijyasetaatti, lyijy jauhe, kadmiumasetaatti, kobolttiasetaatti, magnesium-asetaatti, kalsiumasetaatti, strontiumasetaatti, bariumase-taatti ja seriumasetaatti.
8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholyysi suoritetaan metano-lissa, etanolissa tai propanolissa.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoho- 35 lyysi suoritetaan lämpötilassa 40-100°C. 17 71 942
10 CH30—1^ytJ-OCH3 OH valmistamiseen, (A) käsittelemällä sitä amiinilla ja/tai ammoniakilla tai (B) käsittelemällä sitä alkoholilla kata-15 lyytin läsnäollessa.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on kloori tai bromi.
12. 4'-halogeeniasetyyli-41-demetyyli-epipodofyllo-toksiini-/3-D-2,3-di-0-halogeeniasetyyli-4 ,6-O-etylideeni- 20 glukosidin, jolla on kaava (I): RO OR I 25 ή_° CH^O-^^U-OCH J | J OR 30 jossa R on halogeeniasetyyliryhmä, jolla on kaava -COCH2X, jossa X on halogeeniatomi, käyttö 4'-demetyyli-epipodofyl-lotoksiini-/3~D-etylideeni-glukosidin, jolla on kaava (II): 18 71942 OH I (II) COCO - o
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että X on kloori tai bromi. 71942 1 9
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20618882A JPS5998098A (ja) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | ４′―デメチル―エピポドフィロトキシン―β―Ｄ―エチリデングルコシドの新規製造法 |
| JP20618882 | 1982-11-26 | ||
| JP8586883A JPS59212500A (ja) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 |
| JP8586883 | 1983-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833334A0 FI833334A0 (fi) | 1983-09-19 |
| FI833334A FI833334A (fi) | 1984-05-27 |
| FI71942B FI71942B (fi) | 1986-11-28 |
| FI71942C true FI71942C (fi) | 1987-03-09 |
Family
ID=26426870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833334A FI71942C (fi) | 1982-11-26 | 1983-09-19 | Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564675A (fi) |
| EP (1) | EP0111058B1 (fi) |
| KR (1) | KR890000763B1 (fi) |
| DE (1) | DE3374317D1 (fi) |
| DK (1) | DK157031C (fi) |
| ES (1) | ES8506324A1 (fi) |
| FI (1) | FI71942C (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| AU582758B2 (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-13 | Mect Corporation | Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same |
| US4895727A (en) * | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| KR890700022A (ko) * | 1986-11-19 | 1989-03-02 | 원본미기재 | 피부 관통 유동을 감소시키는 약제 비히클 |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| US5716990A (en) * | 1987-03-09 | 1998-02-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Drug delivery systems |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4975278A (en) * | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| ZA886810B (en) * | 1987-12-18 | 1989-08-30 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US4958010A (en) * | 1988-02-16 | 1990-09-18 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives |
| US5632990A (en) * | 1988-04-22 | 1997-05-27 | Cancer Research Campaign Tech. Ltd. | Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| US5061791A (en) * | 1988-12-21 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
| DE3913326A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-11-08 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von etoposiden |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| FR2658824B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-07-03 | Pf Medicament | Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| US5463040A (en) * | 1994-06-28 | 1995-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of preparing etoposide |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| AU5612399A (en) | 1998-09-10 | 2000-04-03 | Phytogen Life Sciences Inc. | Synthetic method for the preparation of the antineoplastic agent etoposide |
| US6756063B2 (en) | 2001-03-29 | 2004-06-29 | Zoltan Laboratories, Llc | Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers |
| US7200207B2 (en) * | 2004-03-13 | 2007-04-03 | Intrado Inc. | Communication network for providing emergency services |
| CN101146532B (zh) | 2005-01-21 | 2012-05-09 | 阿斯泰克斯治疗有限公司 | 药物化合物 |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP4176871A1 (en) | 2011-10-03 | 2023-05-10 | Canqura Oncology Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| CN102603762A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-25 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种依托泊甙中间体的制备方法 |
| AR095962A1 (es) | 2013-04-01 | 2015-11-25 | Moreinx Ab | Nanopartículas, compuestas de esterol y saponina de quillaja saponaria molina, proceso para preparación y uso de las mismas como portadores para moléculas anfipáticas o hidrófobas en el campo de la medicina incluyendo tratamiento de cáncer y compuestos relacionados con alimentos |
| CN108129525B (zh) * | 2017-12-28 | 2019-11-22 | 山东铂源药业有限公司 | 一种依托泊苷中间体的制备方法 |
| EP3616688A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-04 | Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS | Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents |
| EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
| CN115141208B (zh) * | 2022-08-05 | 2024-03-08 | 贵州大学 | 一种含各类酯基结构的鬼臼毒素类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (fi) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| US4147860A (en) * | 1976-07-13 | 1979-04-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing nitroaromatic glycosides |
-
1983
- 1983-09-03 EP EP83108701A patent/EP0111058B1/en not_active Expired
- 1983-09-03 DE DE8383108701T patent/DE3374317D1/de not_active Expired
- 1983-09-06 US US06/529,749 patent/US4564675A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-12 KR KR1019830004276A patent/KR890000763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 DK DK425583A patent/DK157031C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 FI FI833334A patent/FI71942C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 ES ES525743A patent/ES8506324A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI833334A0 (fi) | 1983-09-19 |
| DK157031B (da) | 1989-10-30 |
| DE3374317D1 (en) | 1987-12-10 |
| FI833334A (fi) | 1984-05-27 |
| DK425583A (da) | 1984-05-27 |
| FI71942B (fi) | 1986-11-28 |
| KR890000763B1 (ko) | 1989-04-05 |
| KR840006672A (ko) | 1984-12-01 |
| US4564675A (en) | 1986-01-14 |
| ES525743A0 (es) | 1985-07-01 |
| ES8506324A1 (es) | 1985-07-01 |
| DK425583D0 (da) | 1983-09-19 |
| EP0111058A1 (en) | 1984-06-20 |
| EP0111058B1 (en) | 1987-11-04 |
| DK157031C (da) | 1990-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4757138A (en) | Process for producing etoposide | |
| DK159322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| EP1546149A1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| CS228912B2 (en) | Method of preparing isosorbid-5-nitrate | |
| KR100354690B1 (ko) | 에리트로마이신유도체의제조방법 | |
| US20080221340A1 (en) | Process for the Production of Nebivolol | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| DK148035B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-substituerede aminoderivater af oleandomycin eller salte deraf med syrer | |
| US2772280A (en) | Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives | |
| SU724084A3 (ru) | Способ получени 10 -метил- или 10 -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,03,7) деканов или их солей | |
| JP2000503666A (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| FI85375C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| JPH031317B2 (fi) | ||
| US4709086A (en) | Process for the preparation of 4-benzyl aspartate | |
| KR20170123132A (ko) | 트레프로스티닐의 제조방법 | |
| SU740749A1 (ru) | Способ получени циклогексиламмониевой соли трифосфоинозитида | |
| EP0055907A2 (en) | Cis-C3",C4"-carbonate derivatives of oleandomycin-Y, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates therefor | |
| SUGAI et al. | Studies on Spasmolytics. II. Synthesis and Anticholinergic Activities of 4-Acyloxy-1-alkyl-1-(1, 3-dioxolan-4-ylmethyl) piperidinium Compounds | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| JPH023799B2 (fi) | ||
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA |